KR101084871B1 - 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본 명세서에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸로-퀴나졸린 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염, 상기 유도체 및 염의 제조 방법, 및 상기 유도체 및 염을 포함하는 제약 조성물을 개시한다. 본 발명의 화합물은 암과 같이 조절되지 않는 단백질 키나제 활성과 관련된 질환의 치료 요법에 유용할 수 있다.
피라졸로-퀴나졸린 유도체, 단백질 키나제.
Description
본 발명은 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물, 및 상기 조성물의 치료제로서, 특히 암 및 세포 증식 장애의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 플루오로우라실 (5-FU), 독소루비신 및 캄프토테신과 같은 여러 세포독성 약물은 DNA를 손상시키거나 세포 대사 경로에 영향을 주며, 따라서 많은 경우에서 세포 주기의 간접적 차단을 유발한다. 따라서, 상기 약물들은 정상 세포와 종양 세포 둘 다를 비가역적으로 손상시킴으로써 상당한 독성 및 부작용을 일으킨다.
이러한 측면에서, 종양 세포 억제 및 아폽토시스를 선택적으로 일으킴으로써 고도로 특이적인 항종양제로서 작용할 수 있으며 현재 이용가능한 약물에 필적하는 효능을 갖지만 독성은 그보다 감소된 화합물이 바람직하다.
세포 주기의 진행은 시클린 의존성 키나제 (cdk)로서 알려진 일군의 효소에 의해 조절되는 제한 시점들이라고도 언급되는 일련의 체크포인트 조절에 의해 제어 되는 것으로 잘 알려져 있다. 즉, cdk 자체는 예를 들어 시클린에 대한 결합과 같은 많은 수준에서 조절된다.
상이한 시클린/cdk 복합체의 조화된 활성화 및 실활화는 세포 주기에서의 정상적인 진행에 필수적이다. 두가지 중요한 G1-S 및 G2-M 전환은 상이한 시클린/cdk 활성의 활성화에 의해 조절된다. G1에서, 시클린 D/cdk4 및 시클린 E/cdk2는 둘 다 S-단계의 개시를 매개하는 것으로 생각된다. S-단계를 통한 진행은 시클린 A/cdk2의 활성을 필요로 하며, 시클린 A/cdc2 (cdk1) 및 시클린 B/cdc2의 활성화는 유사분열의 개시에 필요하다. 시클린 및 시클린 의존성 키나제의 일반사항의 참고를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Kevin R. Webster et al, in Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7 (6), 865-887]을 참고한다.
종양 세포에서 체크포인트 조절 결여는 부분적으로는 cdk 활성의 조절실패로 인한 것이다. 예를 들어, 시클린 E 및 cdk의 발현 변화는 종양 세포에서 관찰되며, 마우스에서 cdk 억제제 p27 KIP 유전자의 결실은 암을 높은 빈도로 발생시키는 것으로 밝혀졌다.
cdk가 세포 주기 진행에서 속도-제한 효소이며 그러한 것으로서 치료 개입을 위한 분자 표적을 나타낸다는 생각을 지지하는 증거가 점차 늘어나고 있다. 특히, cdk/시클린 키나제 활성의 직접적인 억제는 종양 세포의 조절되지 않는 증식을 억제하는데 있어서 도움이 된다.
당업계에서 암 세포의 성장에 관여하는 것으로서 알려진 다른 단백질 키나제는 오로라(Aurora) 키나제, 특히 오로라-2이다.
오로라-2는 다수의 상이한 종양 유형에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 그의 유전자 로커스는 유방암 및 결장암을 비롯한 다수의 암에서 빈번하게 증폭되는 염색체 영역인 20q13에 맵핑된다 [Cancer Res. 1999, 59 (9) 2041-4].
20q13 증폭은 결절-음성(node-negative) 유방암에 걸린 환자에서의 불량한 예후와 관련이 있으며, 오로라-2 발현 증가는 방광암 환자에서 불량한 예후 및 생존 시간 감소를 나타낸다 [J. Natl. Cancer Inst. , 2002, 94 (17) 1320-9]. 암에서 비정상 중심소체(centrosome) 기능에서 오로라-2 역할에 대한 일반사항의 참고를 위해서는, 또한 문헌 [Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589-595]을 참조한다.
<발명의 개요>
본 발명의 목적은 단백질 키나제 활성, 예를 들어 오로라 2 억제 활성 및 세포 주기 의존성 키나제 활성의 변화에 의해 유발되고(되거나) 그러한 변화와 관련된 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 특정 피라졸로-퀴나졸린이 단백질 키나제 억제 활성을 가지며, 따라서 치료에서 항종양제로서 유용하고 독성 및 부작용 둘 다의 측면에서 현재 이용가능한 항종양 약물과 관련하여 상기 언급된 단점이 없음을 발견했다.
보다 구체적으로, 본 발명의 피라졸로-퀴나졸린은 암종, 예를 들어 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 식도암, 방광암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 편평세포 암종을 비롯한 피부암; 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프아구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발(hairy) 세포 림프종 및 버키트 림프종을 비롯한 림프계의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 및 전골수구백혈병을 비롯한 골수계의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 중간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 슈반종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 생식세포종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선소포암 및 카포시 육종을 비롯한 기타 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 암의 치료에 유용하다.
세포 증식의 조절에서 오로라 또는 cdk와 같은 세포 주기 키나제의 핵심적인 역할로 인해, 상기 피라졸로-퀴나졸린 유도체는 또한, 예를 들어 양성 전립선 과다형성, 가족 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염, 및 수술 후 협착증 및 재협착증과 같은 다양한 세포 증식성 장애의 치료에도 유용하다.
cdk5가 타우(tau) 단백질의 인산화에 관여한다는 사실에 의해 제안된 바와 같이 [J. Biochem. 117, 741-749, 1995], 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환의 치료에도 유용할 수 있다.
아폽토시스 조절제로서 본 발명의 화합물은 암, 바이러스 감염의 치료, HIV-감염된 개체에서 AIDS의 발생, 자가면역 질환 및 신경퇴행성 장애의 예방에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 혈관신생 및 전이의 억제 뿐만 아니라, 기관 이식 거부 및 숙주 대 이식편 질환의 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 단백질 키나제, 예를 들어 상이한 이소폼의 단백질 키나제 C, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, weel 키나제, Src, Ab1, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek의 억제제로서 작용할 수도 있으며, 따라서 다른 단백질 키나제와 관련된 질환의 치료에도 효과적일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법-유도성 또는 화학요법-유도성 탈모증의 치료 및 예방에도 유용하다.
따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어 오로라 2 활성 및 세포 주기 의존성 키나제 활성과 같은 단백질 키나제 활성 변화에 의해 유발되고(되거나) 그러한 변화와 관련된 세포 증식성 장애의 치료를 요하는 포유동물에게 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낸 피라졸로-퀴나졸린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효량 투여함으로써 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R은 수소이거나 또는 아미노, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
X는 단일 결합이거나, 또는 -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S- 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고, R'는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는
R 및 R'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
화학식 Ia 또는 Ib에서 피라졸 고리의 질소 원자 중 어느 하나에 결합된 R1은 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이 거나, 또는 화학식 Ib에서 R1은 R2에 연결된 2가 -(CH2)n-NH- 기이며, n은 2 또는 3이고;
R2는 -NR"R"', -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 R" 및 R"'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
A는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택되는 2가 기이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 세포 주기 의존성 키나제 활성과 같은 단백질 키나제 활성 변화에 의해 유발되고(되거나) 그러한 변화와 관련된 세포 증식성 장애의 치료를 요하는 포유동물에게 상기 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낸 피라졸로-퀴나졸린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효량 투여함으로써 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
상기 기술된 방법들의 바람직한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가-면역 질환 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료될 수 있는 특정 유형의 암으로는 암종, 편평세포 암종, 골수계 또는 림프계의 조혈성 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선소포암, 및 카포시 육종을 들 수 있다.
상기 기술된 방법의 다른 바람직한 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 양성 전립선 과다형성, 가족 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염, 및 수술 후 협착증 및 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한, 본 발명의 방법은 종양 혈관신생 및 전이의 억제 뿐만 아니라 기관 이식 거부 및 숙주 대 이식편 질환의 치료를 제공한다. 본 발명의 방법은 세포 주기 억제 또는 cdk/시클린 의존성 억제를 제공할 수도 있다.
상기 이외에도, 본 발명의 방법은 방사선요법-유도성 또는 화학요법-유도성 탈모증의 치료 및 예방을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낸 피라졸로-퀴나졸린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
상기 식에서,
R은 수소이거나 또는 아미노, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
X는 단일 결합이거나, 또는 -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S- 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고, R'는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는
R 및 R'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되 는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
화학식 Ia 또는 Ib에서 피라졸 고리의 질소 원자 중 어느 하나에 결합된 R1은 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 화학식 Ib에서 R1은 R2에 연결된 2가 -(CH2)n-NH- 기이며, n은 2 또는 3이고;
R2는 -NR"R"', -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 R" 및 R"'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
A는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택되는 2가 기이다.
또한, 본 발명은 달리 제공되지 않는다면 화학식 I의 화합물로서 편리하게 그룹화되고 정의될 수 있는 화학식 Ia 또는 Ib에 의해 나타낸 피라졸로-퀴나졸린 유도체를 합성하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 피라졸로-퀴나 졸린 유도체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 대한 보다 완전한 이해 및 관련된 다수의 이점은 하기 상세한 설명을 참고로 더 잘 이해될 수 있는 것처럼 쉽게 얻어질 것이다.
여러 헤테로시클릭 화합물이 단백질 키나제 억제제로서 당업계에 공지되어 있다. 예로서, 2-카르복스아미도-피라졸 및 2-우레이도-피라졸, 및 그의 유도체가 국제 특허 출원 WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 및 WO 02/70515 (이들은 모두 본 출원인의 출원임)에서 단백질 키나제 억제제로서 개시되었다.
또한, 피라졸 잔기를 포함하며 키나제 억제 활성을 보유하는 융합 비시클릭 화합물이 WO 00/69846, WO 02/12242 및 WO 03/028720, 및 아직 공개되지 않은 미국 가특허 출원 제60/381092호 (출원일: 2002년 5월 17일)(이들은 모두 본 출원인의 출원임)에서 개시되었다.
또한, 키나제 억제 활성을 보유하는 융합 트리시클릭 유도체가 동시계류중이며 본원에 참고로 도입되는 두 출원인 PCT/EP03/01594 및 PCT/US03/04844 (이들 출원은 둘 다 우선일이 2002년 2월 19일인 미국 가특허 출원 제60/357918호 및 동 제60/357960호를 각각 우선권으로 주장함)에 개시되어 있으나, 상기 출원들 중 어느 것도 상기 유도체를 구체적으로 개시하지 않는다.
또한, 단백질 키나제 억제제로서 융합 폴리시클릭 피리미딘 유도체는 국제 특허 출원 WO 98/58926 및 WO 98/28281 (이들 출원은 둘 다 출원인 명칭이 셀테크 써라퓨틱스 리미티드(Celltech Therapeutics Ltd)임)에 개시되어 있는데, 두 출원의 일반 화학식내에 포함되지만, 이들 출원 명세서에는 본 발명의 피라졸로-퀴나졸린의 구체적인 예가 예시되어 있지 않다.
마지막으로, 과증식 질환의 치료를 위한 헤테로시클릭 고리 융합 피리미딘 유도체는 화이자 인크. 명의의 WO 96/40142에 개시되어 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 따라서 개별 광학 이성질체로서, 라세미 혼합물로서 또는 두 광학 이성질체의 하나를 주로 포함하는 임의의 다른 혼합물 (이들 모두 본 발명의 범위내에 포함됨)로서 존재할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물의 가능한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물의 항종양제로서의 용도 및 화학식 I의 화합물의 대사물질 및 제약상 허용가능한 생-전구체(또는 전구약물이라고 함)의 항종양제로서의 용도가 또한 본 발명의 범위내이다.
전구약물은 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 공유결합 화합물이다.
화합물이 호변체 형태, 예를 들어 케토-에놀 호변체로 존재할 수 있는 경우, 각 호변체 형태는 평형으로 존재하든지 또는 한가지 형태로 우세하게 존재하는지 간에 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다.
본 명세서에서, 달리 나타내지 않는다면, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이라는 용어는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 등과 같은 기들의 어떤 것을 의미한다.
C3-C10 시클로알킬이라는 용어는, 달리 나타내지 않는다면, 시클로지방족 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 및 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 임의의 가교 시클로알킬기를 의미한다.
아릴이라는 용어는 융합되거나 또는 단일 결합에 의해 서로 연결된 1개 또는 2개의 고리 잔기를 갖는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 탄화수소 (여기서, 고리의 하나 이상은 방향족임)를 포함하며, 헤테로아릴기라고도 불리는 임의의 방향족 헤테로시클릭 탄화수소 (존재하는 경우)는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 포함한다.
본 발명에 따른 아릴기의 예는, 예를 들어, 페닐, 비페닐, α- 또는 β-나프틸, 디히드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 인다닐, 인데닐 및 트리아졸릴 등이다. 달리 나타내지 않는다면, 헤테로시클릴이라는 용어는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 헤테로사이클을 포함한다. 앞서 방향족 헤테로사이클이라고도 부르고 아릴이라는 용어에 포함되는 완전 불포화 헤테로사이클과는 달리, 본 발명에 따른 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클의 예는, 예를 들어 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 티아졸린, 티아졸리딘, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린 등이다.
상기 내용 전체로부터, X가 단일 결합인 본 발명의 임의의 화합물이 피리미딘 잔기에 직접 연결된 R 기를 갖는 것으로 이해되어야 한다는 것은 당업자에게 분명하다.
상기 나타낸 치환기 의미에 따라 달리 나타내지 않는다면, 상기 R, R', R1, R" 및 R"' 기들 중 어느 하나는 그의 자유 위치 중 어느 하나의 위치에서 할로겐, 니트로, 옥소 기 (=O), 시아노, 아지도, 알킬, 폴리플루오르화 알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로시클릴, 히드록시, 알콕시, 폴리플루오르화 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬옥시, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시이미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴티오 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기, 예를 들어 1개 내지 6개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
이러한 측면에서, 할로겐 원자라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
퍼플루오르화 알킬이라는 용어는, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필 등과 같은 하나 초과의 플루오르 원자에 의해 치환되는 상기 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬 기 중 어떤 것을 의미한다.
알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 그의 유도체, 예를 들어 퍼플루오르화 알콕시라는 용어는 산소 원자 (-O-)를 통해 분자의 나머지와 연결된 상기 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 기들 중 어떤 것을 의미한다.
상기 내용 전체로부터, 예를 들어, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬과 같은 복잡한 명칭을 갖는 어떤 기가 통상적으로 이러한 기를 이루는 부분들에 의해 파악되어야 한다는 것, 예를 들어 알킬기는 아릴 또는 헤테로시클릴에 의해 추가로 치환된다(여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴은 상기 정의된 바와 같음)는 것은 분명하다.
유사하게, 예를 들어 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노 및 시클로알킬옥시카르보닐 등과 같은 용어들 중 어떤 것은 알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 잔기가 상기 정의된 바와 같은 기들을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 질산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 퍼클로르산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 이세티온산 및 살리실산과의 산 부가 염, 및 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 수산화물, 탄산 또는 중탄산, 아크릴 또는 시클릭 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 및 피페리딘 등과의 염을 포함한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 대한 본 발명의 제1 실시양태에 따라, 바람직한 유도체는, X가 -NH- 기이고, R2가 -NHR", -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R"가 C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고, R, R1 및 A가 상기 정의된 바와 같은 유도체이다.
또한, X가 -O- 기이고, R2가 -NHR", -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R"가 C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이며, R, R1 및 A가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 바람직하다.
또한, X가 -S- 기이고, R2가 -NHR", -N (OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R"가 C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이며, R, R1 및 A가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물이 바람직하다.
상기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 종류 중에서 A가 -(CH2)2- 기인 동일한 유도체가 훨씬 더 바람직하다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물에 관한 본 발명의 다른 실시양태에 따라, X가 -NH- 기이고, R2가 -NHR" 또는 -N(OH)R" 기이고, R"가 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기이며, A, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 유도체로 나타낸 화합물 종류가 바람직하다.
본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib의 바람직한 화합물의 다른 종류는 X가 -O- 기이고, R2가 -NHR" 또는 -N(OH)R" 기이고, R"가 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기이며, A, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 유도체로 나타낸다.
본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib의 바람직한 화합물의 또 다른 종류는 X가 -S- 기이고, R2가 -NHR" 또는 -N(OH)R" 기이고, R"가 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기이며, A, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 유도체로 나타낸다.
본 발명의 화학식 Ib의 바람직한 화합물의 또 다른 종류는, R, X 및 A가 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2가 2가 -(CH2)n-NH- 기를 통해 함께 연결됨으로써 하기 구조식의 화합물을 형성하는 유도체로 나타낸다:
또한, 상기 화학식 Ia 및 Ib의 유도체 종류 중에서, A가 -CH2-C(CH3)2- 또는 -C(CH3)2-CH2-로부터 선택되는 기인 화합물이 바람직하다.
임의로는 제약상 허용가능한 염 형태인 본 발명의 화학식 Ia 또는 Ib의 임의의 특정 화합물에 대한 참고를 위해서는, 하기 실험 및 청구의 범위 부분을 참고한다.
앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 추가의 목적은, 달리 나타내지 않는다면 화학식 Ia 또는 Ib의 유도체를 포함하는 것으로 이해되어야 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은,
(1) A가 -(CH2)2- 기인 경우:
단계 1) 리튬 (비스-트리메틸실릴)아미드 [LiN(TMS)2]의 존재하에 2-에톡시-2-시클로헥센-1-온과 디에틸 옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 얻고,
얻어진 화학식 II의 화합물을,
단계 2a)의 조작 조건에 따라, 저급 알콜의 존재하에 하기 화학식 III의 히드라진 유도체로 처리하여 하기 화학식 IVa의 화합물과 화학식 IVb의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 단일 화합물 IVa 및 화합물 IVb로 분리하거나,
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
단계 2b)의 조작 조건에 따라, 아세트산의 존재하에 화학식 III의 히드라진 유도체로 처리하여 화학식 IVa의 화합물을 얻거나, 또는
단계 2c)의 조작 조건에 따라, 단계 2a 또는 단계 2b에서 얻은 화학식 IVa의 화합물(R1은 수소임)을 하기 화학식 IVc의 화합물로 알킬화하여 화학식 IVa의 화합물과 화학식 IVb의 화합물(R1은 상기 정의된 바와 같음)의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 화합물 IVa 및 화합물 IVb로 분리하고,
(상기 식에서, Y는 메실, 토실 또는 할로겐으로부터 선택되는 적합한 이탈기임)
단계 3) 상기 단계 2a, 단계 2b 또는 단계 2c 중 어느 한 단계에 따라 제조된 화학식 IVa의 화합물 또는 단계 2a 또는 단계 2c에 따라 제조된 화학식 IVb의 화합물과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 반응시켜 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
얻어진 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을,
단계 4a)에 따라 구아니딘과 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키거나,
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
(상기 식에서, R-X-는 아미노이고, R2는 에톡시이고, R1은 상기 정의된 바와 같음)
단계 4b)에 따라 하기 화학식 VI의 구아니딘 유도체와 반응시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -NH-이고, R2는 에톡시임) 을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키거나,
(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)
단계 4c)에 따라 하기 화학식 VII의 알킬이소티오우레아와 반응시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -S-이고, R2는 에톡시임)을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키거나, 또는
(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)
단계 4d)에 따라 메틸이소우레아와 반응시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(R1은 상기 정의된 바와 같고, R은 메틸이고, X는 -O-이고, R2는 에톡시임)을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;
(2) A가 -C(CH3)2-CH2- 기인 경우:
단계 5) [LiN(TMS)2]의 존재하에 2-메톡시-4,4-디메틸-2-시클로헥센-1-온과 디에틸 옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고,
단계 6) 상기 단계 2a 또는 단계 2b 중 어느 한 단계에 따라 화학식 VIII의 화합물과 화학식 III의 히드라진 유도체를 반응시켜 하기 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
단계 7) 염기성 조건하에 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물과 에틸 포르메이트를 반응시켜 하기 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 얻고,
단계 8) 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물과 화학식 VI의 구아니딘 또는 구아니딘 유도체를 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
(상기 식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -NH-이고, R2는 에톡시임)
(3) A가 -CH2-C(CH3)2- 기인 경우:
단계 9) 수소화나트륨의 존재하에 2-메톡시-5,5-디메틸-2-시클로헥센-1-온과 디에틸 옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 얻고,
단계 10) 상기 단계 2a 또는 단계 2b 중 어느 한 단계에 따라 화학식 XI의 화합물과 화학식 III의 히드라진 유도체를 반응시켜 하기 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
단계 11) 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 반응시켜 하기 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 얻고,
단계 12) 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물과 화학식 VI의 구아니딘 또는 구아니딘 유도체를 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
(상기 식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -NH-이고, R2는 에톡시임)
(4) 화학식 Ib에서 A가 -(CH2)2- 기, -CH2-C(CH3)2- 기, -C(CH3)2-CH2- 기이고 R1이 R2에 직접 연결되어 테트라-시클릭 고리 구조를 형성시키는 경우:
단계 13) 상기 단계 2, 단계 6, 단계 10에 따라 얻은 화학식 IV, IX, XII의 화합물(R1은 수소임)과 트리페닐메틸 클로라이드를 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, Tr은 트리틸(트리페닐메틸)을 나타냄)
단계 14) 화학식 XIV의 화합물과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 단계 3에 기재된 바와 같이 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 얻고,
단계 15) 화학식 XV의 화합물과 화학식 VI의 적합한 구아니딘 유도체를 단계 4b에 기재된 바와 같이 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고,
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같고, A는 -(CH2)2- 기, -CH2-C(CH3)2- 기, -C(CH3)2-CH2- 기이고, X는 NH이고, R1은 트리틸이고, R2는 에톡시임)
단계 16) 산성 조건하에 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 반응시켜 R1이 수소인 상응하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고,
단계 17) 리튬 tert-부틸레이트의 존재하에 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합 물을 하기 화학식 XVI의 적합한 알킬화제와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, n은 2 또는 3임)
<화학식 Ib>
(상기 식에서, A, n 및 R은 상기 정의된 바와 같음)
단계 18) 산성 조건하에 상기 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 tert-부톡시카르보닐아미노기를 아미노로 전환(탈보호)시키고, 이를 탄산세슘 (CsCO3)과 반응시켜 하기 화학식 Id의 두 화합물 중 어느 하나를 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;
(상기 식에서, A 및 R은 상기 정의된 바와 같음)
(5) R2가 벌크기인 경우:
단계 19) 2-에톡시-2-시클로헥세논과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 단계 3에 보고된 바와 같이 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 얻고,
단계 20) 화학식 XVII의 화합물과 화학식 VII의 유도체를 단계 4c에 따라 반응시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물을 얻은 다음, 이 화합물을 산성 조건하에 처리하여 하기 화학식 XIX의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)
단계 21) 화학식 XIX의 화합물과 하기 화학식 XX의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 XXI의 화합물을 얻고,
(상기 식에서, R2는 벌크기임)
단계 22) 화학식 XXI의 화합물과 화학식 III의 히드라진 유도체를 단계 1에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물(R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -S-이고, R2는 벌크기임)을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있다.
