BG63192B1

BG63192B1 - Комбиниран фармацевтичен препарат за хормонална контрацепция

Info

Publication number: BG63192B1
Application number: BG100940A
Authority: BG
Inventors: Ursula Lachnit; Bernd Duesterberg; Juergen Spona
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-03-30
Filing date: 1996-10-28
Publication date: 2001-06-29
Also published as: FI963831A; FI963831A0; CZ291698B6; NZ282824A; CN1159161A; AU2073595A; SK124396A3; DE4411585A1; HUT75521A; ATE222494T1; PT750501E; PL316569A1; JPH09511243A; MX9604440A; NO964089L; ES2181770T3; CN1108800C; CZ287996A3; CA2186739A1; HU9602657D0

Abstract

Препаратът е съставен от два хормонни компонента за орално приемане, последователно по време отделени в рамките на опаковката и отделно изваждащи се от нея. Първият компонент съдържа комбинация от естроген и дозировка гестаген, достатъчна поне за препятстване на овулацията, в едно или неколкофазно изпълнение. Вторият компонент включва само естроген. Първият компонент обхваща 23 или 24 единични дневни дози, а вторият от 4 до 10. Общият брой на единичните дневни дози хормон отговаря на дните на желания цикъл, продължаващ най-малко 28 дни. Препаратът е възможно с най-ниско съдържание на естрогенвъв всяка отделна единична доза и на хормони за цялостен прием. При висока контрацептивна сигурност с него се намалява до минимум случайното развитие на фоликулите и безупречно се контролира цикълът.Избягват се междинни кръвотечения, предизвикани от прекъсване на действието, и други нежелани странични действия.

Description

Изобретението се отнася до комбиниран фармацевтичен препарат, съставен от два хормонни компонента, произведени пространствено разделени в една опаковка. Препаратът се състои от известен брой пространствено отделени и вземани по една от единичната опаковка ежедневно прилагани единични дози. Първият хормонален компонент съдържа в комбинация естроген и достатъчно поне за препятстване на овулацията дозировка гестаген в едно- или многофазно изпълнение. Вторият хормонен компонент съдържа само естроген, при което първият хормонен компонент обхваща 23 или 24 единични дневни дози. Вторият хормонен компонент обхваща 4 до 8 единични дневни дози. Дневните дози на първия хормонен компонент не съдържат комбинация от биогенен естроген и синтетичен естроген. Общият брой на дневните дози хормон е равен на общия брой на дните на желания, продължаващ обаче най-малко 28 дни, цикъл. Изобретението се отнася и до опаковка, съдържаща съответно комбинирания препарат.

Предшестващо състояние на техниката

Познати са орални контрацептивни средства под формата на комбинирани препарати, като така наречените еднофазни препарати, от 1960 година. Тези препарати се състоят от 21 единични дози, съдържащи действащото вещество, и 7 единични дози, несъдържащи действащото вещество, под формата на таблети или дражета. Единичната дневна доза е съставено от естроген и гестаген. В еднофазните препарати ежедневно приеманата доза от активното вещество във всяка единична доза е еднакво висока. Когато дневната приемана доза от активни съставки в отделните единични дози в отделните отрязъци за цикъл на приемане са различни, се касае за така наречените многофазни препарати. От най-известните представители могат да се споменат Triquilar (DE-A 2 365 103).

С развитието на нови, по-активни гестагени от тези, които се съдържат в първите орални контрацептивни средства, може да се намалява непрекъснато дневната доза на гестагена. Може също да се понижава ежедневното дозиране на естрогена, макар че като естроген в хормоналните контрацептивни средства се съдържа най-вече етинилестрадиол.

При разработването на нови подобрени орални контрацептивни средства на преден план стоят следните три гледни точки, а именно, че трябва да бъдат осигурени:

1) контрацептивна сигурност

2) добър контрол над цикъла, т.е. минимална възможност за предизвикване на междинни кръвотечения и

3) минимум нежелани странични действия. Контрацептивната сигурност се осъществява преди всичко посредством гестагенния компонент. Неговото количество в дневната доза отговаря съответно на граничната доза, която за въпросния гестаген се счита за изисквана за предшестване на овулацията. Най-често прилаганият в комбинираните препарати естроген етинилестрадиол трябва да повиши препятстващото овулацията действие на гестагена и преди всичко да гарантира стабилността на цикъла. Дневната доза, която трябва да се приложи за препятстване на овулацията, при самостоятелно приемане на етинилестрадиола, възлиза на 100 g.

