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JPH03115227A - シクロスポリンを活性成分とする静脈内投与用製剤組成物 - Google Patents

シクロスポリンを活性成分とする静脈内投与用製剤組成物

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JPH03115227A
JPH03115227A JP1190400A JP19040089A JPH03115227A JP H03115227 A JPH03115227 A JP H03115227A JP 1190400 A JP1190400 A JP 1190400A JP 19040089 A JP19040089 A JP 19040089A JP H03115227 A JPH03115227 A JP H03115227A
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polyethylene glycol
pharmaceutical composition
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cyclosporin
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Tibor Balogh
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ラヨシュ　イラ
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ガーボル　アムブルシュ
Antonia Nee Bokany Jekkel
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Sandor Elek
シャーンドル　エレク
Eva Tomori-Nee-Joszt
エーヴァ　トモリ　ネーエ　ヨスト
Lajos Siklosi
ラヨシュ　シクローシ
Eva T Sarudy
エーヴァ　トート　シャルディ
Imre Moravcsik
イムレ　モラヴチク
Istvan Elekes
イシュトワーン　エレケシュ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、活性成分として、シクロスポリンを含有する
静脈内投与可能な製剤組成物に関する。
また１本発明は、このような組成物の製造方法にも関す
る。
〔従来の技術〕
シクロスポリンは、微生物によって作られる環状オリゴ
ペプチドである。
シクロスポリンＡ、Ｃ１およびＧは、顕著な免疫抑制作
用を示す、シクロスポリンＡは、臓器移植（腎、心、肝
、肺、膵臓など）の際に、移植された臓器によって引き
起こされる拒絶反応の抑制を目的として広く用いられて
おり、また、骨髄移植の際には、移植片対宿主病の予防
のために投与される。シクロスポリンＡは、自己免疫疾
患（若年性糖尿病、関節性類リウマチ、葡萄膵炎、乾癖
など）の治療にも用いられて成功を収めている。
シクロスポリンは、疎水性の中性アミノ酸から生成され
、水に不溶である。水に溶けないために、通常の製薬用
賦形剤と共に投与した場合、全くが、あるいはごく僅か
しか吸収されず、このような組成物は、治療の用途に適
しない。
シクロスポリンを実際の治療に用いる場合には、これを
コロイド系として溶解させるが、あるいは分散させる必
要がある。
シクロスポリンを治療に用いることを可能にするために
、次のような解決策が提案されている。
すなわち。
（１）高分子量のポリエチレングリコールを用いて。
いわゆる「固溶体」を調整する［チョン（Ｃｈｉｏｎ、
ＪＬ、）およびリーゲルマン（Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ、Ｓ
、）：ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サ
イエンセズ（Ｊ、ＰｈａｒＩｌ、Ｓｃｉ、）、６０巻（
１９７１年）、１，２８１ページ］。
（２）シクロスポリンを天然油に溶解させ、得られた液
剤をカプセルに収める［ファン・ホップ（シａｎＨｏｆ
ｆ、Ｊ、Ｐ、）ら：ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、第２
部１．４５６ページ（１９８７年）］。
（３）シクロスポリンを、天然植物油トリグリセリドの
エステル転移反応生成物と、ポリアルキレングリコール
と、エタノールと、植物油との混合物に溶解させる［オ
ーストリア国特許公報第３７５，８２８号、米国特許節
４，３８８，３０７号明細書］。
