JPH0331221A

JPH0331221A - １，１―（３―エチルフェニル）フェニルエチレンの製造方法およびそのための中間体

Info

Publication number: JPH0331221A
Application number: JP1166421A
Authority: JP
Inventors: Isoo Shimizu; 清水　五十雄; Yasuo Matsumura; 泰男松村; Yoshihisa Inomata; 佳久猪俣; Kazumichi Uchida; 内田　和道; Yutaka Arai; 裕新井; Koichi Iwamoto; 孝一岩本
Original assignee: Nippon Petrochemicals Co Ltd
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1989-06-28
Filing date: 1989-06-28
Publication date: 1991-02-12
Anticipated expiration: 2013-09-03
Also published as: JP2794457B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は１．１−（３−エチルフェニル）フェニルエチ
レンの新規な製造方法および該製造方法に用いる新規化
合物であるり、１−（３−エチルフェニル）フェニルエ
タンヒドロパーオキシドに関するものである。なお、１
．１−（３−エチルフェニル）フェニルエチレンは、消
炎剤、鎮痛剤などの医薬として有用な２−（３−ベンゾ
イルフェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプロフェン
）を安価に製造するための中間体である。

［従来技術］ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。

（１）３−メチルヘンシフエノンを臭素化し、３−ブロ
モメチルベンゾフェノンとし、更にシアン化カリウムと
反応させて、３−シアノメチルベンゾフェノンとする。

次いで、３−シアノメチルベンゾフェノンを塩基の存在
下に、ヨウ化メチルを用いてメチル化し、更にアルカリ
加水分解することによりケトプロフェンを得る（特開昭
５１−１１５４５２号）。

（２）３−クロロ安息香酸を強塩基の存在下に、プロピ
オニトリルと反応させて、（３−ヒドロキシカルボニル
フェニル）プロピオニトリルとした後、塩化チオニルを
用いて（３−クロロカルボニルフェニル）プロピオニト
リルとする。次いで塩化アルミニウムの存在下に、ベン
ゼンとフリーデル−クラフッ反応を行ない、３−（１−
シアノエチル）ベンゾフェノンとし、更にアルカリ加水
分解することによりケトプロフェンを得る（特公昭５２
−８３０１号）。

（３）ベンゾフェノンを、塩化アルミニウムの存在下に
、ジエチル硫酸を用いてフリーデル−クラフッアルキル
化を行ない、３−エチルベンゾフェノンとする。３−エ
チルベンゾフェノンは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用
いて臭素化し３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノン
とした後、アルカリ加水分解し、３−（１−ヒドロキシ
エチル）ベンゾフェノンとする。更にこれを一酸化炭素
と反応させてケトプロフェンを得る（スペイン特許４５
２５００号公報）。

［発明が解決しようとする課題］しかし、上記（１）の方法は、３−シアノメチルヘンシ
フエノンを合成する際に有毒なシアン化カリウムを使用
するため、工業的な製造法としては好ましくない。また
（２）の方法では（３−ヒドロキシカルボニルフェニル
）プロピオニトリルを、（３）では３−エチルベンゾフ
ェノンを合成する際、共に収率が悪いという欠点があり
、工業的な製法としては未だ十分とは言えない。

従って、本発明の目的はケトプロフェンを安価に、かつ
高収率で合成することである。

［課題を解決するための手段］本発明は下記式（Ｉ）で示される新規な化合物１．１−
（３−エチルフェニル）フェニルエタンヒドロパーオキ
シドを中間体として用いるｌ、１−（３−エチルフェニ
ル）フェニルエチレンの新規な製造方法に関するもので
ある。特開昭６２−２２７３２号公報に記載されている
ように１．１−（３−エチルフェニル）フェニルエチレ
ンからは、安価にかつ容易にケトプロフェンを合成する
ことができる。

上記式（Ｉ）で示される１、１−（３−エチルフェニル
）フェニルエタンヒドロパーオキシドは、次のようにし
て高収率で合成され、それを用いて更にケトプロフェン
を合成することができる。

