JPH09169733A - ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は農薬または医薬の中間体として有用な
４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法を提供す
る。 【解決手段】 式（Ｖ）； 【化１】 で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸または
その塩を式（Ｉ）； 【化２】 で表わされる化合物と、一般式（II）；ＡＣＯ₂ Ｒ…
（II）（式中Ｒはエステル形成残基であり、Ａは（Ｒ´
Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｒ´Ｏ）₂ ＣＨＣＨ₂−基
である。但し、Ｒ´はアルキル基である）で表わされる
化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式(I
II）； 【化３】 （式中、Ｒは前述の通りである）で表わされる化合物
（その塩を含む）および／または一般式（IV）； 【化４】 （式中、ＲおよびＲ´は前述の通りである）で表わされ
る化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応生成物を
閉環および加水分解反応させる一連の反応により製造す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、農薬の活性成分あるい
は農薬または医薬の製造用前駆体として有用な後記式
（Ｖ）で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸
またはその塩の新規な製造方法およびその中間体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】前記４−トリフルオロメチルニコチン酸
の製造方法としては、特開平６−３２１９０３号に記
載された方法、特開平７−１０８４１号に記載された
方法などが知られているが、前者は反応工程数が多く複
雑な上、反応条件が過酷であり、後者も反応工程数が多
く複雑である。従って、これらの方法ではコスト高とな
るなど工業的製造では改良が求められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、反応工程数が少なくマイルドな反応条件に
より、高い収率で目的化合物を製造することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｖ）；

【化１１】

【０００５】で表わされる４−トリフルオロメチルニコ
チン酸またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）；

【化１２】

【０００６】で表わされる化合物と、一般式（II）；Ａ
ＣＯ₂ Ｒ…（II）（式中Ｒはエステル形成残基であり、
Ａは（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｒ´Ｏ）₂ ＣＨ
ＣＨ₂−基である。但し、Ｒ´はアルキル基である）で
表わされる化合物とを縮合反応させて、反応生成物であ
る一般式(III）；

【化１３】

【０００７】（式中、Ｒはエステル形成残基である）で
表わされる化合物（その塩を含む）および／または一般
式（IV）；

【０００８】

【化１４】 （式中、ＲおよびＲ´は前述の通りである）で表わされ
る化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応生成物を
閉環および加水分解反応させることを特徴とする前記４
−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方
法に関する。また、本発明は式（Ｖ）の化合物の製造用
中間体である一般式(III）の化合物またはその塩、一般
式(IV)の化合物またはその塩に関する。

【０００９】前記一般式（II）、(III）および（IV）中
のＲで表わされるエステル形成残基としては、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基またはフェニル基が挙
げられるが、アルキル基が望ましい。一般式（II）の化
合物には、一般式（II−１）；（Ｒ´Ｏ）₂ ＣＨＣＨ₂
ＣＯ₂ Ｒ…（II−１）（式中、Ｒはエステル形成残基で
あり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物と一
般式（II−２）；（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ…（II
−２）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はア
ルキル基である）で表される化合物との２種類の化合物
があり、これらの化合物中のＲに係わるアルキル基並び
にＲ´で表されるアルキル基については、直鎖状または
分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、タ
ーシャリーブチル基などが挙げられるが、中でもメチル
基、エチル基が望ましく、メチル基がより望ましい。ま
た、一般式（II−１）または（II−２）中のＲとＲ´の
アルキル基は同一であっても異なっていてもよいが、同
一であることが望ましい。

【００１０】以下に本発明に係る４−トリフルオロメチ
ルニコチン酸またはその塩の製造方法につき反応フロー
を示し詳述する。

【化１５】 （式中Ｒはエステル形成残基であり、Ａは（Ｒ´Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−基または（Ｒ´Ｏ）₂ ＣＨＣＨ₂ −基であ
る。但し、Ｒ´はアルキル基である）

【００１１】縮合反応における式（Ｉ）および一般式
（II）の化合物の使用量は、一般式（II）の化合物の種
類、その他後記する反応条件などの相違によって異な
り、一概に規定できないが、通常式（Ｉ）の化合物１モ
ルに対して一般式（II）の化合物が１．０〜１．２モ
ル、望ましくは１．０２〜１．０６モルの割合で使用さ
れる。

【００１２】縮合反応の反応温度および反応時間は、一
般式（II）の化合物の種類、その他後記する反応条件な
どの相違により異なり、一概に規定できないが、反応温
度は通常−２０〜＋１００℃であり、反応時間は通常
０．１〜１２時間望ましくは０．３〜６時間である。

