JPH02306942A - 光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、光学活性フェニルエチルアミン誘導体の製造
法に関するものである。

〈従来の技術〉 光学活性フェニルエチルアミン誘導体は、優れた光学分
割剤、不斉誘導化試薬として有用な化合物である。また
、β−ブロッカ−など医薬品の合成原料として使用され
ることもある。しかしながら、化学的に合成されたフェ
ニルエチルアミン誘導体は、Ｒ３体であるので前記光学
分割剤、もしくは合成原料とするには、光学分割して光
学活性なものにしなければならない。

１−フェニルエチルアミンの光学分割法としては、（＋
）−酒石酸または（−）−リンゴ酸を用いる方法（□ｒ
ｏａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　Ｃ０１１，ＶＯ
Ｉ。

２　　Ｐ２Ｏ３（１９４３＞）、光学活性マンデル酸を
用いる方法（特開昭５６−２６８４８号公報）などが報
告されている。また、フェニルエチルアミン誘導体の光
学分割法としては、酒石酸を用いる方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、。

（Ｂ）２４１８−２４２３　（１９７１））が知られて
いるのみである。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかし、前記の方法は、その操作が繁雑で、比較的多量
の溶媒を必要としたり、高純度の光学活性体を得るため
には何回もの再結晶を必要とするため、工業的に実用化
可能なレベルではない、そこで、本発明者らは、光学活
性フェニルエチルアミン誘導体の実用的な製造法の確立
を目的として鋭意検討をかさねた。

く課題を解決するための手段〉 その結果、上記目的は光学活性Ｎ−ポルミルフェニルア
ラニンを分割剤として、次の一般式（式中、ｎは０〜２
の整数、ＲＩ、Ｒ２は各々水素原子、ハロゲン原子、メ
チル基、またはメトキシ基を表わす、） で示される＜Ｒ８）−フェニルエチルアミン誘導体を光
学分割することによって達成されることがわかった。

すなわち、本発明は光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラ
ニンを分割剤として、次の一般式（式中、ｎは０〜２の
整数、ＲＩ、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、メチル基
またはメｌ−’ｒシ基を表わす。） で示される（Ｒ８）−フェニルエチルアミン誘導体を光
学分割することを特徴とする光学活性フェニルエチルア
ミン誘導体の製造法である。

以下、本発明の構成を詳しく説明する。

本発明で用いる分割剤は光学活性Ｎ−ホルミルフェニル
アラニンであり、そのＤ体およびＬ体のいずれも用いる
ことができる。

本発明で原料として用いられる（Ｒ３）−フェニルエチ
ルアミン誘導体は、上記式（Ｉ＞で表わされる化合物で
あって、ハロゲン原子としては、好ましくは塩素原子ま
たは臭素原子である。上記式（Ｉ）で表わされる化合物
の好ましい具体例としては、１−フェニルエチルアミン
、１−（ｐ−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（ｐ
−クロロフェニル）エチルアミン、１−（２，４−ジク
ロロフェニル）エチルアミン、１−（ｐ−メチルフェニ
ル）エチルアミン、１−メチル−３−フェニルエチルア
ミン、１−メチル−３−（ρ−メトキシフェニル）グロ
ビルアミンなどが挙げられる。

本発明において、原料として用いられる（Ｒ８）−フェ
ニルエチルアミン誘導体は、（１”ｊ＞−フェニルエチ
ルアミン誘導体と（Ｓ）−フェニルエチルアミン誘導体
とを等置台むラセミ型混合物のみならず、いずれか一方
の光学異性体を等量販上に含む混合物をも包含するもの
である。

（Ｒ３）−フェニルエチルアミン誘導体の光学分割は次
の手順と条件で行なう。

まず、溶媒中で（Ｒ３）−フェニルエチルアミン誘導体
１モルに対して０．１〜２．０モル、好ましくは０．５
〜１．０モル量の＜Ｄ＋−Ｎ−ポルミルフェニルアラニ
ンらしくは（Ｌ）−Ｎ−ポルミルフェニルアラニンを接
触させる。