１８すなわち、１．１−（３−エチルフェニル）フェニルエ
タンを塩基の存在下に分子状酸素で酸化することにより
過酸化物を含む油状物が得られる。

反応温度は４０〜１６５℃の範囲であり、また、圧力は
常圧から５気圧程度で十分である。反応温度が４０℃未
満では酸化が十分進まず、また、１６５℃を越えると分
解などの副反応が生じるので好ましくない。

酸素は、純酸素でも、あるいは空気などの不活性気体に
より稀釈された酸素でもよい。酸化は塩基性において行
なうために塩基を存在させる。

塩基は炭酸ナトリウムなどの適宜のものを使用すること
ができる。反応開始剤としてアゾビスイソブチロニトリ
ルなどの適宜のラジカル発生剤を用いることが好ましい
。反応時間は特に限定されないが、通常は１０分から数
時間である。

得られた過酸化物を含む油状物をクロマトグラフィーで
分離することにより、１．１−（３−エチルフェニル）
フェニルエタンヒドロパーオキシドが得られる。クロマ
トグラフィー充填剤としてはシリカゲル等を用いること
ができる。

Ｌ、１−（３−エチルフェニル）フェニルエタンヒドロ
パーオキシドからは、以下の反応により１．１−（３−
エチルフェニル）フェニルエタノールを製造することが
できる。

すなわち、この反応は、例えば、モリブデン、チタン、
バナジウム、タングステン、レニウム、セリウム、ニオ
ブ、テルル等の金属を含む金属触媒の存在下に、プロピ
レン、エチレンあるいはイソブチレン等の低級オレフィ
ンと上記ヒドロパーオキシドとの反応により、オレフィ
ンはエポキシドに、またヒドロパーオキシドは対応する
アルコールに変換される。したがって、１．１−（３−
エチルフェニル）フェニルエタンヒドロパーオキシド（
Ｉ）からは１．１−（３−エチルフェニル）フェニルエ
タノールか得られる。触媒としての金属は、無機塩や打
機塩なと種々の形態のものでよい。例えば、ナフチネー
ト、ステアレート、オクトエート、カルボニルなどとし
て使用できる。また、キレート、エノール塩、例えば、
アセトアセトネートも使用し得る。更に、酸化物、硫化
物、ハロゲン化物などでもよい。

この反応においてオレフィンは、ヒドロパーオキシドに
対して２〜１０倍モル使用される。また金属触媒量は、
原料に対してｏ、ｏｏｓ〜５モル％が適当である。反応
温度は０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃である
。圧力は常圧ないし加圧下であり、反応系が液相を保持
し得る温度および圧力の条件下で実施される。反応温度
が０℃未満では反応が進行せず、また１５０℃を越える
と副反応のために収率が低下するので好ましくない。

反応時間は１０分から数時間である。反応に不活性な反
応溶媒を使用することもできる。

生成した１、１−（３−エチルフェニル）フェニルエタ
ノールは、高温下における減圧蒸留により、あるいは酸
化チタンまたは活性アルミナ等の適宜の脱水触媒により
、容易に脱水され、式（ＩＩ）の１．１−（３−エチル
フェニル）フェニルエチレンに変換される。

ここで得られた式（ＴＩ）で示される１、１−（３−エ
チルフェニル）フェニルエチレンからは、特開昭６２−
２２７３２号公報に記載された方法に準じて酸化し、式
（０１）の３−エチルベンゾフェノンを得ることがてき
る。

この酸化方法は、周期率表中ＶＴ−８、■−Ｂおよび■
族から選ばれる金属、例えば、コバルトなどのナフテン
酸塩を触媒として用いて、分子状酸素により酸化する方
法である。触媒量は、原料に対して０．０５〜５重量％
が適当である。酸化反応温度は３０〜２５０℃、好まし
くは９０〜２００℃である。圧力は常圧ないし加圧下で
ある。