【００１３】前記したように、一般式（II）の化合物に
は一般式（II−１）の化合物と一般式（II−２）の化合
物があり、縮合反応においてどちらの化合物を使用する
かによって該反応の反応条件が変わってくるので、それ
らにつき以下に述べる。

【００１４】最初に、一般式（II）の化合物として一般
式（II−１）の化合物を使用して縮合反応を行った場合
の反応条件について述べる。この場合の反応温度は望ま
しくは−１０〜＋７５℃であり、縮合反応を効率的に行
うためには塩基の存在下で反応を行うのが望ましい。具
体的に使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリ
チウム；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金
属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
のようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような
塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でもアルカ
リ金属の水素化物が望ましく、その中でも水素化ナトリ
ウムが特に望ましい。これら塩基は単独で、あるいは混
用して使用することができる。この場合における塩基の
使用量は、一般式（II−１）の化合物の種類、溶媒の使
用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規
定できないが、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常
１．０〜１．２当量、望ましくは１．０２〜１．０６当
量の割合の塩基が使用される。

【００１５】式（Ｉ）の化合物と一般式（II−１) の化
合物との縮合反応を効率的に行うためには溶媒の存在下
で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在
形態としては、式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（II
−１）の化合物をそれぞれ溶媒中で溶解させた各溶液を
反応させたり、いずれか一方の化合物を溶解させた溶
液に対し他方の化合物を反応させたり、両方の化合物
を溶解させた反応系中に塩基を溶媒に溶解させた溶液を
添加する形態がある。具体的に使用される溶媒としては
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのよう
な極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランのようなエーテル類；メタノール、エ
タノールのようなアルコール類；ピリジン、キノリンの
ような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でも
極性非プロトン性溶媒が望ましく、その中でもＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドが特に望ましい。これら溶媒は単
独で、あるいは混用して使用することができる。縮合反
応における溶媒の使用量は一般式（II−１）の化合物の
種類、塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより異
なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１重量
部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重
量部の割合で溶媒が使用される。

【００１６】前記式（Ｉ）の化合物と一般式（II−１）
の化合物との縮合反応において、一般式(III）の化合物
またはその塩は、一般式（IV）の化合物またはその塩を
経て生成される。これは一般式（II−１) の化合物中に
存在する２個のＲ´Ｏ基のうち、まず１個だけが脱離し
て一般式（IV）の化合物またはその塩が生成するためで
ある。その後、一般式（IV）の化合物またはその塩中に
残ったもう１個のＲ´Ｏ基が脱離すると一般式(III) の
化合物またはその塩が生成することになる。即ち、

【００１７】

【化１６】 （式中、ＲおよびＲ´は前述の通りである）のような２
段階の反応により、一般式(III) の化合物（その塩を含
む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含
む）が生成する。一般式（IV）の化合物またはその塩の
みを得るためには、−１０〜＋３０℃の低温で０．２〜
４時間縮合反応を行い、第１段階の反応のみを完全に進
行させる必要がある。また、このようにして得られた一
般式（IV）の化合物またはその塩から一般式(III) の化
合物またはその塩を得るためには、４０〜７５℃の高温
で０．１〜２時間縮合反応を行い、第２段階の反応を進
行させる必要がある。

【００１８】次に、一般式（II）の化合物として一般式
（II−２）の化合物を使用して縮合反応を行った場合の
反応条件について述べる。この場合の縮合反応は、塩基
または酸の存在下で行われる。また、塩基の存在下にお
ける反応と酸の存在下における反応とは反応機構が異な
っているので、以下に詳述する。

【００１９】式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化
合物を塩基の存在下で縮合反応させた場合の反応温度
は、望ましくは−１０〜＋６５℃である。特に塩基とし
てアルカリ金属の水素化物またはアルキルリチウムを使
用した場合には、０〜３０℃の常温下で反応を行うこと
ができる。具体的に使用される塩基としては、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素
化物；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのよう
なアルキルリチウム；ナトリウム、カリウムのようなア
ルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ
−ブトキシドのようなアルコキシド類などが挙げられ
る。これら塩基は単独で、あるいは混用して使用するこ
とができる。

【００２０】前記式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）
の化合物との塩基の存在下における縮合反応で、一般式
(III）の化合物またはその塩は、一般式（IV）の化合物
またはその塩を経て生成される。即ち、

【化１７】 のような反応機構で反応が進行し、一般式(III) の化合
物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合
物（その塩を含む）が生成する。生成された反応生成物
が、一般式(III) の化合物またはその塩であったり、一
般式(IV)の化合物またはその塩であったり、あるいはそ
れらの混合物であったりするのは、反応条件の違いによ
る。

