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JPH11236333A - 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体 - Google Patents

抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体

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Publication number
JPH11236333A
JPH11236333A JP10350000A JP35000098A JPH11236333A JP H11236333 A JPH11236333 A JP H11236333A JP 10350000 A JP10350000 A JP 10350000A JP 35000098 A JP35000098 A JP 35000098A JP H11236333 A JPH11236333 A JP H11236333A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
cancer
formula
ylmethyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10350000A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph P Lyssikatos
ピー． リシケートス，ジョセフ
Bingwei V Yang
ヴィー． ヤン，ビンウェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JPH11236333A publication Critical patent/JPH11236333A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オ
ン誘導体、及び前記化合物を含む医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】 化合物は、式（１）： 【化１】 で表される化合物、又はそれらの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩若しくは溶媒和物〔例えば、４−｛［４，
４−ビス−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−
５−オキソ−１−（（−）−（２，６，６−トリメチル
−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル））
−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベン
ゾニトリル〕であり、医薬組成物は、前記化合物を含
む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物における
過剰増殖性疾患（例えば、ガン）の治療に有用な、一連
の新規イミダゾリジン−４−オン誘導体に関する。ま
た、本発明は、哺乳動物（特にヒト）の過剰増殖性疾患
の治療における、前記化合物の使用方法、及び前記化合
物を含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】過剰増
殖性疾患の治療に有用な化合物が、以下の継続中の特許
出願明細書又は公報にも開示されている：すなわち、Ｐ
ＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／００６７５号（米
国を指定国として１９９７年６月１１日出願）；米国仮
特許出願第６０／０４１８４６号（１９９７年４月９日
出願）；米国仮特許出願第６０／０３１８６２号（１９
９６年１１月２７日出願）；米国仮特許出願第６０／０
２８８８１号（１９９６年１０月１７日出願）；ＰＣＴ
国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／００５８４号（米国を
指定国として１９９７年５月２２日出願）；米国特許出
願第０８／６５３７８６号（１９９６年５月２８日出
願）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／４０１４２号公報（米
国を指定、１９９６年１２月１９日公開）；ＰＣＴ国際
公開ＷＯ９７／１３７７１号公報（米国を指定、１９９
７年４月１７日公開）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２３
１４１号公報（米国を指定、１９９５年８月３１日公
開）；米国仮特許出願第６０／０２０６９６号（１９９
６年６月２７日出願）；ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９２／１１２９２号（米国を指定、ＷＯ９３／１４０
８５号公報として１９９３年７月２２日に公開）；米国
特許第４８７６２５９号（１９８９年１０月２４日発
行）；国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００１８９号
（米国を指定、１９９５年３月２０日出願）；米国特許
出願第０８／２３６７４３号（１９９４年４月２９日出
願）中にも開示されている。詳細に関しては、前記米国
特許出願、ＰＣＴ国際特許出願、及び特許を参照された
い。
【０００３】オンコジーン（発ガン遺伝子）は、細胞生
長の刺激及び有糸分裂誘発を導く信号伝達経路のタンパ
ク質成分をしばしばコードしている。培養細胞における
オンコジーンの発現は、細胞が軟寒天中で成長する能力
と、非トランスフォーム細胞によって示される接触阻害
が欠けている高密度フォーカスとしての細胞成長とによ
って特徴づけられる細胞トランスフォームを導く。或る
オンコジーンの突然変異及び／又は過発現は、ヒトのガ
ンとしばしば関連している。
【０００４】Ｒａｓオンコプロテインの前駆体は、トラ
ンスフォームされる能力を取得するために、カルボキシ
ル末端テトラペプチドに位置するシステイン残基がファ
ルネシル化されなければならない。従って、この修飾を
触媒する酵素であるファルネシルプロテイントランスフ
ェラーゼの阻害剤は、Ｒａｓがトランスフォームの原因
となる腫瘍に対する薬剤として提案されてきた。突然変
異したＲａｓオンコジーンの形態は、多くのヒトのガン
においてしばしば観察され、最も顕著には、結腸及び膵
臓のカルシノマ（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）において５０％
を越えて観察される（Ｋｏｈｌら．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，
Ｖｏｌ．２６０，１８３４〜１８３７，１９９３）。本
発明の化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェ
ラーゼ酵素の阻害剤としての活性を示すので、抗ガン剤
及び抗腫瘍剤として有用であると考えられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）：
【化１０】 ［式中、Ｚは、−（ＣＨ2）n−（イミダゾール−１−イ
ル）基（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は
Ｚは式：
【化１１】 で表される基であり；Ｒは、ピリジン−４−イル基又は
式：
【化１２】 で表される基であり；Ｒ1及びＲ2は、水素原子、炭素数
１〜１０のアルキル基、−ＯＲ6基、−Ｃ（Ｏ）−（炭
素数１〜１０のアルキル）基、−（ＣＨ2）t−（炭素数
６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）t−（５〜１０員
の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−（炭素数６
〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）tＯ（ＣＨ2）j−
（炭素数６〜１０のアリール）基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ2）t−（５〜１０員の複素環式環）基、−ＳＯ2（Ｃ
Ｈ2）t−（炭素数６〜１０のアリール）基、及び−ＳＯ
2（ＣＨ 2）t−（５〜１０員の複素環式環）基からなる
群からそれぞれ独立して選択した基であり、ここで、ｊ
は０〜２の整数であり、ｔは０〜５の整数であり、前記
Ｒ 1基及びＲ2基の−（ＣＨ2）t−部分は、ｔが２〜５の
整数である場合には、炭素−炭素二重結合又は三重結合
を有することがあり、そして水素原子以外の前記Ｒ 1基
及びＲ2基は、場合によりＲ5置換基１〜３個で置換され
ていることがあり；Ｒ3は、−（ＣＨ2）m−（１−アダ
マンチル）基、−（ＣＨ2）m−（２−アダマンチル）
基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６〜１０のアリール）基、
炭素数１〜１５のアルキル基、式（２）：
【化１３】 で表される基、又は式（３）：
【化１４】 で表される基であり、ここで、ｍは０〜６の整数であ
り；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、それぞれ独立して、炭素数
１〜７のアルキレン基（このアルキレン基が炭素原子を
２個以上有する場合には、二重結合又は三重結合を１又
は２個有することがある）であり、Ｘ4は、結合又は炭
素数１〜７のアルキレン基（このアルキレン基が炭素原
子を２個以上有する場合には、二重結合又は三重結合を
１又は２個有することがある）であり、式（３）で表さ
れる基中のＸ4部分は、Ｘ1部分のアルキレン鎖中の結合
可能な任意の炭素原子においてＸ1部分と結合してお
り；Ｒ4は、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ2）t
−（炭素数６〜１０のアリール）基、又は−（ＣＨ2）t
−（５〜１０員の複素環式環）基であり、ここで、ｔは
０〜５の整数であり、そして前記Ｒ4基は場合によりＲ5
置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ5は、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6
基、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ6Ｒ8基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6
基、−ＯＲ6基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ8基、−ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ6基、−ＮＲ8Ｃ
（Ｏ）Ｒ6基、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のア
ルキル）基、−Ｃ（ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ6基、−Ｃ（ＮＣ
Ｎ）ＮＲ8Ｒ6基、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ−（炭素数１〜６の
アルキル）基、−ＮＲ8Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ−（炭素数１〜
６のアルキル）基、−ＮＲ8Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ6基、
−ＮＲ8ＳＯ2−（炭素数１〜６のアルキル）基、−Ｓ
（Ｏ） n−（炭素数１〜６のアルキル）基（ここで、ｎ
は０〜２の整数である）、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ8Ｒ6基、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8基、−ＳＯ2−
（炭素数６〜１０のアリール）基、−ＳＯ2−（５〜１
０員の複素環式環）基、炭素数６〜１０のアリール基、
５〜１０員の複素環式環基、及び場合によりフッ素置換
基１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜４の
アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択した基
であり、ここで、前記炭素数６〜１０のアリール基、５
〜１０員の複素環式環基、−ＳＯ2−（炭素数６〜１０
のアリール）基、及び−ＳＯ2−（５〜１０員の複素環
式環）基のアリール部分及び複素環式環部分は、場合に
よりハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ6基、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ6Ｒ8基、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ6基、−ＯＲ6基、及び−Ｓ（Ｏ）n−（炭素数１〜６
のアルキル）基（ここで、ｎは０〜２である）から独立
して選択した基１又は２個で置換されていることがあ
り；Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１
〜６のアルキル基であり；Ｒ7は、シアノ基、−ＯＲ
6基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6基、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ6Ｒ8基、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ
8基、及び場合によりヒドロキシ基又は３個以下のハロ
ゲン基で置換されていることのある炭素数１〜６のアル
キル基からそれぞれ独立して選択した基であり；そして
Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｒ6基又は−ＯＲ6基であ
る］で表される化合物、あるいはその薬剤学的に許容す
ることのできる塩又は溶媒和物に関する。
【０００６】式（１）で表される好ましい化合物として
は、Ｚが、式：
【化１５】 で表される基であり；Ｒが、式：
【化１６】 で表される基であり；そしてＲ1及びＲ2が、水素原子及
び炭素数１〜６のアルキル基（好ましくはメチル基）か
らそれぞれ独立して選択した基である、式（１）で表さ
れる化合物を挙げることができる。
【０００７】式（１）で表される別の好ましい化合物と
しては、Ｒ3が、式（２）で表される基又は式（３）で
表される基である、式（１）で表される化合物を挙げる
ことができる。より好ましい式（１）で表される化合物
としては、Ｒ3が、２，６，６−トリメチル−ビシクロ
［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル基である、式
（１）で表される化合物を挙げることができる。
【０００８】式（１）で表される別の好ましい化合物と
しては、Ｒ4が、場合によりＲ5置換基１〜３個で置換さ
れていることのあるフェニル基である、式（１）で表さ
れる化合物を挙げることができる。特に好ましい化合物
としては：４−｛［４，４−ビス−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イルメチル）−５−オキソ−１−（（−）−
（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
プト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イリ
デン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；４−｛［４，４
−ビス−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル
メチル）−５−オキソ−１−（２，６，６−トリメチル
−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）−
イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾ
ニトリル；４−｛［４，４−ビス−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イルメチル）−５−オキソ−１−（（＋）−
（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
プト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イリ
デン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；４−｛［４−
（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−５−オキソ
−４−ピリジン−４−イルメチル−１−（（＋）−
（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
プト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イリ
デン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；４−｛［１−ア
ダマンタン−１−イルメチル−４，４−ビス−（３−メ
チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−オ
キソ−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−
ベンゾニトリル；並びに前記化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる塩及び溶媒和物を挙げることができる。
【０００９】また、本発明は、ファルネシルプロテイン
トランスフェラーゼ阻害有効量の前記式（１）で表され
る化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩若
しくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与することを含む、
哺乳動物（ヒトを含む）における異常細胞成長の阻害方
法に用いることができる。
【００１０】また、本発明は、異常細胞成長阻害有効量
の前記式（１）で表される化合物又はその薬剤学的に許
容することのできる塩若しくは溶媒和物を前記哺乳動物
に投与することを含む、哺乳動物（ヒトを含む）におけ
る異常細胞成長の阻害方法に用いることができる。
【００１１】また、本発明は、治療有効量の前記式
（１）で表される化合物又はその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩若しくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、ア
ルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤、成長因子阻害
剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、
生物学的応答調節剤、抗ホルモン物質、及び抗アンドロ
ゲン物質からなる群から選択した抗腫瘍剤と組み合わせ
て前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物（ヒト
を含む）における異常細胞成長の阻害方法に用いること
ができる。
【００１２】また、本発明は、ファルネシルプロテイン
トランスフェラーゼ阻害有効量の前記式（１）で表され
る化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩若
しくは溶媒和物、及び薬剤学的に許容することのできる
担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における異常細胞
成長阻害用の医薬組成物にも関する。
【００１３】また、本発明は、異常細胞成長阻害有効量
の前記式（１）で表される化合物又はその薬剤学的に許
容することのできる塩若しくは溶媒和物、及び薬剤学的
に許容することのできる担体を含む、哺乳動物（ヒトを
含む）における異常細胞成長阻害用の医薬組成物にも関
する。
【００１４】また、本発明は、治療有効量の前記式
（１）で表される化合物又はその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩若しくは溶媒和物、並びに薬剤学的に許容
することのできる担体と、有糸分裂阻害剤、アルキル化
剤、代謝拮抗剤、挿入抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周
期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応
答調節剤、抗ホルモン物質、及び抗アンドロゲン物質か
らなる群から選択した抗腫瘍剤との組合せを含む、哺乳
動物における異常細胞成長阻害用の医薬組成物にも関す
る。
【００１５】本明細書において「異常細胞成長」とは、
正常な制御機構に依存していない（例えば、接触阻害が
欠損している）細胞成長を意味する。異常細胞成長とし
ては、（１）活性化されたＲａｓオンコジーンを発現す
る腫瘍細胞（腫瘍）の異常成長；（２）他の遺伝子にお
けるオンコジーン突然変異の結果としてＲａｓタンパク
が活性化した腫瘍細胞の異常成長；及び（３）異常なＲ
ａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患における良性及び悪
性の細胞の異常成長を挙げることができる。前記の良性
増殖性疾患としては、例えば乾癬、良性前立腺肥大、及
び再狭窄を挙げることができる。
【００１６】本明細書において「ハロゲン原子」とは、
特に断わらない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子を意味する。ハロゲン原子の好まし
い群は、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子である。
本明細書において「アルキル基」には、特に断わらない
限り、直鎖状、環状、若しくは分枝状の部分を有する１
価の飽和炭化水素基が含まれる。本明細書において「ア
ルコキシ基」には、特に断わらない限り、Ｏ−アルキル
基（「アルキル基」は、前記の意味）が含まれる。本明
細書において「アリール基」には、特に断わらない限
り、芳香族炭化水素から、水素原子１個を除去すること
によって誘導される有機基、例えばフェニル基又はナフ
チル基が含まれる。本明細書において「ピナン基」に
は、特に断わらない限り、２，６，６−トリメチル−ビ
シクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル基が含まれる。
【００１７】本明細書において「複素環式環基」には、
特に断わらない限り、酸素原子、イオウ原子、及び窒素
原子からそれぞれ選択したヘテロ原子１〜４個を含有す
る芳香族及び非芳香族複素環式環基が含まれる。前記複
素環式環基には、ベンゼン縮合環系、オキソ部分で置換
された環系、及び芳香族又は非芳香族二環式環系が含ま
れる。５員の複素環式環基は、例えばチアゾリル基であ
り、１０員の複素環式環基は、例えばキノリニル基であ
る。非芳香族複素環式環基は、例えばピロリジニル基、
ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、及び
ピペラジニル基である。非芳香族二環式複素環式環基と
しては、８ａ−アザビシクロ［３．２．１］オクタン基
を挙げることができる。芳香族複素環式環基は、例えば
ピリジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラ
ゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリ
ル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、及
びチアゾリル基である。縮合ベンゼン環を有する複素環
式環基としては、ベンズイミダゾリル基を挙げることが
できる。
【００１８】本明細書において「薬剤学的に許容するこ
とのできる塩」には、特に断らない限り、式（１）で表
される化合物中に存在することのできる酸性基又は塩基
性基の塩が含まれる。薬剤学的に許容することのできる
塩としては、例えばカルボン酸基のナトリウム塩、カル
シウム塩、及びカリウム塩、並びにアミノ基の塩酸塩を
挙げることができる。他の薬剤学的に許容することので
きるアミノ基の塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マン
デル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、及びｐ
−トルエンスルホン酸塩（トシレート）を挙げることが
できる。前記の塩の調製方法を、以下に記載する。
【００１９】或る式（１）で表される化合物は、不整中
心を有し、従って種々のエナンチオマー形態で存在する
ことができる。式（１）で表される化合物の全ての光学
異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発
明の範囲内に含まれるものとする。式（１）で表される
化合物に関して、本発明は、ラセミ体、エナンチオマー
