JPH09511243A - ホルモン避妊用医薬の複合調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は，一つの包装単位のなかで位置を分離して加工され，時間的に順次に経口投与するように決められた２種のホルモン成分をもつ調剤で，ホルモン成分が位置を分離した形態の包装単位の中で個々に服用できる幾つかの１日用の用量単位からなり，ここでホルモン性活性物質としての第１ホルモン成分が複合型でエストロゲン調剤及び少なくとも排卵抑制に十分な量のゲスターゲン調剤を含み，ホルモン性活性物質としての第２ホルモン成分が単独型でエストロゲン調剤を含み，ここでホルモン第１成分は２３日又は２４日用単位，第２成分は４日から１０日用単位を包含し，ホルモンの１日当たり単位の総数が所望日数の総数に等しく，しかし少なくとも２８日の長さの周期に等しい医薬の複合調剤を記載する。この複合調剤は，女性の受胎コントロールに使用し，それぞれ個々の用量単位はできるだけ低量のエストロゲンを含むことが許され，投与周期当たりの総ホルモン含量も低く，避妊の安全性が高く，濾胞成長の突発現象が少なく，中間出血並びに好ましくない副作用を信頼性よく避けながら問題のない周期コントロールを行う。

Description

【発明の詳細な説明】 ホルモン避妊用医薬の複合調剤 発明の詳細な説明 この発明は，一つの包装単位のなかで位置が分離して加工され，時間的に順次 に経口投与するように決められた２種のホルモン成分をもつ医薬の複合調剤に関 し，ホルモン成分は位置を分離した形態の包装単位の中で個々に服用できる幾つ かの１日用の用量単位からなり，ここでホルモン性活性物質としての第１ホルモ ン成分が複合型で１段階又は多段階で投与を完了するエストロゲン調剤及び少な くとも排卵抑制に十分な量のゲスターゲン調剤を含み，ホルモン性活性物質とし ての第２ホルモン成分が単独型でエストロゲン調剤を含み，ここでホルモン第１ 成分は２３日又は２４日用単位，第２成分は４日から８日用単位を包含し，第１ ホルモン成分の１日用単位が生物由来ではなく合成エストロゲンの組合せを含み ，ホルモンの１日用単位の総数が所望日数の総数に等しく，しかし少なくとも２ ８日の長さの周期に等しい医薬の複合調剤並びに相当する複合調剤を含有する包 装に関する。 複合調剤の形態の経口避妊薬は，いわゆる１相性調剤として1960年から知られ ている。これらの調剤は，活性物質を含有する２１個の用量単位及び活性物質を 含まない７個の錠剤又は糖衣錠からできている。１日当たりの用量単位はエスト ロゲンとゲスターゲンの組合わせでつくる。１相性調剤においては１日に投与す る活性物質用量をそれぞれの用量単位で等しくしてある。１日に投与する個々の 用量単位における活性成分薬量が投与周期にわたり個々の薬剤片で違う場合には ，これはいわゆる多相性調剤に関するものである。と くに名高い代表的調剤としてTriquilar ^R（トリキュラー）がある（ドイツ特許 DE-A 23 65 103）。 最初の経口避妊薬に含まれていたゲスターゲンよりも効果的であり新規なゲス ターゲンの開発によって１日当たりのゲスターゲン用量を連続的に減少させるこ とができた。ホルモン避妊薬のエストロゲンとして以前同様にたいていエチニル エストラジオールが含まれているが，１日当たりのエストロゲン用量をも減少さ せることができた。 新規で改良された経口避妊薬を開発するときには次ぎの３視点が中心になった （中心になる）： （１）避妊の安全性， （２）良好な周期コントロール，すなわち中間出血の突発減少の僅少性及び （３）好ましくない副作用が最小であること が保証されなければならない。 避妊の安全性はとくにゲスターゲン成分の影響によって生じる。その１日当たり の用量は，そのつど少なくとも排卵抑制のために必要であると見なされる該当ゲ スターゲンの限界用量に相当する。複合調剤でエストロゲンとして多くの場合に 使用されるエチニルエストラジオールは，ゲスターゲンの排卵抑制効果を増進し ，なかんずく周期安定性を保証するべきである。エチニルエストラジオールを単 独投与して排卵抑制のために使用しなければならないときの１日当たりの用量は 100μｇである。 ゲスターゲンの最も若い世代をもつ複合調剤には，例えば，１相性調剤の Fem ovan（ドイツ特許 DE-PS 2546062）又は Marvelon（ドイツ特許DE-OS 2361120） がある。 用量単位が最も少ない世代のゲスターゲン，つまりゲストーデンを 含む多相性調剤として，例えば Milvane（登録商標）が挙げられる（欧州特許 E P-0 148 724）。