（４）シクロスポリンを、エタノールおよびクレモフォ
アＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ：ドイツ国ルートウ
イツヒスハーフェンに所在のビーニーニスエフ（ＢＡＳ
Ｆ）社製のポリオキシエチル化されたヒマシ油）の混合
物に溶解させる［サンデイマン・プロダクト・インフォ
メーション（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ　ＰｒｏｄｕｃｔＩｎ
ｆｏｒＩｌａｔｉｏｎ）、サンド薬品社（バーゼル）発
行（１９８４年）、第１２章］。
（１）の方法に従って製造される製品は、経口的にのみ
投与が可能な粒剤であり、非経口投与には適しない。
（２）の方法に従って製造される製品も、経口投与に適
するだけである。
（３）の方法に従って製造される製品には、油脂が含ま
れるため、静脈内投与には適しないが、皮下または筋肉
内投与には用いることができる。
（４）の方法を用いて製造した組成物の静脈内投与につ
いては、広く公知である。
しかし、これらの組成物には、患者の耐容性が充分では
ないという欠点がある。すなわち、投与後に、これらは
、患者にとって非常に危険なアナフィラキシ−反応をし
ばしば生起するのである［カーハン（Ｋａｈａｎ）ら：
ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、第１部５２ページ（１，
９８４年）；レウニッセン（Ｌｅｕｎｉｓｓｅｎ　Ｋ。
Ｍ、Ｌ、）ら：ランセット、第１部６３６ページ（１９
８５年）；ハウツー（Ｈｏｖｒｉｅ、Ｄ、Ｌ、）らニド
ラッグ・インテリジェンス・アンド・クリニカル・ファ
ーマシ−（Ｄ　ｒ　ｕ　ｇＩｎｔｅｌｌ、Ｃ１１ｎ、Ｐ
ｈａｍ、）、第１９巻（１９８５年）、４２５ページ］
。
シクロスポリンを別の組成物として投与した場合には、
アナフィラキシ−反応は起こらず、したがって、アナフ
ィラキシ−反応は、もっばら、ポリオキシエチル化され
たヒマシ油に起因すると報告されている［クレモフオア
ＥＬ、　ＢＡＳＦ社（ルートウィッヒスハーフェン）発
行の技術小冊子弟ＭＥＦＯ７４ｅ号（１９８４年）コ。
クレモフォアの活性は徹底的に研究されたとはいえ、こ
の危険な副作用の原因となる分子部分を教示する参考文
献は皆無である。
〔発明が解決しようとする課題〕
上記により、本発明の目的は、活性成分としてシクロス
ポリンを含有し、かつ公知の組成物よりも耐容性の高い
、つまりアナフィラキシ−増感作用が公知のものよりも
小さい静脈内投与用製剤組成物を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
既に発明者らは、静脈内投与に適したアルコールと、ポ
リエチレングリコールを用いて生成されるヒドロキシル
化飽和脂肪酸モノエステルとの混合液に、シクロスポリ
ンを溶解させた場合には。
有害な副作用出現の頻度と程度とを著しく減少させるか
、あるいは、これを完全に除去できることを発見してい
る。
ポリエチレングリコールを用いて生成させたヒドロキシ
ル化飽和脂肪酸のモノエステルは、構造的にはクレモフ
ォアと類似しているので、関係技術者には、このような
化合物によって有害な副作用出現を克服することは期待
できないとされるおそれがある。
活性成分としてシクロスポリンを含有する本発明の静脈
内投与用製剤組成物には、次のものが含まれる。すなわ
ち、 （ａ）１種またはそれ以上のシクロスポリン類が１重量
部。
（ｂ）ポリエチレングリコールを用いて生成されるヒド
ロキシル化飽和脂肪酸モノエステルまたはそれらモノエ
ステルの混合物が８〜１３重景部重量ｃ）１種またはそ
れ以上の静脈内投与可能な】、価または多価アルコール
が４〜１０重量部。
本発明による製剤組成物の製造方法には１次のものを混
合する段階が含まれる。すなわち、（ａ）　　１種また
はそれ以上のシクロスポリン類を１重量部。
（ｂ）ポリエチレングリコールを用いて生成されるヒド
ロキシル化飽和脂肪酸モノエステルまたはそれらモノエ
ステルの混合物を８〜１３重量部。
（ｃ）１種またはそれ以上の静脈内投与可能な１種また
は多価アルコールを４〜１０重量部。
本発明による製剤組成物は、通常の製薬用賦形剤中では
水に不溶か、あるいは僅かに可溶である疎水性のシクロ
スポリンＡ、Ｃ１またはＧ、もしくはそれらの混合物で
、静脈内投与に適しており、前記シクロスポリン類を水
性の液剤として投与することが可能となる。
本発明の組成物においては、シクロスポリン類相互に関
しては、いかなる重量比で用いることも可能である。
本発明による製剤組成物の（ｂ）の成分としては、分子
１６００〜１，３００．好ましくは７５０〜１，１００
のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて生成され
る、炭素数１０〜２２のヒドロキシル化飽和脂肪酸のモ
ノエステルを用いることができ、炭素数１４〜２２のも
のが好ましく、１６〜２０であれば更に好ましい。また
、このようなモノエステルのいかなる重量比での混合物
をも用いることができる６特に好適なモノエステルは、
ＰＥＧ部分の分子量が７５０〜１，１５０であるＰＥＧ
−９−ヒドロキシミリスタート、ＰＥＧ−９−ヒドロキ
シミリスタート、およびＰＥＧ−１２−ヒドロキシステ
アラートであり、あるいは、これらのいかなる重量比で
の混合物であってもよい。
上記化合物は、例えばチャンドラセカーラ・ラオ（Ｃｈ
ａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａ　Ｒａｏ、Ｔ、）らの方法［
ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミスツ・ソ
サエティー（Ｊ、Ａｍ、Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
、５４巻（１９７７）、１８ページ］を用いて製造する
ことができる。
ポリエチレングリコール−１２−ヒドロキシステアラー
トは、市販のものから入手できる。このような前記（ｂ
）の成分は、共溶剤の存在下では、室温においてさえ、
疎水性であるシクロスポリンを溶解させることができる
。
共溶剤である（Ｃ）の成分としては、静脈内投与に適し
た１種または多価のアルコール、あるいはそれらアルコ
ール類のいかなる重量比での混合物をも用いることがで
きる。そのようなアルコールとしでは、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
あるいはそれらの混合物が例示される。
本発明による製剤組成物は、シクロスポリンを（Ｃ）の
成分と混合し１次いで、このようにして得られた溶液に
、（ｂ）の成分を溶解させることによって製造すること
ができる。
別の実施例によれば、（ｂ）の成分を（ｃ）の成分と混
合し、このようにして得られた溶液に活性成分を溶解さ
せることもできる。混合は、１０〜５０℃において実施
するのが好ましい。
このようにして製造した組成物は更に、非経口投与に適
した製薬用賦形剤と調合することもでき、あるいはこれ
を用いずに薬剤とすることもできるが、このようにして
製造した製剤組成物は濃縮物であって、そのまま静脈内
投与に用いることはできないので、治療のための使用に
先立ち、活性成分を所望の濃度に希釈する必要がある。
非経口的に投与できる適当な賦形剤としては。
蒸溜水、あるいは、食塩水、グルコース、デキストラン
、フルクトース、マンニトールなどの注入液のような水
性液剤を例示することができる。希釈率は、注射の際に
、どれだけの活性成分の含有量が望ましいかによるので
あって、本発明の組成物は、水または適当な液剤を用い
て、重量比１：２０ないし１　：　１００に希釈するの
が一般的である。
当然ながら、本発明による製剤組成物として投与される
シクロスポリンの量は、治療すべき疾患、患者の年齢お
よび状態、疾患の重篤さ、等々に左右されることになる
。
治療上有効なシクロスポリン量は熟知されている。本発
明の組成物を用いる場合、慢性的な炎症を治療し、ある
いは免疫抑制作用を発揮させるには、日量にして、体重
１ｋｇあたり約３〜５０ｆｆＩｇの投与が示唆される。
上記の組成物からなる液剤は、そのままアンプルに充填
するか、あるいは、適量の蒸溜水を追加し、また、水性
液剤をアンプルに充填することもできる。
アンプルに充填するに先立ち、液剤は、濾過して無菌に
する必要がある。これは、孔径０．２ａｍの再生セルロ
ース膜を用いるなどして行うことができる。アンプルへ
の液剤の充填は、空気、あるいは窒素ガスなどの不活性
気体の存在下で行い、その後、アンプルを密封するのが
一般的である。
本発明による組成物は、病院で薬剤の保存に広く採用さ
れている５℃という低温においても、また７５℃という
ような高温においても、長期にわたって安定である。し
たがって、この組成物は、棚持ちが優れており、内容中
の活性成分は、長期保存後においてさえ沈殿することが
なく、また、温度に影響される度合いが少ない。
本発明による製剤組成物は、公知であって容易に入手可
能な賦形剤を含み、かつ容易に製造することができる。
同時に、シクロスポリンを活性成分として含有する公知
の組成物の欠点は、本発明による組成物を実際の治療に
用いた場合には大幅にダド除される。
〔実　施　例〕
以下、本発明を制約するものではない実施例を用いて１
本発明の詳細な説明する。
夫五鮭↓ニジクロスボリンＡを活性成分とする非経口的