形態１種以上、ジアステレオマー形態１種以上、又はそ
れらの混合物の使用を含む。また、式（１）で表される
化合物は、互変異性体として存在することもできる。本
発明は、それらの全ての互変異性体及びそれらの混合物
の使用にも関する。
【００２０】式（１）（前記と同じ意味）で表される化
合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩若しく
は溶媒和物で、本発明の方法によって治療することので
きる患者は、例えば、肺ガン、骨ガン、膵臓ガン、皮膚
ガン、頭部及び頸部のガン、皮膚又は眼内のメラノー
マ、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門部のガン、胃
ガン、結腸ガン、乳ガン、婦人科の腫瘍（例えば、子宮
サルコーマ、ファロピウス管のカルシノマ、子宮内膜の
カルシノマ、頚部のカルシノマ、膣のカルシノマ、又は
外陰のカルシノマ）、ホジキン病、食道のガン、小腸の
ガン、内分泌系のガン（例えば、甲状腺、副甲状腺、又
は副腎のガン）、軟組織のサルコーマ、尿道のガン、陰
茎のガン、前立腺ガン、慢性又は急性白血病、小児期の
固形腫瘍、リンパ性リンパ腫、膀胱のガン、腎臓又は尿
管のガン（例えば、腎細胞カルシノマ、腎盤のカルシノ
マ）、又は中枢神経系の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）
（例えば、一次中枢神経系リンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神
経膠腫、又は脳下垂体アデノーマ）を有すると診断され
た患者である。また、式（１）で表される化合物で、本
発明の方法によって治療することのできる患者として
は、前記の異常細胞成長に罹病している患者を挙げるこ
とができる。
【００２１】
【発明の実施の形態】式（１）で表される化合物は、以
下の記載のとおりに調製する。以下の反応工程式及び記
載において、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、前記
と同じ意味である。
【００２２】反応工程式１
【化１７】
【００２３】反応工程式１の続き
【化１８】
【００２４】反応工程式２
【化１９】
【００２５】反応工程式３
【化２０】
【００２６】反応工程式１は、式（１）で表される化合
物の合成を示す。工程１では、式（４）で表されるエス
テルとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムビス
（トリメチルシリル）アミドとを、約−７８℃〜０℃の
温度で反応させる。約３０分間撹拌した後に、その反応
混合物に式：Ｚ−Ｘ［式中、Ｚは前記と同じ意味であ
り、そしてＸは離脱基（例えば、塩素原子又は臭素原
子）である］で表される化合物を加え、続いて放置して
周囲温度（２０〜２５℃）に暖める。この結果として式
（５）で表される化合物を得るが、これは単離するか、
又はその場で反応して式（６）で表される化合物を形成
することができる。工程２では、式：Ｒ−ＣＨ2−Ｘ
（式中、Ｒは前記と同じ意味であり、そしてＸは工程１
で記載した離脱基である）で表される化合物を、工程１
の手順に従って、式（５）で表される化合物に加えて、
式（６）で表される化合物を得る。
【００２７】工程３では、式（６）で表される化合物と
酸（好ましくは鉱酸、例えば塩酸、硝酸、又は硫酸）と
を、有機共溶媒（例えばエチルエーテル、ＴＨＦ、又は
アセトニトリル、好ましくはＴＨＦ）中で、約−５℃〜
３５℃（好ましくは、約０℃から周囲温度）の範囲の温
度で反応させて、式（７）で表される中間体を形成す
る。工程４及び工程５は、単一の工程又は別々の工程と
して実施することができる。一般的に、式（７）で表さ
れる中間体と式：Ｒ3−ＮＣＳ（式中、Ｒ3は前記と同じ
意味である）で表される化合物とを反応させることによ
って、式（９）で表される中間体を形成する。この過程
では、式（７）で表される中間体と式：Ｒ3−ＮＣＳで
表される化合物とを、プロトン性溶媒（例えばメタノー
ル又はエタノール、好ましくはエタノール）中で、おお
よそ周囲温度から７８℃（好ましくは、おおよそ溶媒の
還流温度）の範囲の温度で反応させる。前記の反応は、
約１２時間〜２４時間で実施することが好ましいが、加
えられるＲ3置換基によってこの期間を長くするか短く
することができる。Ｒ3が１−又は２−アダマンチル基
である場合には、大過剰量の式：Ｒ3−ＮＣＳで表され
る反応体を使用し、そして反応を約２日間〜１週間に亘
って進行させることが好ましい。式（９）で表される中
間体を形成する前に式（８）で表される中間体を単離す
る場合には、反応混合物に触媒量のシアン化カリウムを
加えて、式（９）で表される中間体の形成を触媒するこ
とができる。
【００２８】工程６では、式（９）で表される中間体
と、式：Ｒ4−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｘ［式中、Ｒ4は前記と
同じ意味であり、そしてＸは離脱基（例えば、塩素原子
又は臭素原子である］で表される化合物とを反応させ
て、式（１０）で表される中間体を得る。この過程で
は、式（９）で表される中間体と強塩基［例えば、水素
化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド、好ましくはカ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド］とを、極性非
プロトン性溶媒［例えば、ＴＨＦ、エチルエーテル、ジ
メトキシエタン（ＤＭＥ）、又はジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、好ましくはＴＨＦ］中で、約−７８℃〜３
５℃の範囲の温度、好ましくは約０℃で反応させる。約
３０分間撹拌した後で、その反応混合物に式：Ｒ4−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ2−Ｘで表される化合物を加え、そしてその
混合物を放置して周囲温度まで温める。あるいは、式
（９）で表される中間体と式：Ｒ4−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−Ｘ
で表される化合物とを、極性溶媒［例えば、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、アセトニトリル、又はアセトン、好ましくはアセ
トン］中で、酸掃去剤（例えば、カーボネート又は有機
第３アミン、好ましくは炭酸カリウム）の存在下で反応
させる。その反応温度は、約−７８℃〜１４０℃、好ま
しくは約０℃から周囲温度に維持して、式（１０）で表
される中間体を得る。
【００２９】工程７では、式（１０）で表される中間体
を、溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、又はピリジ
ン、好ましくはトルエン）中で、約２５℃〜１２０℃の
範囲の温度、好ましくは約１００℃で、チオフィル（ｔ
ｈｉｏｐｈｉｌｅ）（例えば、トリフェニルホスフィ
ン、トリブチルホスフィン、又はトリメチルホスフィッ
ト、好ましくはトリフェニルホスフィン）で処理するこ
とによって、式（１）で表される化合物を形成する。
【００３０】反応工程式２は、式（１）で表される好ま
しい化合物である、式（１５）で表される化合物の調製
方法を示す。反応工程式２は、反応工程式１に本質的に
追随しているが、或る特定の試薬を用いる。反応工程式
２の工程１では、式（１１）で表される化合物と式（１
２）（ここで、Ｒ1はトリチル基である）で表される化
合物とを反応させ、反応工程式１の工程１に関する前記
の手順に従って、式（１３）（ここで、Ｒ1及びＲ2は、
トリチル基である）で表される化合物を得る。次に、反
応工程式１の工程３に従って、式（１３）で表される化
合物を式（１４）で表される化合物に変換する。反応工
程式１の工程４〜７の手順を実施して、式（１４）で表
される化合物を式（１５）（ここで、Ｒ1及びＲ2はトリ
チル基である）で表される化合物に変換する。トリチル
保護基を、アセトン中の酸（例えば塩酸）によるか、又
は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びト
リエチルシランによって、除去することができる。
【００３１】反応工程式３は、式（２０）で表される化
合物［これも式（１）で表される好ましい化合物］の調
製方法を示す。反応工程式３の工程１では、式（１６）
で表されるラクトンとカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドとを、ＴＨＦ中で、約−４０℃の温度で反応
させる。約３０分間撹拌した後で、その反応混合物に塩
化４−ピコリルを加え、次に放置して周囲温度（２０〜
２５℃）まで暖める。この結果として、式（１７）で表
される化合物を得る。反応工程式１の工程３〜７の手順
を実施して、式（１７）で表される化合物を式（１８）
で表される化合物に変換する。反応工程式３の工程３で
は、式（１８）で表される化合物と塩化メタンスルホニ
ルとトリエチルアミンとをジクロロメタン（ＣＨ2Ｃ
ｌ2）中で反応させて、式（１９）で表される化合物を
得る。反応工程式３の工程４では、式（１９）で表され
る化合物とイミダゾールとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中で、約８０℃で反応させて、式（２
０）（ここで、Ｒ3及びＲ4は前記と同じ意味である）で
表される化合物を得る。
【００３２】本質的に塩基性である式（１）で表される
化合物は、種々の無機酸及び有機酸により、広範で多様
な種々の塩を形成することができる。前記塩は、動物へ
の投与用に薬剤学的に許容される必要があるが、始めに
反応混合物から式（１）で表される化合物を薬剤学的に
許容することのできない塩として単離し、次に、アルカ
リ性試薬で処理することにより、それを単純に遊離塩基
に戻す変換を行い、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に
許容することのできる酸付加塩に変換することが、実際
にはしばしば望ましい。塩基性化合物を、水性溶媒媒質
中又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノ
ール）中で、選択した鉱酸又は有機酸（前記塩基性化合
物に対して実質的に当量）で処理することによって、本
発明の塩基性化合物の酸付加塩を容易に調製する。溶媒
を蒸発し、所望の固形物塩を容易に得る。また、有機溶
媒中の遊離塩基の溶液に、適当な鉱酸又は有機酸を加え
ることにより、所望の酸付加塩を沈殿させることもでき
る。式（１）で表される化合物のカチオン性塩は、カル
ボキシ基（例えば、Ｒ5がカルボキシ基である場合）と
適当なカチオン性塩試薬、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミン（メグルミン）、エタノールアミン、トロメタミン
（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、又はジエタノールアミ
ンとを反応させること以外は同様に調製する。
【００３３】式（１）で表される化合物、並びにそれら
の薬剤学的に許容することのできる塩及び溶媒和物（以
下、まとめて「治療用化合物」と称する）は、経口的、
経皮的（例えば、パッチを用いて投与する）、非経口
的、又は局所的に投与することができる。経口投与が好
ましい。一般的に、式（１）で表される化合物、並びに
それらの薬剤学的に許容することのできる塩及び溶媒和
物は、最も好ましくは、１日当たり約１．０ｍｇ〜約５
００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１〜約１００ｍｇの
範囲の投与で、単回又は分割した（すなわち複数回）投
与量で投与する。治療用化合物は、通常１日当たり約
０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与で、単回又
は分割した投与量で投与することになるであろう。治療
されるヒトの体重及び状態、並びに選択した個々の投与
経路によって変化させることができる。或る場合には、
投与レベルが前記範囲の下限以下であっても充分以上の
量となることがあり、別の場合には、１日の投与におい
て前記範囲よりも多量の投与量を数回の少量の投与量に
予め分割しておけば、有害な副作用を伴わずに用いるこ
とができる。
【００３４】治療用化合物は、単独か、又は薬剤学的に
許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせ
て、前記の２つの経路のいずれによっても投与すること
ができ、また前記の投与は、単回又は複数回投与で行う
ことができる。特に、本発明の新規治療用化合物は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キ