【００２１】式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化
合物とを酸の存在下で縮合反応させた場合、

【化１８】

【００２２】のような反応機構で反応が進行し、一般式
(III) の化合物が生成する反応が進行するものと考えら
れる。この場合の反応温度は、望ましくは−１０〜＋１
００℃である。具体的に使用される酸としては、濃硫
酸、濃塩酸、濃硝酸、リン酸のような無機系の強酸；メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸のような有機系の強酸などが挙げら
れる。これら酸は単独で、あるいは混用して使用するこ
とができる。

【００２３】前記した酸または塩基の中でもアルカリ金
属の水素化物、アルキルリチウムを使用するのが望まし
く、さらにアルカリ金属の水素化物を使用するのが特に
望ましい。その中でも水素化ナトリウムを使用するのが
最も望ましい。一般式（II−２）の化合物を使用した場
合の縮合反応における塩基または酸の使用量は、一般式
（II−２）の化合物の種類、溶媒の使用の有無、反応条
件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式
（Ｉ）の化合物１モルに対して通常１．０〜１．２当
量、望ましくは１．０２〜１．０６当量の割合で塩基ま
たは酸が使用される。

【００２４】式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２) の化
合物との縮合反応を効率的に行うためには溶媒の存在下
で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在
形態としては、式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（II
−２）の化合物をそれぞれ溶媒中で溶解させた各溶液を
反応させたり、いずれか一方の化合物を溶解させた溶
液に対し他方の化合物を反応させたり、両方の化合物
を溶媒中で溶解させた溶液と、酸または塩基を溶媒中で
溶解させた溶液とを反応させたりする形態がある。具体
的に使用される溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒；
塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；
ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが
挙げられるが、中でも極性非プロトン性溶媒が望まし
く、その中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に望
ましい。これら溶媒は単独で、あるいは混用して使用す
ることができる。極性非プロトン性溶媒をハロゲン化炭
化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類から選ばれた
少なくとも１種の溶媒と混用して使用すると、極性非プ
ロトン性溶媒を単独で使用した場合と同等の効果が得ら
れる。これら溶媒の組み合わせの中でもＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミドとトルエンを１：１００〜１００：１望ましく
は２：１〜４：１の範囲内で混用して使用するのが好ま
しい。縮合反応における溶媒の使用量は一般式（II）の
化合物の種類、塩基の使用の有無、反応条件の相違など
により異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合
物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４
〜１５重量部の割合で溶媒が使用される。

【００２５】以上のように述べてきた縮合反応における
種々の条件、すなわち式（Ｉ）の化合物および一般式
（II）の化合物の使用量、一般式（II）の化合物の種類
によって変わる種々の反応条件、反応温度ならびに反応
時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通
常範囲の数値と望ましい範囲の数値から適宜相互に選択
し、組み合わせることができる。

【００２６】前記縮合反応をアルカリ金属を含む塩基の
存在下で行った場合、一般式(III)の化合物は

【化１９】

【００２７】（式中、Ｍｅｔはアルカリ金属元素、Ｒは
前述の通りである）で表されるような塩を形成し、一般
式（IV）の化合物は

【化２０】

【００２８】（式中、Ｍｅｔ、ＲおよびＲ´は前述の通
りである）で表されるような塩を形成するため、縮合反
応の反応生成物にもこれらの塩が含まれることがある。
そういった場合には縮合反応の終了後、反応生成物を塩
酸、硫酸等の鉱酸で中和処理することにより、一般式(I
II) の化合物および／または一般式（IV）の化合物を高
収率で得ることができる。

【００２９】一般式(III) の化合物および／または一般
式（IV）の化合物は、縮合反応の終了後、固液分離、洗
浄、乾燥などの後処理を行うことにより単離される。な
お、一般式(III) の化合物は以下の互変異性体を有し、
特に溶媒中で異性化し易い。

【化２１】

【００３０】従って、単離された一般式(III) の化合物
中に一般式(III´) ：

【化２２】

【００３１】で表される化合物が含まれることもある。
また、一般式（IV）の化合物も同様に以下の互変異性体
を有する。

【化２３】

【００３２】縮合反応の生成物の閉環および加水分解反
応を効率的に行うためには、塩基の存在下で反応を行う
のが望ましい。具体的に使用される塩基としては、ナト
リウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化
物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなア
ルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素
環化合物などが挙げられるが、中でもアルカリ金属、ア
ルカリ金属のアルコキシドまたはアルカリ金属の水酸化
物が望ましく、その中でもナトリウムまたはナトリウム
メトキシドが特に望ましい。これらの塩基は単独である
いは混用、併用して使用することができる。閉環および
加水分解反応における塩基の使用量は溶媒の使用の有
無、反応条件の相違などにより異なり一概に規定できな
いが、縮合反応の生成物１モルに対して通常０．２〜
２．０当量、望ましくは０．５〜１．２当量の割合で塩
基が使用される。