製剤組成物 ソリュトールＨ３１５（Ｓｏｌｕｔｏｌ　Ｈ９１５：ド
イツ国ルートウィッヒスハーフェン所在のＢＡＳＦ社製
の化学名ポリエチレングリコール−６６０−１２−ヒド
ロキシステアラート）６５ｇを、９６％エタノール（米
国薬局方第２１巻の品質）３０ｍｌと混合し５次いで、
得られた混合物にシクロスポリンＡ５ｇを室温で溶解さ
せる。
得られた溶液の量を、９６％エタノール（米国薬局方第
２１巻の品質）を用いて１００ｍ１とする。この液体を
攪拌して均質化し、サルトリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ
）３Ｍ１１６０７型の孔径０．２ａｍのセルロース膜濾
過器で濾過して無菌とする。濾液を窒素ガスの雰囲気中
でアンプルに充填し、この液剤５．３ｍｌを充填した後
、アンプルを密封する。得られた組成物は、等張にした
食塩水、グルコース、デキストラン、フルクトース、マ
ンニトールなどの溶液を用いて希釈して、静脈内投与に
用いることができる。
未ｆＬ的ｙ１ニジクロスポリンＡを活性成分とする非経
口的製剤組成物 ポリエチレングリコール−８００−９−ヒドロキシミリ
スタート３５ｇと、ポリエチレングリコール−８５０−
９−ヒドロキシミリスタート３０ｇとを、１．２−プロ
パンジオール（米国薬局方第２１巻の品質）　２０ｍ１
と混合し１次いで、得られた混合物を５０℃に保って攪
拌しつつ、これにシクロスポリンＡ５ｇを溶解させる。
得られた溶液の量を、注射に適した蒸溜水を加えて１０
０ｍ１とする。この液体を、実施例１に記載のとおり濾
過して無菌とし、濾液を、アルゴンの雰囲気中で、アン
プルに充填する（アンプルあたり液剤５．３ｍ１）。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
Ｋ五叢王ニジクロスポリンＣを活性成分とする非経口的
製剤組成物 ポリエチレングリコール−８５０〜９−ヒドロキシミリ
スタート５５ｇを、２０ｍ１のポリエチレングリコール
３００（米国薬局方第２１巻の品質）と混合し、次いで
、得られた混合物を、５０℃に加熱しつつ、これに、シ
クロスポリンＣ５ｇを溶解させる。
更に、この溶液を、実施例２に記載のとおり処理する。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
失施月工：シクロスポリンＧを活性成分とする非経口的
製剤組成物 シクロスポリン０５ｇを、９６％エタノール（米国薬局
方第２１巻の品質）２０ｎ＋１に溶解させ、６５ｇのポ
リエチレングリコール−９５０−１２−ヒドロキシステ
アラート、好ましくはソリュトールＨ５１５と混合する
。
９６％エタノール（米国薬局方第２１巻の品質）を用い
て、得られた溶液の量を１００ｎ＋１とする。この液体
を、実施例１に記載のとおり攪拌して均質化し。
濾過して無菌とする。ついで、窒素ガスの雰囲気中でア
ンプルに充填する（アンプル１個につき液体５．３ｍ１
）。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
尖旅剪ｌニジクロスポリンＡを活性成分とする非経口的
製剤組成物 ポリエチレングリコール−９５０−１２−ヒドロキシス
テアラート、好ましくはソリュトールＨ５１５（ドイツ
国ＢＡＳＦ社製）６０ｇを、９６％エタノール（米国薬
局方第２１巻の品質）１０ｍｌに溶解させ１次いで、得
られた混合物に、シクロスポリンＡ５ｇを溶解させる。
更に、実施例１に記載の処理を加える。
得られた組成物は、実施例１に記載のとおり希釈して、
静脈内投与に用いることができる。
支斐立抜液 実施例１〜５による製剤組成物の安定性を検査した。実
施例１〜５に従って製造した液剤を含むアンプルを１０
個ずつ、０℃、５℃、２５℃、６０℃、および７５℃で
保存し、高圧液体クロマトグラフィーを用いて調合物の
組成の変化を調べた。
９ケ月間放置後、いずれの試料においても沈殿を認める
ことはできなかった。高圧液体クロマトグラフィーを用
いたアンプル内容の検査によれば、いかなる成分の分解
の形跡をも見出すことはできなかった。
（城下 を回） 毒性試験 本発明による製剤組成物は公知の組成物よりも好適な作
用を有することを証明するため、実施例１による組成物
（Ｃ＋Ｓ）の潜在的アナフィラキシ−増感化用ｊ；よび
静脈ｆＪｌ　ｆＪ＆作用を、市販商品として入手可能な
サンデイマン（Ｓａｎｄｌｎ＋ｕ＋ｎ’　：サンド薬品
社製＞　　（Ｃ＋Ｃニジクロスボリン＋クレモフオア（
エタノール）のそれと比較した。
】、増感作用 可溶化剤のアナフィラキシ−作用の測定に好適なローレ
ンツ（Ｗ、　Ｌｏｒｃｎｚ）およびシュマル（Ａ、　Ｓ
ｃｈｍａｌ）の方法［エージエンッ・アンド・アクショ
ンズた。被験動物は自発呼吸を行っていた。ポリエチレ
