JPH0331213A - 閉経後障害の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は概して、閉経後障害の治療法に関する。ある面
では、本発明は吉草酸エストラジオルのようなエストロ
ゲンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンのようなプロ
ゲストゲンの独特な一連の投与による閉経後障害の治療
法に関する。さらに他の面では、本発明は更年期におけ
るエストロゲン−プロゲストゲン治療に関するものであ
り、ここで望ましくない症状は取り除かれるかまたは顕
著に減少する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題〕老齢化社
会にともない世界の閉経後女性の数が着実に増加してき
ていることは明らかである。

たとえば、本発明のなされたフィンランドにおいては人
口約５００万人中閉経後女性は約５０万人である。これ
らの女性のうち多くは、閉経後ホルモンを必要としてい
る。閉経後ホルモン代用のために、エストロゲンは、更
年期症状を取り除くのに加えてエストロゲン欠乏に関連
する代謝性副作用をおさえるので、今のところえり抜き
の薬物である。また、近年エストロゲン代用による、骨
粗壓症の予防的治療に関心が向けられてきている。

本発明より以前には、閉経後症状の治療のための慣用的
な製剤を、通常の月経サイクルのリズムをまねて１ケ月
の養生法（ｒｅｇｉａ＋ｅｎ）で投与した。そのような
製剤の１つとしては、フィンランド共和国、ニスポーの
オリオン・ファーマシューテイ力（Ｏｒｉｏｎ　Ｐｈａ
ｒＩｌａｃｅｕｔｌｅａ）で開発された連続投与される
エストロゲン−プロゲストゲン製剤があり、ディヴイナ
（Ｄｉｖｉｎａ）という商品名で販売されている。この
製剤は閉経後症状の治療にとくに効果的であることが知
られている。それは、吉草酸エストラジオール（Ｅ２　
Ｖ）２１１１ｇおよび酢酸メドロキシプロゲステロン（
ＭＰＡ）ｌｏＩＢｇを含んでいる。ＭＰＡは、ＨＤＬコ
レステロールレベルを減少させないので、好ましいプロ
ゲストゲン成分として選択された。ＨＤＬコレステロー
ルは、明らかに抗アテローム性動脈硬化作用を有するの
で、プロゲストゲンの選択は、長期間の使用において重
要であると思われる。そのことは別として、ＭＰＡは充
分な許容性（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）がある。研究におい
て、ディヴイナは閉経後女性に効果的であり、および充
分に許容性があることが示されている。

ヒルヴオネン（Ｈｉ　ｒｖｏｎｅｎ）らは、ザ・ニュー
イングランド・ジャーナル・オン・メディスン（ｔｈｅ
　　Ｎｅｗ　　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆ’　　Ｍｅｄｌｃｉｎｅ）（１９８１年３月５日）
に発表された論文で、閉経後女性のりボタンバク質代謝
における異なるエストロゲン／プロゲストゲンの組合せ
の効果を開示した。この治療もまた１ケ月の養生法を用
いる。

１ケ月サイクルの養生法としてのこのような製剤の投与
がよく知られ、慣例的に用いられているが、妨害するも
ののないエストロゲンの投与を延長すると子宮内膜過形
成が引き起こされ、したがってガンの危険性が増大する
ということも知られている。エストロゲン治療のこのよ
うなマイナスめ効果は、過形性の発達を予防し、かつ消
退出血（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ　ｂｌｅｅｄｉｎｇ）を
引き起こすプロゲスチンの投与により克服される。

さらに、このような製剤を受けた患者の多くは、通常の
月経出血が止まってしまったときの４週間ごとの消退出
血の経験が非常に不快であることを知り、また錠剤を用
いていない週の間の閉経後症状の起こりつる悪化を不都
合に感じる。そのような不平はそのうちに患者のコンプ
ライアンス（ｅｏＢｌｉａｎｃｅ）の低下へと導きうる
。

