JPH09169635A

JPH09169635A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH09169635A
Application number: JP7331796A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kuroda; 広志黒田
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1995-12-20
Publication date: 1997-06-30

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物の高吸収性および高利用率を達成し、か
つ刺激性の低い経皮吸収製剤を提供する。【解決手段】薬物、該薬物の経皮吸収促進剤および安
定化剤を基剤（例、オリーブ油、カカオ脂など）中に含
有する経皮吸収製剤であって、該経皮吸収促進剤が炭素
数１０〜１４のアルコール（例、ラウリルアルコール、
ミリスチルアルコールなど）であり、その製剤中の含有
率が０．１〜３０重量％であることを特徴とする。ま
た、支持体の片面に薬物、前記経皮吸収促進剤および安
定化剤を含有する粘着剤（例、ビニルピロリドン・２−
エチルヘキシルアクリレート共重合体）層が設けられた
テープ製剤であって、該経皮吸収促進剤の粘着剤層中の
含有率が０．１〜３０重量％である前記の経皮吸収製
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮吸収製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、消化管での吸収性が低いた
め、経口投与では、大量に投与しなければ十分な吸収性
が得られない薬物が多数存在している。一般に、薬物を
大量に投与すると、投与直後は血中濃度が高くなりすぎ
るため、副作用が発生し易いという問題点があった。特
にエストラジオールなどの女性ホルモン剤においては、
不正出血や癌の発生率が高まるなどの副作用が見られ
た。

【０００３】この問題点を解決するために経皮吸収製剤
が開発されている。例えば、エストラジオールにおいて
は、特開昭５７−１５４１２２号公報に多層状の貼付剤
からなる経皮吸収製剤が提案されている。この経皮吸収
製剤は、支持体上に、薬物増進剤含有層、拡散膜層およ
び触圧接着剤層が順次積層されてなり、薬物増進剤含有
層は、エタノールをヒドロキシプロピルセルロースなど
によりゲル化したゲル状物中にエストラジオールを含有
する薬物含有ゲルで構成され、また拡散膜層は薬物放出
制御膜として機能する。この経皮吸収製剤は、高い経皮
吸収性と適度な薬物放出性を有するとされているが、十
分な経皮吸収性を得るためには大きな投与面積が必要と
なり、構造上嵩張るので貼付しにくいという問題点があ
る。

【０００４】また、特開平２−２３７９２６号公報に
は、エストラジオールの経皮吸収貼付剤が提案され、本
提案によると、エストラジオールとポリビニルピロリド
ンを含有するアクリル系粘着剤層に中空糸で製造された
繊維を積層することにより、安定性が高く、皮膚刺激性
の低い貼付剤が得られるとされる。しかし、ポリビニル
ピロリドンとアクリル系粘着剤の相溶性が良くないの
で、製造しにくく、一定の品質が得られず、さらに経皮
吸収量も高くないという問題点がある。

【０００５】また、同様な貼付剤が特開平５−１４８１
４５号に提案されているが、同様に、経皮吸収量も不十
分であるという問題点がある。

【０００６】これらの問題点を解決するために、経皮吸
収促進剤が添加された経皮吸収製剤が提案されている。
例えば、特開昭６１−２４９９３４号公報には、薬物、
低級アルコール、炭素数７〜２０のアルコールおよび水
との組み合わせによる経皮吸収製剤が提案され、各種の
薬物の経皮吸収性を高めることにより、少量で有効な経
皮吸収製剤が得られるとされている。しかし、この場合
は、水を必須とするために、水分に対して不安定な薬物
は使用できず、また、揮発性成分が主成分であるのでそ
の経皮吸収促進効果が短時間で失われるという問題点が
ある。

【０００７】さらに経皮吸収性を改善した製剤として、
基剤の流動性を高めて経皮吸収性を改善した製剤である
軟膏剤、ゲル剤、パップ剤がある。これらの例として
は、例えば、特開平２−２３７３８３号公報に、アクリ
ル酸エステル系ポリマーとそれと相溶する液体成分とエ
ストラジオールからなる経皮吸収製剤が提案されてい
る。しかしながら、この製剤は接着性が貼付剤よりも悪
いので、人により血中濃度がばらつき、有効性や安全性
の点で問題がある。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記問題点を
解決するものであり、その目的は、薬物の高吸収性およ
び高利用率を達成し、かつ刺激性の低い経皮吸収製剤を
提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】請求項１記載の経皮吸収
製剤は、薬物、該薬物の経皮吸収促進剤および安定化剤
を基剤中に含有する経皮吸収製剤であって、該経皮吸収
促進剤が炭素数１０〜１４のアルコールであり、その製
剤中の含有率が０．１〜３０重量％であることを特徴と
する。

