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JPH02268168A - ベンゾジアゼピン - Google Patents

ベンゾジアゼピン

Info

Publication number
JPH02268168A
JPH02268168A JP2047079A JP4707990A JPH02268168A JP H02268168 A JPH02268168 A JP H02268168A JP 2047079 A JP2047079 A JP 2047079A JP 4707990 A JP4707990 A JP 4707990A JP H02268168 A JPH02268168 A JP H02268168A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulas
tables
benzodiazepine
mathematical
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2047079A
Other languages
English (en)
Inventor
Sun Hyuk Kim
サン・ヒュク・キム
John E Taylor
ジョン・イー・テイラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Bioscience Inc
Original Assignee
Ipsen Bioscience Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Bioscience Inc filed Critical Ipsen Bioscience Inc
Publication of JPH02268168A publication Critical patent/JPH02268168A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

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  • Addiction (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は逆アゴニストまたはアンタゴニスト性を有する
ベンゾジアゼピン及びそれらの治療的使用に関する。
ベンゾジアゼピン類（ＢＺＤｓ）は不安緩解剤。
催眠薬、及び抗痙牽薬として中枢系に作用する重要な治
療剤である〔コロ、り（Ｃｏｌｏｔｔａ）等、５１ジェ
イ、メト、ケミ、　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　
２゜１９８８）。これらはまた鎮静薬及び筋肉弛緩薬と
しても有用である。１例は図に構造を示すジアゼパムで
ある。ＢＺＤ、の生理的効果は用量依存性である。例え
ば、ジアゼパムは低用量では不安緩解剤及び抗痙彎薬で
あり、高用量では鎮静薬及び筋肉弛緩薬として作用する
。
ＢＺＤＳはＢＺＤレセプターと呼ばれるニューロン膜蛋
白質と相互作用する、この蛋白質はＧＡＢＡ作動性シナ
プス中に存在し、末梢レセプター、二１−ロンレセプタ
ー及び中枢レセプターとして分類される。図には、これ
らＢＺＤレセプターにアフイニティな有する幾つかの化
合物の例を示す。
これらの化合物は異なる構造を有し、種々な生理的効果
を生ずる。例えば、β−カルボリン（β−ｃａｒｂｏｌ
ｉｎｅｓ）　ＺＫ９１２９（Ｓ、ＺＫ９！＋４２（Ｓ、
ＥＧ７１４２はそれぞれ、半アゴニスト、アンタゴニス
ト、早道−アンゴニストである。
ここで用いるアゴニストはＢＺＤレセグタ一部位の全て
未満を占める場合にも、組織内で最大反応を生ずる。半
アゴニストは低効力を有する化合物であり、有効なりＺ
Ｄレセプタ一部位の全てを占める場合にも、組織最大反
応よりも低い生理的効果を生ずる。半アゴニストの他の
例にはＣＬ２１８８７２　とＣＧ５９８９６（図）があ
る。逆アゴニストはアゴニストの対立生理的効果を生ず
る化合物である；早道アゴニストは逆アゴニストの性質
の一部を有する。半アゴニストの例には、例えばＢＣＭ
、ＢＣＥ及びＲ０１５−４５１５（図）のよ５なβ−カ
ルボリン誘導体を含む；早道アゴニストの例には６−ニ
トキシーＢ−カルボリンと２に９０８８６がある。アン
タゴニストは組織に対するアゴニストまたは逆アゴニス
トの生理作用を減するかまたは除去し、それ自体は組織
に対して固有活性を殆んど有さない化合物である。アン
タゴニストの他の例はＲＯ１５−１７８８（図）である
。半アゴニストは幾つかのアンタゴニストに似た性質を
も有する。
デユア（Ｄｕａ）等〔６３ジェイ、インジアン、タム。
ツク、　（Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
）　４２５゜１９８７５）は１．４−ペンゾジアゼビ／