상기 보고한 바와 같이, 예를 들어 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22에 기재된 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물은 잘 알려진 조작 조건에 따라 조작함으로써 화학식 I의 다른 화합물로 편리하게 전환시킬 수 있다.
예로서, 단계 23) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 에톡시인 화학식 I의 화 합물을 수산화암모늄으로 처리하여 R2가 아미노인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 24) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 에톡시인 화학식 I의 화합물을 화학식 R"-NH2 (화학식 XXII)의 아민으로 처리하여 R2가 -NHR" 기인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 25) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 에톡시인 화학식 I의 화합물을 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 R2가 -OH 기인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 26) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 -OH인 화학식 I의 화합물을, 염기성 조건에서 적합한 축합제의 존재하에 하기 화학식 XXIII 또는 XXIV의 유도체와 반응시켜, R2가 -NR"R"' 또는 -N(OH)R" 기인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 27) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 화학식 R-COCl (화학식 XXV)의 산 할라이드, 예를 들어 산 클로라이드와 반응시켜, R이 수소 이외의 상기 정의된 바와 같고 X가 -CONH-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 28) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 화학식 R-NCO (화학식 XXVI)의 이소시아네이트와 반응시켜, R이 수소 이외의 상기 정의된 바와 같고 X가 -NH-CO-NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
단계 29) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 요오드 및 CuI의 존재하에 이소아밀니트리트 및 디요오도메탄 또는 요오드화세슘을 사용하여 아미노기를 요오드로 전환시킨 다음, 팔라듐 아세테이트 및 (2,2'-비스(디페닐포스피노))-1,1'-비나프탈렌 (BINAP)의 존재하에 요오도유도체와 화학식 R-NH2 (화학식 XXVII)의 아릴아민을 반응시킴으로써, R이 아릴이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 29a) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 상기 단계 29에 기재된 바와 같이 아미노기를 요오드로 전환시 킨 다음, 요오도유도체와 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 화학식 RNH2 (화학식 XXVII)의 헤테로시클릴알킬 아민 (R은 상기 정의된 바와 같음)을 반응시킴으로써, R이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 30) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 상기 단계 29에 따라 아미노기를 요오드로 전환시킨 다음, 팔라듐 유도체의 존재하에 요오도유도체와 화학식 R-B(OH)2 (화학식 XXVIII)의 아릴보론산을 반응시킴으로써, R이 아릴이고 X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 31) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 소듐 시아노보로하이드라이드 (NaBH3CN) 및 아세트산의 존재하에 화학식 R-CHO (화학식 XXIX)의 알킬-알데히드 또는 아릴-알데히드와 반응시켜, R이 알킬 또는 아릴메틸인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 31a) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3) 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 시클로알킬케톤 또는 헤테로시클로알킬케톤과 반응시켜, R이 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 32) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 상기 정의된 바와 같은, 예를 들어 메틸이고 X가 -S-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 산화성 조건하에 RS- 기를 RSO2-로 전환시키고, 이어서 술포닐 유도체와 화학식 R-NH2 (화학식 XXVII)의 아민(R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기임)을 반응시킴으로써, R이 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 33) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 상기 정의된 바와 같은, 예를 들어 메틸이고 X가 -S-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 단계 32에 따라 RS- 기를 RSO2-로 전환시키고, 이어서 술포닐 유도체와 화학식 R-OH (화학식 XXX)의 화합물을 반응시킴으로써, R이 화학식 I에 정의된 바와 같고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 33a) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 MeO- 기를 HO-로 전환시키고, 이어서 트리플레이트화제(triflating agent)와 반응시켜 상응하는 트리플루오로메탄술포네이트를 얻고, 마지막으로 화학식 R-OH (화학식 XXX)의 화합물과 반응시킴으로써, R이 화학식 I에 정의된 바와 같고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 33b) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 MeO- 기를 HO-로 전환시키고, 이어서 트리플레이트화제와 반응시킴으로써 상응하는 트리플루오로메탄술포네이트를 얻고, 마지막으로 화학식 R-NH2 (화학식 XXVII)의 아민(R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기임)과 반응시킴으로써, R이 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴알킬 기이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 33c) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 MeO- 기를 -OH로 전환시키고, 이어서 트리플레이트화제와 반응시켜 상응하는 트리플루오로메탄술포네이트를 얻고, 마지막으로 팔라듐 아세테이트 및 BINAP의 존재하에 화학식 RNH2 (화학식 XXVII)의 아민 (R은 임의로 치환된 아릴임) 과 반응시킴으로써, R이 아릴이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있거나,
단계 34) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 A가 -(CH2)2- 기인 화학식 I의 화합물을, 탈수소화 조작 조건에서 Pd 또는 Pt 촉매의 존재하에, A가 -CH=CH- 기인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 방법은, 상기 언급한 변이체 중 어느 하나에 있어서, 당업계에 공지된 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있는 유사한 방법이다.
이 방법의 단계 1에 따라, LiN(TMS)2 및 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르의 존재하에 2-에톡시-2-시클로헥센-1-온과 디에틸 옥살레이트를 반응시킨다.
단계 2a에 따라, 저급 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물의 존재하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 적합한 히드라진 유도체를 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응을 환류 온도하에 에탄올 중에서 수행하여 화학식 IVa 및 화학식 IVb의 두 화합물의 혼합물을 얻는다(화학식 IVa의 화합물이 다량으로 존재함). 통상의 방법, 예를 들어 제조 HPLC에 의해 상기 혼합물을 단일 화합물 IVa 및 화합물 IVb로 분리한다.
대신, 상기 방법의 단계 2b에 따라 수행함으로써, 즉 아세트산의 존재하에 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 히드라진 유도체를 반응시킴으로써, 화학식 IVa의 단일 화합물을 얻는다. 이 반응은 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 방법의 단계 2c에 따라, 실온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 R1이 수소인 화학식 IVa의 화합물과 화학식 IVc의 적합한 화합물을 반응시킴으로써 화합물 IVa과 화합물 IVb의 혼합물(화합물 IVa가 다량으로 존재함)을 얻고, 이 혼합물을 통상의 방법, 예를 들어 제조 HPLC에 의해 분리한다.
상기 방법의 단계 3에 따라, 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세테이트와 반응시켜, 각각 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 상기 반응을 실온 내지 약 70℃에서 수행한다.
상기 방법의 대안적인 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c 또는 단계 4d 중 어느 하나에 따라, 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 구아니딘, 그의 구아니딘 염 또는 유도체, 알킬이소티오우레아 또는 메틸이소우레아와 반응시켜, 피리미딘 고리 형성을 통해 화학식 Ia 또는 Ib의 상응하는 화합물을 수득한다.
상기 임의의 반응은 통상적인 방법에 따라 수행한다. 한 예로서, 구아니딘 또는 그의 염 (예컨대, 히드로클로라이드, 카르보네이트 또는 니트레이트)와의 반응, 또는 단계 4a 또는 단계 4b에서 설명한 화학식 VI의 구아니딘 유도체와의 반응은 환류 온도에서 중성 또는 염기성 조건하에 저급 알콜성 용매 중에서, 바람직하 게는 에탄올 및 에틸화나트륨을 이용하거나 디아자비시클로운데센 (DBU)을 이용하여, 또는 대안적으로 디메틸포름아미드 중에서 80℃ 내지 환류 온도에서 탄산칼륨의 존재하에 수행한다. 단계 4c에서 알킬이소티오우레아 (VII)와의 반응은 아세트산칼륨의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 환류 온도에서 수행한다.
메틸이소우레아와의 반응 (단계 4d)은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 환류 온도에서 수행한다.
단계 5 및 단계 6의 반응은 단계 1, 단계 2a 또는 단계 2b에 기재한 조작 조건하에 수행하여, 각각 화학식 IXa 또는 IXb의 목적 화합물을 수득한다.
상기 방법의 단계 7은 염기성 조건하에, 바람직하게는 에틸화나트륨 또는 수소화나트륨의 존재하에, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 환류 온도에서 화학식 IXa 또는 IXb의 유도체를 에틸 포르메이트와 반응시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
단계 8의 반응 조건은 단계 4a 및 단계 4b에 대해 상기 기재한 것과 같다.
단계 9에 따라, 수소화나트륨의 존재하에 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 환류 온도에서 2-메톡시-5,5-디메틸-2-시클로헥센-1-온을 디에틸 옥살레이트와 반응시킨다.
단계 10의 후속적인 반응 조건은 본질적으로 단계 2a 또는 2b에 대해 상기 기재한 것과 같고, 단계 11 및 12의 반응 조건은 각각 단계 3 및 단계 4a 및 4b의 조건에 상응한다.
상기 방법의 단계 13에 따라, R1이 수소 원자인 화학식 IVa 또는 IVb의 두 화합물이 편리하게는 화학식 IV를 갖는 것으로 확인될 수 있는 주어진 화합물의 호변체 형태이라는 것이 당업자에게 명백하다. 이와 관련하여, 이 동일한 유도체를 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시켜, 2개의 피라졸 질소 원자 중 하나가 트리틸기 (예를 들어, 트리페닐메틸)로 알킬화된 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.
상기 방법의 단계 14 및 단계 15의 조작 조건은 본질적으로 단계 3 및 단계 4a 및 4b에 대해 상기 기재한 것에 상응한다. 단계 16에 따라, 화학식 I의 화합물의 트리틸기는 산성 조건하에, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 이용하여, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 제거되어, 두 형태 모두에서 R1이 수소인 하기 화학식 I의 상응하는 화합물을 수득한다.
상기 방법의 단계 17에 따라, 화학식 XVI의 유도체를 이용한 후속적인 알킬화는 -COOEt 기의 근처에 있는 피라졸 질소 원자를 선택적으로 알킬화시키는 것을 가능하게 하고, 이 반응은 리튬 tert-부틸레이트를 이용하여 디옥산, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다.
단계 18에 따라, 먼저 상기 화합물을 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 산성 조건하에, 바람직하게는 염산을 이용하여, 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 환류 온도에서 작업하여 유리 아미노 유도체에 도입시킨 후, 탄산세슘 (CsC03)과 같은 염기의 존재하에 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 환류 온도에서 목적 테트라시클릭 유도체로 고리화시킨다.
상기 방법의 단계 19 및 단계 20의 조작 조건은 본질적으로 단계 3 및 단계 4c에 대해 이미 기재한 바와 같고, 후속적으로 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물로 산성 처리하는 것은 바람직하게는 아세트산 수용액을 이용하여 약 100℃에서 수행한다.
단계 21에 따라, 수소화나트륨의 존재하에 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 약 -50℃ 내지 실온에서 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XX의 적합한 유도체와 반응시킨다.
단계 22의 조작 조건은 본질적으로 상기 방법의 단계 1의 조건에 상응한다.
상기 지적한 바와 같이, 이렇게 제조된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 화학식 I의 다른 여러 화합물로 용이하게 전환될 수 있다.
한 예로서, R2가 에톡시기 또는 심지어 알콕시기인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 단계 23, 단계 24 및 단계 25에 기재된 바와 같이, 카르복시에스테르기 (-COOR2)를 카르복스아미드 (-CONH2), N-치환된 카르복스아미드 (-CONHR") 및 카르복실산 (-COOH)으로 전환시키는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 다양한 유도체로 전환될 수 있다.
조작 조건은 당업계에 널리 공지된 것이고, 예를 들어 카르복시에스테르기를 카르복스아미드로 전환시키는 경우에는, 저급 알콜, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에 암모니아 또는 수산화암모늄과 반응시키는 것이 포함되고, 바람직하게는 상기 반응을 메탄올/디메틸포름아미드 혼합물 중에서 약 50℃ 내지 약 100℃에서 수산화암모늄을 이용하여 수행한다.
유사한 조작 조건이 암모니아 또는 수산화암모늄 대신에 적합한 1급 아민을 사용하는 N-치환된 카르복스아미드의 제조에 적용된다.
마찬가지로, 카르복시에스테르기는 당업계에 널리 공지된 염기성 또는 산성 가수분해 조건을 통해 카르복실산 유도체로 전환될 수 있다.
상기 방법의 단계 26에 따라, R2가 히드록시 (-COOH)인 화학식 I의 화합물은 카르복스아미도 유도체 (-CONR"R"') 또는 [-CON(OH)R"] (식 중, R" 및 R"'은 상기 지적한 바와 같으며, R" 및 R"'가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 N, O 또는 S 중에서 선택된 추가의 한 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기를 형성하는 화합물도 포함함)로 전환될 수 있다.
상기 반응은 화학식 XXIII의 아민 또는 화학식 XXIV의 화합물의 존재하에, 이 경우에는, 염기성 조건하에, 바람직하게는 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 또는 트리에틸아민을 이용하여, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 또는 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 적합한 축합제의 존재하에 수행하며, 촉매량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)가 필요할 수도 있다.
또한, 각각 상기 방법의 단계 27 또는 단계 28에서 설명한 바와 같이, R-NH-가 아미노기 (-NH2)인 화학식 I의 화합물을 상응하는 카르복스아미도 (-NHCOR) 또는 우레이도 (-NHCONHR) 유도체로 용이하게 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 이소시아네이트와의 반응은 디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨을 이용하여 수행하며, 산 클로라이드와의 반응은 피리딘, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 디옥산, 또는 이들의 혼합물와 같은 적합한 용매 중에서 실온에서 수행할 수 있다.
R-NH-가 아릴아미노 또는 헤테로아릴아미노기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상응하는 요오도 유도체에 의해 수득할 수 있고, 상기 유도체는 상기 방법의 단계 29에 따라 R-NH-가 아미노인 상응하는 화학식 I의 화합물에 의해 제조될 수 있다.
상기 요오도 유도체의 제조는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 약 70℃에서 약 8 시간 내지 약 48 시간 동안 수행할 수 있다.
상기 요오도 유도체의 후속적인 전환은 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 촉매량의 팔라듐 아세테이트, (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (BINAP)의 존재하에 탄산칼륨, 인산칼륨 또 는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 110℃에서 약 2 내지 약 24 시간 동안 수행할 수 있다.
R이 아릴이고 X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물은 단계 30에 기재한 바와 같이 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 또는 테트라키스 트리페닐포스피노 팔라듐 [Pd(PPh3)4]의 존재하에, 임의로 불화세슘의 존재하에, 실온 내지 100℃에서 상기 언급한 요오도 유도체와 화학식 XXVIII의 아릴보론산의 반응에 의해 수득될 수 있다.
RNH-가 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬-알킬아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노를 나타내는 화학식 I의 화합물은 상기 방법의 단계 29a에서 설명된 바와 같이 상응하는 요오도 유도체로부터 수득될 수 있다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 또는 용매없이 40℃ 내지 120℃에서 3 내지 18 시간 동안 수행할 수 있다.
R-NH-가 아미노인 화학식 I의 화합물은 단계 31에 기재된 바와 같이 적합한 용매 중에서 또는 용매의 혼합물, 예를 들어 아세트산, 메탄올 및 물의 1:1:1 혼합물 중에서 작업함으로써, 화학식 I의 상응하는 알킬아미노 또는 아릴메틸아미노 유도체로 전환될 수 있다.
R-NH-가 아미노인 화학식 I의 화합물은 또한 단계 31a에 기재된 바와 같이 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 작업함으로써, 화학식 I의 상응하는 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬아미노 유도체로 전환될 수 있다.
R-X-가 알킬티오기 (R-S-)인 화학식 I의 화합물은 단계 32에 기재된 바와 같이 먼저 알킬티오기를 알킬술포닐기 산화시키고, 이를 R-NH- 기로 교체함으로써, X가 -NH-인 다양한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 산화 단계는 적합한 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드의 존재하에 실온에서 옥손을 이용하여 수행할 수 있고, 알킬술포닐기의 적합한 아미노 유도체로의 후속적인 교체는 바람직하게는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디옥산, 아세토니트릴, N-메틸-피롤리돈 또는 디글라임의 존재하에 실온 내지 약 100℃에서 수행한다.
흥미롭게도, 마지막 단계를 적합한 용매로서 디메틸술폭시드의 존재하에 수행할 때, 상기 동일한 용매는 또한 A가 -CH=CH- 기를 나타내는 목적 화합물을 제공할 수 있는 산화제로서 작용할 수 있다. 그 후, 상기 목적 화합물 유도체를 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC에 따라 반응 혼합물로부터 분리한다.
상기 방법의 단계 33에 따라, X가 -O-인 화학식 I의 화합물은 술포닐 유도체를 화학식 XXX의 알콜 또는 페놀 유도체 (식 중, R은 화학식 I에서와 동일함)와 반응시킴으로써 용이하게 수득할 수 있다. 상기 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 부틸 리튬, 리튬 아미드, 수소화나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란와 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
대안적으로, 단계 4d 및 단계 33a에 따라, X가 -O-인 화학식 I의 화합물은 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 50℃ 내지 100℃에서 화학식 Va 및 Vb의 화합물을 메틸이소우레아 술페이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. X가 -O-이고 R이 수소인 화학식 I의 화합물은 요오드화나트륨의 존재하에 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 실온에서 X가 -O-이고 R이 메틸인 화학식 I의 화합물을 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. X가 -O-이고 R이 트리플루오로술포닐기인 화학식 I의 화합물은 임의로 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (DIPEA)과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 -78℃ 내지 실온에서 X가 -O-이고 R이 수소인 화학식 I의 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 또는 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드)와 같은 트리플레이트화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
X가 -O-이고 R이 상기 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 약 90℃에서, 임의로 탄산칼륨, tert-부톡시화칼륨 또는 수소화나트륨의 존재하에, X가 -O-이고 R이 트리플루오로메탄술포닐기인 화학식 I의 화합물을 화학식 XXX의 알콜 또는 페놀 (식 중, R은 화학식 I에서와 같음)을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
대안적으로, 상기 반응은 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐 아세테이트, (±)-BINAP의 존재하에 인산칼륨 (K3PO4), 탄산칼륨 (K2CO3) 또는 탄산세슘 (CsCO3)과 같은 염기의 존재하에 O℃ 내지 100℃에서 수행할 수 있다 (단계 33c).
X가 -NH-이고 R이 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-알킬 또는 헤테로시클릴알킬기인 화학식 I의 화합물은 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 적합한 용매 중에서 실온 내지 90℃에서, 임의로 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, X가 -O-이고 R이 트리플루오로메탄술포닐기인 화학식 I의 화합물을 화학식 R-NH2 (XXVII)의 아민 (식 중, R은 화학식 I에서와 같음)과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
마지막으로, 상기 방법의 단계 34에 따라, A가 -CH2-CH2- 기인 임의의 상기 화학식 I의 화합물을 임의로 지지된 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 탈수소화시켜서, A가 -CH=CH-인 상응하는 방향족 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 및 다른 화학식 I의 화합물로의 전환에 대한 임의의 구체적인 예에 대해서는 실험 부분을 참조한다.
상기 방법의 단계 3에 따른 하기 화학식 Va 또는 Vb의 중간체 화합물은 본 발명의 추가의 목적을 나타낸다.
<화학식 Va>
<화학식 Vb>
상기 식에서, R1이 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법의 임의의 변형법에 따라, 출발 물질 및 임의의 다른 반응물은 공지된 것이거나, 공지된 방법에 따라 용이하게 제조되는 것이다.
한 예로서, 2-에톡시-2-시클로헥센-1-온은 톨루엔 중에서 촉매량의 p-톨루엔술폰산 (TsOH)의 존재하에 에탄올과 함께 시클로헥산-1,2-디온을 환류시킴으로써 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
마찬가지로, 2-메톡시-4,4-디메틸-2-시클로헥센-1-온은 시판되는 4,4-디메틸-2-시클로헥센-1-온을 에폭시화한 후에, 상기 에폭시화물을 메탄올 중에서 수산화칼륨으로 처리함으로써 제조될 수 있는 공지된 화합물이다.
