CH679120A5

CH679120A5 -

Info

Publication number: CH679120A5
Application number: CH2741/89A
Authority: CH
Inventors: Erno Dr Orban; Tibor Dr Balogh; Lajos Dr Ila; Gabor Dr Ambrus; Antonia-Bokany Dr Jekkel; Sandor Dr Elek; Eva-Joszt Dr Tomori; Lajos Dr Siklosi; Sarudy Eva Dr Toth; Imre Moravcstk
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1988-07-21
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1991-12-31
Also published as: PT91246A; IT8921259A0; GB2221157A; KR0137674B1; AR243382A1; FR2635265A1; NL194578C; GB8916679D0; FI92556B; FI893520A; NL194578B; FI893520A0; JPH03115227A; JPH07116051B2; ATA176789A; SE509174C2; ZA895588B; HUT50851A; FR2635265B1; IL91069A

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft Cyclosporin enthaltende, intravenös anwendbare pharmazeutische Präparate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Cyclosporine sind cyclische Oligopeptide mikrobiologischer Herkunft. Cyclosporin A, B und C entfalten eine bedeutende immunsuppressive Wirkung. Cyclosporin A wird bei verschiedenen Organtransplantationen (Niere-, Herz-, Lungen-, Leber-, Pancreastransplantationen) weitverbreitet verwendet, um die Rejektion des überpflanzten Organs zu verhindern, sowie bei Knochenmarkverpflanzung, um die Antikörperproduktion des verpflanzten Knochenmarkes gegen den Wirtsorganismus zu vermeiden. Ebenso erfolgreich wird Cyclosporin A zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten (juvenile Zuckerkrankheit, rheumatoide Arthritis, Uveitis, Psoriasis) angewandt.

Die Cyclosporine bestehen aus neutralen Aminosäuren hydrophoben Charakters und sind wasserunlöslich. Infolge der schlechten Wasserlöslichkeit werden sie nach Formulierung mit den gewöhnlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen nicht oder nur teilweise resorbiert. Dadurch sind solche Präparate fur therapeutische Zwecke ungeeignet.

Um in der Therapie verwendet werden zu können, sollen Cyclosporine in eine gelöste oder kolloidal dispergierte Form gebracht werden.

Die folgenden Lösungen wurden entwickelt, um das obige Ziel zu erreichen:

1) Herstellung sogenannter «festen Lösungen» unter Venwendung hochmolekularer Polyäthylenglyko-le [Chion, W.L., Riegelman, S.: J, Pharm. Sei. 60,1281 (1971 )].

2) Lösen des Cyclosporins in natürlichen Ölen und Kapsulierung der Lösung (van Hooff et al.: Lancet, 1987, II. 1456).

3) Lösen des Cyclosporins in einem Gemisch der mit Polyäthylenglykol gebildeten Umesterifizierungs-produkte natürlicher Öle (Triglyceride), sowie von Äthanol und einem Pflanzenöl (Österreichische Patentschrift Nr, 375 828; US Patentschrift Nr. 4 388 307).

4) Lösen des Cyclosporins in einem Gemisch von polyoxyäthyliertem Ricinusöl (Cremophor EL, BASF Ludwigshafen, Deutsche Bundesrepublik) und Äthanol (Sandimmun Product Information, Chapter XII, Sandoz-Pharma, Basel, 1984).

Die Mittels der Methode 1) hergestellten Produkte sind zur parenteralen Verabreichung nicht anwendbar; diese sind Pellets (Pelletteilchen), die oral verabreicht werden können.

Auch die der Methode 2) gemäss gewonnenen Produkte sind nur zur oralen Dosierung geeignet.

Die mittels der Methode 3) erhaltenen Produkte sind infolge ihres Ölgehaltes einer intravenösen Verabreichung ungeeignet; sie können nur auf subkutanem oder intramuskulärem Wege angewandt werden.