これら３相性調剤では初段階において多くは４〜６個の糖衣錠 が投与され，各糖衣錠には少量のエストロゲン及び少量のゲスターゲンが含有さ れている。４〜６個の糖衣錠が投与される第２段階では各用量単位には，同等又 は僅かに増して最大２倍まで増量したエストロゲン及び同等又は僅かに増して最 大1.5倍まで増量したゲスターゲンが含まれる。９〜１１単位の第３段階におけ る各糖衣錠には，同等又は再び減らし最大でも元の値まで減量した用量のエスト ロゲン及び更に増して元の値の最大３倍まで増量したゲスターゲンが含まれる。 この後にピルを投与しない日が７日間続く。 最近では多相性複合調剤も提唱されていて，これは月経周期２８日の中で活性物 質の用量単位の服用を，例えば２４日まで引延すように意図されている。このと きに初段階から第２段階を経て第３段階に至るまでの１日当たりのゲスターゲン の投与量は増量（欧州特許EP-A 0 491 415）しているか，又は減量（欧州特許EP -A 0 491 438）しているかである。２８日の長周期が終わると引き続いて，前者 では４日のピルを与えない日が続き４個のプラシーボあるいはまたゲスターゲン だけを含む４個の用量単位を与え，又は後者では４〜７日はピルを与えず若しく は４〜７個のプラシーボを投与する。 １日当たりのホルモン用量を減量した新規な経口避妊薬の開発は，疫学研究に 記載されている副作用を減少させることに目的があった。最近の疫学データが示 すことによれば用量の少ない調剤のほうが心循環器に対する副作用への適性が改 善される傾向にある。 [Thorogood M，Oral Contraceptives and Cardiovacular Disease:An Epidemiol ogic Overview；Pharmacoepidemiology and Drug Sfety，Vol 2: 3-16 (1993)； Gerstman B B，Piper J M，Tomita D k，Ferguson W J，Stadel B V，Lundin F E； Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease，Am J E，Vol．13 3，No 1，32-36(1991)； Lidegaad O，Oral Contraception and rist of a cere bral thromboembolic attack；results of a case-control stugy；BMJ Vol 306 ，956-63 (1993)；Vessey M，Mant D，Smith A，Yeates D.，Oral contraceptiv es and venous thromboembolism：findings in a large prospective study；BM J，Vol 292，(1986)；Mishell DR，Oral Contraception：Past，Present，and F uture Perspectives；Int．J Fertil，36 Suppl.，7-18(1991)] １日当たりのエストロゲン用量の高さと心循環器病の併発頻度には相関関係が あることが考えられる。 今のところエストロゲン用量が低い調剤は Mercilon（登録商標）として販売 されており，毎日の用量単位にはエチニルエストラジオール 20 μｇとデソゲス トレル150μｇが組み合わされ，２１日間投与し，続く７日間はピルを与えない 間隔とする。この調剤を用いて周期コントロールを行うとより多いエストロゲン 用量を含む調剤に比べて予想されるように幾らか結果が悪くなる。さらに臨床上 重要な問題点として指摘されていることは，幾つかの研究での観察が一致してい るようにエチニルエストラジオール20μｇを含む調剤には卵巣抑圧性が少ないこ とである。エストロゲン用量が非常に低いときは多くの女性で見られるように濾 胞が明らかに成長するが，これは超音波検査乃至はホルモン検査によって確認す ることができた。〔Lunell N O，Carlstrom K，Zador G，Ovulation inhibition with a combined oral contraceptive containing 20 μg ethiny lestradiol and 250μg levo- norgestrel；Acta Obstet Gynecol Scand Supp．