Комбинирани препарати, съдържащи найново поколение гестагени, са например еднофазните препарати Femovan (DE-PS 2 546 062) или Marvelon (DE-OS 2 361 120).

Като многофазен препарат, чиито единични дози съдържат гестаген от най-новото поколение, именно гестоден, може да се посочи Milvane^R (ЕР 0 148 724). При този трифазен препарат в първата фаза се приемат предимно по 4-6 дражета, като всяко драже съдържа количество естроген в минимална доза и гестаген в минимална доза. Във втората фаза от 4-6 дражета всяка единична доза съдържа еднакви или минимално повишаващи се дози, максимум до двукратно повишени, и гестаген с равна или минимално повишена доза, максимум до 1,5 пъти повишена. В третата фаза от 9-11 единични дози всяко драже съдържа естроген с равна или отново намалена доза, максимум до изходната стойност, и гестаген с още повишена доза, максимум до 3 пъти от изходната стойност доза. След това следват 7 дни без хапчета.

В по-ново време са предложени също многофазни комбинирани препарати, в които са предвидени единични дози, съдържащи действащото вещество с удължен, т.е. до 24 часа еднократен прием при 28 дневен цикъл. При това дневното количество на гестагена в дозата нараства от първата през втората до третата фаза (ЕР-А 0 491 415) или пък намалява (ЕР-А 0 491 438). За допълване на продължаващия 28 дни цикъл се прибавят в първия случай 4 дни без хапчета, 4 плацебо или пък 4 дози, съдържащи само гестаген, а във втория случай 4 до 7 дни без хапчета или 4 до 7 дни плацебо.

Развитието на нови орални контрацептивни средства с намалена дневна доза хормон има за цел да се намалят до минимум описаните в епидемиологичните изследвания странични действия. Нови епидемиологични данни сочат такава тенденция към по-добра поносимост към новите по-ниско дозирани препарати по отношение на сърдечносъдови странични действия /Thorogood М., Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologic Overview, Pharmacoepidemiology and Drud Safety, Vol 2: 3-16 (1993), Gerstman B.B., Piper J.M., Tomita D.K., Ferguson W.J., Stadel B.V., Lundin F.E., Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am. J.E., Vol. 133, № 1, 32-36 (1991), Lidegaard 0., Oral Contraception and Risk of Cerebral Thromboembolic Attack: Results of a Casecontrol Study, BMJ, Vol. 306, 956-63 (1993), Vessey M., Mant D., Smith A., Yeates D., Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism: Findings in Large Prospective Study, BMJ, Vol. 292, (1986), Mishell D.R., Oral Contraception: Past, Present and Future Perspectives, Int. J. Fertil, 36 Suppl., 7-18 (1991)/.

Приема се, че съществува взаимовръзка между количеството дневна доза естроген и честотата на сърдечносъдовите усложнения.

Препаратът с най-ниско за сега дозирано количество естроген се продава като Mercilon* и съдържа 20 pg етинилестрадиол в комбинация със 150 pg дезогестрел във всяка дневна дозирана единица в продължение на 21 дни с последващ 7-дневен интервал без хапчета. Контролът над цикъла при този препарат, в сравнение с препарата с по-високи дози естроген, както може да се очаква, е малко по-лош. Друг клинически значим проблем пред ставлява единодушно направеното в няколко студии заключение за минимална овариална супресия на съдържащия 20 pg етинилестрадиол препарат. Очевидно при тази твърде ниска доза на естрогена у много жени настъпва узряване на фоликулите, което може да се докаже чрез изследване с ултразвук, съответно с хормонално изследване /Lunnel N.O., CarlstrOm К., Zador G., Ovulation unhibition with a combined oral contraceptive containing 20 pg ethinylestradiol and 250 pg levonorgestrel, Acta Obstet Gynecol Suppl., 17-21 (1979), Mall-Haefeli M., WernerZodrow I., Huber P.R., Klinische Erfahrungen mit Merciion und Marvelon unter besonderer Berucksichtigung der Ovar-Funktion, Geburtsh. und Frauenheilk. 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1991), Strobel E., Behandlung mit oralen Kontrazeptiva, Forschr. Med, 110 Jg. № 20 (1992), Letter to Editor, Contraception 45: 519-521 (1992), Teichmann A.T., Brill K., Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control? Abstract Book, VUIth World Congress on Human Reproduction, Bali, Indonesia (1993)/.