ここで使用する溶媒としては、フェニルエチルアミン誘
導体とＮ−ホルミルフェニルアラニンを溶解するととも
に溶液中でこれらの化合物を化学的に変質せしめること
なく、かつジアステレオマー塩を析出せしめるものであ
ればよく、たとえば、水、メタノール、エタノール、グ
ロバノール、アセトンなどの有機溶媒を単独あるいは混
合溶媒として用いることができる。好ましい溶媒は、水
、低級アルコールであり、工業的には水が特に好ましい
。

（Ｒ３）−フェニルエチルアミン誘導体に前記分割剤を
接触させる方法としては、上記した溶媒中に（Ｒ３）−
フェニルエチルアミンｆＨｊ体および分割剤を別個に溶
解して混合してもよいし、また溶媒中にそれらを順次溶
解してもよい。さらにあらかじめ（Ｒ８）〜フェニルエ
チルアミン誘導体と分割剤とからつくった塩を該溶媒中
に添加溶解してもよい。

次に、接触によって得られた溶液を冷却および／あるい
は濃縮する。すると、蛇溶性のジアステレオマー塩が晶
析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から析
出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範
囲であればよく、目的に応じて適宜法められるが、通常
０℃から８０°Ｃの範囲で十分である。

難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過、遠心分離
などの通常の固液分離法によって容易に分離することが
できる。

一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの母
液をそのまま、または：ａ縮および／あるいは冷却して
易溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離
することもできる。

かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法で
分離することによって、分割剤と（Ｒ）−フェニルエチ
ルアミン誘導体または（Ｓ）−フェニルエチルアミン誘
導体を分離・採取することができる。

ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえば
、水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水溶
液にアンモニアを添加し、これをトルエンなどの有機溶
媒で抽出すると（Ｒ）−フェニルエチルアミン誘導体ま
たは（Ｓ）−フェニルエチルアミン誘導体が有機溶媒相
に抽出されてくるので、抽出後有機７ｆｊｇを留出する
ことによって容易に光学活性フェニルエチルアミン誘導
体を得ることができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

なお、実施例中、光学純度は次のように測定したものを
示す。

光学純度： フェニルエチルアミン誘導体またはジアステレオマー塩
の０．２％水／アルコール溶’ＫＩ　０．１　ｍｌを調
製し、２％トリエチルアミンのアセトニトリル溶液０．
１　ｍｌと０．４％２，３，４．６−チトラーＯ−アセ
チルーβ−Ｄ−グルコピラノシルインチオシアネート（
以下、ＧＩＴＣと略す）のアセトニトリル溶液０．１　
ｍｌとを添加して混合した。３０分室温で反応させたの
ち、０．３％ジエチルアミンのアセトニトリル溶ｈ　０
．１　ｍｌで過剰のＧＩＴＣを分解したサンプルを高速
液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により次の条件で分
析し、アミンの光学純度（％ｅｅ）を求めた。

ＨＰＬＣ条件 カラム：）ｔ−Ｂｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ　　５μＣｔａ
−１００人　３．９Ｘ１５０止 Ｕ　　　Ｖ：２５４ｎｍ 各フェニルエチルアミン誘導体のＧＩＴＣ誘導体化物の
移動相、カラム温度および保持時間を表１に示した。

表１　フェニルエチルアミン誘導体（ＧＩＴＣ化）の保
持時間ｂ）旋光度　メタノール中（−） 実施例１ （Ｒ３）−１−フェニルエチルアミン２４２ｇと（Ｌ）
−Ｎ−ホルミルフェニルアラニン３゜８６ｇとを水１５
ｃｎｌに加え、水浴上６５℃に加熱して撹拌しつつ完全
溶解しな、加熱を止め、徐冷し、２８℃で一夜撹拌して
析出物を枦別、乾燥して１．５４ｇの白色の（Ｓ）−１
−フエニルエチルアミン・　（Ｌ）−Ｎ−ホルミルフェ
ニルアラニン塩を得た。

この結晶を水５ｍｌによって再結晶することにより、（
Ｓ）−１−フェニルエチルアミン・（Ｌ）−Ｎ−ホルミ
ルフェニルアラニン塩０．８８ｇが得られた。

この結晶に４％アンモニア水５　ｍｌを加え、クロロホ
ルム５ｍｌで２回抽出した。クロロホルム層は、飽和硫
酸ナトリウム水溶液５　ｍｌで洗浄した後、Ｖｉ酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で′ａ縮してクロロホルム
を留去すると、０．３２ｉｒの（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミンが得られた。収率は（Ｓ）−１−フェニルエ
チルアミンに対して２６．４％であり、光学純度は９８
５％ｅｅであった。