88：17-21 ( 1979)； Mall-Haefeli M，Werner-Zodro wl，Huber P R, Klinische Erfahrungen mit Mercilon und Marvelon unter bes onderer Berucksichtigung der Ovar-Funktion；Geburtsh．und Frauenheilk．5 1，35-38，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New York (1991)； Strobel E，Be handlung mit oralen Kon-trazeptiva；Fortschr．Med．110 Jg．Nr．20 (1992) ： Letter toEditor，Contraception 45：519-521 (1992)；Teichmann A T，Bri ll K．Can Dose Reduction of Ethinyl-estradiol in OCs jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control ？ Abstract Book，VIII th World Congress o n Human Reproduction，Bali，Indonesia(1993)］ 最近まで活性物質を含む糖衣錠の服用を数日間中断することは，消退出血を引 起し，周期コントロールを十分に保証するために必要であると考えられた。 活性物質としてエストロゲン及びゲスターゲンを含み，それぞれの用量単位が 等量の薬剤を一般的に２１日間投与する方式の他の調剤が記述されていたが，こ れはエストロゲン及びゲスターゲンの活性物質を含む用量単位を服用する前にエ ストロゲンだけを含む用量単位を服用する調剤である（Ijzerman，米国特許 US- A 3,502,772；Pasquale，米国特許US-A 4,921,843；Kuhl et al.，欧州特許 EP- A 0 499 348）。これらの調剤においては服用開始が既に周期の初日（Kuhl）又 は早くても２番目の周期日（Pasquale）にエストロゲン活性物質だけをもつ用量 単位の摂取で始まり，しかも排卵抑制を行うエストロゲン成分の使用量のもとで 濾胞が成長することがある。破綻排卵の責は濾胞成長にあるとされている（Chow dhury et al.，“Escape”ovulation in women due to the missing of low dos e combination oral contraceptive pills，Contraception，22：241-247，1980 ；Molloy B.G．et al.，“Missed pill”conception ：fact or fiction ？ Brit.Med.J．290，1474-1475，1985）。これによって避 妊の安全性が疑問視される。２０μｇ未満のエチニルエストラジオール調剤の服 用ミスにより妊娠の危険性がとくに高くなる。 ドイツ特許DE-PS 43 08 406（前公開無し）によって避妊用複合調剤の形態で 排卵抑制医薬がすでに公知であり，ここで少なくともエストロゲンと同様にゲス ターゲンも含むホルモン成分が企図され，この１日投与単位には生物由来のエス トロゲンと同様に合成によるエストロゲンも含有されている。本発明は，このよ うな調剤に関するものではない。 この発明の課題は，それぞれ個々の用量単位にできるだけ低量のエストロゲン を含むが，投与周期当たりの全ホルモン量も低い複合調剤を用立てることにあり ，このとき避妊の安全性が高く，濾胞の突発現象ができるだけ少なくして，破裂 出血及び「スポッティング」のような中間出血を信頼性よく避けながら問題のな い周期コントロールを行い，好ましくない副作用を避けるべきである。 この課題は冒頭に述べた２相性複合調剤を調達することによって解決される。 この発明によればこのような複合調剤は，第１ホルモン成分が２４日，第２ホ ルモン成分が４〜８日の用量単位を含むことを優先する。 初段階において周期初日がエストロゲンとゲスターゲン成分を組み合わせた用 量単位で始まり２３又は２４日間毎日投与される。これに続く第２段階において ２８日周期の残りの期間５又は４日にわたりエストロゲンを投与する。 優先するケースとしてエストロゲン調剤及びゲスターゲン調剤を含む用量単位 を２４日間及びエストロゲン調剤だけを含む用量単位 を４日間投与する。 