の３−位置へのヒドロキシ、アルコキシまたはカルボキ
シ基の導入は不安緩解剤すなわちＢＺＤアゴニスト’に
生ずる。この位置へのモルホリン基またはメトキシベン
ゾイルオキシ基の導入もかなり不安緩解活性を有し、Ｃ
Ｎ３抑うつ活性を全く有さない化合物をも生じ、このこ
とはこれらのＢＺＤアンタゴニスト性を示唆している。
ボルノ（Ｂｏｌｔｚ）　　等の米国特許第４．６４７．
９６０号（ここに参考文献として関係する）は老令によ
って生ずる脳障害ならびに学習記憶障害の治療に有用を
、１．４−ベンゾジアゼピンに由来するＢＺＤ。
を述べている。これらの化合物は不飽和環構造を含めて
、６−位置に置換基を有する。これらの化合物はＢＺＤ
レセグターにアフィニティを有さす、不安緩解活性を示
さないが、動物内で強力なフィコトロピック活性（ｐｈ
ｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する。
本発明は一般式： 〔式中、 ＲはＨｌそれぞれ炭素数８までのアルキル、アルケニル
、シクロアルキルまたはシクロアルケニル；炭素数１〜
５のアルキレン鎖を含み、フェニルラジカルがＣ＃、Ｂ
ｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３．ＮＯ２，低級（Ｃ１〜Ｃ５）ア
ルキル、及び０ＣＨ８かう成る群からそれぞれ独立的に
選択した１つまたは２つの置換基によって任意に置換さ
れたフェニルアルキルを表すか、またはＣｉ？、Ｂｒ、
Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３．ＮＯ２，低級（Ｃ１−０５）アルキ
ル及びＯＣＨ３から成る群からそれぞれ独立的に選択し
た１つまたは２つの置換基によって任意に置換されたフ
ェニルラジカルを表すか、またはＯ，Ｎ及びＳから成る
群からそれぞれ独立的に選択した１つまたは２つのへテ
ロ原子を含む５員複素環または６員複素環ラジカルを表
丁； Ｒ１はＨまたはＲ２と共に納金を形成する；Ｒ２とＲ４
はそれぞれ独立的にＨｌまたは炭素数１〜乙のアルキル
ラジカルを表すか、または炭素数１〜５のアルキル鎖を
含み、フェニルラジカルがＣ１，Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ
２．ＮＯ２，低級（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル及びＯＣＨ３
から成る群からそれぞれ独立的に選択した、１つまたは
２つの置換基によって任意に置換したフェニルアルキル
ラジカルを表す、またはＲ２はＲ１と共に結合を形成す
る；Ｒ３は（ＣＨ２）ｎａ（または（ａ（２）ｎ−ＣＲ
１４＝ＣＲ１４〔式中ｎはＯから５までの数であり、Ｒ
１４は水素または結合であり； Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立的にＨ，Ｃｅ、Ｂｒ、Ｆ。
ＣＮ、ＣＨ８，Ｎｏ２．低級（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
またはＯＣＨ３を表し； Ｒ７とＲ９はそれぞれ独立的にＣＨ２またはＣ＝０を表
し； Ｒ８は 〔式中、ｐとｑは独立的に０〜４の数であり、ｐとｑの
合計は４以下である；Ｒ１１とＲ１２は独立的にＨまた
は低Ｒ（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル（Ｃ１−Ｃ，は炭素数１
から５までｔ意味する）である〕によって示されるＢＺ
Ｄｓを提供する。
好ましい実施態様では、ＲはａｔａがＨまたはハはＨま
たは低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；と Ｒ６は独立的にＨまたはハロゲン；Ｒ３はＣＨ＝Ｃであ
り；Ｒ７またはＲ９の少な（とも１つはＣ＝０であり；
Ｒ８は上記の通りであり、ａｎとＲ１゜は両方ともＨで
ある。
本発明の特に好ましい化合物は、３（ＲＳ）−１゜３−
ジヒドロ−３（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−
１，３−ジオキサン−５−イリデンメチル）アミノ−１
−メチル−５−フエニル−２Ｈ，１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン；　３（Ｒ３）−１，３−ジヒドロ−ろ
−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１．３−ジ
オキサン−５−イリデンメチル）アミノ−７−クロロ−
１−メチル−５−フエニル−２Ｈ。
１．４−ベンゾジアゼピン−２−オン；及び３　（Ｒｓ
）＝１．３−ジヒドロ−５−Ｃ２，２−ジメチル−４，
６−ジオキソ−１．３−ジオキサン−５−イリデンメチ
ル）アミノ−７−フルオロ−１−メチル−５−フエニル
−２Ｈ，１，４−ペンゾジアセヒンー２−オンである。