ャンディー、粉末剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌ
ｖｅｓ）、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローショ
ン、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、エリキシル、シロップ
等の形態で、種々の薬剤学的に許容することのできる不
活性担体と組み合わせることができる。前記担体として
は、固形物希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種
の非毒性有機溶媒などを挙げることができる。更に、経
口投与用医薬組成物に、適当に甘味及び／又は香味を付
与することができる。
【００３５】経口投与用に、種々の賦形剤（例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシン）を含む錠剤
は、顆粒バインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、
スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム）と一緒の種
々の崩壊剤［例えば、デンプン（好ましくは、コーン、
ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び
或種のコンプレックスシリケート］と共に使用すること
ができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤
化の目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイ
プの固形物組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤とし
て用いることができる。また、これに関連する好ましい
材料としては、ラクトース（又は乳糖）、及び高分子ポ
リエチレングリコールを挙げることができる。経口投与
用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合に
は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン、及び種々のそれらの組合せ）と一
緒の種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに
所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、活性成分とを
組み合わせることができる。
【００３６】非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、
又は水性プロピレングリコール中の治療用化合物の溶液
を用いることができる。水溶液は、必要に応じて適当に
緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張にしたほうがよい。
これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性
溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適して
いる。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、
当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に実施され
る。更に、治療用化合物は局所的に投与することも可能
である。前記投与は、標準的医薬プラクティスに従っ
て、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、及び軟膏（ｏ
ｉｎｔｍｅｎｔ）などの方法により実施することが好ま
しい。
【００３７】また、治療用化合物は、ヒト以外の哺乳動
物にも投与することができる。哺乳動物に投与されるべ
き投与量は、その動物の種、及び治療する疾患又は障害
に依存するであろう。治療用化合物は、カプセル、ボー
ラス、錠剤、又は液体飲薬の形態で動物に投与すること
ができる。また、治療用化合物は、注射によるか、又は
移植物（インプラント）として動物に投与することもで
きる。前記製剤は、標準的獣医学的プラクティスに従っ
て、通常の方法で調製することができる。あるいは、治
療用化合物は、動物飼料と一緒に投与することができ、
そしてこの目的用に、普通の動物飼料に混ぜるための、
濃縮した飼料添加物又はプレミックスを調製することが
できる。
【００３８】式（１）で表される化合物は、Ｒａｓファ
ルネシレーション（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）阻害
剤としての活性を示し、また、哺乳動物（ヒトを含む）
におけるガンの治療及び異常細胞成長の阻害に有用であ
る。式（１）で表される化合物のＲａｓファルネシレー
ション阻害剤としての活性は、イン・ビトロにおいてＲ
ａｓファルネシルトランスフェラーゼを阻害する能力を
対照と比較することによって決定することができる。こ
の手順を以下に記載する。
【００３９】ホモジェナイズした脳組織の細胞質ゾル分
画を含むヒトファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａ
ｓｅ）粗調製物をスクリーニング化合物として用いて、
９６−ウエルアッセイフォーマットでスクリーニングす
る。スクロース／ＭｇＣｌ2／ＥＤＴＡバッファー混合
液１００ｍｌ中で、新鮮な組織約４０ｇを、Ｄｏｕｎｃ
ｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（１０〜１５ストローク）
を用いてホモジェナイズし、ホモジェネートを１０００
ｇで遠心分離（１０分間，４℃）し、上清を１７，００
０ｇで再び遠心分離（１５分間，４℃）し、次に得られ
た上清を収集する。この上清を希釈して最終濃度を５０
ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ−ＤＴＴ、
０．２Ｍ−ＫＣｌ、２０ｍＭ−ＺｎＣｌ2、及び１ｍＭ
−ＰＭＳＦとなるようにし、そして２３５．０００ｇで
再び遠心分離（９０分間，４℃）する。上清（「粗ＦＴ
ａｓｅ」と称する）を、タンパク質濃度に関して分析
し、分取し、そして−７０℃で貯蔵した。
【００４０】ヒトＦＴａｓｅのイン・ビトロでの阻害を
測定するのに使用する分析は、アマーシャムライフサイ
エンス社（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃ
ｅ）製のファルネシルトランスフェラーゼ（３Ｈ）シン
チレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）キット
（ＴＲＫＱ７０１０）の使用に関してアマーシャムライ
フサイエンス社により記載された方法の改良法である。
ＦＴａｓｅ酵素活性を、５０ｍＭ−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）
（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）と、３０ｍＭ−ＭｇＣｌ
2と、２０ｕＭ−ＫＣｌと、５ｍＭ−Ｎａ2ＨＰＯ4と、
５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）と、０．０１％ト
ライトンＸ−１００と、５％ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）と、粗ＦＴａｓｅ（２０ｍｇ）と、０．１２ｍ
Ｍ−［３Ｈ］−ファルネシルピロホスフェート（［３
Ｈ］−ＦＰＰ；３６０００ｄｐｍ／ｐｍｏｌ，アマーシ
ャムライフサイエンス社）と、０．２ｍＭビオチニル化
ＲａｓペプチドＫＴＫＣＶＩＳ（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩ
Ｓ；α−アミノ基においてＮ末端ビオチニル化したペプ
チドであり、自社内で合成してＨＰＬＣにより精製し
た）とを含む容量１００ｍｌの混合物中で決定する。反
応を酵素の添加によって開始し、３７℃で４５分間イン
キュベートしてからＥＤＴＡ（ＴＲＫＱ７０１０キット
中で停止試薬として供給）の添加により停止する。ステ
プトアビジン（ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ）で被覆したＳ
ＰＡビーズ（ＴＲＫＱ７０１０）を１ウエル当り１０ｍ
ｌの量で加えることにより、プレニル化Ｂｔ−ＫＴＫＣ
ＶＩＳ及び非プレニル化Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳを捕ら
え、そしてその反応混合物を室温で３０分間インキュベ
ートする。ＳＰＡビーズに結合した放射能量を、Ｍｉｃ
ｒｏＢｅｔａ１４５０プレートカウンターを用いて決定
する。前記分析条件下において、プレニル基アクセプタ
ー、Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ、及び粗ＦＴａｓｅの濃度に
関して酵素活性は直線的であるが、しかしプレニル供与
体（ＦＰＰ）に関しては飽和状態になる。前記分析の反
応時間も直線の範囲である。
【００４１】供試化合物を通常どおりに１００％ＤＭＳ
Ｏ中に溶解する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害
活性は、対照ウエル（阻害剤不在）中でのトリチウム化
ファルネシルの取り込みパーセントに対する、供試化合
物の存在下での（3Ｈ）ファルネシル取り込みパーセン
トを計算することにより決定する。ＩＣ50値（すなわ
ち、Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳの最大ファルネシル化の半分
に達するのに必要な濃度）は、得られた投与量−応答性
から決定する。
【００４２】
【実施例】以下の実施例で、本発明を更に説明する。以
下の実施例において「Ｅｔ」はエチル基を意味し、そし
て「Ａｃ」はアセチル基を意味する。
【００４３】
【実施例１】《４−｛［４，４−ビス−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル）−５−オキソ−１−（（−）
−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］
ヘプト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イ
リデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル》 １Ａ．２−（ベンジリデン−アミノ）−３−（１−トチ
リル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（１−ト
チリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−プロ
ピオン酸メチルエステル ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（ベンジリデン−アミノ）−
酢酸メチルエステル（３．８３ｇ，２１．６３ｍｍｏ
ｌ）及び４−クロロメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミ
ダゾール（２１．６ｇ，６０．１８ｍｍｏｌ）の混合物
に、−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１１．３４ｇ，５４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた溶液を室温まで暖
め、そして２４時間撹拌した。ＴＨＦを除去した後に、
続いてその反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で
分配した。水性層を酢酸エチルで２回洗浄した。酢酸エ
チル抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、そして濃縮して、粗製な実施例１Ａの標記化合
物を得た。
【００４４】１Ｂ．２−アミノ−３−（１−トチリル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（１−トチリル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−プロピオン
酸メチルエステル 前記の粗製な実施例１Ａの標記化合物を、無水ＴＨＦ
（４０ｍｌ）中に溶解した。その反応物に、２．０Ｍ塩
酸（ＨＣｌ）水溶液（１０ｍｌ）を０℃で加えた。その
混合物を周囲温度で２時間撹拌した。続いてその反応物