ン製カニユーレ２本を被験動物の血管に通した。１本は
、　（収縮期および拡張期の）全身的な血圧の測定のた
めに右大Ｉｌｌ！Ｉ動脈から腹大動脈へ挿入し、他の１
本は、組成物を投与し、かつ、血液試料を採取ｊ７てヒ
スタミン濃度を測定するために工大静脈に挿入した。血
圧の測定と平行して、心拍数および呼吸数も測定した。
組成物の投与に起因する他の臨床的徴候（紅斑、浮腫、
アレルギー性皮膚反応）の出現も検査した。術後の平衡
状態に達する時間として２０分の経過後に基礎値を測定
し１組成物を投与（静脈内巨丸注射、希釈せず）してか
ら２．５．１０、および２０分後に測定を繰り返した。
組成物は体重１ｋｇあたり３ｆｆＩｇおよび１０■を、
′７えた。
血圧および心拍数に対する１１１成物の影響は、分散度
分析によってｚｆ価した。
浮腫、および皮膚の紅潮反応は４段階に類別したａ第１
図ないし第６図、および第１表は、ｍ酸物のそれぞれ、
収縮期および拡張期の血圧に対する（第１図および第４
図）、心拍数に対する（第２図およびｉＪ’ｉ５図）、
呼吸数に対する（第３図および第６図）、および皮膚に
おける徴候に対する（第１表）影響をまとめたものであ
る。
試験結果によれば、本発明の製剤組成物（Ｃ＋Ｓ）を少
量（体重１ｋｇあたり３■）投与した場合は、いがなる
顕萱な心血管作用も見られず（すなわち顕著な低血圧も
徐脈も出現せず）、一方、対Ｒ組成物（Ｃ＋Ｃ）は、こ
のような低投与量においてさえ、血圧および心拍数を顕
著に低下させた。
？■組成物大量に（体重１　ｋｇあたりｌｏｍｇ）投与
した場合は、本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）は対照組成物（
Ｃ＋Ｃ）よりも基本的には穏やかな心血管作用を示す。
呼吸数の増加作用については、試験した組成物の間に顕
著な差はなかった。
体重１ｋｇあたり３１ＴＩｇを投与した場合、両組酸物
とも浮腫および紅斑を生じたが、本発明の組成物（Ｃ十
Ｓ）を体ｆｆ１１　ｋｇあたり１０■投与した場合は、
皮膚反応は実際上消滅した。したがって、増感作用に関
しては１本発明による組成物は、対照とされた公知組成
物（Ｃ＋Ｃ）よりも好適である。
）ヅ腫および紅斑に対する両ａ酸物の作用の調査結果を
第１表に示す。
第】表 組成物 ピーグル大の番号 浮腫の測定 紅斑の測定 記号の意味二〇−作用なし １−　弱い作用あり ２−　中程度のＣヤ用あり ３−　強い作用あり ２　局所的静脈横傷作用 局所的静脈損傷作用については、ニューシーラントウサ
ギに対して試験を行った。生理食塩水を用いて両紹戊物
を２０倍の体積に希釈し、Ｑ、２ｍｆを一方の耳の静脈
に注射し、他方の耳の静脈には生理食塩水のみを注Ｑ１
シた。
被ｙｉＡ動物の第３群Ｊメよび第４群に対しては、可溶
化剤（ソリュトールおよびクレモフオア）および（■体
（エタノール）の試験を行った。ソリュトールとエタノ
ール、およびクレモフオアとエタノールの両様の構成の
紹成体を生Ｊ′ＩＪ！食塩水を用いてそれぞれ２０倍の
体積に希釈し、同じ量（０，２ｍりを被験タカ物の一方
の耳の静脈に投与し、他方の耳の静脈には生理食塩水の
みを注射した。
」を記の処置の２４．４８、および７２時間後に局所的
反応を観察した。この１１後の時１７１には動物を失血
させ、組織の検査を行った。
本発明の組成物（Ｃ＋Ｓ）に対しては、対Ｉ！！！組成
物（Ｃ＋Ｃ）に対すると同程度の耐容性が認められた。
以上を要約すると、本発明の製剤組成物は、増感作用を
生じる程度が対ｊ！６月ｌ成物酸物６少ないと言うこと
ができる。その差異は、血圧降下作用に関して特に題名
である。局所的な耐容性１こ関しては、本発明の組成物
は対照組成物と同等であるのに対し、全身的な耐容性（
増感作用）に関しては、より好適である。
【図面の簡単な説明】 第１図１ｊ、本発明の組成物（Ｃ十Ｓ；シクロスポリン
＋ンリヌ４トール）および対朋鵜戊物＜Ｃ＋Ｃニジクロ
スボリン＋クレモフオア）をそれぞれ体重１ｋｇあな９
３ｍｇずつ静脈内投与した場合の、収縮期Ｊ？よび拡張
期の血圧に対する作用を示すグラフである。 第２図は、上記の投与条件における心拍数に対するイ１
＝用を示すグラフである。 第３図は、上記の投与条件における呼吸数に対する作用
を示すグラフである。 第４図は、本発明のＩｎ我物（Ｃ＋Ｓ）および対照組成
物（Ｃ＋Ｃ）をそｌｔイ′メを体重１ｋｇあたりＪＯ呵
ずつ静脈内投与した場合の、収縮期および拡張期の血圧
に対する１１：用を示すグラフである。 第５図は、」二記の投与条件における４−１拍数に対す
る作用を示すグラフである。 第６図は、」二記の投与条件における呼吸数に対する作
用を示すグラフである。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１種またはそれ以上のシクロスポリン類と、ポリ
