JPH032116A - ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、免疫系に対して活性な新規ベンゼン誘導体に
関する。更に、本発明は該化合物の調製、並びに該化合
物を含む調剤組成物に関する。

〔従来の技術〕

フランス国特許第２２４９６５９号には、次式の化合物
が記載されている。

但し、上記式において、 ・Ａ′は一〇）１２−　ＣＨ２−又は −ＣＨ−ＣＨ−から選択される官能基；・Ｒ′　はシク
ロヘキシルまたはフェニル；・Ｒ”２は水素原子または
ハロゲン原子；・Ｒ”３は水素原子またはＣ３〜Ｃ３の
アルキル基； ・Ｒ′　はＣ１〜Ｃ３のアルキル基； 或いは、Ｒ′３およびＲ′　は、これらが結合している
窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し得る。

上記文献によれば、化合物１は精神刺激薬としての性質
を有している。

ヨーロッパ特許出願箱２２４１６３号には、次式の化合
物が記載されている。

但し、式中の置換基は次のものを表わす。

・Ｒ”　およびＲ２２は水素、アルキル、シクロアルキ
ルまたはノ１０ゲン； ・Ｒ”、およびＲ＃　は水素またはアルキル；・Ｒ’　
９はアルキルまたはシクロアルキルである。

上記特許出願の実施例に記載されている殆どの化合物は
、Ｒ”、−ｔ−Ｃ４Ｈ，、Ｒ″、−ＨおよびＲ”　−Ｃ
Ｈ，である式２の構造を有している。

上記特許出願は、置換基Ｒ’、、Ｒ”、およびＲ°４が
次のものを表わすどのような化合物も記載されていない
：即ち、Ｒ’、、Ｒ”　　−Ｈおよび／またはＲ”２−
シクロアルキル又はフェニル。

前記特許出願の記載によれば、この化合物類は植物性病
原菌に対して殺菌活性を有する。

〔発明の概要〕

本発明によって、ベンゼン誘導体の新規な族が予期され
ない性質を有することが見出だされた。

事実、これらの化合物は免疫系において有用な性質を有
する。

本発明は次式の化合物と、その鉱酸または有機酸との付
加塩に関する。

上記式において、 ・Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子；・Ｒ２はシクロ
ヘキシルまたはフェニル。

・Ｒ１は３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル； ・Ｒ４は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル
または３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル ・Ａは−ＣＯ−ＣＨ２− −ＣＨＣＣ（Ｊ　）−ＣＨ２− −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２− −ＣＨ２−ＣＨ２− −ＣＨ−ＣＨ−および−Ｃ二Ｃ− から選択される官能基である。

本発明に従えば、ハロゲン原子はフッ素、塩素臭素また
はヨウ素を意味するものと理解され、なかでも塩素が好
ましい。

シクロアルキルのうち、シクロヘキシルが好ましい基で
ある。

従ってＲ１が塩素原子で、Ｒ２およびＲ２の夫々かシク
ロヘキシルである化合物（１）が特に好ましい。

Ａがビニレン基であるとき、シス型およびトランス型の
化合物（１）は何れも本発明の必須の一部をなす。

Ａが塩化メチレンまたは水酸化メチレンであるとき、化
合物（１）は不整炭素を有する。これら化合物のラセミ
体および光学活性異性体は、何れも本発明の必須の一部
をなす。

本発明による式（１）の化合物の塩には、塩酸塩、蓚酸
塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、
メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息谷酸塩、クエン酸塩
、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸
塩のような調剤的に許容され得る付加塩に加えて、ピク
リン酸、蓚酸または例えばマンデル酸またはカンファー
スルホン酸のような光学活性酸のように、式（１）の化
合物の適切な分離または結晶化を可能とする鉱酸または
有機酸との付加塩が含まれる。