を真空条件下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。次に、そ
の反応混合物を、エチルエーテルと水との間で分配し
た。水性層を、エチルエーテルで更に２回洗浄した。次
に、前記水性層を、炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）でｐ
Ｈ９に調整し、そしてその溶液を、塩化メチレンで、塩
化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）層中に生成物が事実上存在し
なくなるまで抽出した。塩化メチレン抽出物を一緒に
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空
条件下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、
ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3／ＮＨ4ＯＨ（１：９９：０．
１）を溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理して、白色泡状体として実施例１Ｂの標記化
合物１０．７８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ，２工程に対する
収率＝６８％）を得た。
【００４５】１Ｃ．２−チオキソ−３−（２，６，６−
トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル
メチル）−５，５−ビス−（１−トチリル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オ
ン エタノール（２ｍｌ）中の実施例１Ｂの標記化合物
（０．２７７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と（−）−３−ピ
ナンメチルイソチオシアネート（０．４８ｇ，２．２７
ｍｍｏｌ）との反応混合物を、乾燥Ｎ2雰囲気下で、還
流温度で一晩加熱した。次に、これを１０％Ｋ2ＣＯ3水
溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。有機層
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を、ＣＨ
3ＯＨ／ＣＨＣｌ3／ＮＨ4ＯＨ（２：９８：０．１から
５：９５：１）を溶出液として用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理して、白色固形物として実施例１
Ｃの標記化合物０．１０８ｇ（１１９ｍｍｏｌ，収率＝
３１％）を得た。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９１１．５［Ｍ＋１］
【００４６】１Ｄ．４−｛［５−オキソ−１−（２，
６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−
３−イルメチル）−４，４−ビス−（１−トチリル−１
Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−ア
セチル｝−ベンゾニトリル ＴＨＦ（１ｍｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリ
ル）−アミド（２４ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液
に、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の実施例
１Ｃの標記化合物（９４ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を
加えた。その混合物を室温まで暖め、そして１５分間撹
拌し、４−シアノフェナシルブロマイド（２５ｍｇ，
０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応物を周囲
温度で一晩撹拌した。続いて、その混合物を塩化メチレ
ンと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）溶液との
間で分配した。塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮し
て、粗製な標記化合物（１０７ｍｇ，０．１０１ｍｍｏ
ｌ，収率＝９８％）を得た。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８１２．４［Ｍ+−トリチル］
【００４７】１Ｅ．４−｛［５−オキソ−１−（２，
６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−
３−イルメチル）−４−［１−（２，２，２−トリフェ
ニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル］−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イルメチル）−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセ
チル｝−ベンゾニトリル 粗製な実施例１Ｄの標記化合物（１０７ｍｇ，０．１０
１ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、無水トルエン（１０
ｍｌ）中に溶解した。その溶液にトリフェニルホスフィ
ン（７９．４ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。続
いてその反応物を１００℃に加熱した。４０時間撹拌し
た後に、その反応物を真空条件下で濃縮し、次に０．１
Ｎ−ＨＣｌとエチルエーテルとの間で分配した。水性層
をエチルエーテルで２回洗浄し、続いてＫ2ＣＯ3でｐＨ
８に調整した。次に、その生成物を塩化メチレン中に抽
出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空
条件下で濃縮して、粗製な実施例１Ｅの標記化合物１０
１ｍｇを得た。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８０．５［Ｍ+−トリチル］
【００４８】１Ｆ．４−｛［４，４−ビス−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメチル）−５−オキソ−１−
（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
プト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２−イリデ
ン］−アセチル｝−ベンゾニトリル 塩化メチレン（１ｍｌ）中の実施例１Ｅの標記化合物
（０．１０１ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ
4Ｆ（０．０１０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルシラン（０．０６９ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を加
え、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を周
囲温度で１２時間撹拌した。これを塩化メチレンと飽和
炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）溶液との間で分配
した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、粗生成物を得
た。その粗生成物を、ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3／ＮＨ4Ｏ
Ｈ（６：９４：０．１）を溶出液として用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理して、実施例１の標記化
合物１０ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ，２工程に対する収
率＝１９％）を得た。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．３［Ｍ＋１］
【００４９】
【実施例２】《４−｛［４，４−ビス−（１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イルメチル）−５−オキソ−１−（（＋）
−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］
ヘプト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イ
リデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル》 （−）−３−ピナンメチルイソチオシアネートの代わり
に（＋）−３−ピナンメチルイソチオシアネート（０．
４６３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１に記載の手順と
同じ手順を実施した。２−アミノ−３−（３−メチル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−メチル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−プロピオン酸
メチルエステル（０．４６３ｍｍｏｌ）による環状化、
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下での
４−シアノフェナシルブロマイドのイオウ−アルキル
化、及びトリフェニルホスフィン存在下でのイオウ押出
しを実施して、白色固形物として標記化合物２．４ｍｇ
を得た。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．３［Ｍ＋１］
【００５０】
【実施例３】《４−｛［４，４−ビス−（３−メチル−
３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−オキソ−
１−（−）（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．
１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−
２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル》 ３Ａ．２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（３
−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３
−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−プ
ロピオン酸メチルエステル 実施例１Ａに記載の手順と同じ手順を用いて、ＴＨＦ中
のカリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（５．２
４ｇ，２５．０２ｍｍｏｌ）の存在下で、４−クロロメ
チル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．５ｇ，１
２．５ｍｍｏｌ）と（ベンズヒドリリデン−アミノ）−
酢酸メチルエステル（１．０５６ｇ，４．１７ｍｍｏ
ｌ）とを反応させ、そしてクロマトグラフィー精製し
て、実施例３Ａの標記化合物１．４０ｇ（３．１８１ｍ
ｍｏｌ，収率＝７６％）を生成した。
【００５１】３Ｂ．２−アミノ−３−（３−メチル−３
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３−メチル−３
Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−プロピオン酸メ
チルエステル 実施例１Ｂに記載の手順と同じ手順を用いて、実施例３
Ａの標記化合物（９６０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ中のＨＣｌで処理して、実施例３Ｂの標記化合物６
５２ｍｇ（収率＝７７％）を得た。
【００５２】３Ｃ．５，５−ビス−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−２−チオキソ−３
−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］
ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−４−オン 実施例１Ｃに記載の手順と同じ手順を用いて、実施例３