実施例２ （Ｒ８）−１−（Ｐ−ブロモフェニル）エチルアミン１
７．０Ｏｆと（Ｌ）−Ｎ−ホルミルフェニルアラニン１
６．４２ｇとを水１３４　ｍｌに加え、水浴上７０〜８
０℃に加熱して完全溶解した。ゆっくり撹拌しながら６
時間かけて徐冷し、２８℃で２時間撹拌して析出物をｒ
別した。乾燥して１５．１８　ｇの白色の（Ｒ）−１−
（ρ−プロモフェニル）エチルアミン・　（Ｉ、）−Ｎ
−ホルミルフェニルアラニン塩を得た。

この結晶を水１１０ｍ１によって再結晶することにより
、（Ｒ）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチルアミン・
　（Ｌ）−Ｎ−ホルミルフェニルアラニン塩１２．３０
　Ｋが得られた。

この結晶に２Ｎの水酸化ナトリウム３０ｍ１を加え、ト
ルエン３０ｍ１で２回抽出した。トルエン層は、水２０
ｍ１で洗浄した後、乾燥して減圧下で：Ｉ！４縮してト
ルエンを留去すると、６．０５１ｒの（Ｒ）−１−（ρ
−ブロモフェニル）エチルアミンが得られた。収率は３
５．６％であり、光学純度は９９．３％ｅｅであった。

実施例３ （Ｒ３）−１−（Ｐ−クロロフェニル）エチルアミン６
、２３　ｇと（Ｌ）−Ｎ−ホルミルフェニルアラニン７
、７２　ｒとを水１００　ｍｌに加え、水浴上７０〜８
０℃に加熱して完全溶解しな。

ゆっくり撹拌しながら６時間かけて冷却し、２５℃で一
夜撹拌した。析出物をｒ別、乾燥して４．７３ｇの白色
の（Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミン・
（Ｌ）−Ｎ−ホルミルフェニルアラニン塩を得た。この
結晶に４％アンモニア水２０ｍ１を加え、トルエン２０
ｍ１で３回抽出した。トルエン層は水２００１で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でトルエン
を留去すると、１．９５ｇの（Ｒ＞−１−（ρ−クロロ
フェニル）エチルアミンが得られた。収率は３１．３％
であり、光学純度は９０．５％ｅｅであった。

実施例４ （Ｒ３）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルア
ミン塩酸塩９．０８ｇと（Ｌ）−Ｎ−ホルミルフェニル
アラニン７．７３ｇとをＩＮの水酸化ナトリウム４ｍｌ
を添加した水２６０ｍ１に加え、水浴上７０〜８０℃に
加熱して完全溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、
２５℃でそのまま一夜撹拌した。析出物を？戸別、乾燥
して６、１８　ｇの白色の（−）−１−（２，４−ジク
ロロフェニル）エチルアミン・（Ｌ）−Ｎ−ポルミルフ
ェニルアラニン塩を得た。この結晶に４％アンモニア水
２０ｍ１を加え、トルエン２０ｍ１で３回抽出した。ト
ルエン層は水２０ｍ１で洗浄し、乾燥した後、減圧下で
濃縮してトルエンを留去すると、２．９２　ｇの（−）
−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンが得
られた。

収率は３８．３％であり、光学純度は８６．３％ｅｅで
あった。

実施例５ （Ｒ３）−１−（ｐ−メチルフェニル）エチルアミン５
．４０ｇと（１，）−Ｎ−ポルミルフェニルアラニン７
．７３ｓｒとを水１００　ｍｌに加え、水浴上７０℃に
加熱して完全溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、
２５°Ｃでそのまま一夜撹拌した。析出物をｒ別、乾燥
して６．１３　ｔの白色の（Ｒ）−１−（ｐ−メチルフ
ェニル）エチルアミン・　（Ｌ）−Ｎ−ホルミルフェニ
ルアラニン塩を得た。この結晶に４％アンモニア水２５
１１を加え、クロロホルム２０ｍ１で３回抽出した。ク
ロロポルム層は、飽和食塩水２０ｍ１で洗浄し、乾燥し
た後、減圧下で濃縮してトルエンを留去すると、２．４
０ｇの（Ｒ）−１−＜ｐ−メチルフェニル）エチルアミ
ンが得られた。