今回本発明者らは、吉草酸エストロゲンは、子宮内膜過
形成を引き起こさずに通常の１ケ月間に対して３ケ月間
安全に投与することができ、またそれによって以下に示
す他のプラスの効果かえられることを見出した。したが
って、以下の目的の１つかまたはそれ以上が本発明の実
施により達成されうる。

本発明の１つの目的は、閉経後障害の治療の新規な方法
を提供することである。本発明の別の目的は、処方され
た養生法にしたがってエストロゲンおよびプロゲストゲ
ン化合物を９０日以上の期間女性に投与する方法を提供
することである。また本発明の別の目的は、吉草酸エス
トラジオールを女性に毎日単回経口投与する方法を提供
することである。また本発明のさらなる目的は、酢酸メ
ドロキシプロゲステロンを吉草酸エストラジオールが投
与されているある期間と重なる特定の期間女性に毎日単
回経口投与する方法を提供することである。本発明のさ
らなる目的は、連続して利用できる単位投与形態でのエ
ストロゲン化合物およびプロゲステロゲン化合物を含む
医薬用キットを提供することであり、これは所望により
治療期間の終末部分にプラシーボを含むものである。こ
こに示した教えを照らし合わせると、これらおよびその
他の目的は当業者に容易に明らかになるであろう。

［課題を解決するための手段］ 広範囲の側面において、本発明は閉経後障害の新規な治
療法に関する。本治療法は以下の養生法にしたがって、
エストロゲンおよびプロゲストゲン化合物を女性に９０
日間中断することなく連続して毎日単回経口投与するこ
とからなる。

（ω閉経後障害を予防するのに効果的な天然または合成
エストロゲン化合物の、６９日間中断することのない連
続した毎日の経口投与； 曲天然または合成エストロゲン化合物および子宮内膜過
形成の発達を予防するのに効果的なプロゲステロン活性
を有する化合物の、１日目からかぞえて７０日目から８
３日目までの中断することのない連続した毎日の経口投
与；および任意に、 ＋Ｃ＋エストロゲンおよびプロゲストゲンでない化合物
の、１日目からかぞえて８４日目から９０日目までの中
断することのない連続した毎日の経口投与。

別の面として、本発明は化合物を治療に適した順序で連
続して利用できるようにするために便利な手段を提供す
る医薬用キットに関する。

すなわち、本発明は中断することのない連続した毎日の
経口投与のための９０の分割された投与単位からなり、 （ω閉経後障害を予防するのに効果的な天然または合成
エストロゲン化合物の連続した毎日の経口摂取のための
、６９の分割された毎日の投与単位、 （ｂ）天然または合成エストロゲン化合物および子宮内
膜過形成の発達を予防するのに効果的なプロゲステロン
活性を有するプロゲステロン化合物の連続した毎日の経
口摂取のための、１４の分割された毎日の投与単位、お
よび （ｃ）エストロゲンおよびプロゲストゲンでない化合物
の連続した毎日の経口摂取のための、６〜８の分割され
た毎日の投与単位 からなる閉経後障害の治療に用いられる単位投与形態の
医薬用キットに関する。

［実施例］ 前記のように、市販の製品「ディヴイナ（“Ｄｉｖｌｎ
ａ”■）」による閉経後症状の治療は、女性に効果的で
かつ非常に許容性がある。しかしながら、多くの女性は
、４週間ごとの消退出血が不快であることを知り、患者
のコンプライアンスが減少する例が多くみられた。しか
しながら対照的に、消退出血が３ケ月の間隔でしか起こ
らない本発明の治療法にしたがった本発明の製品（以下
「コンビネーションＡ」ともいう）を用いている患者は
、本方法がより望ましく、非常に許容性があり、更年期
症状が和らげられることがわかった。また「コンビネー
ションＡ」は子宮内膜過形成を引き起こさず、リポタン
パク質代謝における効果は有利であり、骨粗壓症におい
て予防効果があることに注目すべきである。

先に述べたように、本発明の治療法は、前記養生法中で
エストロゲン化合物、好ましくは吉草酸エストラジオー
ルおよびプロゲストゲン化合物、好ましくは酢酸メドロ
キシプロゲステロンが用いられる。