Ｂの標記化合物（０．２２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と
（−）−３−ピナンメチルイソチオシアネート（０．３
８ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）との反応混合物を、エタノー
ル中で加熱（還流温度に加熱）し、そしてクロマトグラ
フィー精製して、実施例３Ｃの標記化合物０．３５５ｇ
（０．７８ｍｍｏｌ，収率＝１００％）を発生させた。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．４［Ｍ＋１］
【００５３】３Ｄ．４−｛［４，４−ビス−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−オキ
ソ−１−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．
１．１］ヘプト−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−アセ
チル｝−ベンゾニトリル 実施例１Ｄに記載の手順と同じ手順を用いて、カリウム
ビス（トリメチルシリル）−アミド（１９３ｍｇ，０．
８６ｍｍｏｌ）の存在下で実施例３Ｃの標記化合物
（０．３５５ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と４−シアノフェ
ナシルブロマイド（１９３ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と
を反応させ、クロマトグラフィー精製して、実施例３Ｄ
の標記化合物０．２３２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ，収率＝
５０％）を得た。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．３［Ｍ＋１］
【００５４】３Ｅ．４−｛［４，４−ビス−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−オキ
ソ−１−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．
１．１］ヘプト−３−イルメチル）−イミダゾリジン−
２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル 実施例１Ｅに記載の手順と同じ手順を用いて、実施例３
Ｄの標記化合物（０．２３２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及
びトルエン中のトリフェニルホスフィン（０．３１ｇ，
１．１６ｍｍｏｌ）を還流温度に加熱し、クロマトグラ
フィー精製して、実施例３Ｅの標記化合物０．１３０ｇ
（０．２３ｍｍｏｌ，収率＝１００％）を生成した。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋１］
【００５５】
【実施例４】《４−｛［４−（２−イミダゾール−１−
イル−エチル）−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル
メチル−１−（（＋）−（２，６，６−トリメチル−ビ
シクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル））−イ
ミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニ
トリル》 ４Ａ．３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ジヒドロ
−フラン−２−オン α−アミノ−γ−ブチロラクトンの臭化水素塩（５．０
０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）
中に懸濁し、そして乾燥Ｎ2雰囲気下で撹拌した。この
溶液にベンゾフェノンイミン（４．６０ｍｌ，２７．５
ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を周囲温度で
１６時間撹拌した。その混合物をろ過し、そしてろ液を
真空条件下で濃縮して、油状体として標記化合物（６．
８１ｇ）を得た。
【００５６】４Ｂ．３−（ベンズヒドリリデン−アミ
ノ）−３−ピリジン−４−イルメチル−ジヒドロ−フラ
ン−２−オン カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６７
ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で、無水
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。その混合物を−４０
℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−（ベンズヒド
リリデン−アミノ）−ジヒドロ−フラン−２−オン
（３．３８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液を前記化合物
に加えた。その混合物を周囲温度まで暖め、そしてこの
温度で３０分間撹拌した。次に、その溶液を−４０℃に
冷却し、そしてＴＨＦ（２０ｍｌ）中の塩化４−ピコリ
ル（１．７０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
その反応混合物を周囲温度まで暖め、そして１８時間撹
拌した。その混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水と
の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮し
て、黄色油状体を得た。酢酸エチル／ヘキサン（５０：
５０）から酢酸エチル／ヘキサン（６０：４０）の勾配
で溶出するフラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィー処理により、油状体として標記化合物２．２６ｇを
得た。これを放置しておくと白色固形物に結晶化する。
【００５７】４Ｃ．３−アミノ−３−ピリジン−４−イ
ルメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン ３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−ピリジン−
４−イルメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（１．６
７ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の
１Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）の溶液中に溶解した。その混
合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後エチルエーテル
（Ｅｔ2Ｏ）と水との間で分配した。水層をエチルエー
テルで再び洗浄し、次に炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に
調整した。次に、水性層を塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そ
して真空条件下で濃縮して、油状体として標記化合物６
３０ｍｇを得た。
【００５８】４Ｄ．５−（２−ヒドロキシ−エチル）−
５−ピリジン−４−イルメチル−２−チオキソ−３−
（（＋）−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．
１．１］ヘプト−３−イルメチル））−イミダゾリジン
−４−オン ３−アミノ−３−ピリジン−４−イルメチル−ジヒドロ
−フラン−２−オン（６３０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）
と（＋）−ピアンメチルイソチオシアネート（１．３７
ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）とをエタノール（２０ｍｌ）中
に溶解し、そして８０℃に加熱した。この温度で反応混
合物を４８時間撹拌し、次に周囲温度まで冷却した。室
温において、ゆっくりと結晶が成長した。２４時間後
に、その混合物をろ過し、そして固形物をヘキサンで洗
浄し、真空条件下で乾燥して、ジアステレオマーの１：
１混合物である白色固形物として標記化合物５４８ｍｇ
を得た。
【００５９】４Ｅ．４−｛［４−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−５−オキソ−４−ピリジン−４−イルメチル−
１−（（＋）−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ
［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル））−４，５−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニ
ル］−アセチル｝−ベンゾニトリル カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２８６ｍ
ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で、無水
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。その混合物を−４０
℃に冷却し、次に５−（２−ヒドロキシ−エチル）−５
−ピリジン−４−イルメチル−２−チオキソ−３−
（（＋）−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．
１．１］ヘプト−３−イルメチル））−イミダゾリジン
−４−オン（５４８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え
た。その混合物を周囲温度まで暖め、そして４−シアノ
フェナシルブロマイド（３５０ｍｇ，１．４３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌した後に、
塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で
分配した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、赤色泡状体
を得た。その泡状体を、酢酸エチル／ヘキサン（５０：
５０）で溶出するフラッシュシリカゲル上でのクロマト
グラフィー処理により、ジアステレオマーの１：１混合
物である黄色泡状体として標記化合物７００ｍｇを得
た。
【００６０】４Ｆ．４−｛［４−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−５−オキソ−４−ピリジン−４−イルメチル−
１−（（＋）−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ
［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル））−イミダゾ
リジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル ４−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ
−４−ピリジン−４−イルメチル−１−（（＋）−
（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
プト−３−イルメチル））−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルスルファニル］−アセチル｝−
ベンゾニトリル（７００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）及び
トリフェニルホスフィン（１．３４ｇ，５．１１ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で、無水トルエン（１００ｍ
ｌ）中に溶解した。その溶液を１００℃に加熱し、そし
てこの温度で２４時間撹拌した。反応混合物を真空条件
下で濃縮し、そしてエチルエーテルと０．１Ｎ−ＨＣｌ
水溶液との間で分配した。水性層をエチルエーテルで洗
浄し、次に炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した。そ
の混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下
で濃縮して、ジアステレオマーの１：１混合物である黄