Доскоро се приемаше, че е необходимо едно неколкодневно прекъсване на приемането на дражета, съдържащи действащото вещество, за да се изключи едно междинно кръвотечение и да се гарантира достатъчен контрол над цикъла.

Описани са и други препарати, които съдържат естроген действащи и гестаген действащи вещества, които най-общо се прилагат в продължение на 21 дни в еднакви количества при всяка отделна единична доза, при която приемането на това естроген действащо и гестаген действащо вещество, съдържащо се в единичната доза, се предшества от приемането само на естроген съдържащи единични дози (Ijezerman, US-A 3 502 772, Pasquale, US-A 4 921 843, Kuhl et al., EP-A 0 499 348). При тези препарати при започване на приемането или още от първия ден на цикъла (Kuhl) или напрано от втория ден на цикъла (Pasquale) се започва с приемането на единични дози, които съдържат само естроген действащо вещество в дозировка, която е под препятстващата овулацията доза на естрогенния компонент, при което може да се стигне до развитие на фоликула. Развитието на фоликулите се счита за причина за овулация поради прекъсване на действието (Chowdhury et al., “Escape” ovulation in women due to the missing of low dose combinstion oral contraceptive pills, Contraception, 22: 241-247, 1980, Molloy B.G. et al., “Missed pill” conception: fact or fiction? Brit. Med. J., 290, 1474-1475, 1985). Поради това контрацептивната защита се поставя под въпрос. Рискът от бременност поради това е особено висок при грешки в приемането на 20 pg етинилестрадиоловите препарати.

От DE-PS 4 308 406 (непубликуван предварително) вече е известно средство, подтискащо овулацията под формата на комбиниран препарат за контрацепция, при който е предвиден най-малко един естроген - както и един гестаген съдържащ хормонен компонент, при който дневните дози съдържат както биогенен естроген, така също и синтетичен естроген. Настоящото изобретение не се отнася до препарати от този тип.

Задачата на настоящото изобретение е да се създаде комбиниран препарат с възможно ниско съдържание на естроген във всяка отделна единична доза, но също и с ниско общо съдържание на хормони за един цикъл на приемане, при което при висока контрацептивна сигурност да се постига възможно минимално случайно развитие на фоликулите, безупречен контрол над цикъла при сигурно избягване на междинни кръвотечения като кръвотечения,предизвикани от прекъсване на действието, и кръвотечения на капки, и се избягват нежелани странични действия.

Задачата се решава чрез двуфазен комбиниран препарат, както е описан в началото.

Същност на изобретението

Съгласно настоящото изобретение предпочитани са комбинирани препарати, чийто първи хормонен компонент обхваща 24 дневни дози, а вторият хормонен компонент обхваща 48 дневни дози.

В първата фаза се приема, като се започне от първия ден на цикъла, една единична доза, съдържаща естроген в комбинация с гестагенен компонент ежедневно в продължение на 23 или 24 дни. След това се прибавя втората фаза, с която през останалите дни на цикъла, обхващащ 28 дни, в продължение на 5 или 4 дни се приема естроген.

В предпочитания случай се приемат 24 единични дневни дози, съдържащи естроген и гестаген, както и 4 единични дневни дози, съдържащи само естроген.

Първата фаза, съдържаща както естроген, така също и гестаген, може при това по известен на специалистите начин, да бъде изпълнена също като многофазна, например трифазна (виж например ЕР-А 0 148 724). Такъв препарат трябва да се означава като четирифазен препарат.

Предпочита се еднофазното изпълнение на първия хормонен компонент.