本発明の閉経後の養生法において他の慣用的なエストロ
ゲンが適した成分として用いられうる。それは、吉草酸
エストラジオールに加えて、合成エストロゲンと同様に
、エストロン、硫酸エストロン、硫酸エストロンピペラ
ジン塩およびそれらのエステルのような天然エストロゲ
ンを含んでいる。

実際、酢酸メドロキシプロゲステロンが好ましいが、他
のプロゲステロン活性化合物も用いられうることかわか
っている。本発明で用いられうるプロゲステロン類は、
プロゲステロンならびにたとえば酢酸メゲストロール、
酢酸シプロテロン、Δ１５−レボノルゲストレルおよび
酢酸ジドロゲステロンようなその誘導体を含んでいる。

好ましいプロゲステロンは酢酸メドロキシプロゲステロ
ンである。

エストロゲンおよびプロゲストゲン化合物は薬理学的に
許容しうる非毒性の担体において用いられる。概して、
化合物は一般的に許容される薬学的慣例にしたがって通
常の添加物、賦形剤および（または）風味改良剤で処理
される。

好ましい経口投与のためには、錠剤、糖衣錠、カプセル
剤、火剤、懸濁剤または液剤が適していることが分かっ
ている。

エストロゲン化合物は、約２　ｍｇの吉草酸エストラジ
オールと活性の等しい１日量で用いられる。プロゲスト
ゲン化合物は、約２０１１１ｇの酢酸メドロキシプロゲ
ステロン活性の等しい１日量で用いられる。化合物の投
与は前記養生法にしたがってなされる。

養生法の最後の７日間は、薬物なしくｄｒｕｇｆｒｅｅ
）である。すなわち、何も与えられないか、または好ま
しくはプラシーボまたはエストロゲンおよびプロゲスト
ゲンでない他の製剤がこの最後の期間に与えられるかど
ちらかである。

避妊の養生法と対比して、治療を始める日の規定はない
。ただ１つの必要条件は、患者が明らかに閉経後障害の
治療を必要としていること、すなわちエストロゲンの生
物学的生産が停止してしまったことである。治療を始め
る適切な時期は、医師との相談のもと、患者が決定する
のが最も好ましい。

規定の養生法にしたがったエストロゲンおよびプロゲス
トゲンのような組合せの化合物の投与は新規ではない。

たとえば、エストロゲンおよびプロゲストゲン化合物は
、出産期の女性において再生サイクルをコントロールす
るために広範に用いられていた。たとえば、１９６８年
１１月５日に発行された米国特許第３．４０９．７２１
号では、女性の月経サイクルに関する薬物の投与方法お
よび卵巣または月経サイクルに関する規定された養生法
を達成するためのシステムを開示し、権利を主張してい
る。

１９７６年の間に、アメリカ合衆国で、組合せ型の連続
した製剤を利用する避妊方法についてのいくつかの特許
が発行された。たとえば、米国特許第３．９５７．９８
２号において、ホルモンを投与しない７日間があとに続
＜、２１日間の養生法の過程を通して増加していく量の
エストロゲンおよびプロゲストゲンの連続した投与を用
いる避妊法を開示している。

さらに最近では、米国特許第４，８２８，０５１号が発
行され、３相通じて増加していく量でエストロゲンおよ
びプロゲストゲンを２１日間３相連続して毎日投与する
方法が開示されている。

しかしながら、本発明は、閉経後障害の治療に関するも
のであり、また開示されてぃず、そのような特許からも
明白でない９０日間の養生法を利用しているという点で
従来の技術とは著しく異なる。

他の実施態様において、本発明は毎日の経口投与が、９
０日の期間を通じた適切な順序での連続した投与のため
に連続的に利用できる医薬用キットまたはパッケージに
関するものである。

ここで、前記のように、錠剤を毎日服用することに慣れ
てきた患者は同様の習慣を続けるために、最後の７日間
プラシーボを服用することにより適切な養生法を維持す
るのは賢明かもしれない。