エストロゲン並びにゲスターゲンを含む初段階は，ここで専門家によく知られ ている方法で多相性，例えば３相型に展開することができる（例えば，欧州特許 ＥＰ-Ａ 0 148 724を参照のこと）。このような調剤はここで４相性調剤として 名付けられる。 しかし，第１ホルモン成分を１相型に形成することが優先される。 発明に関する複合調剤を服用するとすでに始めの投与周期において月経周期の 始めの６日間の自然周期でおこる優生濾胞の育成が効果的に抑制される。このよ うにして発明の複合調剤を服用すると濾胞成長がすでに最初の服用周期で抑圧さ れて破綻排卵が回避され，これによって避妊の安全性が高められる。 これが重要であることは服用ミスをしたときにとくに顕著に分かり，しかも１日 当たりのエチニルエストラジオールが低用量のホルモン避妊薬の場合に特別に顕 著である。ピルを用いる女性の２５％は服用ミス（用量単位の欠如又は２つの用 量単位を毎日服用するときの２４時間を超える間隔の延長）の知識をもつので ( Finlay I.G.，Scott M.B.G.：Pat- terns contraceptive pill-taking in an in ner city practice．Br.Med.J．1986，293：601-602)，発明の複合調剤を排卵 抑制医薬として使用するときは避妊安全性が高まる。このことはとくに極めて低 用量の調剤の場合に適合する。 用量単位数が通常の21日から23又は24日にわたり増加するとピルを与えない間隔 が効果的に短縮されるが，このときに従来の複合調剤では正常の月経周期で起こ るような濾胞の選択が起こり，濾胞が成長して内性エストロゲンが増加的に形成 される。この濾胞は，すでに述べたように破綻排卵に至らしめる。とくに服用ミ スをすると破綻排卵が増加的に発生する。 これに続く段階の４〜８日間にわたりホルモン活性物質としてエス トロゲン成分だけを含む用量単位を毎日投与するが，この段階は損傷出血を保証 し，子宮内膜のプロゲステロン受容体を剌激して次の投与周期において慣用の低 用量調剤に比較して中間出血率の減少をもたらす。 発明の優れた実施形式によると第１ホルモン成分のエストロゲンは １７β−エストラジオール， エチニルエストラジオール及び １７β−吉草酸エストラジオール の化合物群から選ばれ， ゲスターゲンは ゲストーデン， レボノルゲストレル， デソゲストレル， ３−ケトデソゲストレル， ドロスピロネノン， シプロテロンアセタート， ノルゲスチマート及び ノレチステロン の化合物群から選ばれ，並びに 第２ホルモン成分のエストロゲンは １７β−エストラジオール， エチニルエストラジオール及び １７β−吉草酸エストラジオール の化合物群から選ばれる。 さらにこの発明の優先的変形によると第１ホルモン成分のエストロゲンが，そ れぞれ毎日の用量単位において 1.0〜6.0 mg １７β−エストラジオール， 0.01〜0.04 mg エチニルエストラジオール， 1.0〜6.0 mg １７β−吉草酸エストラジオール の一つの薬量を含み， 及びゲスターゲンが，それぞれ毎日の用量単位において 0.04〜0.075 mg ゲストーデン， 0.05〜0.125 mg レボノルゲストレル， 0.06〜0.15 mg デソゲストレル， 0.06〜0.15 mg ３−ケトデソゲストレル， 1.0〜3.0 mg ドロスピロネノン， 1.0〜2.0 mg シプロテロンアセタート， 0.2〜0.3 mg ノルゲスチマート， 0.35〜0.75 mg ノルエチステロン の一つの薬量を含む。 エチニルエストラジオールについては0.015〜0.025 mg，１７β−吉草酸エス トラジオールについては1.0〜4.0 mg，ゲストーデンについては 0.05〜0.075 mg が第１ホルモン成分の１日当たり用量単位の薬量としてとくに優先される。 第２ホルモン成分は，各１日当たりの用量単位として 1.0〜6.0 mg １７β−エストラジオール， 0.002〜0.04 mg エチニルエストラジオール， 1.0〜6.0 mg １７β−吉草酸エストラジオール のエストロゲンを含むことが好ましい。 発明のとくに優れた実施形式によると第２ホルモン成分は，各１日当たりのエ ストロゲンとしての用量単位においてエチニルエストラジオールについては0.01 〜0.025 mg,１７β−エストラジオールについては 1.0〜3.0 mg又は１７β− 吉草酸エストラジオールについては1.0〜4.0 mgの量を含有する。 この発明による調剤は，全体として１日当たりの用量単位を２８含有すること が好ましい。 