更に、本発明は化合物（１）を調製する方法に関する。

この方法は、 ａ）ホルムアルデヒド及びＮＨＲＩＲ４（但し、ＲＪ、
Ｒ４は（１）について上記で定義したもの）と、次式（
ｎ）のアセトフェノンとの縮合反応を行なうことにより
、Ａが る化合物（１）を得るか、 Ｃｏ−ＣＨ２−基であ （但し、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義したものである
） 或いは、ホルムアルデヒド及び上記ＮＨＲ３Ｒ４と、次
式（ＩＩＩ）のフェニルアセチレン誘導体との縮合反応
を行なうことにより、Ａが−Ｃ＝Ｃ−Ｕである化合物（
Ｉ）を得る工程と、 （但し、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義したものである
） ｂ）適切であるときには、 Ａが−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ２−基である化合物（１）を調製
するために、Ａか−ＣＯ−ＣＨ２−基である化合物（１
）を還元剤と反応させる工程と、Ｃ）適切であるときに
は、 Ａが−ＣＨＣΩ−ＣＨ２−基である化合物（１）を調製
するために、Ａか−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ２−基である化合物
（１）を不活性溶媒中で塩素化剤と反応させる工程と、 ｄ）適切であるときには、 Ａか−ＣＨ−ＣＨ−基である化合物（１）をシス異性体
およびトランス異性体の混合物の形で調製するために、
発生期の水素を用いて、Ａがアセチレン、Ｍ−Ｃ＝＝Ｃ
−である化合物（１）の水素化を行なうか、或いはシス
形のエチレン型の化合物（１）を調製するために、支持
された金属触媒の存在下でＡがアセチレンＵ−Ｃ＝Ｃ−
である化合物（１）の水素化を行なうか、或いはトラン
ス形のエチレン型化合物（１）を、２！ｌｌ製するため
に、Ａが−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ２−基である化合物（１）の
脱水を行なう工程と、 Ｃ）適切であるときには、 Ａか−ＣＨ２−ＣＨ２−基である本発明の化合物（１）
を調製するために、Ａが−ＣＨ−ＣＨ−基または−Ｃ＝
＝Ｃ−基である化合物（Ｉ）の水素化を行なう工程と、 ｒ）最後に、もし必要ならば、適切な鉱酸または有機酸
を添加することによって、化合物（Ｉ）の付加塩を調製
する工程とを具備している。

出発物質のアセトフェノン（Ｉｆ）は公知であり、Ｇａ
ｚｚ、Ｃｈｉｍ、Ｉｔａｌ、、１９４９．ｖｏｌｕｍｅ
　７９，４５３−４５７およびＪ、Ａｍ、Ｃｈｃａ＋、
Ｓｏｃ、、１９４７．ｖｏｌｕｍｕ　６９．１６５１−
１６５２に記載されたような公知の方法で調製される。

同様に、Ｎ　ＨＲ３Ｒ４も公知であり、商業的に入手可
能である。

本発明による方法の縮合反応工程ａ）がアセトフェノン
（ＩＩ）に対して行われるとき、この反応はアルコール
又はジメトキシエタンのような溶媒中の酸性媒質中で行
われる。

特に、まず五塩化燐をアセトフェノン（ｎ）と反応させ
、加水分解することにより次式のクロロフェニルエチレ
ン型誘導体を調製し、 次いで、塩基性媒質中で化合物（ＩＶ）の脱ハロゲン化
水素を行うことにより、アセトフェノン（ｎ）からフェ
ニルアセチレン誘導体（ＩＩＩ）を得ることができる。

また、アセトフェノン（ＩＩ）から出発してセミカルバ
ゾン中間体（Ｖ）を調製し、次いで　１．ＬＡＬＥＺＡ
Ｒ１等（Ａｎｇｅｖ、Ｃｈｅｍ、　、　Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔ、Ｅｄ、　、　１９７０．９（６）、ｐ、４６４）に
より記述された方法を適用することも可能である。即ち
、熱の作用下および酸性媒質中で前記中間体を酸化セレ
ンと反応させ、次いで形成されたセレノジアゾール中間
体（ＶＩ）を分解することにより、次の反応式に従って
フェニルアセチレン誘導体（ＩＩＩ）が得られる。

本発明による方法の工程ａ）がフェニルアセチレン誘導
体（ＩＩｌｒ）に対して行われるとき、この反応は熱の
作用下およびジオキサンまたはジメトキシエタンのよう
な不活性溶媒中で行われる。縮合反応を容易にするため
に、触媒として塩化第一銅または塩化第二銅のような金
属塩を用いることが可能である。