錠剤が適切な順序でのみ服用されるように化合物の包装
は容品に行なわれ、したがって治療の養生法でのいずれ
の誤りも避けられる。たとえば、錠剤は適切に番号をつ
けられてもよい個々の単位またはコンパートメントを有
する続けて封入された細片の形態で包装されつる。７０
０日量ら８３３日量間、２つの成分を１つの錠剤に含む
ことができ、好ましくはエストロゲン成分のみを含有す
る錠剤と外観および大きさが同一である。別の包装製剤
（ｐａｃｋａｇ　Ｉ　ｎｇｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）
またはキットは医薬製剤の包装に非常に熟練した者に明
らかであろう。

示された養生法にしたがった本発明の製剤の使用の有効
性および１ケ月の連続したエストロゲン−プロゲスチン
治療（ディヴイナ）を越えるその利点を証明するために
、製剤の効果と許容度（ｔｏｌｅｒａｂｌｌＨｙ）をみ
きわめるため比較試験を始めた。その試験は、ヘルシン
キ、フィンランド・ユニバーシティ・セントラル・ホス
ピタル（Ｆｉｎｌａｎｄ　Ｕｎｌｖｅｒｓｉｔｙ　Ｃｅ
ｎｔｒａｌ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ）、メツポーズ・クリニ
ック・オン・ザ・デパートメント・オン・オンステトリ
ックス・アンド・ガイネコロジー（Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ
　Ｃ１１ｎｉｃ　ｏｒ　ｔｈｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ　
ｏｆ’　０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏ
ｌｏｇｙ）で行なわれた。試験で用いられた物質を以下
に示す。

ディヴイナ： エストロゲン錠剤： ２αｇＥｚＶ（吉草酸エストラジオール）エストロゲン
−プロゲスチン錠剤： ’２ａｇＥｚＶと１０ｍｇＭＰＡ（酢酸メドロキシプロ
ゲステロン） コンビネーションＡ： エストロゲン錠剤： ２ａ＋ｇＥ２ｖ エストロゲン−プロゲスチン錠剤： ２ｍｇＥｚＶと２０ｍｇＭＰＡ ディダイナ群は、１１日間毎日エストロゲン錠剤を１錠
、それからｌＯ日間毎日エストロゲン−プロゲスチン錠
剤を１錠受け、ついで７日間薬物なしの期間が続いた。

コンビネーションＡ群は、６９日間毎日エストロゲン錠
剤を１錠、それから［４日間毎日エストロゲンープロゲ
スチン錠剤を１錠受け、ついで７日間薬物なしの期間が
続いた。

試験をうけた被検者は、６０人の閉経後女性で、型通り
のディヴイナにかかわっているかまたはいずれの治療も
ほどこしておらず、また明らかに上昇した血清小胞体刺
激ホルモン（Ｓ−Ｐ’５）ｉ）レベル、低い血清エスト
ラジオール（Ｓ−Ｅ２　）レベルを示しており、最後の
月経が少なくとも４ケ月前である。子宮摘出を行なった
、または子宮摘出および卵巣摘出を行なった女性もまた
適格である。すでにディヴイナ治療を行なっている患者
は閉経後症状の存在を証明するために試験開始前に１ケ
月間薬物のない期間をもつことが必要とされた。

４５歳から６６歳の６０人の患者が試験を開始した。

各々のグループは３０人である。左右の卵巣摘出をとも
なう子宮摘出時または閉経時の年齢は３４歳から５５歳
であった。コンビネーションＡ群でただ１人およびディ
ダイナ群で４人の患者は以前に閉経後症状の治療をして
いなかった。

更年期症状のコントロールにおける効力を、症状の激し
さについて患者から主観的経験を聞くことにより、ゆる
やか−ふつう−激しいという３段階のスケールで評価し
た。サイクルコントロールは、消退出血または予定外の
出血が現れる日、その強さおよび期間ならびに出血に関
連して起こりうる痛みを記録する患者自身のフォローア
ツプにより評価した。