化合物が光学的対掌体の形状で生ずる場合には、本発明
はラセメー）　（ｒａｃｅｍａｔｅ）と個別の鏡像異性
体とを形成する。ラセメートは例えば光学活性酸による
塩形成とジアステレオマー塩の分別結晶によるまたは光
学活性なキャリヤー物質上でのクロマトグラフィーによ
るような慣習的方法によって分割することができる。
本発明のＢＺＤ、はそれらの構造と薬理学的作用におい
て先行技術のＢＺＤｓとは異なる。本発明による化合物
は末梢ＢＺＤレセグターに有意なアフイニティを示さな
いが、ニューロンＢＺＤレセプターに対しては強力な結
合アフィニティを有する。
ＢＺＤはペンチレンチトラゾール（ＰＴＺ）誘導痙曖を
強化し、このことは中枢ＢＺＤレセグターにおけるこれ
らの逆アゴニスト特性を示唆している。
さらに、これらはうｙ）Ｋおけるベンドパルビタール睡
眠時間を減少させ、このことはこれらがアンタゴニスト
または刺激剤（ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）活性を有すること
を示唆した。本発明のＢＺＤ、はＢＺＤレセプター忙対
する内因性ジアゼパム様リガンドのネガティブな調節影
響を逆転させることにより【、学習及び／または記憶プ
ロセスを促進する。
このよ５に、ＢＺＤは例えば種々な形式の初老期痴呆及
びアルツハイマー型の老年痴呆のよ５な老年による脳機
能障害の治療に適している。これらはまたアルコール及
びＢＺＤ依存症の治療にも適している。
脳障害治療用組成物は例えば生理的食塩水のような希釈
剤と混合した、本発明の化合物の有効量を含むか、また
は錠剤、カプセルまたはアンプルとしてのキャリヤーと
混合した化合物の１檀類の単位用量を含む。上記化合物
の１種類の有効量を、これを必要とする患者に投与する
ことによって、組成物は学習もしくは記憶障害；または
アルコールもしくはベンゾジアゼピン依存症の治療に用
いることができる。
本発明の他の特徴と利点は本発明の好ましい実施態様の
下記の説明と特許請求の範囲から明らかであろう。
好ましい実施態様の説明 第１図について最初に簡単に説明する。
第１図は上記のように、ＢＺＤレセグターにアフィ二テ
ィを有する種々な公知の化合物の構造式である。
構　　　造 本発明の化合物は上記したような一般式を有する。この
式内の好ましい化合物の例は、上記で好ましい実施態様
と呼ぶ化合物である。化合物は薬剤学的に許容される塩
としても製造されることができる。適当な塩の例は塩酸
、臭化水素酸、硫酸。
マレイン酸、酢酸、またはフマル酸を用いて形成される
塩を含む。
合　　　成 本発明の化合物はプロ、ツ等が上記文献に述べているよ
うに１一般に合成することができる。特許請求の範囲の
化合物の他の例もこれらの例の一般的方法によって合成
されうることは当業者が理解するであろう。
〔式中、各基は上記で定義した通りであり、Ｒ１４は水素、メチルまたはエチルである〕
と縮合する。式２の化合物は公開された方法〔４ジｘイ
、へｙト、ケＡ　、　（４Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、
）６４７．１９５７；　２９ジェイ、オルグ、ケム、（
２９Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　１６９５．１９６
２：及び米国特許第３，１９８．７８９号〕を用いて３
−ヒドロキシ化合物から、または１．３−ジヒドロベン
ゾジアゼピン−６−オン（例えば、ヨーロ、バ特許第１
６ス９１９号）から製造することができる。式３の化合
物は市販のメルドラム（１！　（ｍｅｌｄｒｕｍ　ａｃ
ｉｄ）　　とトリメチルオルトホルメートまたはトリエ
チルオルトホルメートとから製造することができ、若干
は市販されている（例えば、ジメドン、５，５−ジメチ
ル−１，３−シクロヘキサンジオン）。生成した６−ア
ミツベンゾジアゼビンの分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）
例えば５２ジーイ、オルグ、ケム、９５５．１９８７に
述べられているような公開された方法によって実施する
ことができる。縮合反応は好ましくは例えばアルコール
、エトキシエタノール、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムイミド。
ジクロロメタノール、またはクロロホルムのような不活
性有機溶媒中で、２２〜１００℃、最も好ましくは室温
に維持した反応温度において実施することができる。中
間体と最終生成物を単離し、例えばカラムクロマトグラ
フィーまたは結晶化のような標準方法によって精製する
。純度はクロマトグラフィー分析１分光測先決または化
学分析によって測定する。
例　　　１ 無水テトラヒドロフラン６０−中のカリウムを一ブトキ
シド（２〜５０Ｉ）の懸濁液ｋ、窒素下−２０℃におい
て、ｔ−ブチルアルコール２０Ｒ１を加えた。次に、テ