本発明の工程ｂ）において、還元剤は好ましくはハロゲ
ン化金属（例えば、ナトリウムボロｌ−イドライド）で
あり、該反応は好ましくはアルコール性溶媒中において
１０℃以下の温度で行われる。

工程Ｃ）においては、塩素化剤として例えば塩化チオニ
ル、ホスゲン、或いはオキン塩化燐または五塩化燐のよ
うなハロゲン化燐を用いることか可能である。

この反応は、熱の作用下に、クロロホルム又はジクロロ
エタンのような溶媒中で行われる。

本発明の工程ｄ）において、発生期の水素による水素化
は、酢酸中の亜鉛との反応によって行われる。或いは、
例えばｐ−トルエンスルホン酸のような脱水剤は、トル
エン中で媒質の還Ａ　温度で用いられる。或いは、硫酸
バリウム若しくは炭酸カルシウム上に担持されたパラジ
ウム、又はラニーニッケルのような担持された金属触媒
の存在下に、完全な又は部分的なアルコール性溶媒中で
水素化が行われるときには、この工程は反応を容易にす
るために、キノリンの存在下で行うことができる。

この方法で行われる接触水素化は、シス型の化合物（１
）のみを生成する（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ｈｙｄｒｏｇ
ｃｎａｔＩ　ｏ　ｎ　　−Ｒ、Ｌ　、八ｕｇｕｓｔｉｎ
ｅ−Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ：　　Ｍａｒｃｃｌ　　Ｄｅｋ
ｋｃｒ。

１９０５、ｐ、６９−７１）。

本発明方法の工程ｅ）において、反応は触媒、例えば酸
化白金の存在下に行われる。

式（１）の化合物は、通常の技術に従って遊離塩基また
は塩のｊ［３で単離される。

式（１）の化合物が遊離塩基の形で得られるときは、イ
ア機溶媒中において選択された酸で処理することによっ
て、塩の形成が行われる。この遊離塩基の処理に際して
は、例えばイソプロパツールのようなアルコール中に溶
解し、これを同じ溶媒中の選択された酸溶液と反応させ
ることにより対応の塩をｉ′７、これを通常の技術に従
って単離する。

この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭素酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、メタンスルホン酸塩
、メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩である。

反応が完了したとき、式（１）の化合物はその塩の一つ
、例えば塩酸塩または蓚酸塩の形で単離される。その場
合、必要であれば、該塩を水酸化ナトリウムまたはトリ
エチルアミンのような無機塩基もしくは有機塩基、或い
はナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは炭酸水
素塩のようなアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩
で中和することにより、遊離塩基を調製し得る。

本発明の化合物について、免疫活性試験を行なった。特
に、これらは　Ｊ、Ｓａｌａｍｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ、、
Ｅｕｒ、ｊｍｍｕｎｏｌ、、１９８７，１７，８４３−
８４８に従って、ブタのサイログロブリンで誘導された
マウス自己免疫性甲状腺炎の実験モデルに関してイン・
ビボで研究された。ブタ−サイログロブリンに対する抗
体のレベルは、２０日の間連続的に治療した後に、Ｅｌ
、ＩｓＡ法によって７１ＦＩ定された。本発明の化合物
は、これによって治療された動物中における抗体産生の
顕嵐な減少を誘導することが発見された。

式（１）の化合物の毒性は低く、特にその急性毒性は、
免疫活性を低減するために望ましい治療領域での薬剤と
しての使用に適合する。限定を意味するものではなく、
例示として記述すれば次の通りである：即ち、例えばリ
ューマチ様多発性関節炎、紅斑性エリテマトーデス、多
発性硬化症および糖尿病のような自己免疫性成分による
疾患、或いは、移植拒絶反応、移植片と生体との反応、
臓器移植状６？、（肝臓、腎臓、心臓、膵臓、骨髄）お
よび転石である。

このような用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその
調剤的に許容され得る塩の有効量が、前記治療を必要と
する哺乳動物に投与される。

シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−ク
ロロ−４−シクロへキシルフェニル）プロパン−３−エ
ニルアミンまたはその調剤学的に許容され得る付加塩、
なかでも塩酸塩は特に好ましい。