子宮内膜の生体組織検査材料およびパバニコロー標本を
熟練した病理学者によって前記病院のバソロジー・ラボ
ラトリ−・オン・デパートメント・オン・オンステトリ
ックスやアンド・ガイネコロジー（Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ
　１ａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆＤｅｐａｒｔ＋ｔｅｎｔ
　ｏｒ　０ｂｓｔｅｔｒｌｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏ
ｌｏｇｙ）において行なった。臨床研究室の結果は正常
値により評価した。

患者は試験の始まる前ならびに６．１２．１８および２
４ケ月後に医学的なおよび婦人科学的な検査を受けた。

臨床研究室のサンプル（Ｓ−Ｅ２．５−ＰＳＨ、血清総
コレステロール（Ｓ−Ｃ１（ＯＬ）　、血清１１ＤＬ−
コレステロール（５−ＨＤＬ−ＣＩＯＬ）　、血清トリ
グリセリド）および骨内ミネラル密度（ＢＭＤ）の測定
を同時点に行なった。子宮内膜の生体組織検査材料およ
びババニコロー標本を開始時および６．１２および２４
ケ月時点でえた。患者は、試験の看護婦に試験の開始時
および試験中３ケ月ごとにインタビューされた。

１年目： ディヴイナ群：８人の患者が試験を中止し、４人は試験
２年目は継続しな かった。

コンビネーションＡ群＝１人の患者が試験を中止し、３
人は試験２年目は 継続しなかった。

２年目： ディダイナ群：１人の患者が試験を中止した。

コンビネーションＡ群＝１人の患者が試験を中止した。

閉経後症状の有意な軽減は、双方の投薬法による治療で
最初の１ケ月で達成された。高い発熱が報告された患者
の割合は８８％から４１％（ディヴイナ）および８８％
から４８％（コンビネーションＡ）に減少し、寝汗に関
して対応する数値は、８２％から４１％および９２％か
ら４０％であった。

平均５−Ｅ２レベルは、ディヴイナでは１１０から２９
２を経て３６０ｐＩＩｏｌ／Ωへと増加し、コンビネー
ションＡ群では１０２から２６８を経て３０２ｐｍｏｌ
＃であった（０．１２．２４ケ月）。消退出血は２２．
８＋２．６日サイクル（ディヴイナ）および８６．２＋
２．０日サイクル（コンビネーションＡ）で開始した。

出血の期間は、２群間で統計的には異ならなかった。コ
ンビネーションＡで５人の患者が最初の出血時に多量の
出血があり、４人がそのうえ痛みも経験した。２４ケ月
間に、予定外の出血が１人のディヴイナ患者で起こり（
中止）、また８人のコンビネーションＡ患者で起こった
（２人中止）。脂質代謝における効果は双方の治療で有
利であり、平均総５−ＧＯＯＬレベルにおける減少は両
群で約９％であり、Ｓ−１１ＤＬ−ＣＩＯＬおよび血清
トリグリセリドレベルには影響がなかった。どちらの群
でも、治療中平均骨内ミネラル密度に有意な変化はみら
れなかった。

子宮内膜サンプルでは、過形成または悪性の変化は少し
もみられなかった。乳房のゆるやかなまたはふつう程度
の圧痛およびはれがディダイナ患者３０人中７人（２３
％）およびコンビネーションＡ患者３註 れた。加えて２人のコンビネーションＡ患者は、乳房の
激しい圧痛を体験した。これらの結果は何ら中止の原因
にならなかった。はきけ、疲労およびはれのような他の
副作用は特発的であり、かついつもゆるやかであった。

以下の表および議論は前記結果のさらに詳細な概要を提
供し、本発明の治療の養生法の利点をさらに証明してい
る。

Ａ．閉経症状のコントロール 高い発熱および発汗は、基本的な更年期症状であるとい
ってさしつかえないであろう。この試験においてすべて
の患者の８２％から９２％が治療前にこのような面倒な
症状を訴えていた。両方の群で、ホルモンの補充（ｒｅ
ｐｌａｃｅｍｅｎｔ）により、すべての更年期症状の激
しさ、発生率ともにめざましく減少した。治療期間中の
更年期症状の軽減を示す結果を第１表に示す。