褐色泡状体として標記化合物２８０ｍｇを得た。
【００６１】４Ｇ．メタンスルホン酸２−［２−［２−
（４−シアノ−フェニル）−２−オキソ−エチリデン］
−５−オキソ−４−ピリジン−４−イルメチル−１−
（（＋）−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．
１．１］ヘプト−３−イルメチル））−イミダゾリジン
−４−イル］−エチルエステル ４−｛［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ
−４−ピリジン−４−イルメチル−１−（（＋）−
（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
プト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イリ
デン］−アセチル｝−ベンゾニトリル（１．７６ｇ，
３．４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．９
０ｍｌ，５．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で、
塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に塩
化メタンスルホニル（０．４１ｍｌ，５．１６ｍｍｏ
ｌ）を加え、そしてその混合物を周囲温度で２０分間撹
拌した。その混合物を真空条件下で濃縮し、そしてエチ
ルエーテル／酢酸エチル（５０：５０）と水との間で分
配した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及びブラインで連続的に洗浄し、次に硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、そして真空条件下で濃縮して、ジ
アステレオマーの１：１混合物である油状体として標記
化合物を得た。
【００６２】４Ｈ．４−｛［４−（２−イミダゾール−
１−イル−エチル）−５−オキソ−４−ピリジン−４−
イルメチル−１−（（＋）−（２，６，６−トリメチル
−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル））
−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベン
ゾニトリル メタンスルホン酸２−［２−［２−（４−シアノ−フェ
ニル）−２−オキソ−エチリデン］−５−オキソ−４−
ピリジン−４−イルメチル−１−（（＋）−（２，６，
６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−
イルメチル））−イミダゾリジン−４−イル］−エチル
エステル（３００ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）及びイミ
ダゾール（１０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ2
雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に
溶解した。この混合物にＫ2ＣＯ3（２０７ｍｇ，１．５
ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で２４時間加
熱した後に、周囲温度まで冷却し、続いて真空条件下で
濃縮した。その残さを、塩化メチレンと水との間で分配
した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ
過し、そして真空条件下で濃縮して、泡状体を得た。そ
の泡状体を、ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（９８：２）からＣ
ＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ（９６：４）の勾配でフラッシュシ
リカゲル上にてクロマトグラフィー処理して、ジアステ
レオマーの１：１混合物として標記化合物１９０ｍｇを
得た。 Ｃ．Ｉ．ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋１］；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ８．４２（ｍ，４Ｈ），
７．８６（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３
８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０６
（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，
１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１
Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），
３．８０−４．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．３５
（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，
４Ｈ），１．２０−２．００（ｍ，１４Ｈ），１．１５
（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｍ，
６Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）
【００６３】
【実施例５】《４−｛［１−アダマンタン−１−イルメ
チル−４，４−ビス−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イルメチル）−５−オキソ−イミダゾリジン−
２−イリデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル》 （−）−３−ピナンメチルイソチオシアネートの代わり
に１−イソチオシアナト−メチル−アダマンタン（２．
４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載の手順と同じ
手順を実施した。２−アミノ−３−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イルメチル）−プロピオン酸メチ
ルエステルによる環状化、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドの存在下での４−シアノフェナシルブロマ
イドのイオウ−アルキル化（実施例１Ｄに記載の通
り）、及びトリフェニルホスフィン存在下でのイオウ押
出し（実施例１Ｅに記載の通り）を実施して、白色固形
物として標記化合物１０３ｍｇを得た。 Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．３［Ｍ＋１］
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/44 ６０９ Ｃ０７Ｄ 233/70 Ｃ０７Ｄ 233/70 401/06 ２３３ 401/06 ２３３

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 ［式中、Ｚは、−（ＣＨ2）n−（イミダゾール−１−イ
    ル）基（ここで、ｎは１又は２である）であるか、又は
    Ｚは式： 【化２】 で表される基であり；Ｒは、ピリジン−４−イル基又は
    式： 【化３】 で表される基であり；Ｒ1及びＲ2は、水素原子、炭素数
    １〜１０のアルキル基、−ＯＲ6基、−Ｃ（Ｏ）−（炭
    素数１〜１０のアルキル）基、−（ＣＨ2）t−（炭素数
    ６〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）t−（５〜１０員
    の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）t−（炭素数６
    〜１０のアリール）基、−（ＣＨ2）tＯ（ＣＨ2）j−
    （炭素数６〜１０のアリール）基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ
    Ｈ2）t−（５〜１０員の複素環式環）基、−ＳＯ2（Ｃ
    Ｈ2）t−（炭素数６〜１０のアリール）基、及び−ＳＯ
    2（ＣＨ 2）t−（５〜１０員の複素環式環）基からなる
    群からそれぞれ独立して選択した基であり、ここで、ｊ
    は０〜２の整数であり、ｔは０〜５の整数であり、前記
    Ｒ 1基及びＲ2基の−（ＣＨ2）t−部分は、ｔが２〜５の
    整数である場合には、炭素−炭素二重結合又は三重結合
    を有することがあり、そして水素原子以外の前記Ｒ 1基
    及びＲ2基は、場合によりＲ5置換基１〜３個で置換され
    ていることがあり；Ｒ3は、−（ＣＨ2）m−（１−アダ
    マンチル）基、−（ＣＨ2）m−（２−アダマンチル）
    基、−（ＣＨ2）m−（炭素数６〜１０のアリール）基、
    炭素数１〜１５のアルキル基、式（２）： 【化４】 で表される基、又は式（３）： 【化５】 で表される基であり、ここで、ｍは０〜６の整数であ
    り；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、それぞれ独立して、炭素数
    １〜７のアルキレン基（このアルキレン基が炭素原子を
    ２個以上有する場合には、二重結合又は三重結合を１又
    は２個有することがある）であり、Ｘ4は、結合又は炭
    素数１〜７のアルキレン基（このアルキレン基が炭素原
    子を２個以上有する場合には、二重結合又は三重結合を
    １又は２個有することがある）であり、式（３）で表さ
    れる基中のＸ4部分は、Ｘ1部分のアルキレン鎖中の結合
    可能な任意の炭素原子においてＸ1部分と結合してお
    り；Ｒ4は、炭素数１〜６のアルキル基、−（ＣＨ2）t
    −（炭素数６〜１０のアリール）基、又は−（ＣＨ2）t
    −（５〜１０員の複素環式環）基であり、ここで、ｔは
    ０〜５の整数であり、そして前記Ｒ4基は場合によりＲ5
    置換基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ5は、
    ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6
    基、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ6Ｒ8基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6
    基、−ＯＲ6基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ8基、−ＯＣ（Ｏ）
    ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ6基、−ＮＲ8Ｃ
    （Ｏ）Ｒ6基、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−（炭素数１〜６のア
    ルキル）基、−Ｃ（ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ6基、−Ｃ（ＮＣ
    Ｎ）ＮＲ8Ｒ6基、−Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ−（炭素数１〜６の
    アルキル）基、−ＮＲ8Ｃ（ＮＣＮ）Ｓ−（炭素数１〜
    ６のアルキル）基、−ＮＲ8Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ8Ｒ6基、
    −ＮＲ8ＳＯ2−（炭素数１〜６のアルキル）基、−Ｓ
    （Ｏ） n−（炭素数１〜６のアルキル）基（ここで、ｎ
    は０〜２の整数である）、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ8Ｒ6基、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ8基、−ＳＯ2−
    （炭素数６〜１０のアリール）基、−ＳＯ2−（５〜１
    ０員の複素環式環）基、炭素数６〜１０のアリール基、
    ５〜１０員の複素環式環基、及び場合によりフッ素置換
    基１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜４の
    アルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択した基
    であり、ここで、前記炭素数６〜１０のアリール基、５