마지막으로, 2-메톡시-5,5-디메틸-2-시클로헥센-1-온은 시판되는 5,5-디메틸 -시클로헥산-1,3-디온으로부터 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다.
화학식 III, VI, VII, XVI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX 및 XXX의 화합물은 공지된 것이거나, 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있는 것이다.
한 예로서, R이 매우 복잡한 화학적 잔기인 화학식 VI의 주어진 구아니디노 유도체를 제조하는 경우에는, 하기 반응식에 따라 수행할 수 있다.
상기 모든 기재로부터, 상기 언급한 변형법 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물을 제조할 때, 출발 물질 또는 그의 중간체 내에 있으며 원치않는 부반응을 일으킬 수 있는 임의의 관능기는 통상적인 기술에 따라 적절히 보호할 필요가 있음이 당업자에게는 명백하다. 마찬가지로, 이들 보호된 화합물은 공지된 절차에 따 라 탈보호된 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
용이하게 이해되는 바와 같이, 상기 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 이성질체들의 혼합물로서 수득되는 경우, 통상적인 기술에 따라 화학식 I의 단일 이성질체로 분리하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
라세미화물 분리를 위한 통상적인 기술로는 예를 들어 거울상 이성질체 염 유도체의 분할된 결정화 또는 제조용 키랄 HPLC가 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업계에 널리 공지된 조합 화학 기술에 따라, 예를 들어 상기 언급한 여러 중간체들간의 반응을 연속적인 방속으로 수행하고 고체-상-합성 (SPS) 조건하에 작업함으로써 제조될 수도 있다.
조합 화학 기술에 따라 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 참고에 대해서는 하기 실험 부분을 참조한다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 2종 이상의 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 라이브러리이다.
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
상기 식에서,
R은 수소이거나 또는 아미노, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C6-C10 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
X는 단일 결합이거나 또는 -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S- 또는 -SO2-로부터 선택된 2가 라디칼이고, R'는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는
R 및 R'는 결합된 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고,
화학식 Ia 또는 Ib에 따라 피라졸 고리의 질소 원자 중 어느 하나에 결합된 R1은 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는 화학식 Ib에서는 R1이 R2에 연결되는 2가 -(CH2)n-NH- 기이며, n은 2 또는 3이 고,
R2는 -NR"R"', -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는 R" 및 R"'는 결합된 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기를 형성할 수 있고,
A는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택된 2가 기이다. .
약리학
화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 활성을 갖고, 따라서, 예를 들어 종양 세포의 비조절된 증식을 제한하는데 유용하다.
치료요법에서, 상기 화합물은 상기 기재한 바와 같은 다양한 종양의 치료, 뿐만 아니라 건선, 아테롬성경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식, 수술 후 협착증 및 재협착증과 같은 다른 세포 증식성 장애의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에 사용될 수 있다.
추정되는 cdk/시클린 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 잠재능은 SPA 기술 (아머샴 파마시아 바이오텍(Amersham Pharmacia Biotech))의 사용을 기초로 하는 분석 방법을 통해 측정될 수 있다.
상기 분석법은 키나제에 의해 방사선 활성 표지된 포스페이트 잔기를 바이오티닐화 기질에 의해 전달하는 것으로 구성된다. 생성된 33P-표지된 바이오티닐화 생성물은 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드 (바이오틴 용량 130 pmol/mg)에 결합할 수 있고, 발산된 광은 섬광 계수기에서 측정하였다.
cdk2/시클린 A 활성의 억제 분석
키나제 반응: 인 하우스(in house) 바이오티닐화 히스톤 H1 (시그마(Sigma) # H-5505) 기질 4 μM , ATP (0.1 μCi P33γ-ATP) 10 μM, 시클린 A/CDK2 복합체 1.1 nM, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 억제제를 96 U 바닥의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 60 분 동안 인큐베이션한 후, 32 mM EDTA, 500 μM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤(Triton) X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 PBS 완충액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트(OPTIPLATE)로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑-카운트(Packard TOP-Count) 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
IC 50 측정: 억제제를 0.0015 내지 10 μM의 여러 농도에서 시험하였다. 실험 데이타를 하기 네가지 변수 기호식을 이용하여 컴퓨터 프로그램 그래프패드 프리즘(GraphPad Prizm)에 의해 분석하였다.
y = 바닥+(상단-바닥)/(1+1O＾((logIC50-x)*기울기))
상기 식에서, x는 억제제 농도의 로그이고, y는 반응이고, y는 S 형으로 바닥에서 시작해서 상단으로 이어진다.
K
i
계산:
실험 방법: 반응은 3.7 nM 효소, 히스톤 및 ATP (저온/표지된 ATP 1/3000의 일정한 비율)를 함유하는 완충액 (10 mM 트리스, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT) 중에서 수행하였다. EDTA를 이용하여 반응을 중단시키고, 기질을 인막 (밀리포어(Millipore)로부터의 멀티스크린 96 웰 플레이트) 상에 포획시켰다. 광범위한 세척 후에, 멀티스크린 플레이트를 탑 카운터 상에서 판독하였다. ATP 및 히스톤 각각의 농도에 대한 대조군 (시간 0)을 측정하였다.
실험 설계: 반응 속도를 네가지 ATP, 기질 (히스톤) 및 억제제 농도에서 측정하였다. 80-포인트 농도 매트릭스를 각각의 ATP 및 기질 Km 값, 및 억제제 IC50 값 (0.3, 1, 3, 9 배의 Km 또는 IC50 값) 주변에서 설계하였다. 억제제의 부재하에 여러 ATP 및 기질 농도에서의 예비 시간 경과 실험은 Ki 측정 실험에 대한 반응의 선형 범위 내에서 단일 종말점 (10 분)의 선택을 가능하게 한다.
속도론적 변수 추정: 속도론적 변수는 완전 데이타 세트 (80 포인트)를 이용하여 하기 수학식 1의 동시 비선형 최소-자승 회귀식 (ATP에 대한 경쟁적 억제제, 랜덤 메카니즘)에 의해 추정하였다.
상기 식에서, A=[ATP], B=[기질], I=[억제제], Vm = 최고 속도, Ka, Kb, Ki는 각각 ATP, 기질 및 억제제의 해리 상수, α 및 β는 각각 기질과 ATP의 결합 및 기질과 억제제의 결합 사이의 협동 인자이다.
또한, 선택된 화합물은 세포 주기와 엄격히 관련된 ser/thre 키나제 패널 (cdk2/시클린 E, cdk1/시클린 B1, cdk5/p25, cdk4/시클린 D1) 상에서 특성 분석하고, 또한 MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, 오로라-2 및 Cdc 7에 대한 특이성에 대해 특성 분석하였다.
cdk2/시클린 E 활성의 억제 분석
키나제 반응: 인 하우스 바이오티닐화 히스톤 H1 (시그마 # H-5505) 기질 10 μM , ATP (0.3 μCi P33γ-ATP) 30 μM, GST-시클린 E/CDK2 복합체 4 ng, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 억제제를 96 U 바닥의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 60 분 동안 인큐베이션한 후, 32 mM EDTA, 500 μM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 PBS 완충액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑- 카운트 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
cdk1/시클린 B1 활성의 억제 분석
키나제 반응: 인 하우스 바이오티닐화 히스톤 H1 (시그마 # H-5505) 기질 4 μM , ATP (0.2 μCi P33γ-ATP) 20 μM, 시클린 B/CDK1 복합체 3 ng, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 억제제를 96 U 바닥의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 인큐베이션한 후, SPA 비드 1 mg을 함유하는 100 ㎕ PBS + 32 mM EDTA + 0.1％ 트리톤 X100 + 500 μM ATP를 이용하여 반응을 중단시켰다. 그 후, 110 ㎕ 부피를 옵티플레이트로 옮겼다. 기질 포획을 위해 20 분 동안 인큐베이션한 후, 5M CsCl 100 ㎕를 첨가하여 옵티플레이트의 상단에 비즈를 층상화시키고, 4 시간 동안 정치시킨 후, 탑-카운트 장치에서 방사선 활성을 계수하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
cdk5/p25 활성의 억제 분석
cdk5/p25 활성의 억제 분석은 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
키나제 반응: 바이오티닐화 히스톤 H1 (시그마 # H-5505) 기질 10 μM , ATP (0.3 μCi P33γ-ATP) 30 μM, CDK5/p25 복합체 15 ng, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 억제제를 96 U 바닥의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 35 분 동안 인큐베이션한 후, 32 mM EDTA, 500 μM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 PBS 완충액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑-카운트 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
cdk4/시클린 D1 활성의 억제 분석
키나제 반응: 마우스 GST-Rb (769-921) (산타 크루즈(Santa Cruz)로부터의 # sc-4112) 기질 0.4 μM, ATP (0.5 μCi P33γ-ATP) 10 μM, 바쿨로바이러스 발현된 GST-cdk4/GST-시클린 D1 100 ng, 최종 부피 50 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, 7.5 mM DTT + 0.2 mg/ml BSA) 중 적합한 농도의 억제제를 96 U 바닥 웰 플레이트이 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 40 분 동안 인큐베이션한 후, 120 mM EDTA 20 ㎕를 이용하여 반응을 중단시켰다.
포획: 각 웰로부터 60 ㎕를 멀티스크린 플레이트로 옮겨서, 기질이 포스포셀룰로스 여과기에 결합하도록 하였다. 그 후, 플레이트를 150 ㎕/웰 PBS (Ca++/Mg++ 무함유)로 3회 세척하고, 멀티스크린 여과 시스템으로 여과하였다.
검출: 여과기를 37℃에서 건조시킨 후, 100 ㎕/웰 섬광체를 첨가하고, 33P 표지된 Rb 단편을 탑-카운트 장치에서 방사선 활성 계수에 의해 검출하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
MAPK 활성의 억제 분석
키나제 반응: 인 하우스 바이오티닐화 히스톤 H1 (시그마 # H-1891) 기질 10 μM , ATP (0.15 μCi P33γ-ATP) 15 μM, GST-MAPK (업스테이트 바이오테크놀로지(Uptate Biotechnology) # 14-173) 30 ng, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 억제제를 96 U 바닥의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 35 분 동안 인큐베이션한 후, 32 mM EDTA, 500 μM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 PBS 완충액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑-카운트 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
PKA 활성의 억제 분석
키나제 반응: 인 하우스 바이오티닐화 히스톤 H1 (시그마 # H-5505) 기질 10 μM , ATP (0.2 μM P33γ-ATP) 10 μM, PKA (시그마 # 2645) 0.45 U, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (트리스 HCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 중 억제제를 96 U 바닥의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, 32 mM EDTA, 500 μM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 PBS 완충액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑-카운트 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
EGFR 활성의 억제 분석
키나제 반응: 인 하우스 바이오티닐화 MBP (시그마 # M-1891) 기질 10 μM, ATP (0.04 μCi P33γ-ATP) 2 μM, 곤충 세포 발현된 GST-EGFR 36 ng, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (헤페스 50 mM pH 7.5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 μM + 0.2 mg/ml BSA) 중 억제제를 96 U 바닥의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 인큐베이션한 후, 32 mM EDTA, 500 μM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 PBS 완충액 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑-카운트 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
IGF1-R 활성의 억제 분석
IGF1-R 활성의 억제 분석을 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
효소 활성화: IGF1-R은 실험을 시작하기 전에 자가-포스포릴화에 의해 활성화되어야 한다. 분석 직전에, 농축된 효소 용액 (694 nM)을 30 분 동안 28℃에서 100 μM ATP의 존재하에 인큐베이션한 다음, 지정된 완충액 중에서 희석하였다.
키나제 반응: 바이오티닐화 IRS1 펩티드 (PRIMM) 기질 10 μM, 억제제 0 내지 20 μM, ATP 6 μM, 33P-ATP 1 μCi, 및 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (50 mM 헤페스 pH 7.9, 3 mM MnCl2, 1 mM DTT, 3 μM NaVO3) 중 GST-IGF1-R (저온 60 μM 저온 ATP와 함께 30 분 동안 실온에서 예비 인큐베이션) 6 nM을 96 U 바닥 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 35 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 32 mM EDTA, 500 μM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 1O mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 100 ㎕ PBS 완충액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑-카운트 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
오로라-2 활성의 억제 분석
키나제 반응: 바이오티닐화 펩티드 (LRRWSLG의 4개 반복부) 8 μM, ATP (0.5 μCi P33γ-ATP) 10 μM, 오로라 2 7.5 ng, 최종 부피 30 ㎕의 완충액 (헤페스 50 mM pH 7.0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 3 μM 오르토바나데이트) 중 억 제제를 96 U 바닥 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 60 분 동안 인큐베이션한 후, 반응을 중단시키고, 비드 현탁액 100 ㎕를 첨가하여 바이오티닐화 펩티드를 포획하였다.
층상화: 5 M CsCl2 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 4 시간 동안 정치시킨 후, 탑-카운트 장치에서 방사선 활성을 계수하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
Cdc7/dbf4 활성의 억제 분석
Cdc7/dbf4 활성의 억제 분석을 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
바이오틴-MCM2 기질을 γ33-ATP에 의해 추적되는 ATP의 존재하에 Cdc7/Dbf4 복합체를 이용하여 교환-포스포릴화하였다. 그 후, 포스포릴화된 바이오틴-MCM2 기질을 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드에 의해 포획하고, 포스포릴화의 정도를 β 계수에 의해 평가하였다.
Cdc7/dbf4 활성의 억제 분석을 하기 프로토콜에 따라 96 웰 플레이트에서 수행하였다.
플레이트의 각 웰에
- 기질 (바이오티닐화 MCM2, 6 μM 최종 농도) 10 ㎕
- 효소 (Cdc7/Dbf4, 17.9 nM 최종 농도) 10 ㎕
- 시험 화합물 (투여량-반응 곡선을 만들기 위해 nM 내지μM 범위에서 증가되는 12가지 농도) 10 ㎕
- 저온 ATP (2 μM 최종 농도) 및 방사선 활성 ATP (저온 ATP에 대해 1/5000의 몰비)의 혼합물 10 ㎕을 첨가하여, 37℃에서 수행되는 반응을 개시하였다.
기질, 효소 및 ATP를 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 μM NaV03, 2 mM 글리세로포스페이트 및 0.2 mg/ml BSA를 함유하는 50 mM 헤페스 pH 7.9로 희석하였다. 시험 화합물을 위한 용매는 또한 10％ DMSO를 함유하였다.
60 분 동안 인큐베이션한 후, 50 mM EDTA, 1 mM 저온 ATP, 0.1％ 트리톤 X100 및 10 mg/ml 스트렙타비딘 코팅된 SPA 비드를 함유하는 PBS pH 7.4 100 ㎕를 각 웰에 첨가하여 반응을 중단시켰다.
20 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액 110 ㎕을 꺼내어, 5M CsCl 100 ㎕를 함유하는 96-웰 옵티플레이트로 옮겼다. 4 시간 후, 플레이트를 팩카드 탑-카운트 방사선 활성 판독기에서 2 분 동안 판독하였다.
IC 50 측정: 상기 참조.
본 발명의 화합물은 단일 제제로 투여될 수 있거나, 대안적으로 방사선요법 또는 화학요법과 같은 항암 치료와 조합하여 세포증식 억제제 또는 세포독성제, 항생 유형 제제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역제, 인터페론 유형 제제, 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어, COX-2 억제제), 매트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항증식 인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-안지오제네시스 제제 (예를 들어, 안지오제네시스 억제제), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그널 트랜스덕션 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 다른 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제 등과 함께 투여될 수 있다.
고정된 투여량으로 제제화되는 경우, 이러한 조합 제품은 하기 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량의 다른 제약 활성 제제를 이용한다.
조합 제제가 부적합한 경우에는, 화학식 I의 화합물을 공지된 항암제와 순차적으로 사용할 수 있다.
인간과 같은 포유 동물에게 투여하기에 적합한 발명의 화학식 I의 화합물은 일반적인 경로를 통해 투여될 수 있으며, 투여 수준은 환자의 연령, 체중, 상태, 및 투여 경로에 따라 달라진다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 적합한 투여량은 투여 당 약 10 내지 약 500 mg으로 하루 1 내지 5 회일 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 당 또는 필름 코팅된 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로; 좌약의 형태로 직장으로; 예를 들어 비경구로, 근육내, 또는 정맥내 및(또는) 수막강내 및(또는) 척수내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 부형제 (담체 또는 희석제일 수 있음)을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 보통 통상적인 방법에 따라 제 조되고, 적합한 제약학적 형태로 투여된다.
예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 희석제, 예를 들어 락토즈, 덱스트로스, 사카로스, 수크로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들어, 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트; 및 제약 제제에 일반적으로 사용되는 무독성 및 제약상 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 제약 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 혼합, 과립화, 타정, 당 코팅 또는 필름 코팅 방법에 의해 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산제는 예를 들어 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다 .
한 예로서, 시럽은 담체로서 사카로스 또는 사카로스와 글리세린 및(또는) 만니톨 및 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체의 예로서 천연 검, 아가, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및 필요에 따라 적당량의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 주사 또는 주입을 위한 용액은 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 멸균의 수성 등장성 식염 용액의 형태일 수 있거나, 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌약은 활성 화합물과 함께 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
본 발명을 더욱 잘 설명하기 위한 목적으로 본 발명을 제한함이 없이 하기 실시예를 제공한다.
실시예
본 발명의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 비롯하여 여러 화학식 I의 화합물을 제조하였다. 이들 중 일부는 하기 실험 부분에서 구체적으로 명명되고 열거되었지만, 대부분은 그들의 분석 데이타와 함께 실험 부분에 기록한 표의 코드 시스템에 따라 편리하게 확인된다.
특정한 하나의 화학식 I의 화합물만을 명확하게 확인시켜 주는 각각의 코드는 5개의 유닛 B-X-M(C)-D으로 구성된다.
코드 B는 화학식 I에서 임의의 R 치환기를 나타내며 X 연결을 통해 나머지 분자에 부착되고, 각각의 B 기는 하기 표 I에서 적절한 화학식으로 제시되며, 분자 X-M의 나머지에 대한 그의 부착점 또한 표시된다.
코드 X는 화학식 I에서 X 기를 나타내고, 그 의미는 하기 표 II에 제시되며, 분자 M의 나머지에 대한 그의 부착점을 또한 표시된다.
코드 C는 화학식 I에서 임의의 하나의 피라졸 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 R1 기를 나타낸다. 각각의 C 기는 하기 표 III에서 적절한 화학식으로 제시되며, 분자 M의 나머지에 대한 그의 부착점 또한 표시된다.
코드 D는 화학식 I에서 카르보닐기에 의해 분자의 나머지에 부착되는 R2 기를 나타낸다. 각각의 D 기는 하기 표 IV에서 적절한 화학식으로 제시되며, 분자 M의 나머지에 대한 그의 부착점 또한 표시된다.
마지막으로, 코드 M은 위치 3에서 카르보닐기를 갖는 분자 (I)의 중심 코어를 나타낸다. 상기 모든 기재로부터, 화학식 I에서 기재된 바와 같이 M이 -X- (코드 X), R1 (코드 C) 및 R2 (코드 D) 기로 치환된다는 것이 당업자에게 명백하고, 각각의 M 기는 하기 표 V에서 적절한 화학식으로 제시되며, 다른 치환기들의 위치 또한 표시된다.
따라서, 일부 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 사용되는 코드 시스템을 하기와 같이 간략하게 요약할 수 있다.
본 발명의 범위를 제한하지 않는 한 예로서, 화합물 B66-X03-M00(C01)-D01 (실시예 36 참조)은 중심 코어가 표 V의 잔기 M00으로 표시되고, R이 표 I의 화학식 B66의 기이고, X가 표 II의 2가 기 X03이고, R1이 표 III의 C01 기이고, R2가 표 IV의 D01 기인, 하기의 화학식을 갖는 화학식 Ia의 피라졸로-퀴나졸린 유도체를 나타낸다.
상기 모든 기재로부터, 화학식 Ib에서와 같이 R1 및 R2가 함께 연결될 경우, 이 추가의 환이 M 잔기의 구조에 이미 포함되어, 코드 C 및 D가 없어질 것이라는 것이 당업자에게 명백하다.
하기 실시예에 따라 제조되는 본 발명의 화합물은 또한 1H NMR 및(또는) HPLC/MS 분석 데이타에 의해 특성분석되었고, HPLC/MS 데이타는 하기 방법 1, 2 또는 3 중 어느 하나에 의해 수집하였다.
HPLC/MS 방법 1
HPLC 장비는 996 워터스(Waters) PDA 검출기 및 마이크로매스 모드. (Micromass mod.) ZQ 단일 사중극자 질량 분석기 (전자분무 (ESI) 이온 공급원 구비)를 구비한 워터스 2790 HPLC 시스템으로 구성되었다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 가공은 엠파워 앤드 매스린크스(Empower and MassLynx) 4.0 소프트웨어로 제공하였다.
HPLC를 25℃에서 1 mL/분의 유속으로 RP18 워터스 엑스 테라(Waters X Terra, 4.6 x 50 mm, 3.5 ㎛) 컬럼을 이용하여 수행하였다. 이동상 A는 암모늄 아세테이트 5 mM 완충액 (pH 5.5, 아세트산/아세토니트릴 95:5)이고, 이동상 B는 H20/아세토니트릴 (5:95)이며, 구배는 8분 동안 10％ B에서 90％ B로, 그 후 2분 동안 90％ B로 유지하였다. 주입 부피는 10 ㎕이었다.