第　　１ 表 有意な軽減は両方の投薬法で治療の最初の１ケ月で達成
された（　ｐ　＜　０．０１）。１年後、１人（６％）
のディヴイナ患者のみが高い発熱を、また３人（１８％
）が寝汗を記録した。同様に、コンビネーションＡ群で
１２ケ月で１人（４％）の患者のみが高い発熱を、また
３人（１２％）の患者が寝汗を訴えた。

Ｂ，ホルモンレベルの変化 以下の第２表および第３表にそれぞれ示すように、血清
エストラジオール値および血清小胞体刺激ホルモン値は
両方の群において治療中に、治療前の値と比較して統計
的に有意に減少した。

以下に第２表および第３表を示す。

［以下余白］ 本）　０％１ケ月の有意な減少（ｐ　＜０．０１）第 ２ 表 第 表 ［以下余白］ Ｃ９出血パターンおよびサイクルコントロールコンビネ
ーションＡ群で２年間の治療を完了した２５人の患者の
うち、２人は以前に子宮摘出していた。ディダイナ群に
おいて、２４ケ月間完了した１７人の患者のうち、１人
は子宮摘出していた。消退出血が両方の群で起こった。

コンビネーションＡ群で出血は８６．２＋　２．０日サ
イクルで（平均＋ＳＤ、最小はサイクルの８０日目およ
び最大はサイクルの９２日目）現れた。この群において
、消退出血は、２０１サイクル（２年間に２５人の被験
者にみられた出血の総数）のうち１８９サイクルで薬物
なしの週に始まり、予定よりも早かったのは１１回（５
％）であった。

後者は５人の患者で起こり、１人の患者でのみ定期的に
みられ、他の４人はただ特発性のエピソードであった。

さらに、１人の患者において、次の治療サイクルの最初
または２日目に出血が始まった。

ディダイナ群において、消退出血はサイクルの１７日か
ら２８日の間で始まり、平均開始日は２２．８＋　２．
６（平均子ＳＤ）であった。

消退出血の平均持続期間は４日から５日の間であり、治
療群間で統計的に有意な違いはなかった。コンビネーシ
ョンＡの５人の患者で治療開始時に激しい出血があった
（　ｐ＜　０．０５）。２人の患者は、試験期間全体を
通して激しい消退出血が続いた。

３ケ月後の最初の消退出血のエピソード中、４人のコン
ビネーションＡ患者が激しい痛みを経験した。その後は
そのような経験は報告されず、他の点で治療群間での違
いはみられなかった。

最初の年の間に、１人のディヴイナ患者で予定外の（月
経中の）出血があり、それはまた５ヶ月での中止の原因
となった。２年目の間に、この群では、予定外の出血は
起こらなかった。

コンビネーションＡ群において、１年目の間に、５人の
患者に予定外の出血があり、および２年目の間に５人の
患者に予定外の出血があり、そのうち１人はすでに最初
の１２ケ月の間に予定外の出血が報告された。

すべてをまとめると、２４ケ月の治療期間中、コンビネ
ーションＡ群において、２８人の非子宮摘出患者のうち
９人に予定外の出血が起こった。

これは３２％のやや高い割合を占めるが、しかし一方、
５人の患者（１８％）において予定外の出血は、１〜４
日の持続期間でほんのわずか（または、ただのしみ）だ
けであった。予定外の出血が中止の理由になったのは、
コンビネーションＡ患者でたった２人（７％）であった
。

Ｄ、子宮内膜組織学上の効果 コンビネーションＡ群の２０人の患者において、子宮内
膜生体組織検査材料を６ケ月でえた。５人の患者におい
てサンプルが不充分であり、１つのサンプルは萎縮を表
わし、１１個のサンプルは分泌の変化（プロゲスチン効
果）を表わし、３つのサンプルは増殖性の段階（エスト
ロゲン効果のみ）を示した。ディライナ群でみられたの
は、９つの分泌の段階および３つの増殖性の段階であり
、萎縮性の標本はなかった。