上記の如くして得られた、式（ＩＩＩ）で示される３−
エチルベンゾフェノンは、前述のスペイン特許４５２５
００号公報におけるケトプロフェンの製造のための出発
原料である。従って、該スペイン特許に記載された方法
に準じて反応させればケトプロフェンを得ることができ
る。

［発明の効果］以上詳述したように、本発明において提案した新規中間
体である１、１−（３−エチルフェニル）フェニルエタ
ンヒドロパーオキシドを利用することにより、該中間体
を経由して１．１−（３−エチルフェニル）フェニルエ
チレンから容易に、高収率で、かつ安価にケトプロフェ
ンを製造することができる。

し実施例］以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない
。

（１，１−（３−Ｊ４ルフェニル）フェニルエタンヒド
ロパーオキシド（Ｉ）の合成）１．１−（３−エチルフェニル）フェニルエタン４２ｇ
　（２００ｍｍｏｌ）　、ステアリン酸ナトリウム０．
１２ｇ、反応開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリ
ル０．７７ｇおよび１％炭酸ナトリウム水溶液１５００
１１の混合物を、８５℃で激しく攪拌しながら、純酸素
を４１／ｈｒの速度で２４時間導入した。室温まで冷却
した後、油層を分離し、無水硫酸マグネシウムにより脱
水し、油分３８ｇを得た。

（Ｌ、１−（３−エチルフェニル）フェニルエタンヒド
ロパーオキシド（Ｉ）の単離）上述の油分をカラムクロマトグラフィーで分別した。展
開液としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル（容量比：８／２
）の混合溶媒を用いて、シリカゲル（商品名：ワコーゲ
ルＣ−３００）を充填したカラムを使用した。Ｒｒ値０
．４４のスポットのみを含む留分から展開溶媒を常温で
減圧留去したところ９．１ｇのオイルが残った。

このオイルについて、赤外吸収スペクトル、プロトンＮ
ＭＲ，′３ＣＮＭＲ１元素分析およびヨードメトリーな
どの分析を行なった。結果は次の通りである。

ＩＲ（シｃｍ−’）　：３２００〜３５５０　（幅広い吸収）２８８０〜３０７０．１６７０１６０５．１４９０．１４５０１３７０．１３３０．１２５０１２２０．１１８０．１０６０１０３０、　９００、８４０８００、　　７６０、　　７０５ＨＭＲ（’Ｈ）　　：　　（＋）Ｉ）［１１）７．６７
（ＩＨ）１重線７．０８〜７．３４（９Ｈ）多重線２．４７〜２．６４（２Ｈ）４重線１．９９　（３Ｈ）１重線１．０９〜１．２６　（３Ｈ）３重線ＮＭＲ（”Ｃ）−デカップリング済み−（ｐｐｍ）１４
４．０．１４３．８．１４３．７１２Ｂ、０．１２７．４，１２６．９１２６．８．１２６．３．１２４．３８８．０、　２日、８、　２５．４１５．４ヨードメトリー：パーオキシド含量＝０．００４０１モル／ｇ元素分析：
　（Ｃ＋ａＨ＋ａＯ２として）０％　　　Ｈ％実測値　　７９．２５　　７．４７計算値　　７９．３１　　７．４９１３．２８０％１３．２０（１，１−（３−エチルフェニル）フェニルエチレン（
ＩＩ　）の合成〕オートクレーブに、１．１−（３−エチルフェニル）フ
ェニルエタンヒドロパーオキシド（１）を７３ｇ、プロ
ピレン９．０ｇおよびモリブデンナフチネート−ナトリ
ウムナフチネート触媒（Ｍｏ／Ｎａ＝２）０．５ｇを入
れ、１２０℃で２時間加熱した。

室温まで冷却した後ガスを放出した。残液から、１夜？
星が１００℃を越えないようにしてプロピレンオキシド
を蒸留により除去した。

次いで滴下漏斗付三つロフラスコに硫酸水素カリウム２
０ｇを入れ、減圧下で２３０〜２４０℃に加熱した。続
いて上記蒸留ボトム油を滴下漏斗により滴下した。生成
したオレフィンは直ちに蒸留し系外の受器に回収した。