При приемането на комбинирания препарат съгласно изобретението още в първия цикъл на приемане се подтиска рекрутирането на доминантния фоликул, което при спонтанен цикъл настъпва в продължение на първите 6 дни на менструалния цикъл. Следователно, с комбинирания препарат съгласно настоящото изобретение, още в първия цикъл на приемане се подтиска, и с това се избягва овулация, предизвикана от прекъсване на действието, а така се повишава контрацептивната сигурност. Това е от особено значение при грешки в приемането именно при хормонални контрацептивни средства с ниски количества на дневна доза от етинилестрадиол. Така при 25 % от жените, които вземат хапчета, са известни грешки в приемането (пропускане на единична доза или удължаване на интервала до повече от 24 часа между дневния прием на две единични дози) (Finlay I.G., Scott M.B.G.: Patterns of contraceptive pilltaking in an inner city practice, Br. Med.J., 1986, 293: 601-602). Комбинираният препарат съгласно изобретението повишава контрацептивната сигурност, ако се прилага като подтискащо овулацията средство. Това се оказва вярно, особено при нискодозираните препарати. Увеличаването на броя на единичните дози над обичайното число от 21 дни на 23 или 24 дни причинява ефективно скъсяване на интервала без хапчета, при който при конвенционалните комбинирани препарати, както в един нормален менструален цикъл, настъпва селекция на фоликулите и, следователно, става развитие на фоликула и се образува много ендогенен естроген. Тези фоликули водят както вече по-горе бе казано до овулация, предизвикана от прекъсване на действието. Особено при грешки в приемането тези овулации настъпват много често.

Непосредствената следваща фаза, през която в продължение на 4 до 8 дни ежедневно се приемат единични дози, които като хормондействащо вещество съдържат само естрогенен компонент, осигуряват кръвотечение, предизвикано от прекъсване на действието и причиняват стимулиране на прогестероновите рецептори в ендометриума, чрез което в следващия цикъл на приемане се постига намалена степен на междинни кръвотечения, в сравнение с разпространените нискодозирани препарати.

Съгласно предпочитаната форма на изпълнение на изобретението естрогенът на първия хормонен компонент се избира от групата на следните съединения:

17|3-естрадиол етинилестрадиол и

17Р~естрадиолвалерат, а гестагенът се избира от групата съединения:

гестоден левоноргестрел дезогестрел 3-кетогестрел дроспироненон ципротеронацетат норгестимат и норетистерон и естрогенът на втория хормонен компонент се избира от групата на съединенията:

17р-естрадиол етинилестрадиол и 17|У-естрадиолвалерат.

Съгласно друг предпочитан вариант на настоящото изобретение, естрогенът на първия хормонен компонент във всяка единична дневна доза е в количества

1,0 до 6,0 mg Πβ-естрадиол

0,01 до 0,04 mg етинилестрадиол

1,0 до 6,0 mg 17р-естрадиолвалерат а гестагенът във всяка от дневните единични дози е в количество от

0,04 до 0,075 mg гестоден

0,05 до 0,125 mg левоноргестрел

0,06 до 0,15 mg дезогестрел

0,06 до 0,15 mg 3-кетодезогестрел

1,0 до 3,0 mg дроспироненон

1,0 до 2,0 mg ципротеронацетат

0,2 до 0,3 mg норгестимат

0,35 до 0,75 mg норетистерон.

Като ежедневни количества в единичните дневни дози на първия хормонен компонент особено се предпочитат 0,015 до 0,025 mg за етинилестрадиола, 1,0 до 4,0 mg за 17 β-естрадиолвалерата и 0,05 до 0,075 mg за гестодена.

Вторият хормонен компонент съдържа естроген във всяка дневна единична доза предимно в количество от

1,0 до 6,0 mg 17[}-естрадиол

0,002 до 0,04 mg етинилестрадиол

1,0 до 6,0 mg 17[5-естрадиолвалерат

Съгласно особено предпочитана форма на изпълнение, вторият хормонен компонент съдържа като естроген във всяка ежедневна единична доза етинилестрадиол в количество от 0,01 до 0,025 mg, Πβ-естрадиол в количество от 1,0 до 3,0 mg или 17 β-естрадиолвалерат в количество от 1,0 до 4,0 mg.

Един препарат съгласно настоящото изобретение като цяло съдържа за предпочитане 28 единични дневни дози хормон.

Като естроген за първия, а така също и за втория хормонен компонент, се има предвид на първо място етинилестрадиола или 17βестрадиола.

От посочените гестагени за втория хормонен компонент се предпочита гестоден, а също и левоноргестрел.

β-естрадиолвалератът, който може да се съдържа като естроген както в първия, а така също и във втория хормонен компонент, е споменат само като възможен представител на тези 17 β^-естрадиолови естери. Могат също да се прилагат и други от същия род хомоложни естери като естроненни компоненти в обхвата на настоящото изобретение.

Примерни изпълнения на изобретението

Следващите примери илюстрират по-подробно изобретението.