１２ケ月で、コンビネーションＡ群の３人の非子宮摘出
患者およびディライナ群の６人の患者においてサンプル
かえられず、コンビネーションＡ群で１つのサンプルは
不充分であった。したがって、コンビネーションＡ患者
の１９個の評価できるサンプルのうち１つが増殖性の段
階であり、１７個（８９％）が分泌の段階であり、１つ
のサンプルが萎縮を示した。ディライナ群の１０個のサ
ンプルのうち、１つが増殖性の段階であり、９個のサン
プル（９０％）が分泌の段階であった。

２４ケ月で、組織学的情況は、本質的には同じままであ
り、サンプルの大部分が黄体期を示し、はんのわずかの
サンプル（１〜３）のみが増殖性の段階または萎縮を示
した。

子宮内膜生体組織学における最も重要な発見は、２４ケ
月の全治療期間中、過形成または悪性を示す変化がみら
れなかったことである。同様に、どちらの群の組織学的
サンプル（ババニコロー標本）においても悪性の変化の
徴候はみられなかった。

Ｅ、脂質代謝上の効果 １２ケ月および２４ケ月で両方の治療群において、血清
総コレステロール濃度の有意な減少がみられた。総５−
ＣＩＯＬ平均値は、両方の群において９％減少した（０
から２４ケ月で）（第４表参照）。

血清ＨＤＬ−コレステロール値は、変化しなかった（第
５表参照）。トリグリセリド値も変化はなかった（第６
表参照）。

第 表 第 表 ［以下余白コ ［以下余白］ 第 ６ 表 両方の群においてＢＭＤの平均パーセント変化（ｍｅａ
ｎ　ｐｅｒｃｃｎｔｕａｌ　ｃｈａｎｇｅ）は１２ケ月
で明確であり、２４ケ月で測定すると、ディヴイナ群で
は−１，０％、およびコンビネーションＡ患者では＋１
．４％であった（第８表参照）。

ＢＭＤ値におけるパーセント変化の比較によって、群間
での有意な違いは全く示されなかった。

第　　　　７　　　　表 Ｆ、骨内ミネラル密度上の効果 骨内ミネラル密度（ＢＭＤ）は、８ＭＣ２値に対して８
ＭＣ２値を実際の測定部位の骨の幅で割った数値を表わ
すものである。したがって、それはフォローアツプの評
価において、より正確であると思われる。平均ＢＭＤ値
は２４ケ月の治療中、本質的には同じレベルに保たれた
（第７表参照）。

第　　　８　　　表 コンビネーションＡは臨床的によく許容され、受は入れ
られ、子宮内膜過形成を引き起こさず、リポタンパク質
代謝上の効果が好ましいということが、比較試験からは
っきりと明らかであった。よりよいコンプライアンスお
よび許容は、対照よりも数少ない中止によって証明され
た。

コンビネーションＡは、ここに示したように閉経症状の
効果的な治療であり、その安全性および脂質代謝上の有
利な効果が確証された。閉経後骨粗粘度の抑制はＢＭＤ
値によって評価されるように、両方の治療で達成された
。

本発明は前記実施例により説明されているが、本発明は
そこで用いられた物質に限定されるとは考えられず、む
しろ本発明はこれまで明らかになった一般的範囲に向け
られている。様々な修飾およびそれらの実施態様がその
精神および範囲からはずれることなしにつくられうる。