Die intravenöse Verwendung von der Methode 4) gemäss hergestellten Präparaten ist wohlbekannt. Ihr Nachteil besteht darin, dass sie von den Kranken schlecht erträglich sind, da oft eine anaphylakti-sche Reaktion auftritt, die hinsichtlich der Kranken gefährlich ist [Kahan et Mitarb.: Lancet, 1984, 1:52; Leunissen, K. M. und Mitarb.: Lancet, 1985, 1:636; Howrie, D. L. und Mitarb.: Drug Intel!. Clin. Pharm. 19,425 (1985)].

Da keine anaphylaktische Reaktion bei der Verabreichung von Cyclosporin in anderen Formulierungen auftritt, ist das polyoxyäthylierte Ricinusöl ausschliesslich für deren Entwicklung verantwortlich (Cremophor EL, Technical Leafiet MEF 074e, BASF, Ludwigshafen, 1984). Obgleich die pharmakologische Wirkung von Cremophor eingehend untersucht wurde, gibt es keine Literaturstelle, die eine Information über den für diese gefährliche Nebenwirkung verantwortlichen Molekülanteil liefert.

Ziel der Erfindung war die Entwicklung eines intravenös anwendbaren pharmazeutischen Präparates, das als Wirkstoff Cyclosporin enthält und besser tolerierbar ist als die diesen Wirkstoff enthaltenden bekannten Präparate, d.h. eine geringere anaphylaktisch-hypersensibilisierende Nebenwirkung hat als jene.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass der Auftritt und Mass der toxischen Nebenwirkungen bedeutend erniedrigt oder völlig eliminiert werden können, wenn Cyclosporin im Gemisch eines der intravenösen Verabreichung geeigneten Alkohols und eines Monoesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyäthylenglykol gelöst wird.

Da die aus einer gesättigten Hydroxyfettsäure und Polyäthylenglykol gebildeten Monoester strukturell dem Cremophor ähnlich sind, konnte es nicht erwartet werden, dass die Erscheinung der Nebenwirkungen mittels der Anwendung dieser Verbindungen vermieden werden kann.

Das erfindungsgemässe, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltende, intravenöse pharmazeutische Präparatenthält a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren Cyclosporin(en);

b) 8 bis 13 Gewichtsteile eines Monoesters einer gesättigten Hydroxyfettsäure mit Polyäthylenglykol oder eines Gemisches dieser Monoester;

c) 4 bis 13 Gewichisteile eines intravenös verabreichbaren, ein- oder mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole.

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Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind zur intravenösen Verabreichung der hydrophoben Cyclosporine A, C, G oder deren Gemische geeignet, die in den gewöhnlichen pharmazeutischen Trägermitteln und Hilfsstoffen unlöslich oder wenig löslich sind, und ermöglichen die Verabreichung der obigen Cyclosporine in wässrigen Lösungen. Die Cyclosporine können in den erfindungsge-5 mässen Präparaten in jedem beliebigen Gewichtsverhältnis verwendet werden.

Als erfindungsgemässe Komponente b) können die Monoester von gesättigten C10-22, vorzüglich C14-22, mehr bevorzugt C16-20 Hydroxyfettsäuren mit Polyäthylenglykol (PEG), deren Molekulargewicht etwa 600 bis etwa 1300, vorzüglicherweise etwa 750 bis etwa 1100 beträgt, oder ein Gemisch, das diese Monoester in jeglichem Gewichtverhältnis enthält, verwendet werden. Besonders vorteilhafte 10 Monoester sind: PEG-9-hydroxymyrìstat, PEG-9-hydroxypaImitat und PÊG-12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von etwa 750 bis etwa 1150, oder ein Gemisch dieser Monoester, welches Monoester in beliebigem Verhältnis enthält.

Diese Verbindungen können z.B. mittels der Methode von Chandrasekhara Rao T. und Mitarb. [J. Am. Oil. Chem. Soc., 54, 15 (1977)] hergestellt werden. PEG-12-hydroxystearat ist im Handelswerkehr. I5 In der Anwesenheit von Co-solvenzien sind diese Komponenten b) fähig, die hydrophoben Cyclosporine sogar bei Raumtemperatur zu lösen.