トラヒドロフラン２５ｍ１Ｋｌかした１、３−ジヒドロ
−１−メチル−５−フエニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（２，５ｇ）の溶液を満願した。生
成した暗コノ・り色溶液を一２０℃において２時間攪拌
し、イソアミルニトリル１、７４１１ｇによって処理し
た。次に暗赤色溶液Ｙ１５分間にわたって０℃に暖め、
氷冷水６ｙｔｌと酢ｒｎ２紅によって溶液を冷却した。
溶媒を減圧上除去し、残渣を酢酸エチルとブライン（ｂ
ｒｉｎｅ）　　とに分配した。有機抽出物１ｋＮａ２Ｓ
Ｏ４によりて乾燥してから濃縮した。生成した半固体化
合物にエーテルを加えて磨砕し、黄褐色生成物２，３５
ｇを得た、これはシリカゲル：クロロホルム／アセトン
＝９：１　（ＴＬＣ）ＫよりＲｆ＝０．１２を有する。
例　　２ エタノール６０ｍに溶かした１、５−ジヒドロ−１−メ
チル−３−オキシイミノ−５−フエニル−２Ｈ−１、４
−ベンゾジアゼピン−２−オン２．０ｇの溶液をエタノ
ール２０酊中のラネー二、ケル（４１）のスラリーで処
理した。生成した懸濁液を６０ｐｓｉ下、２０〜２５℃
において水素化した。触媒をセライトパッドでＦ別し、
Ｆ液を濃縮して、ＴＬＣ上でＲｆ＝０．４９を有する生
成物２．０ｇを得た。
例　　　６ メドラム１１１０．ｉ”トリメチルオルトホルメート３
９ｒｌＬｔ中に溶解し、混合物を窒素雰囲気下９０℃に
おいて６時間還流した。室温に冷却した後、淡黄色固体
を濾過により回収して、トリメチルオルトホルメートと
石油エーテルの少量で洗浄し、乾燥して、生成物７．８
　ｇを得た。
例　　　４ エタノール１０ｔｔＫ溶かした５−（Ｒ８）−７ミ／−
Ｌ５−ジヒドロ−１−メチル−５−フエニル−２Ｈ−１
、４−ベンゾジアゼピン−２−オン（やや不純物を含む
、０．３３．９）及び２．２−ジメチル−４，６−ジオ
キソ−５−メトキシメチレ／−１，３−ジオキサン（０
，１８６，ｆ）の溶液を３時間還流し、２０〜２５℃に
冷却した。生成した無色固体ｋ濾過により回収し、冷水
で洗浄し、乾燥してＴＬＣでＲｆ＝０．２７を有する生
成物０．２８　ｇを得た。
本発明の化合物を、無毒性不活性の薬剤学的に適した賦
形剤を含む薬剤学的組成物に製造することができる。活
性化合物の含量が例えばヒト対象用の各用量の分率に相
当する、個別の錠剤、カプセルまたはアングルとして組
成物を製造することができる。このような錠剤は活性化
合物（複数の場合も）を例えば充てん剤、結合剤、保湿
剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤
。
滑沢剤のような通常の賦形剤と共に含むことができる。
活性化合物（複数の場合も）を任意に１種類以上の上記
賦形剤と共にミクロカプセル形にすることができる。
活性化合物または薬剤学的組成物は経口投与。
非経口投与、直腸投与または静脈内投与することができ
る。一般に、非経口投与（静脈内または筋肉内投与）す
る場合には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ゆ、好まし
くは０．１〜１　ｍｇ／体重ゆ、２４時間毎の活性化合
物ｉｔ％−経ロ投与の場合には約０．０５〜約１００ｍ
ｇ／体′ｉＬｋ！９、好ましくは０．１〜１０ｒｒ＋ｙ
／体１ゆ、２４時間毎の活性化合物ｔを、適当な場合に
は数回量として投与することが好ましい結果を得るため
に有利である。−同量は活性化合物を約０．０１〜約３
０ｍｇ／’ｑ、瞥に［］、０５〜６ｍν〜の敬で含むこ
とが好ましい。
この他の実８態様も特許請求の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
第１ＩＡはＢＺＤレセグターにアフィニティを有する植
々の公知化合物の構造式を示す図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＲはＨ、それぞれ炭素数８までのアルキル、アルケニル
    、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル；または炭
    素数１〜３のアルキレン鎖を含み、フエニル基が任意に
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、低級ア
    ルキル及びＯＣＨ＿３から成る群からそれぞれ選択した
    １つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルア
    ルキルを表すか、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ＿３、ＮＯ＿２、低級アルキル及びＯＣＨ＿３から成
    る群から選択した１つまたは２つの置換基によって任意
    に置換したフェニル基を表す；Ｒ＿１はＨを表すかまた
    は、Ｒ＿２と共に結合を形成する； Ｒ＿２とＲ＿４は、互いに独立的に、Ｈまたは炭素数１