Ден	1	2
Състав	С	С
Ден	8	9
Състав	С	С
Ден	15	16
Състав	С	С
Ден	22	23
Състав	С	С

ПРИМЕР 1
3	4	5	6	7
С	С	С	С	С
10	11	12	13	14
С	С	С	с	С
17	18	19	20	21
С	С	С	С	С
24		25	26	27	28
С или Е	Е	Е	Е	Е

Ден = ден на менструалния цикъл, ден 1 е първият ден от кръвотечението

С = комбинация от естроген и гестаген (=първи хормонен компонент) 20

Е = естроген (“втори хормонен компонент).

Формулирането на единичните дози става по обичаен начин при използване на известни фаза 2 фаза

Брой на единичните дози 4-9 С1 4-9 С2 помощни вещества за приготвяне на естроген/ гестаген съдържащи, както и само на естроген съдържащи таблети, пилюли, дражета и т.н.

Броят на дневните единични дози в отделните фази вътре в първия хормонен компонент, в случай на изпълнение на комбиниран препарат съгласно изобретението като четирифазен препарат, е дадено както следва:

фаза 4 фаза

9-13 СЗ Е=28-(С1+С2+С3)

С1,С2,СЗ=комбинация гестаген и естроген вътре в първия хормонен компонент

Съгласно изобретението, дозираното съотношение на естроген/гестаген в единичните фаза 2 фаза

Естроген 1 1-2

Гестаген 1 1-1,5

Съставът на един комбиниран препарат съгласно изобретението в четирифазно изпъл1 фаза

С1

Брой на дневните дневни дози на отделните фази е в следващата 3θ посочена област. При това дозирането в 1 фаза е означено като 1, а областта на дозите в следващите фази са дадени като умножена доза от 1 фаза.

фаза 4 фаза

0,5-1,5 0,5-1

1,5-3 нение може да се вземе от следващия пример:

единични дози

Етинилестрадиол (mg) 0,020 или

Πβ-ΕοτρβΛποη (mg) 2,000 и

Гестоден (mg) 0,050 или

Левоноргестрел (mg) 0,050

2 фаза 7 С2	3 фаза 12 СЗ	4 фаза 4 Е
0,025	0,020	0,010
3,000	2,000	1,000
0,060	0,070
0,075	0,100

Комбинираният препарат съгласно изобретението се използва за предотвратяване забременяването у жени чрез приемане на единични дневни дози от първия хормонен компонент в продължение на 23 или 24 дни, като се започне от ден първи на менструалния цикъл (първия ден на менструалното кръвотечение), последвано от 4 до 8 единични дневни дози, които съдържат само естроген (Е), в продължение на общо най-малко 28 дни в цикъла на приемане. С този комбиниран препарат може да се постигне изразена овариална супресия без чести узрявания на фоликулите, както и забележителен контрол над цикъла при по-ниска дневна доза естроген, по-ниско общо естрогенно и по-ниско общо хормонно количество за един цикъл на приемане.

Предимствата на този, прилаган общо 28 дни комбиниран препарат съгласно изобретението (препятстващо овулацията средство, в сравнение с досега описаните препарати, особено тези с дневна доза етинилестрадиол помалка от 30 pg и такива с интервал без хапчета, се характеризират както следва:

1. Значително понижена честота на развитие на фоликула у жените, които го прилагат. Това означава минимална опасност от овулация, предизвикана от прекъсване на действието и с това по-голяма контрацептивна надеждност, особено при грешки в приемането.

2. Подтиска се рекрутирането на доминантните фоликули още в първия цикъл чрез удължаване приемането на комбинацията на 23 или 24 дни.

3. Приемането на 4 до 8 единични дневни дози естроген в добавка към приемането на 23 или 24 дневно комбинирано дозиране води до ясно подобрен контрол над цикъла и до минимални случайни странични действия като главоболие в рамките на предменструалния синдром.

4. Други клинични симптоми, които се отдават на силно флуктуриращото ендогенно съдържание на естроген в кръвта, като например напрегнатост на гърдите, се намаляват при 0,015 до 0,025 също така ясно въз основа на значително по-силното овариално подтискане.

Споменатите по-горе предимства, особено подтискане развитието на фоликулите и с това постепенно инхибиране на ендогенната продукция на естроген при комбинирания препарат съгласно настоящото изобретение, кой то съдържа 24 дневни дози от първия хормонен компонент, са още по-силно изразени, поради което те, както се посочи в началото, са предпочитани.