収率は４４．４％であり、光学純度は７６．９％ｅｅで
あった。

実施例６ （Ｒ３）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン９
．０８ｇと（Ｌ）−Ｎ−ポルミルフェニルアラニン１１
．６Ｏｒとをエタノール７０ｍ１に５５℃で′加熱溶解
した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、４時間後２５℃で
析出結晶をか別、乾燥して４．７６ｇの白色の（Ｒ）−
１−メチル−３−フェニルプロピルアミン・　（Ｌ）−
Ｎ−ホルミルフェニルアラニン塩を得た。得られた結晶
の全量を水９ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水２．５
ｍｌを加えて、タロロポルム１０ｍ層で３回抽出した。

クロロホルム層は、飽和硫酸ナトリウム水１０ｍ１で洗
浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留出し
て、１．９７．の（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプ
ロピルアミンが得られた。収率は２１．７％であり、光
学純度は５２％ｅｅであった。

実施例７ （Ｒ３）−１−メチル−３−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピルアミン５．３８　ｇと（し）−Ｎ−ホルミルフ
ェニルアラニン５．８０ｇとを水１２０ｍ１に６０℃で
加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら４時間で冷却し、
２５℃でその′ｉま一夜撹拌した。析出物を？戸別、乾
燥して２．８８ｇの白色の（−）−１−メチル−３−（
ｐ−メトキシフェニル）プロピルアミン・　（Ｌ）　−
Ｎ−ホルミルフェニルアラニン塩を得た。この結晶にＩ
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１２　ｍｌを加え、トルエ
ン１０ｍ１で２回抽出した。トルエン層は飽和食塩水５
ｍｌで洗浄し、乾燥した後、減圧下で：ａ綿してトルエ
ンを留去すると、１．３０ｇの（−）−１−メチル−３
−（ｐ−メトキシフェニル）プロピルアミンが収率２４
．２％で得られた。光学純度は次に示す方法で測定した
結果、７６．２％ｅｅであった６ １−メチル−３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピルア
ミンの光学純度の測定法：（Ｒ）−（＋）−α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸１．５ｇ
に過剰の塩化チオニル１０ｍ１を加え、５時間環流した
。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した残渣に２５ｍ
１のクロロホルムを加えてモッシャー試薬溶液とする。

１−メチル−３−（Ｐ−メトキシフェニル）１０ピルア
ミン３０■にモッシャー試薬Ｑ、３　ｍｌを加えて混合
し、室温で１０分静置した後、次のＨＰ　Ｌ　Ｃ条件で
分析し、アミンの％ｅｅを求めた。

ＨＰＬＣ条件 カラム：、ｔｚ：Ｂｏｎｄａｐｈｅｒｅ　　５μＣ＋ａ
−１００人　３．９Ｘ１５０ｎｍ移　動　相：０．０５
％Ｈ３ＰＯ４／メタノール＝４０／　６０　１．０ｍｌ
／１ｌｉｎ力ラム温度：４０℃ Ｕ　　　　Ｖ：２５４ｎｍ 保持時間：　（＋）−１−メチル−３−（ｐ−メトキシ
フェニル）プロピルアミ ン　　　　　　　　　　　　　　　　　１５．７ｎｉｎ
（−１−１−メチル−３−（ｐ− メトキシフェニル）プロピルアミ ン　　　　　　　　　　　　　　　　　１６．８ｎｉｎ
〈発明の効果〉 かくして、本発明によれば、（Ｒ３）−フェニルエチル
アミン誘導体を極めて簡単な方法で収率よく、高い光学
純度で光学分割することができる。また、分割剤の光学
活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニンは、ジアステレオマ
ー塩を酸・アルカリで処理することにより容易に回収で
き、さらに回収された光学活性Ｎ−ホルミルフェニルア
ラニンは、再使用がｄ［能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニンを分割剤として
   、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （式中、ｎは０〜２の整数、Ｒ＾１、Ｒ＾２は各々水素
   原子、ハロゲン原子、メチル基、またはメトキシ基を表
   わす。） で示される（ＲＳ）−フェニルエチルアミン誘導体を光
   学分割することを特徴とする光学活性フェニルエチルア
   ミン誘導体の製造法。