Als Co-solvenzien [d.h. Komponenten c)] können intravenös verabreichbare, ein- oder mehrwertige Alkohole oder deren Gemisch, welches diese Alkohole in beliebigem Verhältnis enthält, verwendet werden. Beispiele dieser Alkohole sind z.B. Äthanol, Propylenglykol, Polyäthylenlgykol oder deren Gemisch. 20 Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können derart hergestellt werden, dass das Cyclosporin mit der Komponente c) gemischt und dann die Komponente b) in der so erhaltenen Lösung gelöst wird. Nach einer anderen Ausführungsform kann die Komponente b) mit der Komponente c) gemischt und dann der Wirkstoff in der so gewonnenen Lösung gelöst werden. Das Vermischen wird bevorzugt bei einer Temperatur von 10 bis 50°C ausgeführt.

25 Die in dieser Weise hergestellten Präparate können mit oder ohne weitere pharmazeutische, intravenös anwendbare Hilfstoffe formuliert werden; vor der therapeutischen Verwendung sollen sie aber bis auf den gewünschten Wirkstoffgehalt verdünnt werden, da die derart hergestellten pharmazeutischen Präparate Konzentrate sind, die der intravenösen Verabreichung unmittelbar ungeeignet sind.

Intravenös verabreichbare, geeignete Trägermittel sind Wasser oder wässrige Lösungen, z.B. Infuso sionslösungen, wie physiologische Kochsalzlösung, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösun-gen. Die Verdünnung hängt von dem gewünschten Wirkstoffgehalt der Injektionslösung ab; daher werden die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate in einem Gewichtsverhältnis von 1:20 bis 1:100 mit Wasser oder mit einer geeigneten wässrigen Lösung verdünnt.

Die Menge des Cyclosporins, die in dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat verab-35 reicht wird, hängt natürlich von der zu behandelnden Krankheit, dem Lebensalter und Zustand des Kranken, der Schwere der Krankheit usw. ab.

Die therapeutisch wirksamen Mengen der Cyclosporine sind wohlbekannt. Im Laufe der Verwendung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate ist es gerechtfertigt, eine tägliche Dosis von etwa 3 mg/kg bis auf etwa 50 mg/kg zur Behandlung chronischer Entzündungen oder zum Hervorrufen ei-40 nes immunsuppressiven Effekts anzuwenden.

Die die obigen Komponenten enthaltende Lösung kann unmittelbar in Ampullen gefüllt werden oder kann mit der entsprechenden Menge destillierten Wassers ergänzt und die so erhaltene Lösung in Ampullen gefüllt werden.

Vor der Füllung in Ampullen müssen die Lösungen zu keimfrei filtriert werden. Dies kann z.B. mittels 45 einer regenerierten Zellulosemembran mit einem Porendurchmesser von 0,2 um ausgeführt werden. Gewöhnlich wird die Lösung unter einem inerten Gas, z.B. Stickstoff, in die Ampullen gefüllt, die dann verschlossen werden.

Die erfindungsgemässen Präparate sind bei tieferen Temperaturen, die in den Krankenhäusern zur Lagerung von pharmazeutischen Präparaten gewöhnlicherweise verwendet werden, z.B. bei 5°C, durch 50 eine lange Zeitperiode und auch bei höheren Temperaturen, z.B. bei 75°C, beständig. Dadurch haben die Präparate eine günstige Lagerungsdauer und eine verminderte Temperaturempfindlichkeit.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten wohlbekannte und leicht beschaffbare Trägermittel, und können leicht hergestellt werden. Die Nachteile der bisher bekannten, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Präparate können grundsätzlich eliminiert werden, wenn das erfindungsge-55 mässe pharmazeutische Präparat in der therapeutischen Praxis angewandt wird.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

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Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin A als Wirkstoff enthaltenden Präparates

65 g Soluto! HS 15 (chemischer Name: Polyäthylenglykol-660-12-hydroxystearat, hergestellt von BASF, Ludwigshafen, Deutsche Bundesrepublik) werden mit 30 ml 96%igem Äthanol (von der Qualität

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der USP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin A in dem derart erhaltenen Gemisch bei Raumtemperatur gelöst.