【００３３】また、前記閉環および加水分解反応を効率
的に行うためには、溶媒の存在下で反応を行うのが望ま
しい。該反応における溶媒の存在形態としては、溶媒
中で該反応を行う形態、該反応の反応系中に溶媒を添
加する形態などがある。具体的に使用される溶媒として
は水；メタノール、エタノールのようなアルコール類な
どが挙げられ、それらは単独であるいは混用、併用して
使用することができる。該溶媒の中ではアルコール類が
望ましく、その中でもメタノールまたはエタノールが特
に望ましい。閉環および加水分解反応における溶媒の使
用量は塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより一
概に規定できないが、縮合反応の生成物１重量部に対し
て通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割
合で溶媒が使用される。

【００３４】前記閉環および加水分解反応における反応
温度および反応時間は、溶媒または塩基の使用の有無、
それらの種類などの相違により異なり、一概に規定でき
ないが、反応温度は通常０〜１２０℃、望ましくは１０
〜８０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間望ましく
は２〜１６時間である。

【００３５】閉環および加水分解反応において、式
（Ｖ）の目的化合物は環状カルボン酸エステルを経て生
成される。即ち、閉環および加水分解反応は縮合反応の
生成物から環状カルボン酸エステルを生成する閉環反応
と、該環状カルボン酸エステルから式（Ｖ）の目的化合
物を得る加水分解反応の２段階の反応から成る。式
（Ｖ）の目的化合物を高収率で得るためには、閉環反応
を完全に進行させて環状カルボン酸エステルを得た後、
このものを水、アルコール類またはそれらの混合物望ま
しくは水の存在下、加水分解反応させるのが望ましい。

【００３６】なお、前記された閉環および加水分解反応
における種々の条件、すなわち塩基および溶媒の使用の
有無、それらの使用量、反応温度ならびに反応時間各々
の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常範囲の
数値と望ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み
合わせることができる。前記縮合反応における種々の条
件の選択組み合わせは、前記閉環および加水分解反応に
おける種々の条件の選択組み合わせとの間で、さらに適
宜相互に選択し、組み合わせることができる。

【００３７】目的物の式（Ｖ）の４−トリフルオロメチ
ルニコチン酸は、閉環および加水分解反応の終了後、反
応生成物について通常の固液分離、洗浄、乾燥などの後
処理を行うことにより単離される。

【００３８】

【発明の実施形態】次に本発明におけるの望ましい実施
形態のうちいくつかを例示する。

【００３９】（１）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II）
の化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式
(III）の化合物（その塩を含む）および／または一般式
（IV）の化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応生
成物を閉環および加水分解反応させる式（Ｖ）の４−ト
リフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。 （２）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−１）の化合物
とを縮合反応させる（１）の製造方法。 （３）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−２）の化合物
とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる（１）の製
造方法。

【００４０】（４）縮合反応を塩基および／または溶媒
の存在下で行う（２）の方法。 （５）縮合反応を溶媒の存在下で行う（３）の方法。 （６）閉環および加水分解反応を塩基および／または溶
媒の存在下で行う（１）、（２）、（３）、（４）また
は（５）に記載の方法。 （７）縮合反応で、式（Ｉ）の化合物１モルに対して一
般式（II）の化合物を１．０〜１．２モルの割合で使用
する（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または
（６）に記載の方法。

【００４１】（８）一般式(III) の化合物またはその
塩。 （９）一般式(III´) の化合物またはその塩。 （１０）一般式（IV）の化合物またはその塩。

【００４２】（１１）式（Ｉ）の化合物と、一般式（I
I）の化合物とを縮合反応させることによる、一般式(II
I）の化合物（その塩を含む）および／または一般式（I
V）の化合物（その塩を含む）の製造方法。 （１２）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−１）の化合
物とを縮合反応させる（１１）の製造方法。 （１３）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−２）の化合
物とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる（１１）
の製造方法。 （１４）一般式(III）の化合物（その塩を含む）および
／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）を閉環
および加水分解反応させる式（Ｖ）の４−トリフルオロ
メチルニコチン酸またはその塩の製造方法。