上記式（Ｉ）の化合物およびその調剤的に許容され得る
塩は、治療すべき唾乳動物の体重１ｋｇ当り０、旧〜１
００ｍｇの一日投与量、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／
　ｋｇの一日投与量で使用され得る。ヒトにおいては、
治療すべき患者の年齢または治療の型に応じて、−日当
り　０．５〜４０００Ｂ、特に　２．５〜ｉｏ００ｍｇ
の投与が非常に好ましい。

式（１）の化合物は、−船釣には投与単位の形態で投与
される。この投与単位は、好ましくは活性主成分が調剤
的賦形剤と混合された調剤組成物として処方される。

従って、その別の側面に従えば、本発明は活性主成分と
して式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つ、またはその調
剤的に許容され得る塩を含む調剤組成物に関する。

経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投
与、経皮投与または直腸内投与のための本発明の調剤組
成物において、活性主成分は従来の調剤的賦形剤と混合
された投与単位の形態で、動物およびヒトに投与され得
る。投与単位の適切な形態には、錠剤、カプセル、粉末
、顆粒および経口的に摂取される溶液または懸濁液のよ
うな経口投与剤、舌下およびバッカル投与のだめの製剤
、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与または静脈内投与の
ための製剤、および直腸内投与のだめの製剤が含まれる
。

夫々の投与単位は、調剤的賦形剤と組み合わされた形で
０．５〜１０００＋ｎｇ、好ましくは２．５〜２００ｍ
ｍｇの活性主成分を含有し得る。この投与単位は、日に
１〜４回投与され得る。

固形組成物が錠剤の形で調製されるときは、活性主成分
はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アラビアゴム等のような調剤的担体と混合され
る。この錠剤はショ糖または他の適当な物質でコーティ
ングされ得、或いは持続活性もしくは遅延活性を有する
ように、および所定量の活性成分を連続的に放出するよ
うに処理され得る。

ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分を稀釈剤と混
合し、得られた混合物をゼラチンの軟カプセルまたは硬
カプセル中に充填することによって得られる。

水分散性の粉末または顆粒は、ポリビニルピロリドンの
ような湿潤剤または懸濁剤に加えて、甘味剤または調味
剤を含有し得る。

直腸内投与は、直腸温度で溶融するバインダー例えばカ
カオバター又はポリエチレングリコールを用いて調製さ
れた座薬を用いて行われる。

非経腸的投与は、薬理学的に適合する分散剤および／ま
たは湿潤剤、例えばポリエチレングリコールまたはブチ
レングリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食塩水
溶液または滅菌された注射溶液を用いて行われる。

シロップまたはエリキンールの形態の製剤は、好ましく
は無色の甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン若しく
はプロピルパラベン、香料および適切な着色剤と組み合
わせた形で、活性成分を含有し得る。

また、望ましい場合には、上記の活性主成分を一以上の
賦形剤または添加剤と共にマイクロカプセルとして処方
することもできる。

更に、本発明は式（１）の化合物またはその調剤的に許
容され得る塩の少なくとも一つと共に、他の活性成分を
含有する調剤組成物に関する。本発明で選択され得る他
の活性成分の例は、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤、特に
はチクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　）　、ア
ザチオプリン、メソトレキセート、シクロホスファミド
またはクロランプシルのような代謝拮抗剤である。抗拒
絶モノクローナル抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ
　１ｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ）、例えば
抗ＣＤ３抗体もまた、式Ｉの化合物またはその調剤的に
許容され得る塩と共に投与され得る。

〔実施例〕

以ドの実施例は本発明を例示するものであり、本発明の
限定を意味するものではない。

実施例　Ｉ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（３−クロロ−
４＝ンクロへキシルフェニル）プロパン−３−イニルア
ミン塩酸塩ＣＭ　３１７３９ Ａ）　３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニル
ベンゼン 五塩化リン１２９　ｇを少量づつ、３０分にわたって、
３−クロロ−４−シクロへキシルアセトフェノンｔｔＳ
。