Die so gewonnene Lösung wird mit 96%igem Äthanol (von der Qualität der USP XXI) bis auf 100 ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird durch Rühren homogenisiert und durch eine Zellulosemembran mit einem Porendurchmesser von 0,2 (im (vom Typ Sartorius SM 11607) zu keimfrei filtriert. Die filtrierte Lösung wird unter Stickstoffschutzgas in Ampullen gefüllt und die je 5,3 ml enthaltenden Ampullen werden verschlossen. Das derart gewonnene Präparat kann nach Verdünnung z.B. mit einer isotonischen Kochsalz-, Glucose-, Dextran-, Fructose- oder Mannitlösung zur intravenösen Verabreichung verwendet werden.

Beispiel 2

35 g PoIyäthyIenglykol-9-hydroxymyristat mit einem Molekulargewicht von etwa 800 und 30 g Poly-äthylengIykol-9-hydroxypalmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 850 werden zu 20 ml 1,2-Propandi-ol (von der Qualität der USP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin A in der derart erhaltenen Lösung unter Rühren gelöst, wobei die Temperatur des Gemisches bei 50°C gehalten wird.

Die gewonnene Lösung wird mit destilliertem, zum Injektionszweck geeignetem Wasser bis auf 100 ml gefüllt Die Flüssigkeit wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, zu keimfrei filtriert und in Mengen von 5 ml unier Argonschutzgas in Ampullen gefüllt. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur intravenösen Verabreichung anwendbar.

Beispiel 3

Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin C als Wirkstoff enthaltenden Präparates

55 g PotyäthylengIykol-9-hydroxypalmitat mit einem Molekulargewicht von etwa 850 werden zu 20 ml Polyäthylenglykol 300 (von der Qualität der USP XXI) gemischt, dann werden 5 g Cyclosporin C in dem derart gewonnenen Gemisch gelöst, wobei die Lösung auf eine Temperatur von 50°C geheizt wird.

Im folgenden geht man wie im Beispiel 2 beschrieben vor. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung gemäss Beispiel 1 der intravenösen Verabreichung geeignet.

Beispiel 4

Herstellung eines parenteral anwendbaren, Cyclosporin G als Wirkstoff enthaltenden Präparates

5 g Cyclosporin G werden in 20 ml 96%igem Äthanol (von der Qualität USP XXI) gelöst und diese Lösung wird mit 65 g Polyäthylengiykol-12-hydroxystearat, bevorzugt mit Soluto! HS 15, gemischt. Die derart erhaltene Lösung wird mit 96%igem Äthanol (von der Qualität der USP XXI) bis auf 100 ml gefüllt. Die Flüssigkeit wird unter Rühren homogenisiert, gemäss Beispiel 1 zu keimfrei filtriert und in einer Menge von je 5,3 ml unter Stickstoffschutzgas in Ampullen gefüllt. Das so erhaltene Präparat ist nach Verdünnung gemäss Beispiel 1 der intravenösen Verabreichung geeignet.

Beispiel 5

60 g PolyäthylenglykoI-12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von etwa 950, bevorzugt Solu-tol HS 15, werden in 10 ml 95%igem Äthanol (von der Qualität der USP XXI) gelöst, dann werden 5 g Cyclosporin A in dem so erhaltenen Gemisch gelöst.

Im folgenden wird das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren gefolgt.

Das derart gewonnene Präparat kann nach Verdünnung gemäss Beispiel 1 zur intravenösen Verabreichung verwendet werden.

Prüfung der Beständigkeit

Es wurde die Beständigkeit der gemäss den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Präparate geprüft. Je 10 Ampullen, die die gemäss den Beispielen 1 bis 5 hergestellten Lösungen enthielten, wurden bei Temperaturen von 0°C, 5°C, 25°C, 60°C und 75°C gehalten, und die Veränderungen der Präparate wurden mittels Überdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht.

Nach Stehen von 9 Monaten wurde eine Fällung in keiner Probe beobachtet. Durch die Prüfung der Gehalte der Ampullen mittels HPLC wurde sogar keine Spur der Zersetzung irgendeiner Komponente gefunden.