질량 분석기는 양이온 및 음이온 모드로 작동하였고, 모세관 전압은 2.5 KV로 설정하였고, 공급원 온도는 120℃였고, 콘(cone)은 10 V였고, 전체 스캔 질량 범위를 100 amu에서 800 amu로 설정하였다.
HPLC/MS 방법 2
HPLC 장비는 996 워터스 PDA 검출기 및 마이크로매스 모드. ZQ 단일 사중극자 질량 분석기 (전자분무 (ESI) 이온 공급원 구비)를 구비한 워터스 2790 HPLC 시스템으로 구성되었다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 가공은 엠파워 앤드 매스린크스 4.0 소프트웨어로 제공하였다.
HPLC를 25℃에서 1 mL/분의 유속으로 RP18 워터스 엑스 테라 (3.0 x 50 mm, 3.5 ㎛) 컬럼을 이용하여 수행하였다. 이동상 A는 암모늄 아세테이트 5 mM 완충액 (pH 5.5, 아세트산/아세토니트릴 95:5)이고, 이동상 B는 H20/아세토니트릴 (5:95)이며, 구배는 4분 동안 10％ B에서 90％ B로, 그 후 1분 동안 90％ B로 유지하였다. 주입 부피는 10 ㎕이었다.
질량 분석기는 양이온 및 음이온 모드로 작동하였고, 모세관 전압은 2.5 KV으로 설정하였고, 공급원 온도는 120℃였고, 콘은 10 V였고, 전체 스캔 질량 범위를 100 amu에서 800 amu로 설정하였다.
HPLC/MS 방법 3
질량 스펙트럼은 양이온 및 음이온 검출을 이용하는 전자분무 (ESI) 이온화 기술을 이용하여 피니간(Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분석기 상에 기록하였다. 질량 분석기를 LcPal 자동 샘플러 (씨티씨 어낼러틱스(CTC Analytics)) 및 W 6000LP PDA 검출기 (써모 세퍼레이션(Thermo Separation))을 구비한 SSP4000 HPLC 시스템 (써모 세퍼레이션)에 직접 연결하였다. 장치 제어, 데이타 획득 및 데이타 가공은 엑스칼리버(Xcalibur) 1.2 소프트웨어로 제공하였다. HPLC 분석은 실온에서 1 mL/분의 유속으로 RP CIS 워터스 ZorbaxSB C18 컬럼 (4.6 x 50 mm; 1.8 ㎛)을 이용하여 수행하였다.
이동상 A는 암모늄 아세테이트 5 mM 완충액 (pH 5.5, 아세트산/아세토니트릴 90:10)이고, 암모늄 아세테이트 5 mM 완충액 (pH 5.5, 아세트산/아세토니트릴 10:90)이며, 구배는 7분 동안 0％ B에서 100％ B로, 그 후 재평형화하기 전에 2분 동안 100％ B로 유지하였다. 전체 LC 시간은 12분이었다. 주입 부피는 10 ㎕이었다. UV 검출은 215 내지 400 nm에서 수행하였다.
이온은 ESI 분무기 전압 4.0 kV, 가열된 모세관 온도 255℃, 쉬쓰 기체 질소 압력 5.0 Bar의 조건하에 발생되었다. 전체 스캔 검출 모드 (50 내지 1000 amu)는 가장 강한 이온 (정규화된 충돌 에너지: 35％)의 MS/MS 분석을 이용하였다.
UV 검출: 215-400 nm.
실시예 1
2-에톡시시클로헥스-2-엔-1-온
1,2-디시클로헥산디온 50 g (0.45 mol)을 톨루엔 1 L 및 에탄올 0.5 L의 혼합물에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 10 g을 첨가하고, 용액을 2일 동안 환류하에 가열하였다. (TLC 클로로포름/메탄올 6/1). 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트의 98/2 혼합물로 용출시킴으로써 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (오일로서 66 ％ 수율).
실시예 2
에틸 (3-에톡시-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트
2-에톡시시클로헥스-2-엔-1-온 41.40 g (0.29 mol)을 디에틸 에테르 310 mL에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 1M LiN(TMS)2 325 mL을 -50℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 30분 후, 디에틸옥살레이트 44.2 mL 또한 교반하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 유지시켰다 (TLC 클로로포름). 그 후, 물 300 mL을 첨가하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조질의 물질을 클로로포름으로 용출시킴으로써 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (오일로서 76 ％ 수율).
실시예 3
에틸 1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 (3-에톡시-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트 30 g (0.125 mol)을 빙초산 150 mL에 용해시키고, 메틸히드라진 6.5 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 조질의 물질을 물에 재용해시키고, 30 ％ NH40H를 이용하여 용액을 염기성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 그 후, 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고 (용출액: 클로로포름), n-헥산/디에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화하였다 (TLC 클로로포름; 백색 고체로서 63 ％ 수율).
상기 방법에 따라, 적합한 치환된 히드라진 유도체를 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
에틸 1-tert-부틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-히드록시에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(4-시아노페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-1-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-벤질-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
(사용되는 히드라지노 유도체는 시판되는 것이 아니라서 (CAS n° 53242-78-7), WO 02/085906에 기재된 바와 같이 합성하였다).
에틸 7-옥소-1-피페리딘-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
(사용되는 히드라지노 유도체는 시판되는 것이 아니라서, DE 3634942 A1에 기재된 바와 같이 합성하였다).
에틸 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
(사용되는 히드라지노 유도체는 시판되는 것이 아니라서, 실시예 69에 기록된 바와 같이 합성하였다).
에틸 1-(2-디메틸아미노에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-디메틸아미노프로필)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
실시예 4
에틸 1(2)-(3,3-디메틸부틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계 1
. 에틸 7-에톡시-4,5-디히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 (3-에톡시-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트 1.2 g (5 mmol)을 에탄올 20 mL에 용해시키고, 98％ 히드라진 수화물 25 mL (5.2 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 5 시간 더 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 0.8 g을 수득하였고, 이를 추가로 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
. 에틸 1(2)-(3,3-디메틸부틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-에톡시-4,5-디히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 0.28 g (1.17 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 12 mL에 용해시키고, 3,3-디메틸부틸 메탄술포네이트 0.25 g (1.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 광유 중 60％ 수소화나트륨 0.06 g (1.40 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 10 mL에 재용해시켰다. 그 후, 1 N HCl 몇 방울을 첨가하고, 3 시간 후에 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켜, 조질의 물질을 수득하였고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 95/5) (75％ 수율).
실시예 5
에틸 7-옥소-1(2)-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 900 mg (4.3 mmol)을 DMF 26 mL에 용해시키고, K2CO3 712 mg (5.16 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-페닐-1,3-옥사졸 995 mg (5.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 크로마토그래피에 의해, 2종의 레지오이성질체 405 mg (30 ％ 수율)을 회수하였다.
에틸 7-옥소-1-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-2-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-카르복실레이트
실시예 6
에틸 1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계
1. [3-(에톡시카르보닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1(2)-일]아세트산
에틸 7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 1 g (4.8 mmol)을 건조 DMF 30 mL에 용해시키고, K2C03 1.59 g (11.52 mmol) 및 브로모아세트산 800 mg (5.76 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 80℃에서 밤새 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조질의 물질을 물에 용해시키고, HCl 37％로 중화시켰다. 디클로로메탄으로 3회 추출하여 조질의 물질 1.7 g을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 디클로로메탄), 생성물 783 mg (61 ％)을 레지오이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
단계
2. 에틸 7-옥소-1(2)-{2-옥소-2-[(2-옥소부틸)아미노]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
이성질체의 혼합물로서 [3-(에톡시카르보닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-1(2)-일]아세트산 743 mg (2.79 mmol)을 DMF 28 mL에 용해시키고, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 2.18 g (4.18 mmol), 1-아미노부탄-2-온 히드로클로라이드 690 mg (5.58 mmol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 2.4 mL (13.95 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후에, 용매를 진공하에 증발시키고, 조질의 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 NaHC03, 염수 및 물로 세척하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액 헥산/에틸아세테이트 8/2), 에틸 7-옥소-1-{2-옥소-2-[(2-옥소부틸)아미노]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 511 mg 및 에틸 7-옥소-2-{2-옥소-2-[(2-옥소부틸)아미노]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 20 mg을 수득하였다 (57 ％ 전체 수율).
에틸 7-옥소-1-{2-옥소-2-[(2-옥소부틸)아미노]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-2-{2-옥소-2-[(2-옥소부틸)아미노]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계
3. 에틸 1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
톨루엔 (45 mL) 중 에틸 7-옥소-1-{2-옥소-2-[(2-옥소부틸)아미노]에틸}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 506 mg (1.51 mmol)의 용액을 삼염화인산 0.422 mL (4.53 mmol)로 처리하고, 90℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, NaOH 5N으로 중화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층으로부터 조질의 물질 425 mg을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 정제하였다 (용출액: 헥산/에틸아세테이트 7/3). 따라서, 표제 화합물 285 mg을 단리하였다 (60 ％ 수율).
실시예 7
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 16 g (0.07 mol)을 디메틸포름아미드 100 mL에 용해시키고, 디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세테이트 32 mL을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 생성물을 에탄올로부터 결정화하였다 (90 ％ 수율).
상기 방법에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
에틸 1-tert-부틸-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(2-히드록시에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-[4-(아미노술포닐)페닐]-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(4-시아노페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1-피리딘-2-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-(디메틸아미노)메틸렌-1-(3,3-디메틸아미노부틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-(디메틸아미노)메틸렌-2-(3,3-디메틸아미노부틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1-페닐-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-벤질-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1-피페리딘-4-일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-디메틸아미노에틸)-6-디메틸아미노메틸렌-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-디메틸아미노프로필)-6-디메틸아미노메틸렌-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
실시예
8
에틸 1-메틸-8-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B67-X04-M00(C01)-D01]
에틸-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 9 g (69 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 350 mL에 용해시키고, 무수 아세트산칼륨 (138 mmol) 13.4 g 및 메틸이소티오우레아 술페이트 19.18 g (69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하에 90℃에서 유지하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조물질을 최종적으로 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 15.5 g (74％ 수율)을 수득하였다.
적합한 치환된 이소티오우레아 유도체를 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법에 따라, 하기 화합물을 제조할 수 있다.
에틸 8-(벤질티오)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B05-X04-M00(C01)-D01];
에틸 1-메틸-8-(페닐티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B04-X04-M00(C01)-D01].
실시예 9
에틸 8-벤질-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B05-X06-M00(C01)-D01]
질소 분위기하에, THF (3.11 mL, 1.556 mmol) 중 벤질아연 브로마이드의 0.5 M 용액을 에틸 1-메틸-8-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (237 mg, 0.778 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.0078 mmol, 1％)의 혼합물에 첨가하였다. 질소하에 60℃에서 20시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트와 함께 진탕한 후, 여과하였다. 그 후, 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 조물질을 실리카 겔 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 97/3) 상에서 정제하였다. 표제 화합물 20 mg을 단리하였다.
실시예 10
에틸 1-메틸-8-(페닐티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B04-X04-M00(C01)-D01]
에탄올 (1 mL) 중 에틸 1-메틸-8-(메틸술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (46 mg, 0.137 mmol) 및 페닐티올 (16 ㎕, 17 mg, 0.15 mmol)의 교반된 현탁액에 1 N 수산화나트륨 (150 ㎕, 0.15 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반한 후, 1 N 염산 (150 ㎕, 0.15 mmol)을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 97/3)에 의해, 에틸 1-메틸-8-(페닐티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 13 mg 및 에틸 8-에톡시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 10 mg을 단리하였다.
실시예 11
1-메틸-8-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B67-X04-M00(C01)-D03]
에틸 1-메틸-8-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 13.00 g (0.043 mol)을 메탄올 200 mL, 디메틸포름아미드 200 mL 및 수화암모늄 30％ 200 mL의 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 65℃에서 밀폐 병에서 약 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조물질을 시클로헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6.16 g (52％ 수율)을 수득하였다.
실시예 12
1-메틸-8-(메틸술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B67-X05-M00(C01)-D03]
1-메틸-8-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 6.00 g (0.022 mol)을 디메틸포름아미드 1000 mL에 용해시키고, 옥손 40.18 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 최종적으로 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 표제 화합물 5.40 g (80％ 수율)을 여과에 의해 수집하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 1-메틸-8-(메틸술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B67-X05-M00(C01)-D01]
실시예 13
8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B27-X00-M00(C01)-D03] 및 8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B27-X00-M01(CO1)-D03]
1-메틸-8-(메틸술포닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 1.5 g을 무수 디메틸술폭시드 100 mL에 용해시키고, 시클로헥실아민 1.15 mL을 첨가하였다. 질소 하에 80℃에서 16시간 후, 용매를 감압에서 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/아세톤 9/1)에 의해 8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 300 mg 및 8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 200 mg을 수득하였다 (30％ 전체 수율).
상기 방법에 따라 실시하고, 아민이 염으로서 이용가능할 경우 화학량론적 양의 탄산칼륨을 사용한 것을 고려하여, 하기 화합물을 표 VI에 기록된 바와 같이 제조하였다.
실시예 14
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1,4,4-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계 1.
3-메톡시-5,5-디메틸-시클로헥스-2-에논
무수 메탄올 (600 mL) 중 5,5-디메틸-시클로헥산-1,3-디온 (80.0 g, 0.57 mol)의 용액을 디클로로메탄 (17.2 mL) 중 염화티탄 (TiCl4)의 1 M 용액으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 차가운 5％ NaHCO3 용액에 천천히 붓고, 디에틸 에테르 (450 mL x 6)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (81.5 g, 92％ 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2.
5,5-디메틸-시클로헥스-2-에논
무수 테트라히드로푸란 (270 mL) 중 3-메톡시-5,5-디메틸-시클로헥스-2-에논 (80 g, 0.52 mol)의 용액을 테트라히드로푸란 (182 mL) 중 아르곤 분위기하에 반응 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 LiAlH4의 1 M 용액으로 적가 처리하였다. 온도를 25℃로 상승시키고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 빙조로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 켄칭하고, 냉각된 2 M H2SO4 용액에 주의깊게 부었다. 그 후, 수용액을 디에틸 에테르 (300 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 저비점 오일로서의 표제 화합물을 함유한 조물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3.
4,4-디메틸-7-옥사-비시클로[4.1.0]헵탄-2-온
앞 단계로부터의 5,5-디메틸-시클로헥스-2-에논 (이론적으로 0.52 mol)을 메탄올 (500 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 30％ 과산화수소 (265 mL, 2.6 mol)로 처리하였다. 생성된 용액을 반응 온도를 0℃ 근처로 유지하면서 2％ NaOH 용액 (142 mL, 0.067 mol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 4℃에서 20시간 동안 방치한 후, 물 (900 mL)로 희석하고, 에틸 에테르 (450 mL x 4)로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 5％ Na2S2O5 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 진공하에 증류에 의해 정제하여 표제 화합물 (56.8 g, 78.3％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4.
2-메톡시-5,5-디메틸-시클로헥스-2-에논
메탄올 (150 mL) 중 4,4-디메틸-7-옥사-비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (44.0 g, 0.31 mol)의 용액을 메탄올 (450 mL) 중 85％ 수산화칼륨 (20.7 g, 0.31 mol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 20시간 동안 유지한 후, 30분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 물 (1.2 L)로 희석하고, 에틸 에테르 (350 mL x 5)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 조물질을 증류에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (32.8 g, 68％ 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 5.
에틸 (3-메톡시-6,6-디메틸-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트
광물유 중 60％ 수소화나트륨 (2.41 g, 60.3 mmol)을 아르곤 분위기하에 무수 테트라히드로푸란 (60 mL)에 현탁시키고, 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-메톡시-5,5-디메틸-시클로헥스-2-에논 (6.20 g, 40.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 15분 후, 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (8.17 mL, 60.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 슬러리를 물 (800 mL)로 희석하고, 1 N HCl (50 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 조 표제 화합물 (10.60 g)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 6.
에틸 1,4,4-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
아세트산 (65 mL) 중 앞 단계로부터의 에틸 (3-메톡시-6,6-디메틸-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트 (이론적으로 40.2 mmol)의 용액을 아세트산 (20 mL) 중 메틸 히드라진 (2.14 mL, 40.2 mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 그 후, 혼합물을 물 (800 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조물질을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 100:5로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 표제 화합물 (4.8 g, 47.7％ 수율)을 수득하였다.
단계 7.
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1,4,4-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
무수 디메틸포름아미드 (30 mL) 중 에틸 1,4,4-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (4.8 g, 19.18 mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈 (9.19 mL, 38.35 mmol)로 65℃에서 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 조물질을 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (5.1 g, 87％ 수율)을 수득하였다.
실시예 15
에틸 6-(히드록시메틸렌)-1,5,5-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계 1.
5,5-디메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-온
메탄올 (250 mL) 중 4,4-디메틸-시클로헥스-2-에논 (32.0 g, 0.26 mol) 및 30％ 과산화수소 (132 mL, 1.29 mol)의 용액을 반응 온도를 0℃ 근처로 유지하면서 2％ 수산화나트륨 용액 (70 mL, 0.035 mol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 4℃에서 20시간 동안 방치한 후, 물 (400 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (250 mL x 4)로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 5％ Na2S2O5 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 진공하에 증류에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.6 g, 76.4％ 수율)을 오일로서 수득하였다.
단계 2.
2-메톡시-4,4-디메틸시클로헥스-2-엔-1-온
메탄올 (95 mL) 중 5,5-디메틸-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-2-온 (19.4 g, 138.4 mmol)의 용액을 메탄올 (285 mL) 중 85％ 수산화칼륨 (9.1 g, 138.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 20시간 동안 유지한 후, 30분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 용액을 물 (750 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (350 mL x 4)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조물질을 헥산 (380 mL)으로 흡수시키고, 30분 동안 강한 교반하에 유지하고, 여과하여 고체 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 순수한 표제 화합물 (9.8 g, 45.9％ 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 3.
에틸 (3-메톡시-5,5-디메틸-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트
에틸 에테르 중 2-메톡시-4,4-디메틸-시클로헥스-2-에논 (12.5 g, 81.1 mmol) 및 디에틸 옥살레이트 (12.1 mL, 89.2 mmol)의 용액을 아르곤 분위기하에 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10％ NaH2PO4 용액 (500 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (300 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조물질을 헥산으로 흡수시키고, 교반하고, 여과하여 표제 화합물 (16.8 g, 81.5％ 수율)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 4.
에틸 1,5,5-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
아세트산 (100 mL) 중 에틸 (3-메톡시-5,5-디메틸-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트 (15.50 g, 0.061 mol)의 용액을 아세트산 (50 mL)에 용해된 메틸 히드라진 (3.49 mL, 0.066 mol)의 용액으로 적가 처리하였다. 실온에서 24시간 후, 반응 혼합물을 강한 교반하에 물 (2 L)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (10.30 g, 67.6％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5.
에틸 6-(히드록시메틸렌)-1,5,5-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
무수 에틸 포르메이트 (10 mL) 중 에틸 1,5,5-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (1.00 g, 4 mmol)의 용액을 나트륨 에톡시드 (0.54 g, 8 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 차가운 물 (40 mL)에 부었다. 수성층을 디에틸 에테르 (40 mL)로 세척하여 미반응된 출발 물질을 제거하고, 20％ NaH2PO4 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.88 g, 78.8％ 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 16
에틸 8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B00-X00-M00(C01)-D01]
에틸-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 16.00 g (0.06 mol)을 에탄올 600 mL에 용해시키고, 나트륨 에틸레이트 3.90 g 및 구아니딘 히드로클로라이드 5.44 g을 연속해서 첨가하였다. 용액을 환류에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 그 후, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다 (85％ 수율, 백색 고체).
적합한 치환된 구아니딘 유도체를 사용한 것을 제외하고는 상기 방법에 따라, 표 VII에 보고된 바와 같은 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 17
단계 8. 에틸 8-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B13-X00-M03(C01)-D01]
무수 디메틸포름아미드 중 에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1,4,4-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (0.50 g, 1.6 mmol) 및 N-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-구아니딘 (0.48 g, 1.8 mmol)의 용액을 100℃로 가열하고, 상기 온도에서 37시간 동안 유지하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (0.72 g, 85％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하고, 구아니딘 유도체가 염으로서 이용가능할 경우 화학량론적 양의 탄산칼륨을 사용한 것을 고려하여, 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 1,4,4-트리메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B12-X00-M03(C01)-D01]
에틸 8-아닐리노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B04-X00-M03(C01)-D01]
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B10-X00-M03(C01)-D01]
에틸 8-아미노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B00-X00-M03(C01)-D01]
실시예 18
에틸 8-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1,5,5-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B13-X00-M02(C01)-D01]
무수 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 에틸 6-(히드록시메틸렌)-1,5,5-트리메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.44 mmol) 및 N-[3-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-구아니딘 (424 mg, 1.58 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조물질을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (240 mg, 33％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하고, 구아니딘 유도체가 염으로서 이용가능할 경우 화학량론적 양의 탄산칼륨을 사용한 것을 고려하여, 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 1,5,5-트리메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B12-X00-M02(C01)-D01]
에틸 8-아닐리노-1,5,5-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B04-X00-M02(C01)-D01]
에틸 1,5,5-트리메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B10-X00-M02(C01)-D01]
에틸 1,5,5-트리메틸-8-아미노-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B00-X00-M02(C01)-D01]
실시예 19
에틸 8-(1-아세틸-피페리딘-4-일)아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B91-X00-M00(C01)-D01]
무수 디메틸포름아미드 (120 mL) 중 에틸 8-아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 5.187 g (19 mmol)의 현탁액에 1-아세틸-4-피페리돈 (4.7 mL, 38 mmol), CF3COOH (10 mL, 128 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (8.862 g, 42 mmol)를 첨가하였다. 18시간 후, 0.33 N NaOH (800 mL, 264 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 5.3 g (70％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 20
에틸 8-메톡시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B67-X03-M00(C01)-D01]
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 2.0 g (7.2 mmol)을 아세토니트릴 200 mL에 용해시키고, 메틸이소우레아 술페이트 17.4 g (70.6 mmol) 및 탄산칼륨 10.0 g (72.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한 후 (용출액: 디클로로메탄), 생성물 1.7 g을 수득하였다 (86％ 수율).