    〜１０員の複素環式環基、−ＳＯ2−（炭素数６〜１０
    のアリール）基、及び−ＳＯ2−（５〜１０員の複素環
    式環）基のアリール部分及び複素環式環部分は、場合に
    よりハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ6基、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ6Ｒ8基、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ6基、−ＯＲ6基、及び−Ｓ（Ｏ）n−（炭素数１〜６
    のアルキル）基（ここで、ｎは０〜２である）から独立
    して選択した基１又は２個で置換されていることがあ
    り；Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１
    〜６のアルキル基であり；Ｒ7は、シアノ基、−ＯＲ
    6基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ6基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6基、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ6Ｒ8基、−ＮＲ6Ｒ8基、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ
    8基、及び場合によりヒドロキシ基又は３個以下のハロ
    ゲン基で置換されていることのある炭素数１〜６のアル
    キル基からそれぞれ独立して選択した基であり；そして
    Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｒ6基又は−ＯＲ6基であ
    る］で表される化合物、あるいはその薬剤学的に許容す
    ることのできる塩又は溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｚが、式： 【化６】 で表される基であり；Ｒが、式： 【化７】 で表される基であり；そしてＲ1及びＲ2が、水素原子及
    び炭素数１〜６のアルキル基からそれぞれ独立して選択
    した基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素
    原子及びメチル基から選択した基である、請求項２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、式（２）： 【化８】 （Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、請求項１に記載した意味
    と同じ意味である）で表される基、又は式（３）： 【化９】 （Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、請求項１に記載した意味
    と同じ意味である）で表される基である、請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、２，６，６−トリメチル−ビシ
    クロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル基である、
    請求項５に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が、場合によりＲ5置換基１〜３個で
    置換されていることのあるフェニル基である、請求項１
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ４−｛［４，４−ビス−（１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イルメチル）−５−オキソ−１−（（−）
    −（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］
    ヘプト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イ
    リデン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；４−｛［４，
    ４−ビス−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ルメチル）−５−オキソ−１−（２，６，６−トリメチ
    ル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルメチル）
    −イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−ベン
    ゾニトリル；４−｛［４，４−ビス−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−４−イルメチル）−５−オキソ−１−（（＋）−
    （２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
    プト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イリ
    デン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；４−｛［４−
    （２−イミダゾール−１−イル−エチル）−５−オキソ
    −４−ピリジン−４−イルメチル−１−（（＋）−
    （２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘ
    プト−３−イルメチル））−イミダゾリジン−２−イリ
    デン］−アセチル｝−ベンゾニトリル；４−｛［１−ア
    ダマンタン−１−イルメチル−４，４−ビス−（３−メ
    チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−オ
    キソ−イミダゾリジン−２−イリデン］−アセチル｝−
    ベンゾニトリル；並びに前記化合物の薬剤学的に許容す
    ることのできる塩及び溶媒和物からなる群から選択し
    た、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ファルネシルプロテイントランスフェラ
    ーゼ阻害有効量の請求項１に記載の化合物を含む、哺乳
    動物（ヒトを含む）における異常細胞成長阻害用の医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】 異常細胞成長阻害有効量の請求項１に記
    載の化合物を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における異
    常細胞成長阻害用の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 異常細胞成長がガンである、請求項９
    に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ガンが、肺ガン、骨ガン、膵臓ガン、
    皮膚ガン、頭部又は頸部のガン、皮膚又は眼内のメラノ
    ーマ、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門部のガン、
    胃ガン、結腸ガン、乳ガン、子宮ガン、ファロピウス管
    のカルシノマ、子宮内膜のカルシノマ、頚部のカルシノ
    マ、膣のカルシノマ、外陰のカルシノマ、ホジキン病、
    食道のガン、小腸のガン、内分泌系のガン、甲状腺のガ
    ン、副甲状腺のガン、副腎のガン、軟組織のサルコー
    マ、尿道のガン、陰茎のガン、前立腺ガン、慢性又は急
    性白血病、リンパ性リンパ腫、膀胱のガン、腎臓又は尿
    管のガン、腎細胞カルシノマ、腎盤のカルシノマ、中枢
    神経系の新生物、一次中枢神経系リンパ腫、脊椎腫瘍、
    脳幹神経膠腫、又は脳下垂体アデノーマである、請求項
    １０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 異常細胞成長が良性増殖性疾患であ
    る、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 良性増殖性疾患が、乾癬、良性前立腺
    肥大、又は再狭窄である、請求項１２に記載の医薬組成
    物。
  14. 【請求項１４】 治療有効量の請求項１に記載の化合物
    と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入
    抗生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポ
    イソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン
    物質、及び抗アンドロゲン物質からなる群から選択した
    抗腫瘍剤との組合せを含む、哺乳動物における異常細胞
    成長阻害用の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 ファルネシルプロテイントランスフェ
    ラーゼ阻害有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学
    的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物におけ
    る異常細胞成長阻害用の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 異常細胞成長阻害有効量の請求項１に
    記載の化合物を含む、哺乳動物における異常細胞成長阻
    害用の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 異常細胞成長がガンである、請求項１
    ６に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 ガンが、肺ガン、骨ガン、膵臓ガン、
    皮膚ガン、頭部又は頸部のガン、皮膚又は眼内のメラノ
    ーマ、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門部のガン、
    胃ガン、結腸ガン、乳ガン、子宮ガン、ファロピウス管
    のカルシノマ、子宮内膜のカルシノマ、頚部のカルシノ
    マ、膣のカルシノマ、外陰のカルシノマ、ホジキン病、
    食道のガン、小腸のガン、内分泌系のガン、甲状腺のガ
    ン、副甲状腺のガン、副腎のガン、軟組織のサルコー
    マ、尿道のガン、陰茎のガン、前立腺ガン、慢性又は急
    性白血病、リンパ性リンパ腫、膀胱のガン、腎臓又は尿
    管のガン、腎細胞カルシノマ、腎盤のカルシノマ、中枢
    神経系の新生物、一次中枢神経系リンパ腫、脊椎腫瘍、
    脳幹神経膠腫、又は脳下垂体アデノーマである、請求項
    １７に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 異常細胞成長が良性増殖性疾患であ
    る、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 良性増殖性疾患が、乾癬、良性前立腺
    肥大、又は再狭窄である、請求項１９に記載の医薬組成
    物。
  21. 【請求項２１】 異常細胞成長阻害有効量の請求項１に
    記載の化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体
    を含む、哺乳動物における異常細胞成長阻害用の医薬組
    成物。
  22. 【請求項２２】 異常細胞成長がガンである、請求項２
    １に記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 治療有効量の請求項１に記載の化合物
    と薬剤学的に許容することのできる担体との組合せ、及
    び有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗
    生剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイ
    ソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン物
    質、及び抗アンドロゲン物質からなる群から選択した抗
    腫瘍剤を含む、哺乳動物における異常細胞成長阻害用の
    医薬組成物。
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