【００４３】（１５）縮合反応において、式（Ｉ）の化
合物１モルに対して１．０〜１．２モルの割合の一般式
（II−１）の化合物を、塩基および溶媒の存在下−１０
〜＋３０℃で０．２〜４時間反応させることによって一
般式(IV)の化合物を生成させた後、このものを４０〜７
５℃の高温で０．１〜２時間反応させて一般式(III) の
化合物またはその塩を得る（２）または（１２）の方
法。

【００４４】（１６）閉環および加水分解反応を塩基お
よび／または溶媒の存在下で行う（１４）に記載の方
法。 （１７）閉環および加水分解反応において、一般式(II
I) の化合物および／または一般式(IV)の化合物を塩基
およびアルコール類の存在下、５０〜１２０℃で２〜１
２時間閉環反応させて環状カルボン酸エステルを生成さ
せた後、このものを水、アルコール類またはそれらの混
合物の存在下、加水分解反応させる（１）または（１
４）の方法。

【００４５】本発明における実施態様としては、上記し
た反応諸条件即ち、縮合反応における塩基および／ま
たは溶媒、閉環および加水分解反応の塩基および／ま
たは溶媒、式（Ｉ）の化合物および一般式（II）の化
合物の使用量、縮合反応の温度、閉環および加水分
解反応の温度などを適宜組み合わせることが可能であ
る。

【００４６】また、本発明の中間体である一般式(III）
の化合物またはその塩で望ましいものは、Ｎ−２−アル
コキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−
３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはその塩であり、
その中でもＮ−２−メトキシカルボニルビニル ４，
４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミ
ン、Ｎ−２−エトキシカルボニルビニル ４，４，４−
トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたは
それらの塩が特に望ましい。

【００４７】さらに、本発明の中間体である一般式(IV)
の化合物またはその塩で望ましいものは、Ｎ−１−アル
コキシ−２−アルコキシカルボニルエチル ４，４，４
−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまた
はその塩であり、その中でもＮ−１−メトキシ−２−メ
トキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−
３−オキソ−１−ブテニルアミン、Ｎ−１−エトキシ−
２−エトキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフル
オロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはそれらの
塩が特に望ましい。

【００４８】

【実施例】本発明をより詳しく述べるため、以下に実施
例を記載するが、これらは本発明を限定するものではな
い。

【００４９】実施例１ （１）縮合反応工程 ３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルエステル１１．
１８ｇ（０．０７６ｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０
％オイル懸濁物）３．０４ｇ（０．０７６ｍｏｌ）と
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ｍｌに加えた
後、氷冷した。次いでこのものに４−アミノ−１，１，
１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ
（０．０７２ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、
反応液を室温まで戻しつつ２時間攪拌下に反応させた
後、５０℃に加熱し、１時間さらに反応させた。反応終
了後、得られた反応溶液を氷水３００ｍｌに注入した
後、濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取後、冷水で
洗浄することにより、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニ
ル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテ
ニルアミン（融点９３．０〜９５．３℃）１２．０６ｇ
を得た（収率７５％）。

【００５０】（２）閉環および加水分解反応工程 金属ナトリウム０．８７ｇ（０．０３８ｍｏｌ）をメタ
ノール２００ｍｌに溶解した溶液に、前記縮合反応で得
られたＮ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４
−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン１
２．０６ｇ（０．０５４ｍｏｌ）を加えた後、加熱還流
下に、１２時間攪拌しながら反応させた。メタノールを
減圧下に留去後、残渣に水５０ｍｌおよび水酸化ナトリ
ウム１．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えて２時間室温
で攪拌下にさらに反応させた。反応終了後、ジエチルエ
ーテル５０ｍｌを加えて抽出を行い、水層を濃塩酸で酸
性（ｐＨ１〜２）にした後、再びジエチルエーテル２０
０ｍｌを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、４
−トリフルオロメチルニコチン酸（融点１４７〜１４９
℃）７．６１ｇを得た（収率７４％）。

【００５１】実施例２ （１）縮合反応工程 ３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルエステル５．６
３ｇ（０．０３８ｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％
オイル懸濁物）１．５２ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とを、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌに加えた。この
ものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−
ブテン−２−オン５．０ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解させた溶液を徐
々に滴下した。滴下終了後、６５℃で２０分間反応させ
た。反応終了後、得られた反応溶液を氷水１５０ｍｌに
注入した後、濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取
後、冷水で洗浄することにより、Ｎ−２−メトキシカル
ボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ
−１−ブテニルアミン４．０９ｇを得た（収率５１
％）。