실시예 21
에틸 8-히드록시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B00-X03-M00(C01)-D01]
에틸 8-메톡시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 1.5 g (5.2 mmol)을 아세토니트릴 90 mL에 용해시키고, 요오드화나트륨 1.6 g (10.6 mmol) 및 트리메틸실릴클로라이드 1.5 mL을 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 1일 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 4/1 혼합물로 재용해시키고, Na2S203 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 1.1 g (78％ 수율)을 수득하였다.
실시예 22
에틸 1-메틸-8-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B66-X03-M00(C01)-D01]
에틸 8-히드록시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 0.60 g (2.19 mmol) 및 트리에틸아민 0.31 mL (2.19 mmol)을 디클로로메탄 60 mL에 용해시키고, -78℃에서 5시간 동안 교반한 후, 트리플릭산 무수물 0.72 mL (2.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 실온이 되게 하고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/아세톤으로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 0.60 g (67％ 수율)을 수득하였다.
실시예 23
에틸 8-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B97-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-메톡시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 1.5 g (5.2 mmol)을 아세토니트릴 90 mL에 용해시키고, 요오드화나트륨 1.6 g (10.6 mmol) 및 트리메틸실릴클로라이드 1.5 mL을 첨가하였다. 질소 분위기하에 실온에서 1일 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 4/1 혼합물로 재용해시키고, Na2S2O3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 1.1 g (78％ 수율)을 수득하였다.
실시예 22
에틸 1-메틸-8-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B66-X03-M00(C01)-D01]
에틸 8-히드록시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 0.60 g (2.19 mmol) 및 트리에틸아민 0.31 mL (2.19 mmol)을 디클로로메탄 60 mL에 용해시키고, -78℃에서 5시간 동안 교반한 후, 트리플릭산 무수물 0.72 mL (2.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 실온이 되게 하고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/아세톤으로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 0.60 g (67％ 수율)을 수득하였다.
실시예 23
에틸 8-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B97-X00-M00(C01)-D01]
무수 디옥산 150 mL 중 에틸 1-메틸-8-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-4,3-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 1.5 g (3.7 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 756 mg (4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 디에틸 에테르로 연화처리한 후 표제 화합물 1.2 g (88％ 수율)을 여과에 의해 수집하였다.
적합한 아미노 유도체를 사용한 것을 제외하고는 이와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 8-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B98-X00-M00(C01)-D01]
실시예 24
8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B00-X00-M00(C01)-D03]
에틸 8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 2.5 g (9.16 mmol)을 메탄올 40 mL, 디메틸포름아미드 40 mL 및 NH4OH 30％ 50 mL의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 65℃에서 1일 동안 교반하에 유지하였다. 그 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조물질을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다 (50％ 수율).
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 25
1-메틸-8-[(페닐아세틸)아미노}-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B05-X01-M00(C01)-D03]
8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 0.40 g (1.47 mmol)을 테트라히드로푸란 20 mL에 현탁시키고, 피리딘 5 mL 및 페닐아세틸클로라이드 0.42 mL (3.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 수성 NaHCO3로, 그 후 물로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 조물질을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 시클로헥산/아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.35 mg (60％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
8-(벤조일아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B04-X01-M00(C01)-D03]
실시예 26
에틸 8-[(아미노카르보닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B00-X02-M00(C01)-D01]
에틸 8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 1.00 g (3.7 mmol)을 피리딘 50 mL에 용해시키고, 트리클로로아세틸이소시아네이트 1 mL (8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 50 mL로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 수화암모늄의 희석된 용액으로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 유기층을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/아세톤 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.40 g (34％ 수율)을 수득하였다.
실시예 27
에틸 8-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B03-X02-M00(C01)-D01]
무수 디메틸포름아미드 중 광물유 (0.37 mmol) 중 수소화나트륨 60％ 18 mg (0.44 mmol)의 현탁액에 동일한 용매 5 mL 중 에틸 8-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 100 mg (0.37 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가하였다. 5분 후, 에틸이소시아네이트 0.070 mL (0.88 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온이 되게 하였다. 8시간 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물 64 mg (50％ 수율)을 수득하였다.
실시예 28
8-[(아미노카르보닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B00-X02-M00(C01)-D03]
메탄올/디메틸포름아미드/수산화암모늄 30％ 1/1/1의 혼합물 15 mL 중 에틸 8-[(아미노카르보닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 0.20 g (0.63 mmol)의 현탁액을 밀폐 병에서 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올의 9/1 혼합물로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/아세톤/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.09 g (50％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
8-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B03-X02-M00(C01)-D03]
실시예 29
에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
불활성 아르곤 분위기에서 유지된 디메톡시에탄 (1.2 L) 중 에틸 8-아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (8.8 g, 0.032 mol)의 잘 교반된 가온 현탁액에 요오드화세슘 (9.13 g, 0.035 mol), 이승화(bisublimated) 요오드 (4.45 g, 0.018 mol), 요오드화구리 (2.01 g, 0.01 mol) 및 이소펜틸 니트라이트 (7.00 mL, 6.14 g, 0.052 mol)를 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 18시간 동안 강하게 교반하였다. 빙수조에서 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여액을 디클로로메탄 (2.0 L)으로 희석하고, 30％ 수산화암모늄 (150 mL), 나트륨 티오술페이트 (300 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 디에톡시에탄 약 100 mL 부피로 농축하고, 조 에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트를 침전시킨 후, 이를 여과하고, 디메톡시에탄으로 세척하였다.
실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 98:2)에 의해 표제 화합물 5.69 g (46％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 8-요오도-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-요오도-1,5,5-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 1-(3,3-디메틸부틸)-8-요오도-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 2-(3,3-디메틸부틸)-8-요오도-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
실시예 30
에틸 8-(시클로펜틸아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B73-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (0.5 g, 1.3 mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.65 mL, 6.5 mmol)을 100℃에서 질소하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 70/30)에 의해 정제하여 8-(시클로펜틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 0.24 g (54％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
8-{[1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B89-X00-M00(C01)-D01]
B27-X00-M00(C03)-D01
B27-X00-M04(C03)-D01
실시예 31
칼륨 8-(시클로펜틸아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B73-X00-M00(C01)-D02]
에틸 8-(시클로펜틸아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (230 mg, 0.67 mmol)를 무수 에탄올 (5 mL)에 현탁시키고, 에탄올 중 수산화칼륨의 1.5 M 용액 (1.33 mL, 3 당량)으로 환류 온도에서 1.5시간 동안 처리하였다. 빙조에서 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (193 mg, 82％ 수율)을 결정질 고체로서 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 32
8-(시클로펜틸아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B73-X00-M00(C01)-D03]
무수 디메틸포름아미드 (3.0 mL) 및 무수 테트라히드로푸란 (3.0 mL) 중 칼륨 8-(시클로펜틸아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.51 mmol)의 현탁액을 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.175 mL, 2 당량) 및 N-에틸-N',N'-디이소프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (195 mg, 2 당량)로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 암모늄 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-에이트 (137 mg, 2 당량)로 처리하였다. 5분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 밤새 유지하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (143 mg, 90％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
하기 표 XII에서, 본 발명의 일부 대표적인 화합물에 대한 HPLC/질량 데이타를 참조한다.
실시예 33
에틸 1-메틸-8-(피롤리딘-3-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B99-X00-M00(CO1)-D03]
디클로로메탄-트리플루오로아세트산의 9/1 혼합물 중 에틸 8-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 110 mg (0.27 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 오일을 디클로로메탄에 흡수시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물 83 mg (60％ 수율)을 수득하였다.
유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
N,1-디메틸-8-(피페리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B79-X00-M00(C01)-D03]
실시예 34
1-메틸-8-(피페리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B79-X00-M00(C01)-D03]
무수 에탄올 90 mL 중 8-[(1-벤질피페리딘-4-일)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 1 g (2.4 mmol)의 용액에 목탄상 10％ 팔라듐 1 g 및 98％ 포름산 30 mL을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조물질을 CH2Cl2-MeOH-Et3N 혼합물로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 350 mg (45％ 수율)을 수득하였다.
실시예 35
8-[(1-포르밀피페리딘-4-일)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B169-X00-M00(C01)-D03]
1-메틸-8-(피페리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 500 mg (1.53 mmol)을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 253 mg (1.68 mmol), 트리에틸아민 0.26 mL 및 4-디메틸아미노피리딘 7 mg (0.06 mmol)을 함유하는 디메틸포름아미드 10 mL에 용해시키고, 혼합물을 35 내지 40℃에서 25시간 동안 질소하에 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 435 mg (80％ 수율)을 수득하였다.
실시예 36
8-(시클로펜틸아미노)-1-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B73-X00-M00(C18)-D03]
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-8-(시클로펜틸아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 500 mg (1.1 mmol)을 아세트산 50 mL에 용해시키고, PtO2 50 mg을 첨가하였다. 혼합물을 60 psi에서 실온에서 수소화시켰다. 12시간 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디에틸에테르로 연화처리한 후 표제 화합물 (80％ 수율)을 여과에 의해 수집하였다.
실시예 37
8-(시클로펜틸아미노)-N-히드록시-N,1-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B73-X00-M00(C01)-D142]
디클로로메탄 80 mL 및 디메틸포름아미드 몇 방울 중 칼륨 8-(시클로펜틸아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 400 mg (1.14 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 0.11 mL (0.13 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 무수 디클로로메탄에 재용해시키고, 동일한 용매 20 mL 중 N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 344 mg (2.28 mmol) 및 트리에틸아민 0.33 mL에 적가하였다. 4시간 후, 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 780 mg (60％ 수율)을 수득하였다.
적합한 히드록실아미노 유도체를 사용한 것을 제외하고는 이와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다.
N-시클로헥실-8-(시클로펜틸아미노)-N-히드록시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B73-X00-M00(CO1)-D29]
N-벤질-8-(시클로펜틸아미노)-N-히드록시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B73-X00-M00(C01)-D28]
실시예 38
8-아닐리노-N-히드록시-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B04-X00-M00(C01)-D05]
무수 디메틸포름아미드 50 mL 중 8-아닐리노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 260 mg (0.81 mmol)의 용액에 N-히드록시벤조트리아졸 111 mg (0.81 mmol), N-메틸모르폴린 0.16 mL, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'- 에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 205 mg (1.07 mmol) 및 트리페닐메틸히드록실아민 585 mg (2.13 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 실온에서 48시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 흡수시키고, 물로 세척하였다. 그 후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조물질을 디클로로메탄-트리플루오로아세트산의 혼합물 10 mL로 처리하고, 4시간 후 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 생성물을 CH2Cl2-CH2COCH2 4/1로 용출하는 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 180 mg (66％ 수율)을 수득하였다.
실시예 39
8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B73-X00-M00(C01)-D03]
에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 1.0 g (2.6 mmol)을 메탄올 100 mL 및 수화암모늄 33％ 100 mL의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 밀폐 병에서 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하여 표제 화합물 0.5 g (54％ 수율)을 수득하였다.
실시예 40
1-메틸-8-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B90-X00-M00(C01)-D03]
8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.19 g, 1.7 mmol)을 80℃에서 질소하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/에탄올/수산화암모늄 90/10/1)에 의해 정제하여 1-메틸-8-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 0.047 mg (50％ 수율)을 수득하였다.
실시예 41
[8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 [B27-X00-M01(C01)-D07] 및 [8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 [B27-X00-M01(C01)-D07]
단계 1.
6-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-에톡시시클로헥스-2-엔-1-온
2-에톡시시클로헥스-2-엔-1-온 3.4 g (0.02 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 30 mL에 용해시키고, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 30 mL (0.05 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 6.6 g (80％ 수율)을 수득하였다.
단계 2.
2-(벤질티오)-8-에톡시-5,6-디히드로퀴나졸린
디메틸포름아미드 20 mL 중 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-에톡시시클로헥스- 2-엔-1-온 2.0 g (0.01 mol)의 용액에 S-벤질이소티오우레아 2.6 g (2 당량, 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 조물질을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.5 g (50％ 수율)을 수득하였다.
단계 3.
2-(벤질티오)-6,7-디히드로퀴나졸린-8(5H)-온
2-(벤질티오)-8-에톡시-5,6-디히드로퀴나졸린 1.5 g (5 mmol)을 아세트산 50 mL 및 물 3 mL에 용해시켰다. 용액을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 1.0 g (74％ 수율)을 수득하였다.
단계 4.
1-[2-(벤질티오)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-일]-2-페닐에탄-1,2-디온
-50℃로 냉각된 무수 테트라히드로푸란 5 mL 중 2-(벤질티오)-6,7-디히드로퀴나졸린-8(5H)-온 0.22 g (0.81 mmol)의 용액에 광물유 중 수소화나트륨 60％ 0.10 g을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 동일한 온도에서 30분 동안 유지하고, 에틸 α-옥소벤젠아세테이트 (PhCOCOOEt) 0.59 mL을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 16시간 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 7/3)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.22 g (68％ 수율)을 수득하였다.
단계 5. [8-(벤질티오)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 [B05-X04-M00(C01)-D07]
1-[2-(벤질티오)-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-7-일]-2-페닐에탄-1,2-디온 0.22 g (0.55 mmol)을 에탄올 6 mL에 용해시키고, 메틸 히드라진 0.03 g (0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환료 온도에서 5시간 동안 교반하에 유지하였다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 0.16 g (70％ 수율)을 수득하였다.
단계 6. [8-(벤질술포닐)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 [B05-X05-M00(C01)-D07]
디클로로메탄 3 mL 중 [8-(벤질티오)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 70 mg (0.17 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 115 mg (0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 그 후, 용액을 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물 70 mg (93％ 수율)을 수득하였다.
단계 7. [8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 [B27-X00-M00(C01)-D07] 및 [8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 [B27-X00-M00(C01)-D07]
[8-(벤질술포닐)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 83 mg (0.19 mmol)을 디메틸술폭시드 3 mL 및 시클로헥실아민 (0.033 mL, 0.29 mmol)에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 교반하에 100℃에서 가열하였다. 그 후, 용매를 감압하에 제거하고, 조물질을 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/아세톤)에 의해 정제하여 [8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 31 mg 및 [8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-일](페닐)메타논 15 mg (70％ 전체 수율)을 수득하였다.
실시예 42
에틸 1-메틸-8-(피리딘-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B15-X00-M00(C01)-D01]
팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2] (15.3 mg, 0.07 mmol, 10％), (±)-BINAP (42.6 mg, 0.07 mmol, 10％) 및 디메틸포름아미드 (12 mL)를 아르곤으로 플러싱된 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 아르곤하에 30분 동안 교반하였다. 그 후, 2-아미노피리딘 (70.4 mg, 0.75 mmol), 에틸 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.65 mmol), 탄산칼륨 (1.89 g, 13.67 mmol) 및 디메틸포름아미드 (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 오일조에서 아르곤하에 18시간 동안 잘 교반하면서 120℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 고체를 디에틸 에테르로 흡수시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 97.5:2.5)에 의해 정제하여 표제 화합물 145 mg (63.8％ 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
에틸 8-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B14-X00-M00(CO1)DO1]
에틸 8-{[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B16-X00-M00(C01)D01]
에틸 8-[(4-히드록시페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B18-X00-M00(C01)D01]
에틸 8-(1H-이미다졸-1-일아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B21-X00-M00(C01)D01]
에틸 1-메틸-8-(1,3-티아졸-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B86-X00-M00(CO1)DO1]
에틸 1-메틸-8-(1H-피라졸-3-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B77-X00-M00(C01)D01]
에틸 1-메틸-8-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B19-X00-M00(C01)D01]
에틸 8-{[4-(에톡시카르보닐)페닐]아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B87-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-{[4-(N,N-디에틸아미노)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B17-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-{[4-(아세틸아미노)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B22-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-{[3-(히드록시메틸)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B11-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B68-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-{[(4-브로모-3-클로로)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B88-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-{[3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B115-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(히드록시메틸)페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B116-X00-M00(C01)-D01]
에틸 1-메틸-8-{[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B102-X00-M00(C01)-D01]
에틸 1-메틸-8-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B103-X00-M00(C01)-D01]
에틸 1-메틸-8-({3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B104-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-{[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B109-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-[(4-클로로페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B112-X00-M00(C01)-D01]
에틸 8-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B114-X00-M00(C01)-D01]
실시예 43
1-메틸-8-(피리딘-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B15-X00-M00(C01)-D03]
메탄올 (250 mL) 중 에틸 1-메틸-8-(피리딘-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (220 mg, 0.63 mmol)의 용액에 33％ 수성 수산화암모늄 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 65℃에서 8시간 동안 교반하였다.
용액을 농축하여 침전된 최종 화합물을 흡인 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 수산화나트륨을 함유하는 메탄올로부터 2회 결정화하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물 60 mg을 수득하였다.
동일한 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
8-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B14-X00-M00(CO1)-D03]
8-{[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B16-X00-M00(C01)-D03]
8-[(4-히드록시페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B18-X00-M00(C01)-D03]
8-{[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B21-X00-M00(C01)-D03]
1-메틸-8-(티아졸-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B86-X00-M00(C01)-D03]
1-메틸-8-(1H-피라졸-3-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B77-X00-M00(C01)-D03]
8-{[4-(N-모르폴리노)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B19-X00-M00(CO1)-D03]
8-{[4-(디에틸아미노)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B17-X00-M00(C01)-D03]
8-{[4-(아세틸아미노)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B22-X00-M00(C01)-D03]
8-{[3-(히드록시메틸)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B11-X00-M00(C01)-D03]
8-[(4-메톡시페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B68-X00-M00(C01)-D03]
8-{[(4-브로모-3-클로로)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B88-X00-M00(C01)-D03]
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(히드록시메틸)페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B116-X00-M00(C01)-D03]
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(히드록시메틸)페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B116-X00-M00(C01)-D04]
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(브로모)페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 트리히드로클로라이드 [B117-X00-M00(C01)-D03]
8-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B104-X00-M00(C01)-D03]
8-{[(3-히드록시)-5-트리플루오로메틸]페닐아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B118-X00-M00(C01)-D03]
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B10-X00-M00(C01)-D04]
8-아닐리노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B04-X00-M00(C01)-D04]
실시예 44
1-메틸-8-(피리딘-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
메탄올 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물 중 1-메틸-8-(피리딘-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
상기 방법에 따라 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
1-메틸-8-(티아졸-2-일아미노)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
8-[4(N-메틸피페라지노)-3-클로로페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 트리클로로히드레이트
8-[4(N-메틸피페라지노)-3-브로모페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 트리클로로히드레이트
N-벤질-1-메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (L)-타르트레이트
1-메틸-8-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-N-[(1R)-1-페닐에틸]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-8-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-8-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 메탄술포네이트
실시예 45
8-아닐리노-N-(2-히드록시에틸)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B04-X00-M00(C01)-D06]
메탄올 10 mL 및 디메틸포름아미드 10 mL 중 에틸 8-아닐리노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 0.30 g (0.86 mmol)의 현탁액에 에탄올아민 5 mL을 첨가하였다. 혼합물을 밀폐 병에서 교반하에 65℃에서 가열하였다. 5시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 생성물을 여과에 의해 수집하였다 (60％ 수율).
유사하게 실시하여, 하기 화합물을 제조하였다.
8-아닐리노-N,1-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B04-X00-M00(C01)-D04]
실시예 46
8-[(4-메톡시-3-클로로페닐)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B20-X00-M00(CO1)-D03]
Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 10％), (±)-BINAP (55 mg, 0.09 mmol, 10％) 및 디메틸포름아미드 (15 mL)를 아르곤으로 플러쉬된 둥근-바닥 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-p-아니시딘 (153 mg, 0.97 mmol), 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (300 mg, 0.84 mmol), K2CO3 (2.45 g, 17.8 mmol) 및 디메틸포름아미드 (6 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 오일조에서 아르곤 하에 18 시간 동안 교반하면서 120℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고 디클로로메탄 (5 x 60 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 하에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질의 고체를 디에틸 에테르로 취하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/ 메탄올 97.5: 2.5)로 정제하여 순수 표제 화합물 95 mg을 수득하였다.
동일한 절차에 따라 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
8-[4(N-메틸-N-피페라지닐)-3-클로로페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B13-XOO-MOO(C01)-D03]
실시예 47
8-[(4-메톡시벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B60-X00-M00(C01)-D03]
둥근-바닥 플라스크 내 빙초산/메탄올/물 (1:1:1) (30 mL)의 혼합물 중 8-아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (244 mg, 1.0 mmol)의 용액에 p-메톡시벤즈알데히드 (0.44 mL, 450 mg, 3.0 mmol) 및 이어서, 85％ 소듐 시아노보로히드라이드 (210 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 그 후 알데히드 (0.44 mL) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (210 mg)의 추가량을 첨가하고 밤새 계속해서 교반하였다.