    エチレングリコールを用いて生成されるヒドロキシル化
    飽和脂肪酸モノエステル、またはそれらモノエステルの
    混合物と、１種またはそれ以上の静脈内投与可能な１価
    または多価アルコールとを重量比１：８〜１３：４〜１
    ０の割合で含むシクロスポリンを活性成分とする静脈内
    投与用製剤組成物。
  2. （２）シクロスポリンとして、シクロスポリンＡ、シク
    ロスポリンＣ、およびシクロスポリンＧからなる群より
    選択されるものを１種またはそれ以上含む請求項（１）
    記載の静脈内投与用製剤組成物。
  3. （３）分子量６００〜１，３００のポリエチレングリコ
    ール（ＰＥＧ）を用いて生成される炭素数１０〜２２の
    ヒドロキシル化飽和脂肪酸モノエステルからなる群より
    選択されるものを１種またはそれ以上含む請求項（１）
    記載の静脈内投与用製剤組成物。
  4. （４）モノエステルとして、分子量７５０〜１，１００
    のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて生成され
    る炭素数１４〜２２のヒドロキシル化飽和脂肪酸モノエ
    ステルからなる群より選択されるものを１種またはそれ
    以上含む請求項（１）記載の静脈内投与用製剤組成物。
  5. （５）モノエステルとして、ポリエチレングリコール−
    ９−ヒドロキシミリスタート、ポリエチレングリコール
    −９−ヒドロキシパルミタート、およびポリエチレング
    リコール−１２−ヒドロキシステアラートからなる群よ
    り選択されるものを１種またはそれ以上含む請求項（１
    ）記載の静脈内投与用製剤組成物。
  6. （６）モノエステルとして、ポリエチレングリコール−
    ６６０−１２−ヒドロキシステアラートを含む請求項（
    １）記載の静脈内投与用製剤組成物。
  7. （７）静脈内投与可能なアルコールとして、エチルアル
    コール、プロピレングリコール、およびポリエチレング
    リコールからなる群より選択されるものを１種またはそ
    れ以上含む請求項（１）記載の静脈内投与用製剤組成物
    。
  8. （８）１種またはそれ以上のシクロスポリン類と、ポリ
    エチレングリコールを用いて生成されるヒドロキシル化
    飽和脂肪酸モノエステル、またはそれらモノエステルの
    混合物と、１種またはそれ以上の静脈内投与可能な１種
    または多価アルコールとを、重量比１：８〜１３：４〜
    １０の割合で混合することを特徴とする、シクロスポリ
    ンを活性成分とする静脈内投与用製剤組成物の製造方法
    。
  9. （９）シクロスポリンとして、シクロスポリンＡ、シク
    ロスポリンＣ、およびシクロスポリンＧからなる群より
    選択されるものを１種またはそれ以上用いる請求項（８
    ）記載の静脈内投与用製剤組成物の製造方法。
  10. （１０）モノエステルとして、分子量６００〜１，３０
    ０のポリチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて生成され
    る炭素数１０〜２２のヒドロキシル化飽和脂肪酸モノエ
    ステルからなる群より選択されるものを１種またはそれ
    以上用いる請求項（８）記載の静脈内投与用製剤組成物
    の製造方法。
  11. （１１）モノエステルとして、分子量７５０〜１，１０
    ０のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて生成さ
    れる炭素数１４〜２２のヒドロキシル化飽和脂肪酸モノ
    エステルからなる群より選択されるものを１種またはそ
    れ以上用いる請求項（８）記載の静脈内投与用製剤組成
    物の製造方法。
  12. （１２）モノエステルとして、ポリエチレングリコール
    −９−ヒドロキシミリスタート、ポリエチレングリコー
    ル−９−ヒドロキシパルミタート、およびポリエチレン
    グリコール−１２−ヒドロキシステアラートからなる群
    より選択されるものを１種またはそれ以上用いる請求項
    （８）記載の静脈内投与用製剤組成物の製造方法。
  13. （１３）モノエステルとして、ポリエチレングリコール
    −６６０−１２−ヒドロキシステアラートを用いる請求
    項（８）記載の静脈内投与用製剤組成物の製造方法。
  14. （１４）静脈内投与可能なアルコールとして、エチルア
    ルコール、プロピレングリコール、およびポリエチレン
    グリコールからなる群より選択されるものを１種または