３ｇに加える。温度を、−時間にわたって、１０５℃に
徐々に上昇させ、次いて、この温度で混合液を一時間半
加熱し、さらに１１５℃で一時間半加熱する。生成した
ガム状物をエチルエーテルで抽出し、このエーテル層を
５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥・濃縮して３
−クロロ−４−シクロヘキシル−α−クロロスチレン１
０７ｇを得る。この生成物をエタノール４５０ｍ１に溶
解し、次いで、この溶液を水酸化カリウム９４ｇの存在
下で、２４時間還流する。このエタノールのバルクを濃
縮し、水に移し、エチルエーテルで抽出し、このエーテ
ル層を乾燥・濃縮し、粗製物７２．５ｇを得る。減圧蒸
留により、液体４１．７ｇを得る。

沸点：　４ｍＩ＠Ｈｇ　　（−５３３Ｐａ）において１
０２〜１０４℃Ｂ）　ＣＭ　３１７３９ ジオキサン３０ｍ１中に上記で調製した３−クロロ−４
シクロへキシル−１−エチニルベンゼン１８．４ｇを含
む溶液、パラホルムアルデヒド４．５ｇおよび塩化第一
銅０．１５ｇを６０℃に加熱し、次いで、Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミン９．３ｇを一時間半にわたっ
て加える。この温度を６０”Ｃで１時間維持する。反応
が完了したならば、冷却した混合液をエーテルで稀釈し
、水、次いで、希塩酸で処理する。

さらに、この酸性溶液を希水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ化し、エーテルで抽出する。この有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、さらに濃縮する。

粗製の塩基から塩酸塩を調製し、水で洗浄し、次いで、
アセトニトリルから２回再結晶して期待する化合物８．
４ｇを得る。

融点＝１７５℃ 実施例　２ シス−Ｎ−シクロへキンルーＮ−メチル−３−（３−ク
ロロ−４−シクロへキシルフェニル）プロパン−３−エ
ニルアミン塩酸塩ＣＭ　３１７４８ 酢酸エチル１００　ｍｌおよびメタノール５　ｍｌ中に
、実施例１で塩基の形で調製した化合物ｔａ、ｔｇおよ
び５％パラジウム含有硫酸バリウム１．２ｇを含む溶液
を、通常の温度および気圧で水素添加する。

吸収された水素原子の容量は、６５０ｍ１である。溶液
を濾過および濃縮した後、残渣をエチルエーテルに溶解
し、塩化水素をバブリングすることにより塩酸塩を沈殿
させる。アセトニトリルから再結品して、期待する化合
物５．６ｇを得る。

収率：４３％ この化合物のＮＭＲスペクトル分析は、６０ＭＨｚでジ
メチルスホキシド中で行った。

する。沈殿物としてシス異性体２．８ｇを回収する。

濾液を濃縮し、アセトンから結晶化し、アセトニトリル
から再結晶して、さらにトランス化合物（Ｃ）Ｉ　３１
７５１）　１．３　ｇを得る。

融点：１９８℃ このトランス化合物のＮ）ＩＲスペクトル分析は、６０
ＭＨ２でジメチルスホキシド中で行った。

実施例　３ シス−およびトランス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ル−３−（３−クロロ−４−シクロへキシルフェニル）
フロパン−３−エニルアミン塩酸塩 酢酸１００　ｍｌおよび水７０ｍ１中に、実施例１で調
製した０８３１７３９６ｇおよび亜鉛ｅｇを含む溶液を
１時間還流する。冷却後、濃水酸化ナトリウム溶液を加
え、さらにこの混合液をエチルエーテルで抽出する。こ
のエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで濃縮して、生成物５．２ｇを得る。塩酸を加える
ことにより、この塩酸塩を調製し、エチルエーテル中に
得、アセトンで洗浄実施例　４ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−クロロ−
４−シクロへキシルフェニル）プロパン−３−イニルア
ミン塩酸塩　ＣＭ　３１７３ｇ ＾）３−クロロ−４−シクロへキシルアセトフェノンセ
ミカルバゾン セミカルバゾン塩酸塩７３．５９　ｇおよび酢酸ナトリ
ウム５４．１２　ｇを蒸留水８００ｍ１に溶解する。こ
の混合液を撹拌した後、３−クロロ−４−シクロへキシ
ルアセトフェノン１４２　ｇのエタノール８００ｍｌ溶
液を室温ですばやく添加する。この混合液を５０”Ｃで
２時間加熱し、次いで、室温で一昼夜撹拌する。