반응 혼합물을 냉수 (200 mL)에 붓고, 포화 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 10으로 조정하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 중성이 될 때까지 염수 및 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다.
진공하에 용매를 증발시켜 황색 고체 잔류물을 남기고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 95: 5)로 정제하여 황색 순수 화합물 250 mg을 수득하였다. 메탄올로부터 결정화시켜 결정성 표제 화합물 225 mg을 수득하였다.
이 방법에 따라 작업하여, 하기 화합물을 제조하였다:
1-메틸-8-[(티엔-3-일메틸)아미노]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B43-X00-M00(C01)-D03]
8-[(3,5-디히드록시벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B62-X00-M00(CO1)-D03]
8-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B61-X00-M00(C01)-D03]
[5-({[3-(아미노카르보닐)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-8-일]아미노}메틸)-2-푸릴]메틸 아세테이트 [B65-X00-M00(C01)-D03]
8-[(3-시아노벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B63-X00-M00(C01)-D03]
8-[(4-브로모벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B64-X00-M00(C01)-D03]
8-{[4-(아세틸아미노)벤질]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B80-X00-M00(C01)-D03]
B81-X00-M00(C01)-D03
8-[(1-메틸이미다졸-2-일)메틸아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B82-X00-M00(CO1)-D03]
8-[(4-아미노벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B83-X00-M00(C01)-D03]
8-[(4-플루오로벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드
실시예 48
8-{[4-(2-모르폴리노에톡시)벤질]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B84-X00-M00(C01)-D03]
단계 1. 8-[(4-히드록시벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B85-X00-M00(C01)-D03]
클로로포름 (30 mL) 중 8-[(4-메톡시벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (242 mg, 0.7 mmol)의 잘 교반된 용액에, 5 분에 걸쳐 실온에서 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M , 5.12 mL, 5.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 환류로 가열하였다. 10％ 수성 수산화암모늄 (30 mL)의 용액을 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 침전물을 형성시키고, 2 시간 후에, 여과하고 물로 세척하고, 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 130 mg을 수득하였다.
단계 2. 8-{[4-(2-모르폴리노에톡시)벤질]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B84-X00-M00(C01)-D03]
무수 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 8-[(4-히드록시벤질)아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (70 mg, 0.2 mmol)의 용액에, N-모르폴리노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (47 mg, 0.3 mmol) 및 분말 탄산칼륨 (45 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수 (70 mL)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다; 유기 추출물을 중성 pH가 될 때까지 염수, 이어서 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 96: 4)로 정제하여 메탄올로부터 결정화된 백색 고체를 수득하여, 표제 화합물 47.0 mg을 수득하였다.
하기 화합물과 유사하게 제조되었다:
8-{[3-(2-모르폴리노에톡시)-5-트리플루오로메틸]페닐아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B119-X00-M00(CO1)-D03]
실시예 49
2-아닐리노-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B04-X00-M06]
단계 1.
에틸 7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 (3-에톡시-2-옥소시클로헥스-3-엔-1-일)(옥소)아세테이트 1 g (4.2 mmol)를 에탄올 10 mL 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 0.21 mL를 첨가하고 상기 용액을 1일 동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조물질을 디에틸 에테르로 연화처리하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (70％ 수율).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
에틸 4,4-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계 2.
에틸 7-옥소-1(및 2)-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 1.20 g (4.8 mmol)을 디클로로메탄 40 mL 및 트리에틸아민 0.76 mL 및 트리페닐메틸 클로라이드 1.47 g (5.3 mmol) 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 추가 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 처리하고 증발 건조시켰다. 위치이성질체의 혼합물로서, 마지막으로 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 생성물을 수득하였다 (80％ 수율).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
에틸 1-트리틸-4,4-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 2-트리틸-4,4-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계 3.
에틸-6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1(2)-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 7-옥소-1(2)-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 3.0 g (6.6 mmol)를 디메틸포름아미드 20 mL 중에 용해시키고 디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세테이트 3.2 mL (13.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 1일 동안 교반하면서 65 ℃에서 가열한 다음, 증발 건조시켰다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화시켜 생성물을 수득하였다 (90％ 수율).
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-1-트리틸-4,4-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-2-트리틸-4,4-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트
단계 4.
에틸 8-아닐리노-1(및 2)-트리틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 6-[(디메틸아미노)메틸렌]-7-옥소-1(2)-트리틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (1.18 mmol) 636 mg 및 순 에탄올 100 mL 중 페닐구아니딘 카르보네이트 440 mg (1.18 mmol)의 용액에 디아자비시클로운데센 0.5 mL을 첨가하였다. 상기 혼합물을 48 시간 동안 환류하에 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용출액 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2)로 정제하여 표제 화합물 240 mg을 수득하였다 (35％ 수율).
적합한 구아니딘 유도체를 사용한 것을 제외하고는, 동일한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
에틸 8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1(및 2)-트리틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1(및 2)-트리틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1(및 2)-트리틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-아미노-1(및 2)-트리틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-트리틸-4,4 디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-트리틸-4,4 디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-아닐리노-1(및 2)-트리틸-4,4 디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 8-아미노-1-트리틸-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3- 카르복실레이트
에틸 8-아미노-2-트리틸-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
단계 5. 에틸 8-아닐리노-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B04-X00-M00(C00)-D01]
에틸 8-아닐리노-1(2)-트리틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 1.50 g (2.6 mmol)을 디클로로메탄 50 mL 중에 용해시키고 및 트리플루오로아세트산 5 mL를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고 용매를 증발 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 0.70 mg을 수득하였다 (80％ 수율).
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다:
에틸 8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B12-X00-M00(C00)-D01]
에틸 8-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B13-X00-M00(C00)-D01]
에틸 8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B10-X00-M00(C00)-D01]
에틸 8-아미노-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B00- X00-M00(C00)-D01]
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B10-X00-M03(C00)-D01]
에틸 8-아미노-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-H]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B00-X00-M03(C00)-D01]
에틸 8-아닐리노-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B04-X00-M03(C00)-D01].
단계 6.
에틸 8-아닐리노-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-아닐리노-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (1.5 mmol) 500 mg을 무수 디메틸포름아미드 10 mL 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 1 M 리튬 tert-부톡시드 1.63 mL를 냉각된 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 무수 테트라히드로푸란 8 mL 중 tert-부톡시카르보닐아미노프로필 브로마이드 432 mg의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 놔둔 후에, 상기 혼합물을 NaH2P04의 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 제거하여, 추가 정제 없이 다음 단계 7에 따라 처리하여 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
에틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3- (트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-8-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-아미노-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 8-아미노-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 8-아닐리노-2-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
tert-부톡시카르보닐아미노에틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
에틸 8-아닐리노-2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐] 아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 2-{2-[(tcrt-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-8-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진- 1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-아미노-2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트
에틸 8-아미노-2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트;
에틸 8-아닐리노-2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트.
단계 7. 에틸 2-(3-아미노프로필)-8-아닐리노-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 [B04-X00-M04(C13)-D01]
전 단계 6의 조물질을 디옥산 20 mL 중에 용해시키고 37％ HCl 8 mL를 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에탄올로 연화처리하고 생성물을 여과하여 수집하였다 (80％ 수율).
상기 방법에 따라 작업하여, 하기 화합물을 제조하였다:
에틸 8-아미노-2-(3-아미노프로필)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3- 카르복실레이트 히드로클로라이드 B00-X00-M04(C13)-D01;
에틸 8-아미노-2-(3-아미노프로필)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 B00-X00-M09(C13)-D01;
에틸 2-(3-아미노프로필)-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 B10-X00-M09(C13)-D01;
에틸 8-아닐리노-2-(3-아미노프로필)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3- h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 B04-X00-M09(C13)-D01;
에틸 8-아미노-2-(3-아미노에틸)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 B00-X00-M09(C12)-D01;
에틸 2-(3-아미노에틸)-8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 B10-XOO-M09(C12)-D01;
에틸 8-아닐리노-2-(3-아미노에틸)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-IH-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 B04-X00-M09(C12)-D01.
단계 8. 2-아닐리노-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B04-X00-M06]
에틸 2-(3-아미노프로필)-8-아닐리노-4,5-디히드로-2H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 185 mg (0.43 mmol)을 메탄올 10 mL 중에 용해시키고 세슘 카르보네이트 400 mg을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 물을 잔류물에 첨가하고 고체를 여과하여 수집하고 물 및 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 100 mg (70％ 수율)을 수득하였다.
이 방법과 유사하게 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
2-아닐리노-5,6,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [B04-XOO-MO5]
2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-5,6,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [B12-X00-M05]
2-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5,6,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [B13-X00-M05]
2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5,6,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [B10-X00-M05]
2-아미노-5,6,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [BOO-XOO-MO5]
2-아미노-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B00-X00-M06]
2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B12-X00- M06]
2-{[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B13-X00-M06]
2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B10-X00-M06]
2-아미노-6,6-디메틸-5,9,10-트리히드로피라지노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [B00-X00-M07];
2-아닐리노-6,6-디메틸-5,9,10-트리히드로피라지노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [B04-X00-M07];
2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6,6-디메틸-5,9,10-트리히드로피라지노 [1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7(8H)-온 [B10-X00-M07]
2-아미노-6,6-디메틸-5,8,9,10,11-펜타히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B00-X00-M08];
2-아닐리노-6,6-디메틸-5,8,9,10,11-펜타히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B04-X00-M08];
2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6,6-디메틸-5,8,9,10,11-펜타히드로-7H-[1,4]디아제피노[1',2':1,5]피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-7-온 [B10-X00-M08]
실시예 50
8-아닐리노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 [B04-X00-M00(C01)-D02]
에틸 8-아닐리노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 0.63 g (1.80 mmol)을 테트라히드로푸란/메탄올/물 8/1/1의 혼합물 100 mL 중에 용해시키고, 수산화리튬 수화물 0.19 g (4,53 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중성 pH가 될 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. 물을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 수집하였다 (87％ 수율).
동일한 절차로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 51
8-아닐리노-1-메틸-N-페닐-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B04-X00-M00(C01)-D20]
8-아닐리노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 45 mg (0.14 mmol)을 디메틸포름아미드 7 mL 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 145.6 mg (0.28 mmol) 중에 용해시키고; 이어서, N,N-디이소프로필-N-에틸 아민 0.12 mL (0.70 mmol) 및 아닐린 0.08 mL (0.70 mmol)를 첨가하였다. 6 시간 후에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 생성물을 메탄올로부터 결정화시켰다 (60％ 수율).
유사하게 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 52
8-요오도-1-메틸-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드
디메톡시에탄 (240 mL) 중 8-아미노-1-메틸-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (3 g, 6.92 mmol)의 잘 교반되고 가온된 현탁액에, 불활성 아르곤 분위기를 유지시키며 세슘 요오다이드 (2.16 g, 8.3 mmol), 이승화 요오드 (870 mg, 3.46 mmol), 요오드화구리 (460 mg, 2.42 mmol) 및 이소펜틸 니트리트 (1.71 mL, 1.5 g, 12.46 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 65-70 ℃에서 18 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 냉수조에서 냉각시킨 후에, 고체를 여과하여 제거하고 여액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 30％ 수산화암모늄 (50 mL), 소듐 티오술페이트 (100 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 95: 59)로 정제하고, 표제 화합물 1.48 g을 단리하였다 (40％ 수율).
실시예 53
1-메틸-8-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B09-X00-M00(C01)-D38]
팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2] (10 mg, 0.022 mmol, 10％), (±)-BINAP (14 mg, 0.022 mmol, 10％) 및 디메틸포름아미드 (4 mL)를 아르곤으로 플러쉬된 둥근-바닥 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아민 (84 mg, 0.44 mmol), 8-요오도-1-메틸-N-[(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸]-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.22 mmol), 탄산칼륨 (670 mg, 4.85 mmol) 및 디메틸포름아미드 (1.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하면서 오일조에서 아르곤 하에 80 ℃에서 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 95: 5)로 정제하여 표제 화합물 40 mg (30％ 수율)을 수득하였다.
유사하게 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 54
단계 1.
N-[(1S)-2-아미노-1-페닐에틸]-1-메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드
[B10-X00-M00(C01)-D71]
메탄올 16 mL 중 N-[(1S)-2-아지도-1-페닐에틸]-1-메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 129 mg (0.228 mmol)의 용액에, 물 3.2 mL 중에 용해된 NH4Cl 65 mg (1.2 mmol) 및 철 (0.7 mmol) 39 mg을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 현탁액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 메탄올을 제거한 후에, 고체 Na2CO3를 pH가 10이 되도록 수성상에 적가한 다음 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조물질 (용출액 디클로로메탄/메탄올 95/5)을 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 94 mg을 수득하였다.
상기 방법에 따라 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
B10-X00-M03(C01)-D71
단계 2. N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]-1-메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B10-X00-M00(C01)-D72]
메탄올 (5 mL) 중 N-[(1S)-2-아미노-1-페닐에틸]-1-메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 50 mg (0.091 mmol)의 용액에 포름알데히드 (40％ 수용액 0.364 mmol) 0.027 mL 및 아세트산 (0.02 mL)을 첨가하였다. 30 분 후에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 77 mg (0.364 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조물질을 물 중에 용해시키고, 염기성 pH가 되도록 Na2CO3를 적가하였다. 생성물을 순수 화합물로서 디클로로메탄으로 추출하였다 (34 mg, 66％ 수율).
유사하게 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
1-메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-N-{(1S)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1-페닐에틸}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B10-X00-M00(C01)-D145]
B10-X00-M03(C01)-D72
실시예 55
N-벤질-1-메틸-8-{[4-(4-메틸-4-옥시도피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드
N-벤질-1-메틸-8-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 39.4 mg (0.0774 mmol)의 용액에, 3-클로로벤젠카르보페록소산 17.4 mg (0.0774 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45 분 후에, NaHCO3 수용액을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 메탄올로 처리하고 여과하여 표제 화합물 26.6 mg (66％ 수율)을 수득하였다.
실시예 56
에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 [B10-X00-M03(CO1)-DO1]
Pd(OAc)2 (762.34 mg, 3.395 mmol), (±)-BINAP (2.145 g, 3.395 mmol) 및 디메틸포름아미드 (250 mL)를 아르곤으로 플러쉬된 둥근-바닥 플라스크 내에 충전시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (19.493 g, 101.908 mmol), 에틸 8-요오도-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (14.00 g, 33.961 mmol), K2CO3 (60.00 g, 434.112 mmol) 및 디메틸포름아미드 (250 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3 시간 동안 교반하면서 오일조에서 아르곤 하에 80 ℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 흡입 여과로 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 94: 6)로 정제하여 순수 표제 화합물 11.60 g (수율 72％)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 57
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 칼륨염 [B10-X00-M03(C01)-D02]
무수 에탄올 (450 mL) 중 에틸 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (11.60 g, 24.390 mmol)의 현탁액에 95％ 에탄올 (63 mL) 중 1.5 M 수산화칼륨을 교반하면서 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 빙조에서 냉각시킨 후에, 고체를 형성시키고, 이를 여과하고 에탄올로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시키고, 백색 고형 표제 화합물을 11.8 g (정량 수율)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 58
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B10-X00-M03(C01)-D04]
무수 테트라히드로푸란과 디메틸포름아미드의 1:1 혼합물 (50 mL) 중 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 칼륨염 (9.5 g, 19.561 mmol)의 현탁액에, 테트라히드로푸란 (21.12 mL, 42.24 mmol) 중 2 M 메틸아민, 1-히드록시벤조트리아졸 (5.332 g, 39.458 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) (7.567 g, 39.473 mmol)를 순서대로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (2.5 L)에 붓고 디클로로메탄 (4 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 메틸렌 클로라이드/메탄올 94: 6)로 정제하여 순수 표제 화합물 8.20 g (수율 92％)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
본 발명의 대표적인 일부 화합물에 대한 분석 HPLC/질량 데이터를 하기에 나타내었다.
실시예 59
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 트리-히드로클로라이드 염 [B10-X00-M03(C01)-D04]
메탄올/디클로로메탄의 1:1 혼합물 (149 mL) 중에 용해시킨 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 (7.00 g, 15.192 mmol)에 디옥산 (12.12 mL, 48.48 mL) 중 4 M 염산을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 적색 고체를 43 ℃에서 10 시간 동안 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 8.11 g을 적색 고체로서 수득하였다.
실시예 60
8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B10-X00-M03(C01)-D03]
무수 테트라히드로푸란과 디메틸포름아미드 (4.8 mL)의 1:1 혼합물 중 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 칼륨염 (185.5 mg, 0.382 mmol)의 현탁액에, N-에틸디이소프로필아민 (0.13 mL, 0.760 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 암모늄 염 (102 mg, 0.760 mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) (146 mg, 0.760 mmol)로 처리한 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 4 시간 동안 건조시켰다. 순수 표제 화합물 130 mg (수율 76％)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 61
단계 1. 8-아미노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 칼륨염 [B00-X00-M03(C01)-D02]
무수 에탄올 (250 mL) 중 에틸 8-아미노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 (20.00 g, 66.368 mmol)의 현탁액에 에탄올 (150 mL) 중 1.5 M 수산화칼륨을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 빙조에서 냉각시킨 후에, 고체를 형성시키고; 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 백색 고체 화합물 17.34 g (수율 84％)을 수득하였다.
단계 2. 8-아미노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B00-X00-M03(C01)-D04]
무수 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드 (340 mL)의 1:1 혼합물 중 8-아미노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 칼륨염 (17.00 g, 54.594 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (40.80 mL, 81.60 mmol) 중 2 M 메틸아민, 1-히드록시벤조트리아졸 (8.840 g, 65.418 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) (12.540 g, 65.418 mmol)를 차례로 첨가하고, 농후 슬러리로 실온에서 20 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (2.5 L)에 붓고 디클로로메탄 (4 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 건조시켰다. 수득한 황색 고체 17.0 g을 디에틸에테르로 연화처리하여 바람직한 화합물 13.05 g (수율 87％)을 수득하였다.
유사한 방식으로 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
8-아미노-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B00-X00-M00(C01)-D04]
8-아미노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B00-X00-M03(C01)-D03]
단계 3.
8-요오도-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드
아르곤 분위기 하에 유지시킨 둥근 바닥 플라스크 내에서, 에틸 8-아미노-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 (13.00 g, 45.400 mmol)를 무수 디메톡시에탄 (800 mL) 중에 용해시키고; 세슘 요오다이드 (11.795 g, 45.400 mmol), 이승화 요오드 (5.761 g, 22.698 mmol), 요오드화구리 (I) (2.594 g, 13.621 mmol), 및 이소-아밀 니트리트 (9.107 mL, 68.100 mmol)를 차례로 첨가하고, 상기 혼합물을 70 ℃로 22 시간 동안 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후에, 고체 물질을 흡입 여과하여 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 400 mL로 농축시키고, 디클로로메탄 (1000 mL)으로 희석하고, 30％ 수산화암모늄 (100 mL), 5％ 소듐 티오술페이트 (50 mL), 물 (4 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 어두운색 오일 11.00 g을 수득하고 이를 디에틸에테르로 연화처리하여 황색 고체로서 표제 화합물 4.300 g을 수득하였다. 모액을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 디클로로메탄/메탄올 97:3)로 정제하여 황색 고체 화합물 추가 2.04 g을 수득하였다 (전체 수율 35％).
단계 4. 8-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B104-X00-M03(C01)-D04]
Pd(OAc)2 (16.34 mg, 0.0728 mmol), (±)-BINAP (45.33 mg, 0.0728 mmol) 및 디메틸포름아미드 (12 mL)를 아르곤으로 플러쉬된 둥근-바닥 플라스크 내에 충전시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (448.4 mg, 2.184 mmol), 에틸 8-요오도-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 (300 mg, 0.728 mmol), K2CO3 (1.508 g, 10.910 mmol) 및 디메틸포름아미드 (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하면서 오일조에서 아르곤 하에 80 ℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 흡입 여과로 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 증발 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메탄올 95: 5)로 정제하여 순수 표제 화합물 215 mg (수율 62％)을 수득하였다.
상기 방법에 따라 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
본 발명의 일부 대표적인 화합물에 대한 분석 HPLC/질량 데이터를 하기에 나타내었다.
실시예 62
단계 1.