第１ホルモン成分並びに第２ホルモン成分のエストロゲンとして先ず第一にエ チニルエストラジオール又は１７β−エストラジオールが考慮の対象になる。 第２ホルモン成分としての上記のゲスターゲンではゲストーデンが強調され， レボノルゲストレルも優れている。 １７β−吉草酸エストラジオールは，エストロゲンとして第１ホルモン成分並 びに第２ホルモン成分にも含まれ得るが，この１７β−エストラジオールエステ ルを代表できる一つとしてだけ挙げておく。この他の同族エステルも亦この発明 の範囲内でエストロゲン成分として使用することができる。 次ぎの実施例は本発明を詳しく説明するものである。実施例１ ： 日 ＝ 月経周期の日，１日目は出血初日の意味 Ｃ ＝ エストロゲン及びゲスターゲンの組合せ（＝第１ホルモン成分） Ｅ ＝ エストロゲン（＝第２ホルモン成分） 用量単位の製剤は，エストロゲン／ゲスターゲン並びにエストロゲン単体を含む 錠剤，ピル，糖衣錠などの製造に慣習的に使用されるよく知られた助剤を用いて 行われる。 第１ホルモン成分による個々の投与段階で用いる１日当たりの単位数は，発明 の複合調剤を４相性調剤として完了させる場合に次ぎのように示される。 Ｃ１,Ｃ２,Ｃ３ ＝ 第１ホルモン成分内でのエストロゲン及びゲスターゲン の組合せ 発明により個々の段階で投与する１日当たりの用量単位におけるエストロゲン ／ゲスターゲンの用量比は次ぎに挙げる範囲にするべきである。ここでは第１段 階の用量を１とおいて以下の投与段階での用量範囲を第１段階の用量の倍数とし て表す。 発明の複合調剤を４段階完了用として使用するときの組成は次ぎの例から採る ことができる。 発明の複合調剤は，第１ホルモン成分の用量単位を２３又は２４日にわたり毎 日投与することで女性の妊娠回避に使用され，投与は月経周期の１日目（月経出 血の初日）から始め，引き続いて４〜８日にわたりエストロゲン（Ｅ）だけを含 む用量単位を与えるが，全体で少なくとも２８日が投与周期になる。この複合調 剤によって，度々おこる濾胞成熟がなく，顕著な排卵抑制並びに優れた周期コン トロールが，投与周期で低用量のエストロゲン，低用量の全エストロゲン及び低 用量の全ホルモンを毎日投与することにより達成される。 一般的に２８日にわたり投与する発明の複合調剤（排卵抑制剤）の長所は，従 来から記載がある調剤，とくに毎日３０μｇ未満のエチニルエストラジオール用 量を含み，ピルを与えない期間をおく調剤に対して次ぎのように特徴ずけられる 。 １．服用する女性で濾胞成長の頻度が注目に値するほど減少する。これは破綻排 卵の危険が減少し，とくに服用ミスをしたときの避妊に対する信頼度が高まるこ を意味するものである。 ２．優生濾胞の育成は，複合調剤の服用を２３又は２４日に引き延ばすことです でに初期周期において抑圧される。 ３．２３又は２４日にわたる複合調剤の投与に続いて４〜８日間エストロゲン用 量単位を服用すると，周期コントロールが明らかに改善され，月経前症候群の範 疇に入る頭痛などの副作用の突発現象が減少してくる。 ４．内性エストロゲン含量が大きく変動するときに発生する他の臨床的症候，例 えば胸部緊張は，同様に排卵抑制がより強くなることに基づいて明らかに0.015 〜0.025 mgの用量で減少している。 以上に述べた長所，とくに濾胞成長の抑制及びこれに伴い発生する内性エスト ロゲン生成の抑制は，第１ホルモン成分を２４日単位で与える発明の複合調剤に おいてより強く現れ，冒頭に述べたように複合調剤が優れていることを示してい る。 発明の複合調剤を製造するために行うエストロゲン及びゲスターゲンの製剤は ，活性物質を２１日間服用させる従来の経口避妊薬，例えば Femovan（登録商 標）(エチニルエストラジオール/ ゲストーデン）又は Microgynon（登録商標） （エチニルエストラジオール/ レボノルゲストレル）で知られている方法と全く 類似に行われる。これに続いて投与するエストロゲン調剤を含む用量単位の製剤 は，経口用に定められ，すでに得られているエストロゲン含有医薬，例えば Pro gynon C（登録商標）で知られている方法と全く類似に行われる。 発明の複合調剤を入れる包装は同様に，すでに知られ市場に出ている経口避妊薬 の包装と同じに行われるが，差があるのは活性成分を含む通常２１個の用量単位 に代わって２３又は２４日用の用量単位及びさらに４〜８日用のエストロゲンだ け含有する用量単位となることである。発明の複合調剤の包装形態として一般に 従来の発泡包装が使用されるが，目的にためには他の公知の包装形態も考慮され る。 