    それ以上用いる請求項（８）記載の静脈内投与用製剤組
    成物の製造方法。
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ZA (1) ZA895588B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05186365A (ja) * 1991-06-27 1993-07-27 Sandoz Ag 医薬組成物
JP2000178187A (ja) * 1998-12-15 2000-06-27 Sanochemia Pharmazeutika Ag βカロテンの水性調合物
JP2001516351A (ja) * 1997-03-12 2001-09-25 アボツト・ラボラトリーズ シクロスポリンの投与のための親水性二成分系
JP2009097681A (ja) * 2007-10-19 2009-05-07 Kayaba Ind Co Ltd 空圧緩衝器

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GB2251186A (en) * 1990-12-04 1992-07-01 Randall Neal Gatz Polypeptide for use in treatment of autoimmune disease
US6262022B1 (en) 1992-06-25 2001-07-17 Novartis Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent
EP0642332B1 (en) 1992-05-13 1997-01-15 Sandoz Ltd. Ophthalmic compositions containing a cyclosporin
EP1142568A1 (en) 1992-09-25 2001-10-10 Novartis AG Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
DE4412201A1 (de) * 1993-04-20 1994-11-10 Rentschler Arzneimittel Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US20020099067A1 (en) * 1993-07-08 2002-07-25 Ulrich Posanski Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
CZ287806B6 (en) 1994-11-03 2001-02-14 Novartis Ag Cyclosporin pharmaceutical preparation for oral administration and process of its preparation
US5904935A (en) * 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
NZ313899A (en) * 1995-08-25 2000-03-27 Univ North Carolina Oral cyclosporin compositions comprising cyclosporin A, a solvent either ethanol or propylene glycol and one non-ionic polyoxyethylene surfactant selected from polyoxyethylene alcohols and mono-esters of ethoxylated sorbitans
US5827822A (en) * 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US20050053594A1 (en) * 1995-11-16 2005-03-10 Dario Alessi RAC-PK as a therapeutic agent or in diagnostics, screening method for agents and process for activating RAC-PK
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
TR199901686T2 (xx) * 1997-01-30 1999-09-21 Norvartis Ag Esasen ya�s�z farmakolojik kompozisyonlar� i�eren sert jelatin kaps�ller.