Die anaphylaktisch-hypersensibilisierende Wirkung sowie die venenschädigende Wirkung der Komposition gemäss Beispiel 1 (C+S) wurden mit der Wirkung des handelsüblichen Präparates Sandimmun®

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(Sandoz) (C+C) (Cyclosporin + Cremophor + Äthanol) verglichen, um nachzuweisen, dass die erfindungsgemässe Komposition vorteilhafter ist als die bekannte.

1. Untersuchuno des hvpersensibilisierenden Effekts

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Gearbeitet wurde nach der Methode von W. Lorenz und A. Schmal (Agents and Actions 12, 1/2 [1982]), die zum Nachweis der anaphylaktischen Wirkung von Lösungsvermittlern geeignet ist.

Die Untersuchung wurde an mit Nembutal® narkotisierten, spontan atmenden Beagle-Hunden vorgenommen. Zwei Polyäthylenkanülen waren in die Blutgefässe der Tiere eingeführt: die eine durch die rech-10 te Arterie femoralis hindurch in die Bauchaorta, um den systemischen Blutdruck (Systole und Diastole) zu messen, die andere in die Vena inferions, um das Präparat in den Körper einzubringen sowie Blutproben zur Bestimmung des Histaminspiegels zu nehmen. Prallet mit der Messung des Blutdruckes wurden auch Pulszahl und Atemfrequenz überwacht. Auch das Auftreten anderer klinischer Symptome (Erythema, Ödem, hautallergische Reaktionen) in Zusammenhang mit der Anwendung des Präparates 15 wurde studiert. Nach dem Einsetzen der Kanülen wurde 20 Minuten gewartet, dann wurden die Basiswerte bestimmt und danach die Präparate (in Form einer unverdünnten Bolusinjektion) verabreicht, wobei die Dosen 3 beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht betrugen. 2,5,10 und 20 Minuten nach der Verabreichung wurde die Messung wiederholt.

Die Wirkung der Präparat auf den Blutdruck und den Puls wurde mittels Varianzanalyse ausgewertet. 20 Die Ödeme und Hautrötungsreaktionen wurden nach vier Kategorien klassifiziert. Die Fig. 1 und 4 zeigen die Wirkung der Präparate auf den systolischen und diastolischen Blutdruck, die Fig. 2 und 5 die auf den Puls ausgeübte Wirkung, die Fig. 3 und 6 die Wirkung auf die Atemfrequenz, und die Hautsymptome sind in der Tabelle I zusammengefasst.

Auf Grund dieser Versuchsergebnisse kann festgestellt werden, dass das Präparat gemäss der vor-25 liegenden Erfindung (C+S), in niedriger Dosis (3 mg/kg Körpergewicht) angewendet, keine signifikante cardiovasculäre Wirkung hat (nicht signifikant ein Absinken des Blutdruckes und Bradycardie verursacht), während das Vergleichspräparat (C+C) bereits in dieser geringen Dosis Blutdruck und Pulsfrequenz signifikant senkt.

Werden die Präparate in höherer Dosis verabreicht (10 mg/kg Körpergewicht), so sind die cardio-30 vasculären Wirkungen des erfindungsgemässen Präparates (C+S) wesentlich gemässigter als die des Vergleichspräparates (C+C).

Hinsichtlich der die Atemfrequenz erhöhenden Wirkung bestand zwischen den beiden untersuchten Präparaten kein signifikanter Unterschied.

In einer Dosis von 3 mg/kg verursachen beide Präparate Ödeme und Erythems; wird jedoch die erfin-35 dungsgemässe Komposition (C+S) in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht, so verschwinden die Hautreaktionen praktisch. Deshalb ist das erfindungsgemässe Präparat, was die Hypersensibilisierungswir-kung anbetrifft, besser als das Vergleichspräparat (C+C).

2. Untersuchung der lokalen Venenschädioung

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Die lokale Schädigung der Venen wurde an neuseeländischen Kaninchen untersucht. Beide Kompositionen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf das Zwanzigfache ihres Volumens verdünnt. 0,2 ml der Verdünnung wurden in die Vene des einen Ohres injiziert, während in die Vene des anderen Ohres physiologische Kochsalzlösung injiziert wurde.

