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DE68905171T2 - Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten. - Google Patents

Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten.

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DE68905171T2
DE68905171T2 DE8989403670T DE68905171T DE68905171T2 DE 68905171 T2 DE68905171 T2 DE 68905171T2 DE 8989403670 T DE8989403670 T DE 8989403670T DE 68905171 T DE68905171 T DE 68905171T DE 68905171 T2 DE68905171 T2 DE 68905171T2
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DE
Germany
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compound
group
cyclohexyl
formula
cis
Prior art date
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DE8989403670T
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DE68905171D1 (de
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Jean-Claude Breliere
Pierre Casellas
Serge Lavastre
Raymond Paul
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Elf Sanofi SA
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Publication date
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Publication of DE68905171T2 publication Critical patent/DE68905171T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzolderivate mit Wirkung auf das Immunsystem. Sie betrifft auch deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Das französische Patent 2 249 659 beschreibt Verbindungen der Formel:
  • worin A' die Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH- darstellt;
  • - R'&sub1; Cyclohexyl oder Phenyl darstellt;
  • - R'&sub2; Wasserstoff oder ein Halogen darstellt;
  • - R'&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt;
  • - R'&sub4; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt;
  • oder R'&sub3; und R'&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden können.
  • Gemäß diesem Dokument haben die Verbindungen 1 psychostimulierende Eigenschaften.
  • Die europäische Patentanmeldung 224 163 beschreibt Verbindungen der Formel:
  • worin die verschiedenen Substituenten die folgenden Bedeutungen haben können:
  • R"&sub1; und R"&sub2; bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Halogen;
  • R"&sub3; und R"&sub4; sind Wasserstoff oder Alkyl;
  • R"&sub5; ist Alkyl oder Cycloalkyl.
  • Die meisten der in dieser Patentanmeldung als Beispiele angeführten Verbindungen entsprechen der Formel 2, worin R"&sub1; = tert.C&sub4;H&sub9;, R"&sub3; = H und R"&sub4; = CH&sub3;.
  • Diese Patentanmeldung beschreibt keine Verbindung, die als Substituenten R"&sub3; und R"&sub4; = H und/oder R"&sub2; = Cycloalkyl oder Phenyl haben.
  • Gemäß der Beschreibung dieses Patents weisen die beschriebenen Verbindungen eine fungizide Aktivität gegen krankheitserregende Pilze bei Pflanzen auf.
  • Erfindungsgemäß wurde nunmehr eine neue Familie von Benzolderivaten gefunden, die unerwartete Eigenschaften besitzen: und zwar zeigen diese Verbindungen interessante Eigenschaften auf das Immunsystem.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
  • worin
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt;
  • - R&sub2; ein Cyclohexyl oder ein Phenyl darstellt;
  • - R&sub3; ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • - R&sub4; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
  • - A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus: -CO-CH&sub2;-, -CH(Cl)-CH&sub2;-, -CH(OH)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- ;
  • sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
  • Erfindungsgemäß versteht man unter Halogenatom Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.
  • Unter den Cycloalkylen ist Cyclohexyl eine bevorzugte Gruppe.
  • Daher sind die Verbindungen (I), in denen R&sub1; ein Chloratom darstellt und R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Cycloalkyl bezeichnen, besonders bevorzugt.
  • Wenn A eine Vinylengruppe darstellt, sind die Verbindungen (I) mit cis- und trans-Konfiguration Bestandteil der Erfindung.
  • Wenn A eine Chlorethylen- oder Hydroxyethylen ist, besitzen die Verbindungen (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Racemate sowie die optisch aktiven Isomere dieser Verbindungen sind Bestandteil der Erfindung.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen sowohl jene mit Mineral- oder organischen Säuren, die eine Trennung oder geeignete Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) gestatten, wie Pikrinsäure, Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, z.B. eine Mandelsäure oder eine Kamphersulfonsäure, als auch jene, die pharmazeutisch akzeptable Salze bilden, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Succinat, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Acetat, das Benzoat, das Citrat, das Glutamat, das Maleat, das Fumarat, das p-Toluolsulfonat, das 2-Napthalinsulfonat.
  • Die vorliegende Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) zum Gegenstand.
  • Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) man eine Kondensationsreaktion mit Formaldehyd und einem Amin der Formel HNR&sub3;R&sub4; ausführt, worin R&sub3; und R&sub4; die oben für (I) angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einem Acetophenon der Formel:
  • worin R&sub1; und R&sub2; die oben für (I) angegebenen Bedeutungen haben, um eine erfindungsgemäße Verbindung (I) zu erhalten, in der A die Gruppe (-CO-CH&sub2;-) darstellt, oder mit einem Phenylacetylenderivat der Formel:
  • worin R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben, um eine erfindungsgemäße Verbindung (I) zu erhalten, in der A die Gruppe -C C- darstellt;
  • b) man gegebenenfalls ein Reaktionsmittel auf die Verbindung (I), in der A eine Gruppe -CO-CH&sub2;- darstellt, wirken läßt, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) herzustellen, in der A eine Gruppe -CHOH-CH&sub2;- bedeutet;
  • c) man gegebenenfalls auf die Verbindung (I), in der A für -CHOH-CH&sub2;- steht, ein Chlorierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel wirken läßt, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) herzustellen, in der A -CHCl-CH&sub2;- bedeutet;
  • d) man gegebenenfalls eine Hydrierung mit dem naszierenden Wasserstoff der Verbindung (I), in der A die Acetylengruppe -C C- darstellt, ausführt, um die Verbindung (I), in der A die Gruppe -CH=CH- darstellt, in Form einer Mischung von cis- und trans-Isomeren zu erhalten, oder man eine Hydrierung in Gegenwart eines metallischen Katalysators auf einem Träger durchführt, um die Ethylenverbindung (I) in cis-Form zu erhalten, oder aber man die Verbindung (I), in der A eine Gruppe -CHOH-CH&sub2;- darstellt, zur Herstellung der Ethylenverbindung (I) in trans-Form dehydratisiert;
  • e) man gegebenenfalls eine Hydrierung der Verbindung (I), in der A eine Gruppe -CH=CH- oder eine Gruppe -C C- darstellt, durchführt, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) herzustellen, in der A die Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet;
  • f) man schließlich notwendigenfalls durch Zugabe einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure ein Additionssalz einer Verbindung (I) herstellt.
  • Die Ausgangsacetophenone (II) sind bekannt oder werden mittels bekannter Verfahren, wie den in Gazz. Chim. Ital. 1949, Band 79, 453-457 und J. Am Chem. Soc. 1947, Band 69, 1651-1652 beschriebenen, hergestellt.
  • Erfolgt die Kondensation der Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens am Acetophenon (II), arbeitet man in saurem Medium in einem Lösungsmittel, wie Alkohol oder Dimethoxyethan.
  • Man kann insbesondere das Phenylacetylenderivat (III) aus dem Acetophenon (II) erhalten, indem man zuerst ein Chlorphenylethylenderivat der Formel
  • durch Umsetzung von Phosphorpentachlorid mit dem Acetophenon (II) und Hydrolyse bereitet und dann eine Dehydrohalogenierung der Verbindung (IV) in basischem Medium ausführt.
  • Ausgehend vom Acetophenon (II), kann man auch ein intermediäres Semicarbazon (V) herstellen und dann die von I. Lalezari et al. (Angew. Chem., Internat. Ed., 1970, 9 (6), S. 464) beschriebene Arbeitsweise anwenden, indem man das Selenoxid in Wärme und in saurem Medium ragieren läßt, dann das gebildete intermediäre Selendiazol (VI) in Wärme zersetzt und so das Phenylacetylenderivat (III) erhält, u.zw. nach dem folgenden Reaktionsschema:
  • Ist die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens am Phenylacetylenderivat (III) erfolgt, arbeitet man weiter in Wärme in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Dimethoxyethan; zur Erleichterung der Kondensationsreaktion kann man ein Metallsalz, wie Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(II)- chlorid, als Katalysator verwenden.
  • In der Stufe b) des Verfahrens ist das Reduktionsmittel vorzugsweise ein Metallhydrid, wie z.B. Natriumborhydrid, und die Reaktion wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unter 10ºC durchgeführt.
  • In der Stufe c) kann man ein Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosgen oder z.B. ein Phosphorchlorid, wie Phosphoroxichlorid oder Phosphorpentachlorid, verwenden.
  • Die Reaktion erfolgt in Wärme in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Dichlorethan.
  • In der Stufe d) des Verfahrens kann die Hydrierung mit naszierendem Wasserstoff durch Einwirken von Zink in Essigsäure erfolgen, oder aber es ist das Dehydrierungsmittel z.B. p- Toluolsulfonsäure, verwendet in Toluol, bei der Rückflußtemperatur des Mediums; oder, wenn die Hydrierung in Gegenwart eines metallischen Katalysators auf einem Träger, wie Palladium auf Bariumsulfat oder auf Calciumcarbonat, oder Raney-Nickel, in einem alkoholischen Lösungsmittel oder einem, das einen Teil Alkohol enthält, durchgeführt wird, kann man zur Erleichterung der Reaktion in Gegenwart von Chinolin arbeiten, wobei die so durchgeführte katalytische Hydrierung nur zu Verbindungen (I) mit cis-Konfiguration führt (Catalytic Hydrogenation - R.L. Augstine - New York: Marcel Dekker, 1965, S. 69-71).
  • In der Stufe e) des Verfahrens kann man in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Platinoxid, arbeiten.
  • Das Produkt der Formel (I) wird nach herkömmlichen Methoden in Form der freien Base oder des Salzes isoliert.
  • Wird die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base erhalten, erfolgt die Versalzung durch Behandlung mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. Durch Behandlung der freien Base, gelöst beispielsweise in einem Alkohol, wie Isopropanol, mit einer Lösung der gewählten Säure im selben Lösungsmittel erhält man das entsprechende Salz, das nach herkömmlichen Methoden isoliert wird. So stellt man beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Methansulfonat, das Methylsulfat, das Oxalat, das Maleat, das Fumarat und das 2- Naphthalinsulfonat her.
  • Am Ende der Reaktion kann die Verbindung der Formel (I) in Form eines ihrer Salze, z.B. des Hydrochlorids oder Oxalats, isoliert werden; in diesem Fall kann, wenn notwendig, durch Neutralisierung des Salzes mit einer Mineral- oder organischen Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, oder mit einem Carbonat oder Alkalibicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, die freie Base hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in Immunsuppressiontests untersucht. Sie wurden insbesondere in vivo an einem Versuchsmodell einer durch Schweinethyreoglobulin (TgP) induzierten autoimmunen Thyroiditis der Maus nach J. Salamero et al., Eur. J. Immunol., 1987, 17, 843-848, untersucht. Es wurde der Gehalt an anti-Schweinethyreoglobulin-Antikörpern mittels ELISA (Enzym-Immunoassay) 20 Tage nach der Behandlung gemessen. Man beobachtete, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei den behandelten Tieren eine deutliche Verringerung der Produktion von Antikörpern hervorriefen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind schwach toxisch, insbesondere ist ihre akute Toxizität kompatibel mit ihrer Verwendung als Medikamente auf therapeutischen Gebieten, wo eine Reduktion der Immunaktivität wünschenswert ist. So kann man als nicht einschränkende Beispiele anführen: Krankheiten mit autoimmuner Komponente, wie z.B. rheumatische Polyarthritis, Lupus erythematodes, Plaque-Sklerose, Diabetes oder auch Abstoßreaktionen von Transplantaten, Reaktion des Transplantats gegen den Empfänger, Zustände bei Organtransplantationen (Leber, Niere, Herz, Bauchspeicheldrüse, Knochenmark), Psoriasis.
  • Bei einer derartigen Anwendung wird Säugetieren, die eine solche Behandlung notwendig haben, eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze verabreicht.
  • N-Cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-prop- cis-enylamin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze, insbesondere das Hydrochlorid, sind besonders bevorzugt.
  • Die Verbindungen der obigen Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können in Tagesdosen von 0,01 bis 100 mg pro Kilo Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers, vorzugsweise in Tagesdosen von 0,1 bis 50 mg/kg, verabreicht werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 4000 mg pro Tag, genauergesagt von 2,5 bis 1000 mg je nach Alter der zu behandelnden Person oder der Behandlungsart: prophylaktisch oder heilend, variieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden im allgemeinen als Dosiseinheit verabreicht. Diese Dosiseinheiten werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Exzipienten vermischt wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze enthalten.
  • In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, transdermale oder rektale Verabreichung können die Wirkstoffe in Form von Verabreichungseinheitsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern Tieren und Menschen verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheitsformen umfassen die Formen für oralen Weg, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula und orale Lösungen oder Suspensionen, sublinguale und buccale Verabreichungsformen, transdermale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungsformen und Formen für rektale Verabreichung.
  • Jede Einheitsdosis kann 0,5 bis 1000 mg, vorzugsweise 2,5 bis 200 mg, Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1- bis 4mal pro Tag gegeben werden.
  • Bereitet man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten, mischt man das aktive Hauptingrediens mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum od. dgl. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Substanzen umhüllen, oder man kann sie derart behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und kontinuierlich eine vorbestimmte Menge Wirkstoff abgeben.
  • Ein Kapselpräparat erhält man, wenn man das aktive Ingrediens mit einem Verdünnungsmittel mischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln füllt.
  • In Wasser lösliche Pulver oder Granula können das aktive Ingrediens in Mischung mit Dispergierungs-, Benetzungs- oder Suspendierungsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßstoffen oder Geschmackskorrigenzien enthalten.
  • Für eine rektale Verabreichung greift man zu Suppositorien, die mit bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, z.B. Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, bereitet werden.
  • Für eine parenterale Verabreichung verwendet man wässerige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergierungsmittel und/oder Benetzungsmittel, z.B. Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
  • Eine Präparation in Form eines Sirups oder Elixiers kann das aktive Ingrediens zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem Geschmackstoff und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit einem anderen Wirkstoff enthalten. Als anderen Wirkstoff kann man beispielsweise einen Immunsuppressor, ein Zytostatikum oder einen Antimetaboliten, wie insbesondere Ciclosporin, Azathioprin, Methotrexat, Cyclophosphamid oder Chlorambucil, wählen. Man könnte auch in Verbindung mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze einen monoklonalen Antikörper gegen Abstoß, z .B. einen anti-CD3-Antiörper, verabreichen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
    • BEISPIEL 1 N-Cyclohexyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)- propinylamin-hydrochlorid. CM 31739 A) 3-Chlor-4-cyclohexyl-1-ethinylbenzol
  • In kleinen Fraktionen gibt man 30 min lang 129 g Phosphorpentachlorid zu 118,3 g 3-Chlor-4-cyclohexylacetophenon. Innerhalb einer Stunde erhöht man die Temperatur progressiv bis auf 105ºC, dann hält man 1 1/2 Stunden auf dieser Temperatur und heizt 1 1/2 weitere Stunden auf 115ºC. Der gebildete Gummi wird mit Ethylether extrahiert, die Etherphase wird mit 5 %igem Soda gewaschen, getrocknet und konzentriert. Man erhält 107 g 3- Chlor-4-cyclohexyl-α-chlorstyrol. Dieses Produkt wird in 450 ml Ethanol in Lösung gebracht, dann 24 Stunden lang in Gegenwart von 94 g Kali am Rückfluß gehalten. Man konzentriert den Hauptteil des Alkohols, den man durch Wasser ersetzt, man extrahiert mit Ethylether, trocknet und konzentriert, um 72,5 g Rohprodukt zu erhalten. Nach der Destillation unter reduziertem Druck erhält man 41,7 g einer Flüssigkeit.
  • Siedepunkt: 102-104ºC unter 4 mm Quecksilber (= 533 Pa);
    • B) CM 31739
  • Man erhitzt eine Lösung, enthaltend 16,4 g zuvor hergestelltes 3-Chlor-4-cyclohexyl-1-ethinylbenzol in 30 ml Dioxan, 4,5 g Paraformaldehyd und 0,15 g Kupferchlorid auf 60ºC, dann gibt man innerhalb von einer halben Stunde 9,3 g N-Methyl- N-cyclohexylamin zu. Die Temperatur wird 1 Stunde lang auf 60ºC gehalten. Sobald die Reaktion beendet ist, wird die gekühlte Mischung mit Ether verdünnt und mit Wasser und dann mit einer verdünnten Salzsäurelösung behandelt. Die saure Lösung wird danach mit einer verdünnten Sodalösung alkalisch gemacht, und man extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Das Hydrochlorid wird aus der rohen Base hergestellt, mit Wasser gewaschen und dann zweimal in Acetonitril kristallisiert. Man erhält 8,4 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 175ºC.
    • BEISPIEL 2 N-Cyclohexyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-prop- cis-enylamin-hydrochlorid. CM 31748
  • Bei normaler Temperatur und normalem Druck nimmt man die Hydrierung einer Lösung, enthaltend 13,1 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in Basenform, 1,2 g Palladium auf 5 %igem Bariumsulfat, in 100 ml Ethylacetat und 5 ml Methanol vor. Das absorbierte Wasserstoffvolumen beträgt 650 ml. Nach Filtration und Konzentration der Lösung wird der Rückstand in Ethylether aufgenommen, und das Hydrochlorid wird mittels Durchströmen von gasförmiger Salzsäure ausgefällt. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 5,6 g der erwarteten Verbindung. Ausbeute: 43 %.
  • Das NMR-Spektrum dieser Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid bei 60 MHz aufgezeichnet. Chemische Verschiebung (ppm) Aussehen Integration Zuordnung zwischen massiv Multiplett 2 Dublett vom Triplett Cyclohexyl-NCH&sub3; aromatisch
    • BEISPIEL 3 N-Cyclohexyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-prop- cis- und trans-enylamin-hydrochlorid
  • Man hält ein Lösung, enthaltend 6 g CM 31739, hergestellt in Beispiel 1, und 6 g Zink, in 100 ml Essigsäure und 70 ml Wasser eine Stunde am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man konzentriertes Soda zu, dann extrahiert man mit Ethylether. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Man erhält 5,2 g. Man stellt das Hydrochlorid durch Zugabe von Salzsäure in Ethylether her und wäscht mit Aceton. Man erhält 2,8 g cis-Isomer, das ausfällt. Das Filtrat wird konzentriert, und nach der Kristallisation in Aceton und Umkristallisation aus Aceonitril erhält man 1,3 g der trans-Verbindung (CM 31751).
  • Schmelzpunkt 198ºC.
  • Das NMR-Spektrum der trans-Verbindung wird bei 60 MHz in Dimethylsulfoxid aufgezeichnet. Chemische Verschiebung (ppm) Aussehen Integration Zuordnung zwischen Multiplett massiv trans 2-Cyclohexyl-NCH&sub3; aromatisch
    • BEISPIEL 4 N-Cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)- propinylamin-hydrochlorid. CM 31738 A) 3-Chlor-4-cyclohexyl-acetophenon-semicarbazon
  • Man löst 73,59 g Semicarbazidhydrochlorid und 54,12 g Natriumacetat in 600 ml destilliertem Wasser. Nach Rühren der Mischung gibt man rasch 142 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-acetophenon, gelöst in 600 ml Ethanol, bei Umgebungstemperatur zu. Man erhitzt 2 Stunden lang auf 50ºC, dann läßt man unter Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen. Man zentrifugiert die gebildeten Kristalle, wäscht mit Wasser, mit Aceton und dann mit Ethylether und trocknet unter Vakuum. Man erhält 169,50 g weiße Semicarbazonkristalle. Ausbeute: 96 %.
  • Rf (Dichlormethan-Methanol: 95-5): 0,4.
  • Die Struktur des Semicarbazons wird durch die NMR-Spektrum- Analyse bestätigt.
    • B) 3-Chlor-4-cyclohexyl-1-ethinylbenzol
  • In 400 ml Eisessig bereitet man eine Suspension aus 26 g fein gemahlenem Selenoxid und 58,7 g im vorherigen Schritt erhaltenem Semicarbazon. Man erhitzt 1 Stunde lang auf 60ºC und dann 2 Stunden auf 80ºC mit einem Ölbad. So wird das intermediäre Selendiazol gebildet. Man erhöht die Temperatur des Ölbades auf 150ºC 3 1/2 Stunden lang bis zur vollständigen Zersetzung des Selendiazols und zum Ende der Stickstoffabgabe. Die Essigsäure wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in 600 ml Ether aufgenommen, zur Entfernung des ausgefällten Selens filtriert, viermal mit Wasser, einmal mit einer wässerigen 5 %igen Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat, dampft unter Vakuum ein, dann wird der ölige Rückstand unter 0,01 mm Quecksilber (1,33 Pa) destilliert, um 24,8 g eines farblosen Öls zu ergeben. Ausbeute: 57 %.
    • C) CM 31738
  • Eine Lösung, enthaltend 13,46 g der im vorherigen Schritt hergestellten Verbindung und 0,25 g Kupferchlorid in 50 ml Dimethoxyethan wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Man gibt tropfenweise eine Mischung, enthaltend 9 g 35 %igen Formaldehyd in Wasser und 9,42 g N-Ethyl-N-cyclohexylamin in 35 ml Dimethoxyethan zu. Man erhitzt 1 Stunde 15 min auf 70ºC, dann dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, mit einer wässerigen 5 %igen Sodalösung gewaschen, mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Man bildet das Hydrochlorid durch Zugabe von Salzsäure in wasserfreiem Ether, zentrifugiert, wäscht mit Ethylether, trocknet. Der gebildete Feststoff wird in Dichlormethan gelöst, zur Entfernung des nicht umgesetzten N-Ethyl-N-cyclohexylamins zweimal mit Wasser gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Aceton-Ether kristallisiert. Man erhält 22,7 g weiße Kristalle. Ausbeute: 93 %. Fp.: 169ºC.
  • Die Struktur der Verbindung wird mittels NMR-Spektrum- Analyse bestätigt.
    • BEISPIEL 5 N-Cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-prop- cis-enylamin-hydrochlorid. CM 31747
  • 18,1 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung in Form der freien Base werden in 140 ml Ethylacetat und 5 ml Methanol in Lösung gebracht. Es erfolgt eine Hydrierung unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,9 g 5 %igem Palladium auf Bariumsulfat. Die Hydrierung wird nach 1 h 40 min gestoppt, das absorbierte Wasserstoffvolumen beträgt 1,24 Liter. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird abgedampft, und man erhält 17 g Rohprodukt. Es wird auf 250 g Silika unter Eluieren mit einer Mischung aus Dichlormethan-Methanol: 97/3 chromatografiert. Man erhält 14 g freie Base, die in Form des Hydrochlorids in Ethylether kristallisiert. Nach der Filtration und Trocknung erhält man 12,22 g der erwarteten Verbindung in Hydrochloridform. Ausbeute: 61 %. Fp.: 192ºC.
  • Die Struktur der Verbindung wird mittels NMR-Spektrum- Analyse bestätigt.
    • BEISPIEL 6 N,N-Dicyclohexyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-propinylamin-hydrochlorid. CM 31740
  • Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von Dicyclohexylamin und Paraformaldehyd mit 3-Chlor-4-cyclohexyl-1-ethinylbenzol hergestellt. Fp.: 165ºC.
    • BEISPIEL 7 N,N-Dicyclohexyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-propen-cis- ylamin. CM 31750
  • Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise aus CM 31740, hergestellt in Beispiel 6, in Basenform hergestellt. Fp.: 166ºC.
    • BEISPIEL 8 N-Cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-propylamin-hydrochlorid. SR 45596A.
  • Diese Verbindung wird aus CM 31738, hergestellt in Beispiel 4, erhalten.
  • Man löst 4 g des in Beispiel 4 hergestellten Hydrochlorids in 1 ml Methanol und 28 ml Ethylacetat, und man gibt 0,18 g Bariumsulfat auf Palladium zu.
  • Das Reaktionsmedium wird 7 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt, dann wird der Katalysator abfiltriert und das Medium unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und auf einer Silikasäule unter Eluieren mit einer Mischung aus Dichlormethan-Methanol (93-7, v/v) und dann (90/10, v/v) chromatografiert.
  • Nach dem Eindampfen wird das erhaltene Öl in Ether verdünnt, dann kristallisiert das Salz durch Zugabe von Salzsäureether. Man erhält 1,5 g. Fp.: 165ºC.
    • BEISPIEL 9 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-(N-cyclohexyl-N-ethylamino)-propan-1-on-hydrochlorid. SR 46232A.
  • Man hält 23,6 g (3-Chlor-4-cyclohexyl)-acetophenon, 16,3 g N-Cyclohexyl-N-ethylamin-hydrochlorid, 6 g Paraformaldehyd und 3,5 ml Salzsäure in 200 ml Dimethoxyethan 18 Stunden lang am Rückfluß. Man dampft das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in 700 ml Ethylether auf. Der erhaltene Feststoff wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, zentrifugiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene gelbe Öl wird in 500 ml Ethylacetat aufgenommen. Man erhält 21,5 g eines weißen Feststoffs, der kristallisiert. Fp.: 154-156ºC.
    • BEISPIEL 10 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-(N-cyclohexyl-N-ethylamino)-propan-1-ol-hydrochlorid. SR 46233A.
  • Man kühlt 4,12 g im vorherigen Beispiel hergestelltes Propanon in 100 ml Methanol auf 4ºC. Portionsweise gibt man 0,13 g Natriumborhydrid zu, indem man die Temperatur 30 min auf zwischen 5º und 10º C hält, dann läßt man 1 Stunde lang auf Umgebungstemperatur zurückkommen. Man dampft das Methanol ab, nimmt in Wasser auf, dann extrahiert man mit Ethylacetat und trocknet über Natriumsulfat. Man bereitet das Hydrochlorid durch Zugabe von gasförmiger Salzsäure. Der weiße Feststoff, der kristallisiert, wird mit Ether gewaschen. Man erhält 3,23 g des erwarteten Produkts. Fp.: 165-167ºC.
    • BEISPIEL 11 3-Chlor-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-N-cyclohexyl-N- ethylpropylamin-hydrochlorid. SR 46264A.
  • Man hält eine Mischung, enthaltend 6,2 g der im vorherigen Beispiel hergestellten Verbindung und 6,3 g Thionylchlorid in 150 ml Chloroform am Rückfluß. Nach 20 min hört die Gasabgabe auf, man dampft das Reaktionsmedium ein, wäscht den öligen Rückstand mit Aceton und gibt dann 150 ml Ethylacetat zu. Das erwartete Produkt kristallisiert. Man erhält 5,8 g. Fp.: 174- 176ºC.
    • BEISPIELE 12 und 13
  • Indem man die in den Beispielen 9 bzw. 10 beschriebenen Arbeitsweisen befolgt, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • - 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-N-cyclohexylaminopropan-1- on-oxylat. Fp.: 181-183ºC.
  • - 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-3-N-cyclohexylaminopropan-1- ol-hydrochlorid. Fp.: 264-266ºC.
    • BEISPIEL 14 Herstellung von Kapseln:
  • CM 31747 25 mg
  • Lactose 110 mg
  • Magnesiumstearat 5 mg.

Claims (9)

1. Verbindung der Formel:
worin:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt;
- R&sub2; ein Cyclohexyl oder ein Phenyl darstellt;
- R&sub3; ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
- R&sub4; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
- A eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus: -CO-CH&sub2;-, -CH(Cl)-CH&sub2;-, -CH(OH)-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CM = CH-, -C C-;
oder eines ihrer Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
2. Pharmazeutisch akzeptable Additionssalze einer Verbindung nach Anspruch 1.
3. N-Cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-prop- cis-2-enylamin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze.
4. N-Cyclohexyl-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-prop- cis-2-enylamin-hydrochlorid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
a) man eine Kondensationsreaktion mit Formaldehyd und einem Amin der Formel HNR&sub3;R&sub4; ausführt, worin R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 für (I) angegebenen Bedeutungen haben, entweder mit einem Acetophenon der Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 für (I) angegebenen Bedeutungen haben, um eine Verbindung (I) zu erhalten, in der A die Gruppe (-CO-CH&sub2;) darstellt, oder mit einem Phenylacetylen derivat der Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, um eine Verbindung (I) zu erhalten, in der A die Gruppe -C Cdarstellt;
b) man gegebenenfalls ein Reaktionsmittel auf die Verbindung (I), in der A eine Gruppe -CO-CH&sub2;- darstellt, wirken läßt, um die Verbindung (I) herzustellen, in der A eine Gruppe -CHOH-CH&sub2;- bedeutet;
c) man gegebenenfalls auf die Verbindung (I), in der A für -CHOH-CH&sub2;- steht, ein Chlorierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel wirken läßt, um die Verbindung (I) herzustellen, in der A -CHCl-CH&sub2;- bedeutet;
d) man gegebenenfalls eine Hydrierung mit dem naszierenden Wasserstoff der Verbindung (I), in der A die Acetylengruppe -C C- darstellt, ausführt, um die Verbindung (I), in der A die Gruppe -CH=CH- darstellt, in Form einer Mischung von cis- und trans-Isomeren zu erhalten, oder man eine Hydrierung in Gegenwart eines metallischen Katalysators auf einem Träger durchführt, um die Ethylenverbindung (I) in cis-Form zu erhalten, oder aber man die Verbindung (I), in der A eine Gruppe -CHOH-CH&sub2;- darstellt, zur Herstellung der Ethylenverbindung (I) in trans-Form dehydratisiert;
e) man gegebenenfalls eine Hydrierung der Verbindung (I), in der A eine Gruppe -CH=CH- oder eine Gruppe -C C- darstellt, durchführt, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) herzustellen, in der A die Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet;
f) man schließlich notwendigenfalls durch Zugabe einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure ein Additionssalz einer Verbindung (I) herstellt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegt, wobei der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Exzipienten vermischt ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,5 bis 200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthält.
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