［発明の効果コ 本発明によれば、子宮内膜過形成を引き起こさず、リポ
タンパク質代謝における効果が有利であり、骨粗垢症に
おいて予防効果があり、不快な消退出血が３ケ月の間隔
でしか起こらない閉経後障害の治療が可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　女性に９０日間中断することなく連続して毎日単回
   経口投与することからなり、以下の養生法： （ａ）閉経後障害を予防するのに効果的な天然または合
   成エストロゲン化合物の、６９日間中断することない連
   続した毎日の経口投与、 （ｂ）天然または合成エストロゲン化合物および子宮内
   膜過形成の発達を予防するのに効果的なプロゲステロン
   活性を有する化合物の、１日目からかぞえて７０日目か
   ら８３日目までの中断することのない連続した毎日の経
   口投与、および （ｃ）エストロゲンおよびプロゲストゲンでない化合物
   の、１日目からかぞえて８４日目から９０日目までの中
   断することのない連続した毎日の経口投与 にしたがった閉経後障害の治療法。 ２　エストロゲン化合物が吉草酸エストラジオール、天
   然エストロゲンおよび合成エストロゲンからなる群より
   選ばれたものである請求項１記載の方法。 ３　プロゲストゲン化合物が酢酸メドロキシプロゲステ
   ロン、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、Δ＾１
   ＾５−レボノルゲストレルおよび酢酸ジドロゲステロン
   からなる群より選ばれたものである請求項１記載の方法
   。 ４　エストロゲン化合物が吉草酸エストラジオールであ
   る請求項２記載の方法。 ５　プロゲストゲン化合物が酢酸メドロキシプロゲステ
   ロンである請求項３記載の方法。 ６　エストロゲン化合物が２ミリグラムの毎日の経口投
   与の形態である請求項４記載の方法。 ７　プロゲストゲン化合物が２０ミリグラムの毎日の経
   口投与の形態である請求項５記載の方法。 ８　１日目からかぞえて８４日目から９０日目までは何
   ら化合物が投与されない請求項１記載の方法。 ９　エストロゲンおよびプロゲストゲンでない化合物が
   プラシーボである請求項１記載の方法。 １０　用いられる化合物がすべて錠剤形態である請求項
   １記載の方法。 １１　中断することのない連続した毎日の経口投与のた
   めの９０の分割された投与単位からなり、（ａ）閉経後
   障害を予防するのに効果的な天然または合成エストロゲ
   ン化合物の連続した毎日の経口摂取のための、６９の分
   割された毎日の投与単位、 （ｂ）天然または合成エストロゲン化合物および子宮内
   膜過形成の発達を予防するのに効果的なプロゲステロン
   活性を有するプロゲストゲン化合物の連続した毎日の経
   口摂取のための、１４の分割された毎日の投与単位、お
   よび （ｃ）エストロゲンおよびプロゲストゲンでない化合物
   の連続した毎日の経口摂取のための、６〜８の分割され
   た毎日の投与単位 からなる閉経後障害の治療に用いられる単位投与形態の
   医薬用キット。 １２　エストロゲン化合物が吉草酸エストラジオール、
   天然エストロゲンおよび合成エストロゲンからなる群よ
   り選ばれたものである請求項１１記載の医薬用キット。 １３　プロゲストゲン化合物が酢酸メドロキシプロゲス
   テロン、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、Δ＾
   １＾５−レボノルゲストレルおよび酢酸ジドロゲステロ
   ンからなる群より選ばれたものである請求項１１記載の
   医薬用キット。 １４　エストロゲン化合物が吉草酸エストラジオールで
   ある請求項１２記載の医薬用キット。 １５　プロゲストゲン化合物が酢酸メドロキシプロゲス
   テロンである請求項１３記載の医薬用キット。 １６　エストロゲン化合物が２ミリグラムの毎日の経口
   投与の形態である請求項１４記載の医薬用キット。 １７　プロゲストゲン化合物が２０ミリグラムの毎日の
   経口投与の形態である請求項１５記載の医薬用キット。 １８　エストロゲンおよびプロゲストゲンでない化合物
   がプラシーボである請求項１１記載の医薬用キット。 １９　用いられる化合物がすべて錠剤形態である請求項
   １１記載の医薬用キット。 ２０　エストロゲン化合物およびプロゲステロン化合物
   が単一の錠剤に含まれる請求項１１記載の医薬用キット
   。 ２１　（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の単位投与物質が同
   一の大きさおよび外観である請求項１１記載の医薬用キ
   ット。