45 An einer dritten und vierten Gruppe von Testtieren wurden die Lösungsvermittler (Solutol und Cremophor) und der Träger (Äthanol) getestet. Die Solutol und Äthanol beziehungsweise Cremophor und Äthanol enthaltenden Kompositionen wurden mit physiologischer Kochsalzlösung auf das Zwanzigfache ihres Volumens verdünnt, und von dieser Verdünnung wurden 0,2 ml in die Vene des einen Ohres injiziert, während das andere Ohr wie oben beschrieben mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt wurde. 50 Die lokalen Symptome wurden 24, 48 und 72 Stunden nach der Behandlung beobachtet. Dann wurden die Tiere getötet, ausbluten gelassen, und die Gewebe wurden untersucht.

Die erfindungsgemässe Komposition (C+S) wurde eben so gut toleriert wie die bekannte Komposition (C+C).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die erfindungsgemässe Komposition eine schwä-55 chere Hypersensibilisierungswirkung hat als die Vergleichskomposition. Der Unterschied in der blutdrucksenkenden Wirkung ist signifikant. Die lokale Verträglichkeit beider Kompositionen ist gleich, während hinsichtlich der systemischen Verträglichkeit (HyperSensibilisierung) die erfindungsgemässe Komposition vorzuziehen ist.

60 Titel der graphischen Darstellungen

Wirkung der Komposition C+S (Cyclosporin + Solutol) beziehungsweise C+C (Cyclosporin + Cremophor) (3 mg/kg i.V.) auf den systolischen und diastolischen Blutdruck (Fig. 1), auf die Pulszahl (Fig. 2) und auf die Atemfrequenz (Fig. 3)

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Wirkung der Komposition C+S (Cyclosporin + Solutol) beziehungsweise C+C (Cyclosporin + Cremophor) (10 mg/kg i.v.) auf den systolischen und diastolischen Blutdruck (Fig. 4), auf die Pulszahl (Fig. 5) und auf die Atemfrequenz (Fig. 6)

Tabelle!

Wirkung der Komposition C+S (Cyclosporin + Solutol) und C+C (Cyclosporin + Cremophor) (3 mg/kg ï.v.) auf erythemische Symptome

Komposition

Nr. des

Ausmass

und Dosis

Beagle-Hundes des Ödems desErythemas

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3 mg/kg i.v.

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n=5

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2

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0

1

0 keine Wirkung

1 schwache Wirkung

2 mittlere Wirkung

3 starke Wirkung

Claims

Patentansprüche

1. Intravenös anwendbares, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltendes Präparat, das a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren Cyclosporin(en);

c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenös verabreichbaren, ein- oder mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, das Cyclosporin A und/oder Cyclosporin C und/oder Cyclosporin G als Cyclosporin enthält

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, das Monoester gesättigter C10-22 Hydroxyfettsäuren mit Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 600 bis 1300 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält.

4. Präparat nach Anspruch 1 oder 3, das Monoester gesättigter C14-22 Hydroxyfettsäuren mit Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 760 bis 1100 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält

5. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das Polyäthylenglykol-9-hydroxymyristat, Polyäthy-

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lenglykoI-9-hydroxypaImîtat oder PolyäthylerigIykol-12-hydroxystearat mit einem Molekulargewicht von 750 bis 1150 oder ein Gemisch solcher Monoester als Komponente b) enthält.

6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das Polyäthyfenglykol-660-12-hydroxystearat als Komponente b) enthält.

7. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das Äthanol, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykol als Komponente c) enthält.

8. Verfahren zur Herstellung von Intravenös anwendbaren, Cyclosporin als Wirkstoff enthaltenden Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass a) 1 Gewichtsteil von einem oder mehreren Cyclosporin(en);

c) 4 bis 13 Gewichtsteile eines intravenös verabreichbaren, ein- oder mehrwertigen Alkohols oder eines Gemisches dieser Alkohole, bei einer Temperatur von 15 bis 40°C miteinander vermischt werden.

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