1급 아민을 고형 지지체 (수지)에 로딩함
A: 상기 "수지"가 4-(4-포르밀-3-메톡시페녹시)부티릴 폴리에틸렌 글리콜 그래프트된 아미노메틸폴리스티렌-1％ DVB인 경우:
R2 1급 아민의 각 변이체에 있어서, 상기 언급한 수지 1 그램 (0.39 mmol)을 아르고나우트 퀘스트 (Argonaut Quest) 210 반응 튜브 10 mL에 충전시켰다. 트리메틸 오르토포르메이트 (7 mL)를 각 1급 아민 (상기 반응식에 R2로 나타냄) 5 당량 (1.95 mmol)과 함께 튜브에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안, 이어서 70 ℃에서 2 시간 동안 퀘스트 상에서 혼합하였다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 제거하고, 수지를 트리메틸 오르토포르메이트 (각 7 mL)로 1회, 무수 메탄올 (7 mL)로 3회 세척하였다. 이어서, 무수 메탄올 (5 mL)을 상기 수지에 첨가하고, 이어서 소듐 보로히드라이드 148 mg (3.9 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 격렬한 기체 분출이 멈춘 후에, 상기 튜브를 캡핑하고 실온에서 8 시간 동안 혼합하였다. 상기 수지를 메탄올 (5 mL)로 3회, 메탄올/물 (1:1, 5 mL)로 3회, 및 DMF (5 mL)로 3회 세척하였다. 이어서, 상기 수지를 실온에서 1 시간 동안 DMF 중 20％ 피페리딘으로 처리하였다. 다시, 수지를 DMF (5 mL)로 3회, 메탄올 (5 mL)로 3회, 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 3회 세척하였다. 수지 샘플을 하기 기술한 Fmoc UV-분광법을 사용하여 로딩한 정량 아민으로 시험하였다. 정량적으로, 상기 수지는 하기 기술한 클로라닐 시험법을 사용하여 분석하였다.
B: 상기 "수지"가 링크 아미드, 4-(2',4'-디메톡시페닐-fmoc-아미노메틸)페녹시 (코폴리스티렌-1％ DVB)인 경우:
상기 언급한 수지 1 g (0.39 mmol)을 아르고나우트 퀘스트 210 반응 튜브 10 mL에 충전하였다. 수지를 DMF 중 20％ 피페리딘으로 5 분 동안 처리한 다음, 실온에서 30 분 동안 제2 처리하였다. 수지를 DMF (3 x 5 mL), 메탄올 (3 x 5 mL) 및 디클로로메탄 (3 x 5 mL)로 세척하였다.
Fmoc UV-분광법을 사용하여 정량 아민을 로딩함:
정밀하게 타르칠된 양 (25 mg±5 mg)의 건조 로딩된 수지를 폴리프로필렌 주사기 3 mL에 충전시키고, 여과 디스크에 맞추었다. 주사기에 디클로로메탄 1 mL 중에 용해시킨 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 3 당량을 충전시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 1.5 당량을 첨가하였다. 수지를 궤도 진탕기로 1 시간 동안 진탕하였다. 수지를 DMF (3 x 2 mL, 5 분), 메탄올 (3 x 2 mL, 5 분), 및 DCM (3 x 2 mL, 5 분)으로 세척하였다.
DMF 중 20％ 피페리딘 용액 1 mL를 주사기로부터 빼내고 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 10 mL 부피 플라스크 내에 분배하였다. DMF 중 20％ 피페리딘 용액의 제2 분취량을 빼내고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 다시, 상기 용액을 동일한 10 mL 부피 플라스크 (스톡 용액) 내에 분배하였다. DMF를 부피 플라스크에 첨가하여 총 부피 10 mL를 수득하였다. 이 스톡 용액을 함유한 부피 플라스크를 완전하게 교반하고, 정확히 0.5 mL를 제2의 10 mL 부피 플라스크 (시험 용액)에 전달하였다. 다시, DMF를 부피 플라스크에 첨가하여 총 부피가 10 mL가 되게 하였다. 이 시험 용액의 흡광도는 아머샴 파마시아 바이오테크 울트로스펙 3000 프로 (Amersham Pharmacia Biotech Ultrospec 3000 Pro), UV-비스 분광계를 통해 λ=302 nm에서 블랭크로서 DMF에 대해 측정하였다. 후 반응 수지 치환은 하기의 식을 사용하여 계산하였다:
로딩 (mmol/g) = (A 302 X 20 배 X 10 mL) / 8100 X wt
여기서, A302는 λ=302 nm에서의 UV 흡광도이고, ε=8100은 피페리딘-플루오레논 부가물의 종결 상수이고, wt는 밀리그램 단위의 수지 용기 중량이다.
2급 아민과 결합한 수지에 대한 정량 클로라닐 (3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논) 시험: 부착 아민을 함유하는 예비-세척된 수지의 적은 분취량을 마이크로-테스트 튜브 내에 넣었다. 비드를 아세톤으로 1회 세척하고 용매를 따라내어 제거하였다. 클로라닐 시험용액 1 방울을 시험 튜브에 첨가하고 실온에서 5 분 동안 두었다. 짙은 녹색에서 갈색으로의 변화는 2급 아민에 대한 양성 표시였다. 상기 색의 농도는 2급 아민 농도에 대한 비-정량적 표시였다.
시험 용액: 실온에서 톨루엔 중 3,4,5,6-테트라클로로-1,2-벤조퀴논의 포화 용액.
단계 2.
고체 지지된 아민을 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르보닐 플루오라이드로 아실화
상기 단계 1 내의 수지 1 g (0.39 mmol)에 로딩한 R2 1급 아민의 각 변이체에 대해, 하기 예비-활성화된 카르복실산 플루오라이드 시약을 첨가하였다. 디클로로메탄 5 mL 중에, 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실레이트 166 mg (0.47 mmol, 1.2 당량), 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 155 mg (0.585 mmol, 1.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.102 mL (0.585 mmol, 1.5 당량)를 용해시켰다. 모든 시약이 초음파처리된 용액 중에 있을 때까지 N,N-디메틸아세트아미드를 상기 용액에 적가하였다. 반응계를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 추가 N,N-디이소프로필에틸아민 0.102 mL (0.585 mmol, 1.5 당량)를 상기 용액에 30 분 내에 첨가하고, 전체 내용물을 퀘스트 210 합성기 상의 수지에 충전시켰다. 상기 수지를 실온에서 18 시간 동안 혼합하였다. 수지를 아실화 칵테일에 방수하고, DMF (3 x 5 mL, 5 분), 메탄올 (3 x 5 mL, 5 분) 및 DCM (3 x 5 mL, 5 분)으로 세척하였다. 수지를 진공하에 DCM으로부터 건조시켰다. 아실화 반응 완료를 위해 클로라닐 시험법을 사용하여 수지를 정성적으로 시험하였다. 각 건조된 수지 샘플을 정량적 Fmoc UV-분광계 분석에 적용시켜 수지 결합 아실화의 정도를 측정하였다.
단계 3.
고체 지지된 8-요오도-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드의 촉매성 아민화
아르고나우트 트리덴트 합성기 카세트 4 mL를 사용하여, 상기 단계 2로부터 각 수지 유형 200 mg (0.078 mmol)을 분리 용기에 충전시켰다. 아르곤으로 플러쉬된 각 반응 용기에, 탄산칼륨 (0.158 g, 1.56 mmol), 팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2] (1.8 mg, 0.008 mmol, 10％), (±)-BINAP (5.0 mg, 0.008 mmol, 10％) 및 디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 상응하는 R1 아민 (0.156 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 아르고나우트 트리덴트 외부 교반 열적 단위 (EATU) 합성 스테이션 상에서 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다.
상기 수지를 합성 칵테일로부터 방수시키고, 아르고나우트 트리덴트 EATU 합성 스테이션을 사용하여 DMF (1 x 2 mL, 5 분), 물 (1 x 2 mL, 5 분), DMF/물 (1:1) (3 x 2 mL, 5 분), DMF (3 x 2 mL, 5 분), 메탄올 (3 x 2 mL, 5 분) 및 DCM (3 x 2 mL, 5 분)으로 세척하였다.
단계 4.
고체 지지체로부터 차별적으로 치환된 8-아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드의 분리
각 아르고나우트 트리덴트 반응 용기에, 하기 수지 분리 칵테일 2 mL, 디클로로메탄 (50 mL), 트리플루오로아세트산 (49 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 분리 칵테일 내에 현탁된 수지를 아르고나우트 트리덴트 EATU 합성 스테이션 상에서 1 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 조 생성물을 함유하는 상기 용액을 분리 용기 내로 수득하고, 디클로로메탄 (각 2 mL)으로 세척한 3 추가 수지를 동일한 상응 바이알 내에 수득하였다.
실시예 63
N-[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘
단계 1.
1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니딘
1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아 (0.052 mol) 15 g을 메탄올 중 기체 암모니아 150 mL 중에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 밀폐된 병 내에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키고, 침전된 표제 화합물 10 g (74％ 수율)을 여과로 수집하여 수득하였다.
단계 2.
1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-트리플루오로메탄술포닐구아니딘
무수 디클로로메탄 100 mL 중 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니딘 5.2 g (20 mmol)의 용액을 교반하에 -78 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰 무수물 5.6 g (20 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 5 시간 동안 교반하였다. NaHSO4 수용액을 첨가하고, 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액 석유 에테르/에틸 아세테이트 7/3) 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.0 g (51％ 수율)을 수득하였다.
단계 3.
N-[3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘
디클로로메탄 36 mL 중 4-(3-클로로-4-메틸피페라진-1-일)아닐린 3.0 g (13.3 mmol) 및 트리에틸아민 2.22 mL (16.0 mmol)의 용액에 1,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-트리플루오로메탄술포닐구아니딘 6.0 g (15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 추가 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고 용매를 Na2S04 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (용출액 디클로로메탄/메탄올 92/8) 상 크로마토그래피로 정제하여 보호된 중간체 5.4 g (86.2％ 수율)을 수득하여, 디옥산 중 4 N HCl 60 mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 재용해시키고, 생성된 용액을 중화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 2.4 g (78.7％ 수율)을 수득하였다.
적합하게 치환된 아닐린 유도체를 사용하였다는 점을 제외하고는, 유사하게 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘;
N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]구아니딘;
N-[4-(4-
메틸피페라진
-1-일)-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]구아니딘;
N-(3-클로로페닐)구아니딘.
실시예 64
단계 1.
Tert-부틸(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸카르바메이트
에틸아세테이트 1250 mL 중 (2S)-2-아미노-2-페닐에탄올 40 g (0. 291 mol) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 99.83 mL (0.583 mol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 76.21 g (0.349 mol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 1 M KHS04 400 mL로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시켜서 표제 화합물 69.88 g을 수득하였다.
단계 2.
(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸 메탄술포네이트
무수 디클로로메탄 700 mL 중 tert-부틸 (1S)-2-히드록시-1-페닐에틸카르바메이트 68.9 g (0.29 mol) 및 트리에틸아민 (40.36 mL, 0.29 mol)의 상기 용액을 불활성 분위기 하에 -10 ℃로 냉각시키고 메실클로라이드 24.79 mL (0.319 mol)를 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간 후에, 상기 혼합물을 얼음 및 물에 따르고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 희석된 HCl, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 생성물 89.8 g을 수득하였다 (98％ 수율).
단계 3.
Tert-부틸 (1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸카르바메이트
무수 THF 250 mL 중 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸 메탄술포네이트 25 g (0.0792 mol) 및 모르폴린 (69.37 mL, 0.792 mol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 8 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸에테르로 처리하고, 고체를 여과하였다. 상기 용액을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 헥산/에틸아세테이트 6/4)로 정제하여 황색 오일로서 조물질을 수득하였다. 표제 화합물 11.59 g을 단리하였다 (48％ 수율).
단계 4.
(1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에탄아민 디히드로클로라이드
디클로로메탄 100 mL 중 tert-부틸 (1S)-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸카르바메이트 11.58 g (0.0378 mol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl 120 mL로 처리하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고 생성물을 여과하였다 (9.48 g, 90％ 수율).
유사하게 작업하여 하기 화합물을 제조하였다:
(1S)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐에탄아민 트리히드로클로라이드
실시예 65
단계 1.
1-tert-부틸-4-(4-니트로페닐)피페라진
아세토니트릴 22 mL 중 1-플루오로-4-니트로벤젠 800 mg (5.67 mmol), 1-tert-부틸피페라진 디히드로브로마이드 2.07 g (1.2 mmol) 및 트리에틸아민 3.2 mL (20.41 mmol)의 용액을 10 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 디클로로메탄/메탄올 7/3)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 860 mg을 수득하였다.
단계 2.
4-(4-tert-부틸피페라진-1-일)페닐아민
메탄올 24 mL 중 1-tert-부틸-4-(4-니트로페닐)피페라진 840 mg (3.189 mmol)의 용액에, 물 6 mL 중에 용해된 염화암모늄 904 mg (16.9 mmol) 및 철 552 mg (9.886 mmol)을 첨가하였다. 7 시간 후에, 현탁액을 냉각시키고 여과하였다. 수성상에 Na2CO3 를 적가하여 pH를 10에 맞추었다. 디클로로메탄으로 추출하여 표제 아민 667 mg을 수득하였다.
실시예 66
N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드
무수 테트라히드로푸란 (600 mL) 중 N-(3-히드록시-페닐)-아세트아미드 (30.2 g)의 현탁액을 4-히드록시-N-메틸피페리딘 (30.54 mL) 및 트리페닐포스핀 (68.18 g)으로 처리하고, 무수 테트라히드로푸란 (THF) (THF 60 mL 중 40.94 mL) 중 디에틸아자디카르복실레이트의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃로 밤새 가열하였다. 트리페닐포스핀 (28.00 g) 추가량 및 디에틸아자디카르복실레이트 (14 mL)를 첨가하고 추가 24 시간 동안 계속 가열하였다.
용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 취하고, 2 N 염산 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 20％ 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 10으로 맞추었다. 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 조물질을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 디클로로메탄/메탄올 85:15, 이어서 + 0.1％ 트리에틸아민)로 정제하여 바람직한 화합물 21 g을 수득하였다.
3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민
순 에탄올 (40 mL) 중 N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-아세트아미드 (2.604 g)의 용액을 37％ 염산으로 처리하고, 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하였다.
용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 수용액을 20％ 수산화나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (4 x 20 mL), 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 조물질 (2.00 g)을 n-헥산 및 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 순수 화합물 1.00 g을 수득하였다.
실시예 67
5-아미노-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-메탄올
메틸 2-플루오로-5-니트로-벤조에이트
무수 메탄올 (10.00 mL) 중 2-플루오로-5-니트로-벤조산 (3.702 g, 20 mmol)의 용액을 98％ 황산으로 처리하고, 상기 용액을 4 시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 중성이 될 때까지 포화 수성 이탄산나트륨 (3 x 10 mL), 염수 이어서 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 결정화가 시작된 농후 오일로서 수득하였다. n-헥산 (3 mL)을 첨가하여 조물질을 냉장고에 2일 동안 저장하였다. 결정성 화합물을 여과하고, n-헥산으로 세척하고, 순수 화합물 3.147 g을 수득하였다.
모액을 농축시켜, 제2 수확물 (390 mg) (수율 = 89％)을 수득하였다.
메틸 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤조에이트
무수 메탄올 30 mL 중 메틸 2-플루오로-5-니트로-벤조에이트 (3.487 g, 17.511 mmol) 및 N-메틸피페라진 (3.855 mL, 3.508 g, 35.022 mmol)의 용액을 5 시간 동안 환류로 가열하였다.
감압하에 휘발성 물질을 제거한 후에, 조 오렌지색 오일을 물 (약 20 mL)로 천천히 처리하고, 빙조 내에서 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 결정성 화합물을 흡입 여과로 여과하고, 물로 세척하고, 40 ℃에서 진공하에 24 시간 동안 건조시켰다. 황색 화합물 4.627 g (수율 = 96％)을 수득하였다.
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-페닐]-메탄올
무수 디에틸 에테르 (60 mL) 중 메틸 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-벤조에이트 (1.40 g, 5.00 mmol)의 현탁액을 리튬 보룸 수소화물 (190.5 mg, 8.75 mmol)로 처리하고, 침전물의 형성을 관찰하였다. 이어서, 무수 메탄올 (0.350 mL, 280.3 mg, 8.75 mmol)을 첨가하고 상기 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응이 완료되지 않아서, 추가 리튬 보룸 수소화물 (190.5 mg) 및 메탄올 (0. 350 mL)을 매 4 시간 동안 2 회 첨가하였다.
빙조에서 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물, 1 N HCl (6 mL)로 처리하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 1 N 수산화나트륨으로 pH 11로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켜 갈색 고체 1.35 g을 수득하고, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 디클로로메탄/메탄올 95: 5)로 정제하여 바람직한 화합물 1.10 g (수율 = 87％)을 수득하였다.
5-아미노-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-메탄올
메탄올 (1.5 mL) 중 조 [2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-니트로-페닐]-메탄올 (437 mg, 1.74 mmol)의 용액에, 염화암모늄 (NH4Cl) (465 mg), 물 (4.9 mL) 및 Fe 분말 (290 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 흑색 침전물을 MeOH/물 1:1 (10 mL)로 세척하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류성 물을 탄산나트륨 (Na2CO3)으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트 (5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (2 x 10 mL) 및 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후에, 생성된 조 오렌지색 고체를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 90: 10: 0.1)로 정제하여 순수 표제 화합물 357 mg (수율 = 92％)을 수득하였다.
실시예 68
1-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-4-온 히드로클로라이드
디클로로메탄 200 mL 중 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (19.9 g 0.1 mol) 및 피페리돈 모노히드레이트 히드로클로라이드 (15.3 g 0.1 mol)의 현탁액에, 무수 트리에틸아민 (45 mL, 0.33 mol)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 유기상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 진공하에 증발시키고 조 생성물을 EtOH (50 mL) 및 디에틸에테르 (100 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 (25 mL) 중 4 N HCl로 처리하였다. 1 시간 후에, 침전물을 여과하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 13 g (수율 50％)을 수득하였다.
실시예 69
1-아세틸-4-히드라지노피페리딘 히드로클로라이드
단계 1:
N'-(1-아세틸피페리딘-4-일리덴)벤조히드라지드
1-아세틸-4-피페리돈 20 g (0.142 mol)을 순 에탄올 400 mL 중에 용해시키고, 벤조일히드라진 21.2 g (0.156 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하에 6 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리하고 표제 화합물 30 g (83％ 수율)을 여과하여 수집하였다.
단계 2:
N'-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤조히드라지드
N'-(1-아세틸피페리딘-4-일리덴)벤조히드라지드 30 g (0.12 mol)을 빙초산 500 mL 중에 용해시키고, PtO2 1 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 40 psi에서 가수소화하였다. 이어서, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 재용해시키고, 수성 NaHC03로 세척하였다. 용매를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 제거하고, 디에틸에테르로 연화처리한 후에 표제 화합물 28.6 g (92％ 수율)을 수득하였다.
단계 3:
디-tert-부틸 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-벤조일히드라진-1,2-디카르복실레이트
아세토니트릴 700 mL 중 N'-(1-아세틸피페리딘-4-일)벤조히드라지드 28.6 g (0.11 mol)의 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 53.19 g (0.44 mol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트 77.2 g (0.35 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 취하고 수성 KHS04로 세척하여 DMAP를 제거하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 오일로서 표제 화합물 45 g을 수득하였다.
단계 4:
디-tert-부틸 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)히드라진-l,2-디카르복실레이트
디-tert-부틸 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-벤조일히드라진-1,2-디카르복실레이트 45 g (0.1 mol)을 테트라히드로푸란 1 L 중에 용해시키고, 물 1 L 중 수산화리튬 모노히드레이트 5.8 g (0.14 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고 수성층을 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 32 g (84％ 수율)을 수득하였다.
단계 5:
1-아세틸-4-히드라지노피페리딘 히드로클로라이드
디-tert-부틸 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 32 g (0.09 mol)을 메탄올 300 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl 30 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 14 g (77％ 수율)을 수득하였다.
실시예 70
(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸아민 디히드로클로라이드
단계 1.
N-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐-D-알라닌
아세토니트릴 15 mL 중 2-페닐-D-알라닌 (3.02 mmol) 500 mg 및 아세토니트릴 15 mL 중 트리메틸수산화암모늄 (수용액 10％, 2.8 mL, 3.02 mmol)의 현탁액에, 디테르부틸카르보네이트 (1.047 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 디에틸에테르로 세척하였다. 수성층을 시트르산으로 pH = 3-4로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고 증발시켰다. 백색 고체로서 표제 생성물 (630 mg, 78％ 수율)을 회수하였다.
단계 2.
N-(tert-부톡시카르보닐)-(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민
N-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐-D-알라닌 630 mg (2.374 mmol)을 무수 DMF 20 mL 중에 용해시키고, 0-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오보레이트 (TBTU, 1.37 g, 4.27 mmol), 모르폴린 (0.412 mL, 4.73 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.63 mL, 9.5 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 NaHC03, 염수, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 표제 화합물 700 mg (88％ 수율)을 회수하였다.
단계 3.
(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민 히드로클로라이드
디옥산 20 mL 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민 630 mg (1.884 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 N HCl 2.5 mL로 밤새 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물 560 mg을 수득하였다.
단계 4.
(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-1-페닐에틸아민 디히드로클로라이드
아르곤 분위기 하에, (1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민 히드로클로라이드 (1.522 mol) 412 mg을 무수 THF 30 mL 중에 용해시켰다. 보란 디메틸술피드 (4.4 mL, 5.78 mmol) 2 M 용액을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 실온에 이르게 하였다 (기체 분출). 4 시간 후에, 반응물을 메탄올로 켄칭하고 (매우 조심스럽게 첨가) 비등이 멈출 때 메탄올로 희석하였다. THF를 진공하에 제거하고, 메탄올성 용액을 60 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 완벽하게 제거하여 아민 330 mg을 회수하고 그 후에 디옥산 15 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl 1.35 mL로 처리하였다. 1 시간 후에, 용매를 증발시키고, 생성물을 디에틸에테르로 연화처리하여 기대한 염 350 mg을 수득하였다.
실시예 71
(1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민 히드로클로라이드
단계 1.