回収した生成物から水を分離し、更に減圧蒸留し沸点１
７１〜１７４”Ｃ／　３　ｍｍＨｇの留分を得た。

得られた生成物の各スペクトルデータは、１．１−（３
−エチルフェニル）フェニルエチレン（ＩＩ）のそれと
一致した。

〔３−エチルヘンシフエノン（ＩＩＩ）の合成〕１．１
−（３−エチルフェニル）フェニルエチレン（ｎ）２０
ｇおよびナフテン酸コバルト４０ｍｇを攪拌機付５０ｍ
１反応器にとり、反応温度１１０℃で純酸素を５０ｍ１
／分で１０時間吹き込んだ。

ガスクロマトグラフィーおよびＭＡＳＳ分析の結果、１
．１−（３−エチルフェニル）フェニルエチレンの転化
率は９８．１％および３−エチルベンゾフェノンの選択
率は８９％であった。

（３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノンの合成〕還流冷却器および攪拌機付の２００ｍ１反応器に四塩化
炭素６０ｍ１および３−エチルベンゾフェノン（ｍ）１
０ｇを入れ、室温で攪拌しておく。これにｎ−ブロモス
クシンイミド８．６ｇ、過酸化ベンゾイル０．１４　ｇ
を加え、反応溶液を攪拌しながら８時間加熱還流した。

反応溶液を室温まで冷却した後、スクシンイミドを濾過
し、濾液より四塩化炭素を減圧留去した。得られた生成
物の各スペクトルデータは、３−（１−ブロモエチル）
ベンゾフェノンのそれと一致した。

（３−（１−とドロキシエチル）ベンゾフェノンの合成
〕オートクレーブに水１００１＋１１、炭酸カルシウム３
．３ｇおよび３−（１−ブロモエチル）ベンゾフェノン
１０ｇを入れ、１２０℃で６時間加熱した。

反応溶液をベンゼンで抽出し、ベンゼン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた
生成物の各スペクトルデータは３−（１−とドロキシエ
チル）ベンゾフェノンのそれと一致した。

〔ケトプロフェンの合成〕

塩化水素１．５％を含む無水エタノール５０ｍ１に上記
で得られた３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフェノ
ン１０ｇを溶解し、さらにこれに［Ｐ（（：Ｈ＋）３１
Ｐｄｃ１２０．１　ｇの無水エタノール溶液を加えた。

この溶液をオートクレーブに入れ、−酸化炭素雰囲気下
に、５００気圧、９５℃で５時間加熱した。反応溶液を
還流冷却器および攪拌機の付いた２００ｍ１反応器に移
し替え、濃塩酸５ｍｌを加えて、窒素雰囲気下で、４時
間加熱還流した。

反応溶液に水を加え、エーテルで抽出し、エーテル層を
水で洗った後、５％の水酸化カリウム水溶液で抽出した
。エーテル層は水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、エーテルを減圧留去した。ベンゼン／石油エーテ
ルから再結晶させることにより２−（３−ベンゾイルフ
ェニル）プロピオン酸（商品名：ケトプロフェン）の白
色結晶を得た。

スペクトル、融点などは標品と同じであった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）１，１−（３−エチルフェニル）フェニルエタン
を塩基の存在下に、反応温度４０〜１６５℃の範囲で分
子状酸素により酸化することにより１，１−（３−エチ
ルフェニル）フェニルエタンヒドロパーオキシドを得て
、これを低級オレフィンと金属触媒の存在下に、反応温
度０〜１５０℃の範囲で液相で反応させて１，１−（３
−エチルフェニル）フェニルエタノールを製造し、次い
で脱水することを特徴とする１，１−（３−エチルフェ
ニル）フェニルエチレンの製造方法。
（２）下記式（ I ）で示される１，１−（３−エチル
フェニル）フェニルエタンヒドロパーオキシド。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ）