JPH0317019A - 製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮脂腺病を処置するための化合物及びそれを含
む製薬学的組成物に関する。

要するに本発明によれば、式 ［式中、ＲはＨ又はＯＨであり、ＡはーＣミＣ一、Ｅ配
置の−ＣＨ＝ＣＨ一又はーＣＨｔＣＨ，一であり、そし
てＲ“はＨであり或いはＡが一〇ｆｆｉＣ−の時重水素
であってよい］の化合物１種又はそれ以上を活性な製薬
学的成分として含有する皮脂腺病の処置のための経口又
は局所的処置に適当な投薬単位形の製薬学的組或物。

２．ＲがＨ又はＯＨ，Ａが−Ｃ＝Ｃ−、及びＲ＃が重水
素である特許請求の範囲第ｌ項記載の［式中、ＲはＨ又
はＯＨであり、ＡはーＣミＣ−、Ｅ配置のーＣＨ−ＣＨ
一又はーＣＨ２ＣＨ，一であり、モしてＲ“はＨであり
或いはＡが−ＣミＣ−の時重水素であってよい］の化合
物の、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビの処置
に対する新しい使用法；対応する処置法並びにそのよう
な化合物を含む製薬学的組戊物及び市販のパッケージが
提供される。ここにＲ“が重水素の式１の化合物は新規
物質である。

本発明はデヒドロコレカルシ７エロール誘導体の新しい
生理学的性質の発見に基づいている。特に式 ［式中、ＲはＨ又はＯＨであり、ＡはーＣ＝Ｃ−　　Ｅ
配置のーＣＨ＝ＣＨ一又は−ＣＨ，ＣＨ２−であり、そ
してＲ“はＨであり或いはＡがーＣミＣ−の時重水素で
あってよい〕の化合物は、皮脂腺病例えばニキビ及び脂
漏皮膚炎の処置に有用であることが発見された。

式■の化合物において、Ｒ“が重水素のものは新規であ
り、本発明の一部分を構戊する。重水素化された化合物
はヨーロッパ特許願第３２５，２７９号に記述されてい
る如き非重水素化化合物化合物と同様にして、式 Ｌ式中、Ｒ“は上述の通りであり、Ｒ１及びＲ３は低級
アルキルであり、そしてＲ２は低級アルキル、アリール
又はアリールー低級アルキルである］ の中間体を経て製造することができる。

本発明は、上述した重水素化化合物、更に式工の化合物
の、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビの処置に
対する使用法、上記処置のための経口又は局所的投与に
適した、式Ｉの１種又はそれ以上の化合物を含有する投
薬単位形の製薬学的組或物、並びに式Ｉのｌ種又はそれ
以上の化合物を活性成分として、上述した如き用途に対
する教示と共に含有する商業的パッケージ、に関する、
また本発明は式■の化合物又は式■の２種又はそれ以上
の混合物を投与することによる上述した病状の処置法に
関する。

式Ｉの化合物は下に定義するような化合物Ａ〜Ｈである
： Ａ：ｌα，２５−ジヒドロキシーｌ６−デヒドロコレ力
ルシフエロール、 Ｂ：２５−ヒドロキシ−１６−デヒドロコレ力ルン７エ
ロール、 Ｃ：１α，２５−ジヒドロキシ−１６．２３Ｅ−ビスデ
ヒドロコレカノレシ７エローノレ、Ｄ：２５−ヒドロキ
シ−１６．２３Ｅ−ビスデヒドロコレカルシフエロール
、 Ｅ：１α，２５−ジヒドロキシ−１６−デヒドロ−２３
−ジデヒドロコレ力ルシ７エロール、Ｆ：２５−ヒドロ
キシ−１６−デヒドロ−２．３−ジデヒドロコレカルシ
フエロール、 Ｑ：　２６，２６，２６．２７，２７．２７−ヘキサデ
ューテロ−１α，２５−ジヒドロキシ−１６−デヒドロ
−２３−’；ｒ’ヒドロコレ力ルシフエロール、及び Ｈ　：　２　６．２　６．２　６，２　７．２　７．２
　７−へキサデューテロ−２５−ヒドロキシ−１６−７
”ヒドロー２３−ジデヒドロコレ力ルシフエロール。

式■の化合物の、ニキビの処置剤としての有用な活性は
次の試験で示すことができる。

皮脂細胞を成人の皮腺腺から分離し、そしてセル（Ｃｅ
ｌｌ）　、６、３３１〜３３４　（１９７５）及びイン
・ビトロ（Ｉｎ　　Ｖｉｔｒｏ）　、２２　：　３、ｌ
９８６、■部、２２ａ頁、アブストラクト４６号に記述
されているものと同様にしてマウスの３Ｔ３線維芽細胞
層上で培養する。これはエレクトロケラトーム（ｅｌｅ
ｃｔｒｏｋｅｒａｔｏｍｅ）による表皮層の皮膚からの
分離を含む。次いで皮膚組織を酵素的及び機械的方法で
処理して、皮脂細胞の単一の細胞懸濁液を生戒せしめる
。

人間の血清２％、飴牛の血清８％、及びデクサメタソン
４μｇ／ｍｆｆを含むイスコープ（　Ｉ　ｓｃｏｖｅ）
培地、或いは胎牛の血清１０％及びデクサメタソンを含
むイスコーブ培地中で細胞を培養する。

細胞を、本発明の化合物を含まない培養中に接種し、最
初の平板培養から２４〜４８時間後に新しい媒体中の本
化合物を投与する。培地に本発明の化合物を含有する新
しい培地を４８時間毎に与える。収穫の日に培養物をＰ
ＢＳ中０．０３％ＥＤＴＡでゆすぎ、３Ｔ３線維芽細胞
だけを除去する。残りの脂肪細胞のコロニーを０．０５
％トリブシン／０．０３％ＥＤＴＡ中で培養し、脂肪細
胞の単一細胞懸濁液を生戒せしめる。細胞を希釈し、ヘ
モサイトメータ（　ｈｏｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）で数
える。

試験化合物の原料溶液をエタノール中１０−’Ｍ溶液．
！：Ｌて作’！、次イ−Ｃ’Ｉ　Ｏ−’　　ｌ　Ｏ−’
　　１．　０−”お予備１０−’Ｎの濃度まで希釈する
。また皮脂細胞の増殖の禁止を試験管内においてｌα，
２５−ジヒドロキシコレ力ルシ７エロール（下表におけ
る化合物Ｘ）についても試験した。

結果を、対照と比較して皮脂細胞の生長を５０％だけ禁
止するのに必要な化合物の量として第１表に示す。対照
例は希釈剤だけで処置した培養物であった。

第１表 化合物　　　　　ＸＡＤＥＦ ＥＤ．。（μＭ）　　０．００５　　０．００１　　＞
１　　０．００１　　０．１結果は、本発明の化合物が
試験管内において人間の脂肪細胞の増殖を禁止し、従っ
てニキビの処置に対する薬剤として有用なことを示す。

いくつかの化合物をハムスターの耳の皮脂腺モデルにお
いて局所的な抗ニキビ活性について評価した。ハムスタ
ーの右耳の背面に、本化合物のアセトン溶液５０μＱを
毎日適用した。４週間後に動物を殺した。耳を切除し、
組織学的に評価した。

皮脂腺の領域をイメージ解析により断面から決定し　ｔ
こ　。

第２表において、ハムスターの耳の皮脂腺の寸法断面を
対照動物からの変化百分率としてデータを表現する。

第２表 化合物　　投薬量（μｇ／ハムスター）　変化％Ｄ　　
　　　　　　　０．１０　　　　　　　　−１６１．０
０　　　　　　　　−１６ １０．００　　　　　　　　−４３ Ｆ　　　　　　　　　０．０１　　　　　　　　　−３
０．１０　　　　　　　　−２３ １．００　　　　　　　　−４０ １０．００　　　　　　　　−６４ 軟組織の本発明の化合物によるカルシウム沈着を評価す
るために、４０μＣ　ｉ　４ＳＣ　ａの皮下注射により
ラットを標識した。次いで化合物を続いて４日間皮下的
に又は局所的に投与した。最後の注射から１日後にラッ
トを殺した。心臓と腎臓を切除し、硝酸でそしゃくした
。そしゃく物の一部分計数管で計数した。カルシウム沈
着比 （Ｘのｃｐｍ一対照のｃｐｍ）／（化合物のＣｐｍ一対
照のｃｐｍ）を以下に示す。

第３表 化合物　　　　　皮下　　　　　　　局所ｘ　　　　　
　　　　１　　　　　　　　　１Ｄ　　　　　　　＞１
４００　　　　　　　＞３４Ｅ４７〈ｌ Ｆ　　　　　　　＞１４００　　　　　　　＞３４本発
明の化合物の、この経口投与後のハムスターの耳の皮脂
腺に及ぼす影響を評価した。本発明の化合物２００μα
をプロピレングリコールに溶解し、毎日雄のゴールデン
・シリアン（Ｇｏｌｄｅｎ　　Ｓｙｒｉａｎ）種のハム
スターに投与した。

４週間後に動物を殺し、耳を組織学的に評価した。

皮脂腺の領域を、組織学的に準備した耳の断面について
イメージ解析により測定した。得られたデータを、ハム
スターの耳の皮脂腺寸法の断面積の変化％として下に示
す。

第４表 化合物　　　投薬量（μｇ／ｋｇ）　　　変化％Ｄ　　
　　　　　　　２．５０　　　　　−１５＊５．００　
　　　　　　　　　−２２＊本１０．００　　　　　−
２７＊＊本 ２０．００　　　　　　　　　　−３６車車木Ｆ　　　
　　　　　　Ｏ．０５　　　　　−１６＊０．５０　　
　　　−２３＊＊ ５．００　　　　　　　　　　−４２京本本５０．ＯＱ
　　　　　　　　　　−５５本木本木ｐ＜０．０５　；
　＊木ｐ＜０．０１；＊本＊　ｐ＜０．００１上述した
データは、本発明の化合物が皮脂腺病例えばニキビ又は
脂漏皮膚炎の処置における薬剤として有用である。更に
それはｌσ，２５−ジヒドロキシコレカルシ７エロール
よりも低い軟組織カルシウム沈着しか示さない。軟組織
のカルシウム沈着は皮脂腺薬剤を処置するために用いる
化合物の望ましくない副作用である。

式Ｉの化合物は皮脂腺病、例えばニキビ又は脂漏皮膚炎
の処置のために局所的又は経口的に投与することができ
る。即ちそれは人間のニキビの処置に対して約０．７〜
７００、好ましくは７．０〜７　０　ｐ　ｇ／日の投薬
量で経口投与しうる。

式Ｉの化合物を含んでなる経口投薬形は、例えば製薬学
的に許容しうる担体を含むカプセル又は錠剤形であって
よい。カプセル中に導入しうる担体物質の例は結合剤例
えばトラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤例えば燐酸
二カルシウム：崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉；滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤例えば蔗糖；風
味剤例えばペパーミントである。錠剤はシエラツク、砂
糖又は双方で被覆されていてもよい。シロップ又はエリ
キサー剤は甘味剤、保存剤としてのメチル及びプロビル
バラベン、染料及び風味剤を含有していてよい。

式■の化合物を含んでなる局所的投薬形は軟こう及びク
リームを含み、これは油性、吸収性、水溶性及び乳化型
の塩基例えばラノリン及びポリエチレングリコールを有
する組或物を含んでなる。

局所的な投薬形はゲル、ローション、粉剤及び工一ロゾ
ルも含む。

ローション、即ち単純な液体から、微粉砕の物質を含有
する水性又は水アルコール性調製物まで変化する液体調
合剤は、懸濁又は分散剤例えばセルロース誘導体、エチ
ル又はメチルセルロース；水、アルコール又はグリセリ
ンからなる賦形剤中に活性成分を導入するゼラチン又は
ゴムを含有することができる。ゲルは、活性或分の担体
賦形剤中溶液又は懸濁液をゲル化することによって作ら
れる半固体調合剤である。水性又は非水性であってよい
賦形剤は、ゲル化剤例えばカルボキシボリメチレンを用
いてゲル化され、アルカリ例えば水酸化ナトリウム又は
アミン例えばポリエチレンココアミンを用いて適当なゲ
ルの堅さに中和される。

次の参考例は経口投与のための軟質ゼラチンカプセル及
び局所的クリームの組戊物を例示する。

参考例Ａ ｍｇ／カプセル 化合物Ｅ　　　　　　　　　　　Ｏ．０００１〜０．０
１０ブチル化ヒドロキシセルロース　　　ｏ．ｏｔａブ
チル化ヒドロキシアニソール　　　０−０１６精留ヤシ
油 参考例Ｂ １６０．０ ｍｇ／クリームｇ 化合物Ｅ　　　　　　　　　　　Ｏ．００１〜１．０セ
チルアルコール　　　　　　　　　１．５ステアリルア
ルコール　　　　　　　２．５ソルビタンモノステアレ
ート　　　　２．０グリセリルモノステアレート及び ボリオキシエチレングリコールス テアレート　　　　　　　　　　　　　４．０ポリソル
ベート６０　　　　　　　　　　　１．０鉱油　　　　
　　　　　　　　　　　４．０ブロビレングリコール　
　　　　　　５．０プロビルパラベン　　　　　　　　
　０．０５ブチル化ヒドロキシアニソール　　　０．０
５ソルビトール溶液　　　　　　　　　２．０エデテー
トジナトリウム　　　　　　０．０１メチルパラベン　
　　　　　　　　　０．１８蒸留水　　　　全量を１０
０　ｇにするのに十分な量本発明の特徴及び態様は以下
の通りである：ｌ．式■ る教示と一緒に含有する商業的パッケージ。

４．上記ｌの式■の化合物を、個々に主治医によって決
定される毎日の投薬量で投与することによる皮脂腺病例
えば脂漏皮膚炎及び特にニキビの処置法。

５．ＲがＨ又はＯＨ，ＡがーＣ＝Ｃ−、そしてＲ＃が重
水素である上記１の式■の化合物。

［式中、ＲはＨ又はＯＨであり、ＡはーＣミＣ−　　Ｅ
配置のーＣＨ−ＣＨ一又はーＣＨ，ＣＨ，一であり、モ
してＲ＃はＨであり或いはＡが−Ｃ三〇一の時重水素で
あってよい］の化合物を、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及
び特にニキビの処置に対する使用法。

２．上記１の式Ｉの化合物１種又はそれ以上を活性な製
薬学的戊分として含有する上記１の皮脂腺病の処置のた
めの経口又は局所的処置に適当な投薬単位形の製薬学的
組戊物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＨ又はＯＨであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、Ｅ配
   置の−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、
   そしてＲ″はＨであり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素
   であってよい］ の化合物１種又はそれ以上を活性な製薬学的成分として
   含有する皮脂腺病の処置のための経口又は局所的処置に
   適当な投薬単位形の製薬学的組成物。 ２、ＲがＨ又はＯＨ、Ａが−Ｃ≡ヨ−、及びＲ″が重水
   素である特許請求の範囲第１項記載の式 I の組成物。