【００５２】実施例３ （１）縮合反応工程 水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）４．５３ｇ
（０．１１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１００ｍｌに懸濁させ、５℃に氷冷した。次に、このも
のに４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテ
ン−２−オン１５．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）と，３−メ
トキシアクリル酸メチルエステル１３．１４ｇ（０．１
１ｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶解した溶液を、５〜１０℃の氷冷下激しく攪拌しな
がら３０分かけて滴下した。滴下終了後の溶液を５〜１
０℃の氷冷下で２時間半さらに反応させた。反応終了
後、得られた反応溶液を氷水５００ｍｌに注入した後、
激しく攪拌しながら濃塩酸を加えて中和した。析出物を
濾取後、冷水で洗浄して得られた結晶を５０℃で減圧乾
燥することにより，融点９２．０℃の反応生成物１９．
９８ｇを得た（収率８３％）。得られた融点９２．０℃
の反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定
すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，
４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンの
ピークのほか、Ｎ−２−メトキシカルボニルエチリデン
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−ブテニ
ルアミンのピークが検出された。

【００５３】実施例４ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍ
ｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶
解した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１．７０
ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この
溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間か
けて反応させた。反応終了後、得られた反応溶液を氷水
１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
反応生成物１．２５ｇを得た（収率５１．９％）。得ら
れた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３
の反応生成物と同一であることが確認された。

【００５４】実施例５ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍ
ｏｌ）とをジメチルスルホキシド１５ｍｌに溶解した溶
液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．
３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０
℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応さ
せた。反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌ
に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物
０．９２ｇを得た（収率３８．２％）。得られた反応生
成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成
物と同一であることが確認された。

【００５５】実施例６ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍ
ｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトル
エン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にトリフルオロ
メタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室
温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中
で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。反応終了
後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０２ｇを得
た（収率４２．３％）。得られた反応生成物はガスクロ
マトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一である
ことが確認された。

【００５６】実施例７ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍ
ｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶
解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ
（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶
液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけ
て反応させた。反応終了後、得られた反応溶液を氷水１
００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反
応生成物０．４２ｇを得た（収率１７．４％）。得られ
た反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の
反応生成物と同一であることが確認された。

【００５７】実施例８ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍ
ｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトル
エン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にトリフルオロ
メタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室
温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中
で，攪拌しながら２時間かけて反応させた。反応終了
後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０２ｇを得
た（収率４２．３％）。得られた反応生成物はガスクロ
マトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一である
ことが確認された。

【００５８】実施例９ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍ
ｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトル
エン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にパラトルエン
スルホン酸１．９５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で
加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪
拌しながら２時間かけて反応させた。反応終了後、得ら
れた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、反応生成物０．４８ｇを得た（収
率１９．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグ
ラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが
確認された。

【００５９】実施例１０ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍ
ｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトル
エン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にメタンスルホ
ン酸１．０９ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加え
た。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌し
ながら１時間かけて反応させた。反応終了後、得られた
反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、反応生成物０．８９ｇを得た（収率３
６．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフ
ィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認
された。

【００６０】実施例１１ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン２．００ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．７０ｇ（１４．６ｍｍ
ｏｌ）とをトルエン１５ｍｌに溶解した溶液に８５％リ
ン酸５６０ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ）を室温下で加え
た。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌し
ながら１８時間かけて反応させた。反応終了後、得られ
た反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、反応生成物１．０９ｇを得た（収率３
４．０％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフ
ィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認
された。

【００６１】実施例１２ （１）縮合反応工程 ４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−
２−オン２．００ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）と３−メトキ
シアクリル酸メチルエステル１．７０ｇ（１４．６ｍｍ
ｏｌ）とをジメチルスルホキシド１４ｍｌに溶解した溶
液に９８％濃硫酸０．４ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を室温
下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中
で，攪拌しながら５時間かけて反応させた。反応終了
後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．８０ｇを得
た（収率５６．０％）。得られた反応生成物はガスクロ
マトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一である
ことが確認された。

【００６２】実施例１３ （２）閉環および加水分解反応工程 Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリ
フルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン７．９４ｇ
（０．０３６ｍｏｌ）をメタノール９５ｍｌに溶解した
溶液を５℃に氷冷しておき、そこへ金属ナトリウム１．
６４ｇ（０．０７１ｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶
解した溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、反応溶液を
３０分かけて室温まで戻した後再び加熱し、加熱還流下
で攪拌しながら３時間４５分反応させた。メタノールを
減圧下に留去後、残渣に水酸化ナトリウム０．８５ｇ
（０．０２１ｍｏｌ）を水４０ｍｌに溶解した溶液を加
えて室温で攪拌下にさらに２時間反応させた。反応終了
後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えて抽出を行い、水
層を濃塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）にした後、再びジエチ
ルエーテル２００ｍｌを加えて抽出した。ジエチルエー
テル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
で留去して、４−トリフルオロメチルニコチン酸（融点
１４５．９℃）５．２５ｇを得た（収率７７％）。な
お、前記実施例２〜１２で得られたＮ−２−メトキシカ
ルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキ
ソ−１−ブテニルアミンを用い、前記実施例１（２）お
よび実施例１３に準じて閉環および加水分解反応を行う
と４−トリフルオロメチルニコチン酸を製造することが
できる。