    〜６のアルキルラジカルを表すか、または炭素数１〜３
    のアルキル鎖を含み、フェニル基が任意にＣｌ、Ｂｒ、
    Ｆ、ＣＮ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、低級アルキル及びＯＣ
    Ｈ＿３から成る群からそれぞれ選択した１つまたは２つ
    の置換基によって置換されたフェニルアルキル基を表す
    ； Ｒ＿２はＲ＿１と共に結合を表す； Ｒ＿５とＲ＿６は互いに独立的にＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
    ＣＮ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、低級アルキルまたはＯＣＨ
    ＿３を表す；Ｒ＿３は（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ（ｎは０か
    ら５までの数を表す）または（ＣＨ＿２）＿ｎＣＲ＿１
    ＿４＝ＣＲ＿１＿４（Ｒ＿１＿４はＨまたは結合を表す
    ）である； Ｒ＿７とＲ＿９は独立的にＣＨ＿２またはＣ＝Ｏであり
    ；Ｒ＿８は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ （ｐとｑは独立的に０〜４の数であり、ｐとｑの合計は
    ４以下であり、ｍは２から４までの数であり、Ｒ＿１＿
    １とＲ＿１＿２は独立的にＨまたは炭素数１〜５の低級
    アルキルを表す） である〕 で示されるベンゾジアゼピン。 ２、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿１＿３はＨま
    たはハロゲンである）であり； Ｒ＿１がＨであり； Ｒ＿２がＨであり； Ｒ＿４がＨまたは低級アルキルであり； Ｒ＿５とＲ＿６が独立的にＨまたはハロゲンである請求
    項１記載のベンゾジアゼピン。 ３、Ｒ＿３がＣＨ＝Ｃである請求項１または２記載のベ
    ンゾジアゼピン。 ４、Ｒ＿７またはＲ＿９の少なくとも１つがＣ＝Ｏであ
    る請求項３記載のベンゾジアゼピン。 ５、Ｒ＿８が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ である請求項４記載のベンゾジアゼピン。 ６、Ｒ＿１＿１とＲ＿１＿２が両方ともＨである請求項
    ５記載のベンゾジアゼピン。 ７、３（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３（２，２−ジメ
    チル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イ
    リデンメチル）アミノ−１−メチル−５−フエニル−２
    Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン；３（ＲＳ）
    −１，３−ジヒドロ−３−（２，２−ジメチル−４，６
    −ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデンメチル
    ）アミノ−７−クロロ−１−メチル−５−フエニル−２
    Ｈ，１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン；及び ３（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチ
    ル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリ
    デンメチル）アミノ−７−フルオロ−１−メチル−５−
    フエニル−２Ｈ，１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン から成る群から選択されるベンゾジアゼピン。 ８、請求項１記載の化合物の有効量を希釈剤またはキャ
    リヤーとの混合物として含む脳障害の治療用組成物。 ９　錠剤、カプセルまたはアンプルとしての請求項８記
    載の組成物の単位用量。 １０、請求項１記載の化合物の有効量を、これを必要と
    する患者に投与することから成る学習または記憶障害の
    治療方法。 １１、請求項８記載の組成物の有効量を、これを必要と
    する患者に投与することから成る学習または記憶障害の
    治療方法。 １２、請求項１記載の化合物の有効量を、これを必要と
    する患者に投与することから成るアルコールまたはベン
    ゾジアゼピン依存症の治療方法。 １３、請求項８記載の組成物の有効量を、これを必要と
    する患者に投与することから成るアルコールまたはベン
    ゾジアゼピン依存症の治療方法。
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