Приготвянето на лекарствена форма с естроген и гестаген за производство на комбиниран препарат съгласно изобретението, се извършва напълно аналогично на вече известното за обичайните орални контрацептивани средства с 21 дневна продължителност на приемане на активно вещество като например Femovan^R (етинилестрадиол/гестоден) или Microgynon^R (етинилестрадиол/левоноргестрел). Приготвянето само на естроген съдържащи единични дози може да се извърши също напълно аналогично на известните за вече достъпните, предназначени за орално приложение, естроген съдържащи средства като ProgynonC^R.

Опаковка, съдържаща комбиниран препарат съгласно изобретението, може да се направи също така аналогично на опаковките на вече познати, намиращи се на пазара орални контрацептивни средства, с тази разлика, че вместо обичайните 21 единични дози, съдържащи активния компонент, се приготвят вече 23 или 24 подобни единични дози и още 4 до 8 единични дози, съдържащи само естроген. Като форма на опаковка за комбинирания препарат съгласно изобретението най-често се използва обичайната опаковка в блистери, но са възможни също и други познати за тази цел форми на опаковка.

Изобретението се отнася още и до метод за контрацепция при жени, при който се приема комбиниран препарат по посочения описан по-горе начин.

За определяне на действащото еквивалентно количество на етинилестрадиол и 17βестрадиол от една страна и на различните гестагени като гестоден, левоноргестрол, дезогестрол и 3-кетодезогестрол от друга страна, се използват и данните от ЕР-А 0 253 607. Понататъшни подробности за определяне на еквивалентните дози на различни гестагендействащи вещества могат да се намерят например в “Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone”, F.Neumann et al. в “Arzneimittelforschung” (Drug Research) 27, 2a, 296-318 (1977), както и в “Aktuelle Entwicklung in der hormonalen Kontrazeption”, H.Kuhl в “Gynakologe” 25: 231240 (1992).

Claims

1. Комбиниран фармацевтичен препарат е две пространствено отделени, произведени в една опаковка, определени за последователно 5 по време орално приемане хормонални компоненти, които се състоят от известен брой пространствено отделени и изваждащи се поотделно, поставени в една опаковка единични дневни дози, характеризиращ се с това, че първият хормонен компонент съдържа като хормондействащо вещество комбинация от естроген и достатъчна поне за препятстване на овулацията дозировка гестаген, в едно или няколкофазно изпълнение, и втори хормонен компонент, съдържащ като хормондействащо вещество само естроген, като първият хормонен компонент обхваща 23 или 24 единични дневни дози, а вторият хормонен компонент обхваща 4 до 10 единични дневни дози и дневните единични дози на първия хормонен компонент не съдържат комбинация от биогенен естроген и синтетичен естроген, а общият брой на единични дневни дози хормон е равен на общия брой на дните на желания цикъл, продължаващ обаче наймалко 28 дни.

2. Комбиниран препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че естрогенът от първия хормонен компонент се избира от групата съединения:

17^-естрадиол етинилестрадиол и 17|3-естрадиолвалерат, а гестагенът се избира от групата съединения:

17р-естрадиол етинилестрадиол и

17 β-естрадиол вал ерат.

3. Комбиниран препарат съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че естрогенът на първия хормонен компонент във всяка единична дневна доза е в количество

1,0 до 6,0 mg 17р-естрадиол

0,015 до 0,025 mg етинилестрадиол

1,0 до 4,0 mg Πβ-естрадиолвалерат а гестагенът във всяка от единичните дневни дози е в количество от

0,05 до 0,075 mg гестоден

0,05 до 0,125 mg левоноргестрел

0,06 до 0,15 mg дезогестрел

0,06 до 0,15 mg 3-кетодезогестрел

1,0 до 3,0 mg дроспироненон

1,0 до 2,0 mg ципротеронацетат

0,2 до 0,3 mg норгестимат

0,35 до 0,75 mg норетистерон.

4. Комбиниран препарат съгласно претенция 2 или 3, характеризиращ се с това, че във всяка единична дневна доза на втория хормонен компонент се съдържа:

1,0 до 6,0 mg 17|3-естрадиол

0,002 до 0,04 mg етинилестрадиол

1,0 до 4,0 mg 173~естрадиолвалерат.

5. Комбиниран препарат съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че във всяка единична дневна доза на втория хормонен компонент се съдържа етинилестрадиол в количество 0,01 до 0,025 mg.

6. Комбиниран препарат съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че общият брой на единичните дневни дози хормон възлиза на 28.