【００６３】実施例１４ （１）縮合反応工程 温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの
４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸
濁物）１３．１ｇ（０．３３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１４０ｍｌを投入し、寒剤にて−５
℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−
１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン６
３．３％を含有するトルエン溶液７２．２ｇ（０．３３
ｍｏｌの４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−
ブテン−２−オンを含む）を、−５℃以下の温度を維持
しつつ、滴下漏斗で１時間３０分かけて滴下した。次
に、３−メトキシアクリル酸メチルエステル３８．１ｇ
（０．３３ｍｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつ
つ、滴下漏斗で３０分かけて滴下した。滴下終了後、反
応液を室温（１８℃）まで戻した後、室温下で攪拌しな
がら１時間半さらに反応させた。次いで、得られた反応
溶液を６０℃に加熱し、トルエンを３０分かけて減圧留
去後、放冷した。放冷した反応溶液を、氷水８４０ｍｌ
に注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を加え、
５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾取し、
１４０ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃で３日
間乾燥することにより，反応生成物６７．０ｇを得た
（収率７８．１％）。得られた反応生成物を重クロロホ
ルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシ
カルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オ
キソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。

【００６４】実施例１５ （１）縮合反応工程 温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの
４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸
濁物）２．８７ｇ（０．０７２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド３０ｍｌを投入し、寒剤にて−５
℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−
１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（純
度９９．６％）１０．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）、３−
メトキシアクリル酸メチルエステル８．３１ｇ（０．０
７２ｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを、−５℃以下の
温度を維持しつつ、滴下漏斗で１時間かかって滴下し
た。滴下終了後、反応液を−５℃以下の温度を維持しつ
つ、攪拌しながらさらに３０分反応させた後、室温（１
９℃）まで戻した。室温下で２時間攪拌しながら反応さ
せた後、得られた反応溶液を６０℃までに加熱し、トル
エンを１時間かけて減圧留去後、放冷した。放冷した反
応溶液を、氷水１８０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３に
なるように濃塩酸を加え、５℃以下で３０分攪拌した。
析出した結晶物を濾取し、１００ｍｌの水で洗浄して得
られた結晶を４０℃で３日間乾燥することにより，反応
生成物１４．１ｇを得た（収率７７．２％）。得られた
反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定す
ると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４
−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピ
ークが検出された。

【００６５】実施例１６ （１）縮合反応工程 温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの
４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸
濁物）４．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびテトラヒドロ
フラン４１．７ｍｌを投入し、寒剤にて−５℃以下に冷
却した。次いでこのものに、４−アミノ−１，１，１−
トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（純度９８．１
％）１４．２ｇ（０．１０ｍｏｌ）を、−５℃以下の温
度を維持しつつ、滴下漏斗で３０分かかって滴下した。
次に、３−メトキシアクリル酸メチルエステル１１．６
ｇ（０．１０ｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつ
つ、滴下漏斗で３０分かかって滴下した。滴下終了後、
反応液を室温（１９℃）まで戻した後、室温下で攪拌し
ながら２時間３０分反応した後、さらに室温で水素化ナ
トリウム０．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加し３０分反
応させた。反応終了後、得られた反応溶液を、氷水２５
０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を
加え、５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾
取し、１００ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃
で３日間乾燥することにより，反応生成物２０．１ｇを
得た（収率７３．６％）。得られた反応生成物を重クロ
ロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メト
キシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３
−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。

【００６６】実施例１７ （１）縮合反応工程 水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）１８３ｇ
（４．５７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
１００ｍｌ溶液を氷冷し、−５℃以下になるように、４
−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２
−オン７０６ｇ（５．０８ｍｏｌ）を滴下した。次に、
この溶液を昇温し、１０℃以下になるように，３−メト
キシアクリル酸メチルエステル５８９ｇ（５．０８ｍｏ
ｌ）を滴下した。滴下終了後、室温にて２時間攪拌し
た。反応終了後、得られた反応溶液を氷水８４００ｍｌ
に投入し、５℃以下で３０分間攪拌した。なお、反応溶
液投入時氷水中のｐＨが４〜５になるように希塩酸を加
えた。析出物を濾取後、水洗して得られた結晶を４０℃
で２日間乾燥することにより，反応生成物１１９２ｇを
得た（収率８４．８％）。得られた反応生成物を重クロ
ロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−１−メト
キシ−２−メトキシカルボニルエチル ４，４，４−ト
リフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピーク
の他、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル４，４，４−
トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピー
クが検出された。得られた反応生成物の一部をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて単離精製したところ、
融点６８〜７０℃のＮ−１−メトキシ−２−メトキシカ
ルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキ
ソ−１−ブテニルアミンが得られた。