この発明はさらに女性の避妊方法にも関するが，ここで前述の複合調剤が与え られた方法で投与される。 一方では同等の作用効果をもつエチニルエストラジオール及び１７β−エスト ラジオールの量決定，他方ではゲストーデン，レボノルゲストレル，デソゲスト レル，３−ケトデソゲストレルなどの異なるゲスターゲン類の量決定については 欧州特許 EP-A 0 253 607の記述に記載される。さらに同じ効果をもつ異なるゲ スターゲン活性物質類の量決定の詳細については，例えば“Probleme der Disis findung： Sexualhormone”，F.Neumann et al．in“Arzneimittelforschung” （Drug Research）27，2a，296-318 (1977)及び“Akutuelle Entwicklungen in der homonalen Kontrazeption”； H.Kuhl in“Gynako-loge”25： 231- 240(19 92) に述べられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ， ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 スポナ，ユルゲン オーストリア国，アー−1190 ビーン，ハ ミュー シュトラーセ 19／９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一つの包装単位のなかで位置を分離して加工され，時間的に順次に経口投 与するように決められた２種のホルモン成分をもつ調剤で，ホルモン成分が位置 を分離した形態の包装単位の中で個々に服用できる幾つかの１日当たりの用量単 位からなり，ここでホルモン性活性物質としての第１ホルモン成分が複合型で１ 段階又は多段階で投与を完了するエストロゲン調剤及び少なくとも排卵抑制に十 分な量のゲスターゲン調剤を含み，ホルモン性活性物質としての第２ホルモン成 分が単独型でエストロゲン調剤を含み，ここでホルモン第１成分は２３日又は２ ４日用単位，第２成分は４日から１０日用単位を包含し，第１ホルモン成分の１ 日用単位は生物由来ではなく合成エストロゲンの組合せを含み，ホルモンの１日 用単位の総数が所望日数の総数に等しく，しかし少なくとも２８日の長さの周期 に等しい医薬の複合調剤。 ２． 第１ホルモン成分のエストロゲンが １７β−エストラジオール， エチニルエストラジオール及び １７β−吉草酸エストラジオール の化合物群から選ばれ， 及びゲスターゲンが ゲストーデン， レボノルゲストレル， デソゲストレル， ３−ケトデソゲストレル， ドロスピロネノン， シプロテロンアセタート， ノルゲスチマート及び ノルエチステロン の化合物群から選ばれ，並びに 第２ホルモン成分のエストロゲンが １７β−エストラジオール， エチニルエストラジオール及び １７β−吉草酸エストラジオール の化合物群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の複合調剤。 ３．第１ホルモン成分のエストロゲンが，それぞれ１日当たりの用量単位にお いて 1.0〜6.0 mg １７β−エストラジオール， 0.015〜0.025 mg エチニルエストラジオール， 1.0〜4.0 mg １７β−吉草酸エストラジオール の一つの薬量を含み， 及びゲスターゲンがそれぞれ１日当たりの用量単位において 0.05〜0.075 mg ゲストーデン， 0.05〜0.125 mg レボノルゲストレル， 0.06〜0.15 mg デソゲストレル， 0.06〜0.15 mg ３−ケトデソゲストレル， 1.0〜3.0 mg ドロスピロネノン， 1.0〜2.0 mg シプロテロンアセタート， 0.2〜0.3 mg ノルゲスチマート， 0.35〜0.75 mg ノルエチステロン の一つの薬量を含むことを特徴とする請求項２記載の複合調剤。 ４．それぞれ１日当たりの用量単位における第２ホルモン成分に 1.0〜6.0 mg １７β−エストラジオール， 0.002〜0.04 mg エチニルエストラジオール， 1.0〜4.0 mg １７β−吉草酸エストラジオール の一つ薬量が含まれることを特徴とする請求項２又は３記載の複合調剤。 ５．それぞれ１日当たりの用量単位における第２ホルモン成分に0.01〜0.025 mgの量のエチニルエストラジオールが含まれることを特徴とする請求項４記載の 複合調剤。 ６．ホルモンの１日当たり単位の総数が２８であることを特徴とする上記請求 項の一つに記載した複合調剤。