形成された結晶を濾別し、水、アセトン、さらにエチル
エーテルで洗浄し、減圧上乾燥してセミカルバゾンの白
色結晶１６９．５０％を得る。

収率：９６％ ＲＩ７（塩化メチレン／メタ／−ル：９５１５　）　　
：　０．４セミカルバゾンの構造はＮＭＲスペクトルの
分析により確認される。Ｂ）　３−クロロ−４−シクロ
ヘキシル−１−エチニルベンゼン 微細に粉砕された酸化セレン２６ｇおよび前工程で得ら
れたセミカルバゾン５ｇ、７ｇの懸濁液を氷酢酸４００
　ｍｌ中で調製する。この懸濁液を油浴により６０℃で
１時間、さらに８０℃で２時間加熱し、セミカルバゾン
中間体を形成させる。このセミカルバゾンが完全に分解
され、窒素の放出が終わるまで、３時間率、油浴の温度
を１５０℃に上昇させる。酢酸を減圧下で蒸発させて除
き、残渣をエーテル６゜Ｏｍｌに溶解し、この混合液を
濾過し、沈殿したセレンを取り除き、濾液を水で４回、
５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、そして水で２回洗
浄する。

このａ、液を硫酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムで乾
燥し、減圧下で蒸発させ、さらに、油状の残渣を０．０
１ｍｎ＋Ｉ１ｇ　（１，３３Ｐａ）で蒸留し、無色の油
状物を２４．８ｇ得る。

収率：５７％ Ｃ）　ＣＭ　３１７３８ ジメトキシエタン５０ｍ１中に、前工程で調製された化
合物１３．４６　ｇおよび塩化第二銅０．２５ｇを含む
溶液を室温で撹拌する。ジメトキシエタン３５ｍ１中に
、３５％ホルムアルデヒド水溶液９ｇおよびＮ−エチル
−Ｎ−シクロヘキシルアミン９．４２ｇを含む混合液を
滴加する。この混合液を７０℃で１時間１５分加熱し、
この溶媒を減圧下蒸発させ除く。この残渣をエーテルに
溶解し、この混合液を５％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄する。水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥し、
乾燥状態まで濃縮する。無水エーテル中で塩酸を添加す
ることにより塩酸塩を形成し、これを濾別し、エチルエ
ーテルで洗浄して乾燥する。形成された固体を塩化メチ
レンに溶解し、未反応のＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシ
ルアミンを除去するため、この溶液を水で２回洗浄し、
さらに減圧下で乾燥・濃縮する。得られた残渣を無水ア
セトン／エーテル混合液から結晶化し、白色結晶２２．
７．を得る。

収率：９３％ 融点：１６９℃ この化合物の構造は、ＮＭＲスペクトルの分析により確
認される。

実施例　５ シス−Ｎ−シフヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−クロ
ロ−４−シクロへキシルフェニル）プロパン−３−エニ
ルアミン塩酸塩　ＣＭ　３１７４７ 実施例４において塩基の形で得られた化合物１８．１ｇ
を酢酸エチル１４０　ｍｌおよびメタノール５　ｍｌに
溶解する。大気圧下、５％パラジウム含有硫酸バリウム
の存在下で水素添加を行う。水素添加を１時間４０分後
に終了し、その際に吸収された水素の容量は１．２４ｇ
である。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて除き、組成物
１７ｇを得る。この組成物をシリカ２５０ｇ上で、展開
液として塩゛化メチレン／メタノール混合液（９７／３
）を使用してクロマトグラフにかけて、遊離塩基１４ｇ
を得る。この遊離塩基をエチルエーテルから塩酸塩の形
で結晶化する。

濾過および乾燥した後、期待する化合物１２．２２　ｇ
を塩酸塩の形で得る。

収率：６１％ 融点＝１９２℃ この化合物の構造は、ＮＭＲスペクトルの分析により確
認される。

実施例　６ Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシル−３−（３−クロロ−４−シ
クロへキシルフェニル）−プロパン−３−イニルアミン
塩酸塩　ＣＭ　３１７４０ この化合物は、実施例１に説明した方法に従って、ジシ
クロヘキシルアミンおよびパラホルムアルデヒドを３−
クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベンゼンと
反応させることにより調製される。

融点＝１６５°Ｃ 実施例　７ ンスーＮ、Ｎ−シンクロへキシル−３−（３−クロロ−
４−シクロへキシルフェニル）プロパン−３−エニルア
ミン塩酸塩　ＣＭ　３１７５０ この化合物は、実施例２に説明した方法に従って、実施
例６で調製したＣＭ３１７４０から、塩基の形で調製さ
れる。

実施例　８ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−クロロ−
４−シクロへキシルフェニル）プロピルアミン塩酸塩Ｓ
Ｒ４５５９６Ａ この化合物は、実施例４で調製されたＣＭ　３１７３８
から得られる。

実施例４で：Ａ製された塩酸塩４ｇをメタノール１　ｍ
ｌおよび酢酸エチル２８ｍ１に溶解し、パラジウム含有
硫酸バリウム０．１８ｇを添加する。

反応溶液を水素雰囲気下で７時間放置する。次いで、触
媒を濾別し、溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮する。こ
の残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカカラムで、展開
液として塩化メチレン／メタノール混合液（９７／７　
ｖ／ｖ、次いで９０／ｌｏ　ｖ／ｖ）を使用してクロマ
トグラフにかける。

溶媒を蒸発させ除いた後に、得られた油をエーテルに稀
釈し、次いでエーテル中で塩酸を添加して、塩を結晶化
する。生成物１．５ｇが得られる。

融点：１６５℃ 実施例　９ ｌ−（３−クロロ−４−シクロへキシルフェニル）　−
３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ）プロパ
ン−１−オン塩酸塩　ＳＲ４Ｇ２３２　Ａ３−クロロ−
４−シクロへキシルアセトフェノン２３．６ｇ、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−エチルアミン塩酸塩１６．３ｇ　、
バラホルムアルデヒド６ｇおよび塩酸３．５ｍｌをジメ
トキシエタン２００　ｍｌ中で８時間還流する。この溶
液を蒸発させ除き、残渣をエチルエーテル７００ｍ１に
溶解し、得られた固体を塩化メチレンに溶解し、この混
合液を水で洗浄し、濾過する。この濾液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。得られた黄色油状物を酢酸エチル５００
ｍ１に溶解し、結晶の形で白色固体２１．５ｇを得る。

融点：１５４〜１５６℃ 実施例１０ １−（３−クロロ−４−シクロへキシルフェニル）−３
−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−二チルアミノ）プロパン
−１−オール塩酸塩ＳＲ４８２３３＾ 実施例９で調製したプロパノン４．１２ｇをメタノール
１００ｍ１中で４℃に冷却する。硼水素化ナトリウムＯ
，１３ｇを小わけして加え、この溶液を５℃〜１０℃の
温度で３０分間維持し、さらに、１時間にわたって室温
に戻す。メタノールを蒸発させて除き、残渣を水に溶解
し、次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。塩酸を加えることにより、塩酸塩を調
製する。結晶化した白色固体をエーテルで洗浄し、期待
する生成物を３．２３ｇを得る。

融点：１６５〜１６７℃ 実施例１１ ３−クロロ−３−（３−クロロ−４−シクロへキシルフ
ェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルプロピルア
ミン塩酸塩　Ｓｌ？　４８２Ｇ４　Ａ クロロホルム１５０ｍ１中に、実施例１０で調製した化
合物６．２ｇおよび塩化チオニル６．３ｇを含む混合液
を還流温度に加熱する。２０分後、ガスの放出が終了し
たならば、反応溶媒を蒸発させて除き、油状の残渣をア
セトンで洗浄し、次いで酢酸エチル１５０ｍ１を添加す
る。期待する生成物を結晶化し、５．８ｇを得る。