【００６７】（２）閉環および加水分解反応工程 ナトリウムメトキシド（２８重量％メタノール溶液）１
２２１ｇ（６．３３ｍｏｌ）のメタノール１０５０ｍｌ
溶液を６０℃に加温し、（１）で得られた反応生成物で
あるＮ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニ
ルアミン１０７６ｇ（４．２２ｍｏｌ）をメタノール１
８３０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、加熱還流下１
時間攪拌し、次に水１５２ｇ（８．４４ｍｏｌ）を加え
さらに３０分間加熱還流した。反応終了後、メタノール
を減圧留去し、残渣に水２６００ｍｌ加えエチレンジク
ロライドにて洗浄した。水層を希塩酸で酸性（ｐＨ１〜
２）にした後、析出物を濾取した。濾取して得られた結
晶を４０℃で１日間乾燥することにより、４−トリフル
オロメチルニコチン酸６５１ｇを得た（収率７８．１
％）。

【００６８】

【発明の効果】本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合
物と一般式(II)の化合物との両化合物を縮合して、一般
式(III) の化合物またはその塩を生成し、これを閉環お
よび加水分解することにより、容易に目的物４−トリフ
ルオロメチルニコチン酸またはその塩を製造することが
できる。この反応は従来のものに比し反応工程数が少な
くマイルドな反応条件により、高い収率で目的物を製造
することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上林 繁久 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 谷村 豊史 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 堀内 則之 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｖ）； 【化１】 で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸または
   その塩の製造方法であって、式（Ｉ）； 【化２】 で表わされる化合物と、一般式（II）；ＡＣＯ₂ Ｒ…
   （II）（式中Ｒはエステル形成残基であり、Ａは（Ｒ´
   Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｒ´Ｏ）₂ ＣＨＣＨ₂−基
   である。但し、Ｒ´はアルキル基である）で表わされる
   化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式(I
   II）； 【化３】 （式中、Ｒは前述の通りである）で表わされる化合物
   （その塩を含む）および／または一般式（IV）； 【化４】（式中、ＲおよびＲ´は前述の通りである）で
   表わされる化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応
   生成物を閉環および加水分解反応させることを特徴とす
   る前記４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩
   の製造方法。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−
   １）； （Ｒ´Ｏ）₂ ＣＨＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｒ…（II−１）（式中、
   Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基であ
   る）で表される化合物とを縮合反応させる請求項１の製
   造方法。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−
   ２）； （Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ₂ Ｒ…（II−２）（式中、Ｒ
   はエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）
   で表される化合物とを塩基または酸の存在下で縮合反応
   させる請求項１の製造方法。
4. 【請求項４】 縮合反応を塩基および／または溶媒の存
   在下で行う請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】 縮合反応を溶媒の存在下で行う請求項３
   に記載の方法。
6. 【請求項６】 閉環および加水分解反応を塩基および／
   または溶媒の存在下で行う請求項１、２、３、４または
   ５に記載の方法。
7. 【請求項７】 縮合反応で、式（Ｉ）の化合物１モルに
   対して一般式（II）の化合物を１．０〜１．２モルの割
   合で使用する請求項１、２、３、４、５または６に記載
   の方法。
8. 【請求項８】 式（Ｖ）； 【化５】 で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸または
   その塩の製造方法であって、一般式(III）； 【化６】 （式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化
   合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）； 【化７】 （式中、Ｒは前述のとおりであり、Ｒ´はアルキル基で
   ある）で表わされる化合物（その塩を含む）を閉環およ
   び加水分解反応させることを特徴とする前記４−トリフ
   ルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。
9. 【請求項９】 閉環および加水分解反応を塩基および／
   または溶媒の存在下で行う請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 一般式(III) ； 【化８】 （式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化
    合物またはその塩。
11. 【請求項１１】 一般式(III´）； 【化９】 （式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化
    合物またはその塩。
12. 【請求項１２】 一般式（IV）； 【化１０】 （式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル
    基である）で表わされる化合物またはその塩。