US6187747B1 (en) 1997-09-08 2001-02-13 Panacea Biotech Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6346511B1 (en) 1997-09-08 2002-02-12 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising cyclosporin
US6008191A (en) * 1997-09-08 1999-12-28 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
DE10015814A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-11 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel zur Stimulierung der Leukopoese, zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen und Verfahren zu seiner Herstellung
FR2826517B1 (fr) * 2001-06-20 2004-03-12 Somfy Dispositif d'alimentation pour store motorise ou similaire
PT1435910E (pt) * 2001-10-19 2009-09-07 Isotechnika Inc Novos pré-concentrados de microemulsão de análogos da ciclosporina
US6979672B2 (en) 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) * 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7288520B2 (en) 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
GB2451811A (en) 2007-08-09 2009-02-18 Ems Sa Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients
MX2011002688A (es) 2008-09-12 2011-04-12 Critical Pharmaceuticals Ltd Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel.
FR2948568B1 (fr) * 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
SI3556774T1 (sl) 2011-03-11 2024-06-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Protitelesa proti-CD40 in njihova uporaba
JP6976931B2 (ja) 2015-09-04 2021-12-08 プリマトープ・セラピューティクス・インコーポレイテッド ヒト化抗ｃｄ４０抗体及びその使用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3658M (fr) * 1964-02-18 1965-11-02 Michel Marie Andre Guerbet Composition huileuse pour l'injection intravasculaire.
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
SE445174B (sv) * 1978-03-07 1986-06-09 Sandoz Ag Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans
CH641356A5 (en) * 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
AU534955B2 (en) * 1980-01-23 1984-02-23 Sandoz Ag Cyclosporin a to treat lymphoproliferative disorders
DE3339235A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von polyurethanen
DE3339236A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
EP0336976A4 (de) * 1987-10-02 1990-06-27 Vsesojuznyj Kardiologitsches Arzneimittelzubereitung zur behandlung der multiplen sklerose und der seitlichen amyotrophen sklerose.
GB8729153D0 (en) * 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US4943560A (en) * 1988-04-06 1990-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Solvent system for chronic vascular infusion of hydrophobic drugs
DE3832362A1 (de) * 1988-09-23 1990-03-29 Sandoz Ag Neue cyclopeptolide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05186365A (ja) * 1991-06-27 1993-07-27 Sandoz Ag 医薬組成物
JP2001516351A (ja) * 1997-03-12 2001-09-25 アボツト・ラボラトリーズ シクロスポリンの投与のための親水性二成分系
JP2011105754A (ja) * 1997-03-12 2011-06-02 Abbott Lab シクロスポリンの投与のための親水性二成分系
JP4718653B2 (ja) * 1997-03-12 2011-07-06 アボツト・ラボラトリーズ シクロスポリンの投与のための親水性二成分系
JP2000178187A (ja) * 1998-12-15 2000-06-27 Sanochemia Pharmazeutika Ag βカロテンの水性調合物
JP2009097681A (ja) * 2007-10-19 2009-05-07 Kayaba Ind Co Ltd 空圧緩衝器

Also Published As

Publication number Publication date
PT91246A (pt) 1990-02-08
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CH679120A5 (ja) 1991-12-31
FR2635265B1 (fr) 1995-03-17
IL91069A (en) 1993-07-08
DD283934A5 (de) 1990-10-31
DK175540B1 (da) 2004-11-29
AU3884589A (en) 1990-02-01
DK362189A (da) 1990-01-22
CA1332712C (en) 1994-10-25
LU87560A1 (fr) 1991-02-18
IT1231434B (it) 1991-12-04
NO175287C (no) 1994-09-28
NO175287B (no) 1994-06-20
NO892995L (no) 1990-01-22
SE8902588D0 (sv) 1989-07-21
DE3924207A1 (de) 1990-01-25
DE3924207C2 (ja) 1992-07-09
US5047396A (en) 1991-09-10
NL8901902A (nl) 1990-02-16
GR1002184B (en) 1996-03-12
HU201567B (en) 1990-11-28
GR890100467A (el) 1990-06-27
NO892995D0 (no) 1989-07-21
NZ230036A (en) 1991-02-26
AT402258B (de) 1997-03-25
PT91246B (pt) 1995-05-04
BE1004323A4 (fr) 1992-11-03
SE8902588L (sv) 1990-01-22
GB2221157B (en) 1991-12-18
AU614862B2 (en) 1991-09-12
DK362189D0 (da) 1989-07-21
KR900001364A (ko) 1990-02-27
FI92556C (fi) 1994-12-12

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