融点：１７４〜１７８℃ 実施例１２および１３ 下記の化合物を実施例９および１０にそれぞれ説明した
方法を使用することにより調製する。

■−（３−クロロ−４−シクロへキシルフェニル）　−
Ｎシクロへキシル−３−アミノ−プロパン−１−オンシ
ュウ酸塩 融点　：　１８１〜１８３℃ ■−（３−クロロ−４−シクロへキシルフェニル）　−
Ｎシクロへキシル−３−アミノ−プロパン−１−オル塩
酸塩 融点　：２６４〜２６６℃ 実施例　１４ カプセル剤の調製 ＣＭ　　３１７４７　　　　　　　　　　　　　　　　
　２５　　ｍｇ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　
　　１１０＋ａｇステアリン酸マグネシウム　　５　ｍ
ｇ出願人代理人　弁理士　鈴江　武彦

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ）の化合物またはその鉱酸もしくは有
   機酸との付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上記式において、 ・Ｒ＿１は水素原子またはハロゲン原子； ・Ｒ＿２はシクロヘキシルまたはフェニル；・Ｒ＿３は
   ３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル； ・Ｒ＿４は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキ
   ルまたは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル； ・Ａは−ＣＯ−ＣＨ＿２−、 −ＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＿２−、 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、 −ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ− から選択される官能基である。
2. （２）請求項１の化合物の調剤学的に許容され得る付加
   塩。
3. （３）シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（
   ３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−
   ３−エニルアミンまたはその調剤学的に許容され得る付
   加塩。
4. （４）シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（
   ３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−
   ３−エニルアミン塩酸塩。
5. （５）請求項１〜４の何れかの化合物（ I ）を調製す
   る方法であって、 ａ）ホルムアルデヒド及びＮＨＲ＿３Ｒ＿４（但し、Ｒ
   ＿３、Ｒ＿４は（ I ）について請求項１で定義したも
   の）と、次式（II）のアセトフェノンとの縮合反応を行
   なうことにより、Ａが−ＣＯ−ＣＨ＿２−基である化合
   物（ I ）を得るか、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I I ） （但し、Ｒ＿１およびＲ＿２は、請求項１で定義したも
   のである） 或いは、ホルムアルデヒド及びＮＨＲ＿３Ｒ＿４と、次
   式（III）のフェニルアセチレン誘導体との縮合反応を
   行なうことにより、Ａが−Ｃ≡Ｃ−基である化合物（
   I ）を得る工程と、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I I I ） （但し、Ｒ＿１およびＲ＿２は、請求項１で定義したも
   のである） ｂ）適切であるときには、 Ａが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−基である化合物（ I ）を
   調製するために、Ａが−ＣＯ−ＣＨ＿２−基である化合
   物（ I ）を還元剤と反応させる工程と、ｃ）適切であ
   るときには、 Ａが−ＣＨＣｌ−ＣＨ＿２−基である化合物（ I ）を
   調製するために、Ａが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−基である
   化合物（ I ）を不活性溶媒中で塩素化剤と反応させる
   工程と、 ｄ）適切であるときには、 Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基である化合物（ I ）をシス異性
   体およびトランス異性体の混合物の形で調製するために
   、発生期の水素を用いて、Ａがアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−
   である化合物（ I ）の水素化を行なうか、或いはシス
   形のエチレン型の化合物（ I ）を調製するために、支
   持された金属触媒の存在下でＡがアセチレン基−Ｃ≡Ｃ
   −である化合物（ I ）の水素化を行なうか、或いはト
   ランス形のエチレン型化合物（ I ）を調製するために
   、Ａが−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−基である化合物（ I ）
   の脱水を行なう工程と、 ｅ）適切であるときには、 Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−基である本発明の化合物（
   I ）を調製するために、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基または
   −Ｃ≡Ｃ−基である化合物（ I ）の水素化を行なう工
   程と、 ｆ）最後に、もし必要ならば、適切な鉱酸または有機酸
   を添加することによって、化合物（ I ）の付加塩を調
   製する工程とを具備した方法。
6. （６）請求項１、２、３及び４項の何れかに記載の化合
   物の少なくとも一つが、活性主成分として含まれる調剤
   組成物。
7. （７）活性主成分が調剤的賦形剤と混合された投与単位
   の形態である、請求項６に記載の調剤組成物。
8. （８）投与単位当り０．５〜１０００ｍｇの活性主成分
   を含有する請求項６または７に記載の調剤組成物。
9. （９）投与単位当り２．５〜２００ｍｇの活性主成分を
   含有する請求項７または８に記載の調剤組成物。