N-(tert-부톡시카르보닐)-(1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민
Boc-L-페닐글리신 1 g (3.98 mmol)을 무수 DMF 18 mL 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오보레이트 (TBTU, 1.92 g, 5.97 mmol), 모르폴린 (0.555 mL, 6.37 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.72 mL, 15.92 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3, 염수, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜, 표제 화합물 1.327 g을 회수하였다.
단계 2.
(1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민 히드로클로라이드
N-(tert-부톡시카르보닐)-(1S)-2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐에틸아민 1.327 g을 디옥산 15 mL 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl 3.5 mL로 밤새 처리하였다. 용매를 제거하고 고체를 디에틸에테르로 연화처리하여 생성물 920 mg (수율 90％)을 수득하였다.
Claims (32)
- 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낸 피라졸로-퀴나졸린 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.<화학식 Ia><화학식 Ib>상기 식에서,R은 수소이거나 또는 아미노, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴알킬, C2-C5 헤테로시클릴 및 C7-C12 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;X는 단일 결합이거나 또는 -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S- 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고, R'는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴알킬, C2-C5 헤테로시클릴 및 C7-C12 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는R 및 R'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;화학식 Ia 또는 Ib에서 피라졸 고리의 질소 원자 중 어느 하나에 결합된 R1은 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴알킬, C2-C5 헤테로시클릴 및 C7-C12 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 화학식 Ib에서 R1은 R2에 연결된 2가 -(CH2)n-NH- 기이며, n은 2 또는 3이고;R2는 -NR"R"', -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴알킬, C2-C5 헤테로시클릴 및 C7-C12 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 R" 및 R"'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;A는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택되는 2가 기이다.
- 제1항에 있어서, X가 -NH- 기이고, R2가 -NHR", -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R"가 C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴알킬, C2-C5 헤테로시클릴 및 C7-C12 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이며, R, R1 및 A가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -O- 기이고, R2가 -NHR", -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R"가 C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴알킬, C2-C5 헤테로시클릴 및 C7-C12 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이며, R, R1 및 A가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -S- 기이고, R2가 -NHR", -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R"가 C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴알킬, C2-C5 헤테로시클릴 및 C7-C12 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이며, R, R1 및 A가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -NH- 기이고, R2가 -NHR" 또는 -N(OH)R" 기이고, R"가 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기이며, A, R 및 R1이 상기 정의 된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -O- 기이고, R2가 -NHR" 또는 -N(OH)R" 기이고, R"가 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기이며, A, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -S- 기이고, R2가 -NHR" 또는 -N(OH)R" 기이고, R"가 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬기이며, A, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, R, X 및 A가 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2가 2가 -(CH2)n-NH-를 통해 함께 연결되며, n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, A가 -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2- 또는 -C(CH3)2-CH2-로부터 선택되는 기인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 R, R', R1, R" 및 R"' 기 중 어느 하나가 그의 자유 위치 중 어느 하나의 위치에서 할로겐, 니트로, 옥소 기 (=O), 시아노, 아지도, 알킬, 폴리플루오르화 알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로시클릴, 히드록시, 알콕시, 폴리플루오르화 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알킬옥시, 메틸렌디옥시, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬옥시, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시이미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴티오 및 알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 제1항에 있어서,1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-(페닐아미노) [B04-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-[(3-클로로페닐)아미노]-4,5-디히드로-1-메틸 [B06-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노] [B07-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B09-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B10-X00-M00(C01)-D03];8-{[4-(N-모르폴리노)페닐]아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B19-X00-M00(C01)-D03];8-{[(3-히드록시)-5-트리플루오로메틸]페닐아미노}-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B118-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-N-(페닐메틸) [B10-X00-M00(C01)-D09];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-N-(4-피리디닐메틸) [B10-X00-M00(C01)-D44];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-N-(3-피리디닐메틸) [B10-X00-M00(C01)-D45];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노]-N-(4-피리디닐메틸) [B19-X00-M00(C01)-D44];8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드, 트리히드로클로라이드 [B10-X00-M00(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-N-페닐 [B10-X00-M00(C01)-D20];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]아미노]-N-(페닐메틸) [B102-X00-M00(C01)-D09];8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B10-X00-M03(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸-8-(페닐아미노) [B04-X00-M03(C01)-D04];8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B10-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노] 디히드로클로라이드 [B19-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노]-N-(페닐메틸) [B10-X00-M03(C01)-D09];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B09-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N-(2-히드록시에틸)-1,4,4-트리메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B10-X00-M03(C01)-D06];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, N-(2-플루오로에틸)-4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B10-X00-M03(C01)-D94];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[3-(4-모르폴리닐)페닐]아미노] [B107-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[4-(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]페닐]아미노] [B103-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-[[4-[(디메틸아미노)메틸]페닐]아미노]-4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸 [B145-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-[[4-(아미노카르보닐)페닐]아미노]-4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸 [B130-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-8-[[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노]-N,1,4,4-테트라메틸 [B21-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐]아미노] [B101-X00-M03(C01)-D04];8-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B104-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]아미노] [B102-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[3-(4-모르폴리닐메틸)페닐]아미노] [B105-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,4,4-테트라메틸-8-[[3-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]페닐]아미노] [B106-X00-M03(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1,5,5-테트라메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B10-X00-M02(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1,5,5-트리메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B10-X00-M02(C01)-D03];8-(시클로헥실아미노)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드 [B27-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]-4,5-디히드로-1-메틸, 히드로클로라이드 [B91-X00-M00(C01)-D03];1-피페리딘카르복실산, 4-[[3-(아미노카르보닐)-4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-8-일]아미노]-, 에틸 에스테르 [B89-X00-M03(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]-4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸 [B91-X00-M03(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-[(1-벤조일-4-피페리디닐)아미노]-4,5-디히드로-1-메틸, 히드로클로라이드 [B92-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-(시클로펜틸아미노)-4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸, 히드로클로라이드 [B73-X00-M03(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-(시클로펜틸아미노)-4,5-디히드로-1-(2-히드록시에틸) [B73-X00-M00(C04)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-(시클로펜틸아미노)-4,5-디히드로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸) [B73-X00-M00(C05)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[1-(메틸술포닐)-4-피페리디닐]아미노] [B93-X00-M00(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-N,1-디메틸-8-[[1-(메틸술포닐)-4-피페리디닐]아미노] [B93-X00-M00(C01)-D04];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-[(1-벤조일-4-피페리디닐)아미노]-4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸 [B92-X00-M03(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸-8-[[1-(페닐술포닐)-4-피페리디닐]아미노] [B94-X00-M03(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-(시클로펜틸아미노)-4,5-디히드로-1-(1-메틸-4-피페리디닐) 히드로클로라이드 [B73-X00-M00(C19)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1,4,4-트리메틸-8-[[1-(메틸술포닐)-4-피페리디닐]아미노] [B93-X00-M03(C01)-D03];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 8-(시클로펜틸아미노)-N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]-4,5-디히드로-1-메틸, 디히드로클로라이드 [B73-X00-M00(C01)-D72];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-(페닐아미노)-N-(페닐메틸) [B04-X00-M00(C01)-D09];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-모르폴리닐)페닐]아미노]-N-(페닐메틸) [B19-X00-M00(C01)-D09];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B10-X00-M00(C01)-D52];1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, N-(1-에틸-1-페닐프로필)-4,5-디히드로-1-메틸-8-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아미노] [B10-X00-M00(C01)-D56]; 및1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복스아미드, 4,5-디히드로-1-메틸-N-(1-메틸-1-페닐에틸)-8-[[3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐]아미노] [B104-X00-M00(C01)-D52]로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
- 치료 유효량의 제1항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낸 피라졸로-퀴나졸린 유도체를 포함하는, 포유동물에서 단백질 키나제 활성 변화에 의해 유발되고/되거나 그러한 변화와 관련된 세포 증식성 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 단백질 키나제 활성이 오로라(Aurora) 2 활성인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 단백질 키나제 활성이 세포 주기 의존성 키나제 활성인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 세포 증식성 장애가 암, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가 면역 질환 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 암이 암종, 편평세포 암종, 골수계 또는 림프계의 조혈성 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추 및 말초 신경계의 종양, 흑색종, 생식세포종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 세포 증식성 장애가 양성 전립선 과다형성, 가족 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성경화증과 관련된 혈관 평활 세포 증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염, 및 수술 후 협착증 및 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 종양 혈관신생 및 전이의 억제, 및 기관 이식 거부 및 숙주 대 이식편 질환의 치료를 제공하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 방사선요법-유도성 또는 화학요법-유도성 탈모증의 치료 또는 예방을 제공하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 하나 이상의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 조합된 방사선요법 또는 화학요법과 병용되는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 포유동물이 인간인 제약 조성물.
- 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 포함하는, 오로라 2 키나제 활성의 억제를 위한 제약 조성물.
- 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 포함하는, 시클린 의존성 키나제 활성의 억제를 위한 제약 조성물.
- (1) A가 -(CH2)2- 기인 경우:단계 1) 리튬 (비스-트리메틸실릴)아미드 [LiN(TMS)2]의 존재하에 2-에톡시-2-시클로헥센-1-온과 디에틸 옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 얻고,<화학식 II>얻어진 화학식 II의 화합물을,단계 2a)의 조작 조건에 따라, 저급 알콜의 존재하에 하기 화학식 III의 히드라진 유도체로 처리하여 하기 화학식 IVa의 화합물과 화학식 IVb의 화합물의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 단일 화합물 IVa 및 화합물 IVb로 분리하거나,<화학식 III>R1-NHNH2<화학식 IVa><화학식 IVb>(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)단계 2b)의 조작 조건에 따라, 아세트산의 존재하에 화학식 III의 히드라진 유도체로 처리하여 화학식 IVa의 화합물을 얻거나, 또는단계 2c)의 조작 조건에 따라, 단계 2a 또는 단계 2b에서 얻은 화학식 IVa의 화합물(R1은 수소임)을 하기 화학식 IVc의 화합물로 알킬화하여 화학식 IVa의 화합물과 화학식 IVb의 화합물(R1은 상기 정의된 바와 같음)의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 화합물 IVa 및 화합물 IVb로 분리하고,<화학식 IVc>R1Y(상기 식에서, Y는 메실, 토실 또는 할로겐으로부터 선택되는 이탈기임)단계 3) 상기 단계 2a, 단계 2b 또는 단계 2c 중 어느 한 단계에 따라 제조된 화학식 IVa의 화합물 또는 단계 2a 또는 단계 2c에 따라 제조된 화학식 IVb의 화합물과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 반응시켜 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을 얻고,<화학식 Va><화학식 Vb>(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)얻어진 화학식 Va 또는 Vb의 화합물을,단계 4a)에 따라 구아니딘과 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키거나,<화학식 Ia><화학식 Ib>(상기 식에서, R-X-는 아미노이고, R2는 에톡시이고, R1은 상기 정의된 바와 같음)단계 4b)에 따라 하기 화학식 VI의 구아니딘 유도체와 반응시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -NH-이고, R2는 에톡시임)을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키거나,<화학식 VI>R-NH-C(=NH)NH2(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)단계 4c)에 따라 하기 화학식 VII의 알킬이소티오우레아와 반응시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -S-이고, R2는 에톡시임)을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키거나, 또는<화학식 VII>R-S-C(=NH)NH2(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)단계 4d)에 따라 메틸이소우레아와 반응시켜 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(R1은 상기 정의된 바와 같고, R은 메틸이고, X는 -O-이고, R2는 에톡시임)을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;(2) A가 -C(CH3)2-CH2- 기인 경우:단계 5) [LiN(TMS)2]의 존재하에 2-메톡시-4,4-디메틸-2-시클로헥센-1-온과 디에틸 옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻고,<화학식 VIII>단계 6) 상기 단계 2a 또는 단계 2b 중 어느 한 단계에 따라 화학식 VIII의 화합물과 화학식 III의 히드라진 유도체를 반응시켜 하기 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물을 얻고,<화학식 IXa><화학식 IXb>(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)단계 7) 염기성 조건하에 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물과 에틸 포르메이트를 반응시켜 하기 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물을 얻고,<화학식 Xa><화학식 Xb>단계 8) 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물과 화학식 VI의 구아니딘 유도체를 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;<화학식 Ia><화학식 Ib>(상기 식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -NH-이고, R2는 에톡시임)(3) A가 -CH2-C(CH3)2- 기인 경우:단계 9) 수소화나트륨의 존재하에 2-메톡시-5,5-디메틸-2-시클로헥센-1-온과 디에틸 옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 얻고,<화학식 XI>단계 10) 상기 단계 2a 또는 단계 2b 중 어느 한 단계에 따라 화학식 XI의 화합물과 화학식 III의 히드라진 유도체를 반응시켜 하기 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물을 얻고,<화학식 XIIa><화학식 XIIb>(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)단계 11) 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 반응시켜 하기 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 얻고,<화학식 XIIIa><화학식 XIIIb>단계 12) 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물과 화학식 VI의 구아니딘 유도체를 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;<화학식 Ia><화학식 Ib>(상기 식에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -NH-이고, R2는 에톡시임)(4) 화학식 Ib에서 R1이 R2에 직접 연결되어 테트라-시클릭 고리 구조를 형성시키는 경우:단계 13) 상기 단계 2에 따라 얻은 화학식 IV의 화합물(R1은 수소임)과 트리페닐메틸 클로라이드를 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 얻고,<화학식 XIV>(상기 식에서, Tr은 트리틸(트리페닐메틸)을 나타냄)단계 14) 화학식 XIV의 화합물과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 단계 3에 기재된 바와 같이 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 얻고,<화학식 XV>단계 15) 화학식 XV의 화합물과 화학식 VI의 구아니딘 유도체를 단계 4b에 기재된 바와 같이 반응시켜 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(R은 상기 정의된 바와 같고, X는 NH이고, R1은 트리틸이고, R2는 에톡시임)을 얻고,<화학식 Ia 또는 Ib>단계 16) 산성 조건하에 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 반응시켜 R1이 수소인 상응하는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 얻고,단계 17) 리튬 tert-부틸레이트의 존재하에 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 하기 화학식 XVI의 알킬화제와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 얻고,<화학식 XVI>Br-(CH2)n-NH-BOC(상기 식에서, n은 2 또는 3임)<화학식 Ib>(상기 식에서, n 및 R은 상기 정의된 바와 같음)단계 18) 산성 조건하에 상기 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 tert-부톡시카르보닐아미노기를 아미노로 전환(탈보호)시키고, 이를 탄산세슘 (CsCO3)과 반응시켜 하기 화학식 Id의 두 화합물 중 어느 하나를 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계;(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)(5) R2가 벌크기인 경우:단계 19) 2-에톡시-2-시클로헥세논과 디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈을 단계 3에 보고된 바와 같이 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 얻고,<화학식 XVII>단계 20) 화학식 XVII의 화합물과 화학식 VII의 유도체를 단계 4c에 따라 반응시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물을 얻은 다음, 이 화합물을 산성 조건하에 처리하여 하기 화학식 XIX의 화합물을 얻고,<화학식 XVIII><화학식 XIX>(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)단계 21) 화학식 XIX의 화합물과 하기 화학식 XX의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 XXI의 화합물을 얻고,<화학식 XX><화학식 XXI>(상기 식에서, R2는 벌크기임)단계 22) 화학식 XXI의 화합물과 화학식 III의 히드라진 유도체를 단계 1에 따라 반응시켜 화학식 I의 화합물(R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 -S-이고, R2는 벌크기임)을 얻고, 임의로는 얻어진 화합물을 화학식 I의 다른 유도체로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
- 제24항에 있어서,단계 23) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 에톡시인 화학식 I의 화합물을 수산화암모늄으로 처리하여 R2가 아미노인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로 전환시키는 단계,단계 24) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 에톡시인 화학식 I의 화합물을 화학식 R"-NH2 (화학식 XXII)의 아민으로 처리하여 R2가 -NHR" 기(R"는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 25) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 에톡시인 화학식 I의 화합물을 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 R2가 -OH 기인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 26) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R2가 -OH인 화학식 I의 화합물을, 염기성 조건에서 축합제의 존재하에 하기 화학식 XXIII 또는 XXIV의 유도체와 반응시켜, R2가 -NR"R"' 또는 -N(OH)R" 기인 화학식 I의 화합물(R" 및 R"'는 상기 정의된 바와 같음)로 전환시키는 단계,<화학식 XXIII>R"R"'NH<화학식 XXIV>R"NHOH단계 27) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 화학식 R-COCl (화학식 XXV)의 화합물과 반응시켜, R이 수소 이외의 상기 정의된 바와 같고 X가 -CONH-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 28) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 화학식 R-NCO (화학식 XXVI)의 이소시아네이트와 반응시켜, R이 수소 이외의 상기 정의된 바와 같고 X가 -NH-CO-NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 29) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 요오드 및 CuI의 존재하에 이소아밀니트리트 및 디요오도메탄 또는 요오드화세슘을 사용하여 아미노기를 요오드로 전환시킨 다음, 팔라듐 아세테이트 및 (2,2'-비스(디페닐포스피노))-1,1'-비나프탈렌 (BINAP)의 존재하에 요오도유도체와 화학식 R-NH2 (화학식 XXVII)의 아릴아민을 반응시킴으로써, R이 아릴이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 29a) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 상기 단계 29에 기재된 바와 같이 아미노기를 요오드로 전환시킨 다음, 요오도유도체와 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 화학식 RNH2 (화학식 XXVII)의 헤테로시클릴알킬 아민 (R은 상기 정의된 바와 같음)을 반응시킴으로써, R이 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 30) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 상기 단계 29에 따라 아미노기를 요오드로 전환시킨 다음, 팔라듐 유도체의 존재하에 요오도유도체와 화학식 R-B(OH)2 (화학식 XXVIII)의 아릴보론산을 반응시킴으로써, R이 아릴이고 X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 31) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 수소이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물을, 소듐 시아노보로하이드라이드 (NaBH3CN)의 존재하에 화학식 R-CHO (화학식 XXIX)의 아릴-알데히드와 반응시켜, R이 아릴메틸이고 X가 단일 결합인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 32) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -S-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 산화성 조건하에 RS- 기를 RSO2-로 전환시키고, 이어서 술포닐 유도체와 화학식 R-NH2 (화학식 XXVII)의 아민(R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기임)을 반응시킴으로써, R이 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 33) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -S-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 단계 32에 따라 RS- 기를 RSO2-로 전환시키고, 이어서 술포닐 유도체와 화학식 R-OH (화학식 XXX)의 화합물을 반응시킴으로써, R이 메틸이 아니고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 33a) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 MeO- 기를 HO-로 전환시키고, 이어서 트리플레이트화제(triflating agent)와 반응시켜 상응하는 트리플루오로메탄술포네이트를 얻고, 마지막으로 화학식 R-OH (화학식 XXX)의 화합물과 반응시킴으로써, R이 메틸이 아니고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,단계 33b) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 MeO- 기를 HO-로 전환시키고, 이어서 트리플레이트화제와 반응시킴으로써 상응하는 트리플루오로메탄술포네이트를 얻고, 마지막으로 화학식 R-NH2 (화학식 XXVII)의 아민(R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기임)과 반응시킴으로써, R이 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴알킬 기이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계,단계 33c) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 R이 메틸이고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물을, 먼저 MeO- 기를 -OH로 전환시키고, 이어서 트리플레이트화제와 반응시켜 상응하는 트리플루오로메탄술포네이트를 얻고, 마지막으로 팔라듐 아세테이트 및 BINAP의 존재하에 화학식 RNH2 (화학식 XXVII)의 아민 (R은 임의로 치환된 아릴임)과 반응시킴으로써, R이 아릴이고 X가 -NH-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계,단계 34) 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻어진 A가 -(CH2)2- 기인 화학식 I의 화합물을, 탈수소화 조작 조건에서 Pd 또는 Pt 촉매의 존재하에, A가 -CH=CH- 기인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있는 단계를 포함하는, 상기 단계 4a, 단계 4b, 단계 4c, 단계 8, 단계 12, 단계 13, 단계 18 및 단계 22 중 어느 한 단계에서 얻은 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 방법.
- 제24항의 단계 3에 정의된 화학식 Va 또는 Vb의 화합물.<화학식 Va><화학식 Vb>상기 식에서, R1은 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
- 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 2종 이상의 라이브러리.<화학식 Ia><화학식 Ib>상기 식에서,R은 수소이거나 또는 아미노, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;X는 단일 결합이거나 또는 -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S- 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 라디칼이고, R'는 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는R 및 R'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;화학식 Ia 또는 Ib에서 피라졸 고리의 질소 원자 중 어느 하나에 결합된 R1은 수소 원자이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 화학식 Ib에서 R1은 R2에 연결된 2가 -(CH2)n-NH- 기이며, n은 2 또는 3이고;R2는 -NR"R"', -N(OH)R", -OR" 또는 -R"로부터 선택되는 기이고, R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 R" 및 R"'는 결합되는 질소 원자와 함께 임의로는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 하나의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;A는 -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH=CH-로부터 선택 되는 2가 기이다.
- 치료 유효량의 제1항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 피라졸로-퀴나졸린 유도체 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제28항에 있어서, 1종 이상의 화학치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 항암 요법에서 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한 조합 제제로서 제1항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 제28항에 정의된 상기 화합물의 제약 조성물, 및 1종 이상의 화학치료제를 포함하는 제품 또는 키트.
- 제1항에 있어서, 8-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-1,4,4-트리메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카르복실산 메틸아미드 [B10-X00-M03(C01)-D04]인 화합물.
- 삭제
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| US20020119975A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-08-29 | Snow Roger John | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
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