【００１０】請求項２記載の経皮吸収製剤は、支持体の
片面に薬物、前記経皮吸収促進剤および安定化剤を含有
する粘着剤層が設けられたテープ製剤であって、該経皮
吸収促進剤の粘着剤層中の含有率が０．１〜３０重量％
である請求項１記載の経皮吸収製剤である。

【００１１】本発明の経皮吸収製剤で用いられる薬物と
しては、薬理学的に活性を有する物質であり、血中に薬
物が取り込まれることにより作用する薬物または投与部
位局所に作用する薬物であれば、その種類を問わず、い
ずれも使用可能であり、例えば、全身麻酔剤、催眠・鎮
痛剤、抗てんかん剤、解熱鎮痛消炎剤、興奮剤・覚醒
剤、鎮うん剤、向精神薬、局所麻酔薬、筋弛緩薬、鎮痙
剤、抗パーキンソン剤、抗ヒスタミン薬、強心薬、抗不
整脈薬、利尿剤、降圧剤（例えば、塩酸クロニジン）、
血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、抗動脈硬
化薬、鎮咳去痰薬、抗消化性潰瘍薬、ホルモン剤、副腎
皮質ホルモン剤（例えば、デキサメサゾン）、痔疾用
薬、創傷保護剤、収斂剤、鎮痒剤、駆虫薬、皮膚軟化
剤、ビタミン剤、抗凝固剤、中毒解毒剤、痛風治療剤、
酵素剤、抗糖尿病用薬、抗悪性腫瘍薬、抗生物質、化学
療法薬、抗原虫薬、サイトカイン様物質、麻薬、アンチ
センスＲＮＡ等が挙げられる。

【００１２】上記の薬物は、製剤中に０．０１〜３０重
量％の割合で含有されることが好ましい。この割合は、
製剤の剤型が軟膏剤、クリーム剤などの、支持体を持た
ない製剤では、製剤全体に対する含有量を示し、例えば
テープ剤、パップ剤などの、支持体を有する製剤では、
薬物含有層（粘着剤層）に対する含有量を示す。後述の
経皮吸収促進剤や安定化剤の含有量についても同様であ
る。薬物濃度が、低くなると十分な薬物吸収性が得られ
ず、高くなると、基剤中の揮発成分が揮散した後の残存
成分中に薬物が溶けきらず薬物結晶として体表面に析出
するために使用感が極めて悪くなる。

【００１３】本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸
収促進剤としては、炭素数１０〜１４のアルコールが用
いられ、例えば、ラウリルアルコール、デシルアルコー
ル、ウンデシルアルコール、トリデシルアルコール、ミ
リスチルアルコール等が挙げられ、特に、ラウリルアル
コールが好ましい。

【００１４】上記炭素数１０〜１４のアルコールの使用
量は、少なくなると薬物の経皮吸収促進効果が得られ
ず、多くなると経皮吸収製剤がべたつき使用感が悪くな
るので、製剤中に０．１〜３０重量％の割合で含有さ
れ、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤などでは製剤中に
０．５〜４重量％であり、テープ剤などでは粘着剤層中
に１〜１０重量％である。上記炭素数１０〜１４のアル
コールは、軟膏剤、クリーム剤などでは、基剤中の揮発
成分が揮散した後に皮膚上に残り、薬物を溶解して速や
かに皮膚に浸透する、または、皮膚に作用し皮膚の親油
性部分の構造を乱し、これによって製剤に高吸収性を付
与し、テープ剤などでは、粘着剤層より薬物を溶解して
速やかに皮膚に浸透し、または、皮膚に作用し、皮膚の
親油性部分の構造を乱し、これによって製剤に高吸収性
を付与する。

【００１５】本発明の経皮吸収製剤には、さらに安定化
剤が含有される。安定化剤としては、例えば、ブチルヒ
ドロキシトルエンが挙げられる。

【００１６】本発明の経皮吸収製剤の剤型としては、特
に限定されるものではなく、例えば、基剤中に上記薬
物、経皮吸収促進剤および安定剤などを溶解または混合
分散させてペースト状、クリーム状、ジェリー状、ゲル
状、乳液状、液状等の形状になされたもの（軟膏剤、ク
リーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、チン
キ剤等）、基剤中に上記薬物、経皮吸収促進剤および安
定剤などを溶解または混合分散させたものを支持体上に
展延したもの（パップ剤等）、粘着剤中に上記薬物、経
皮吸収促進剤および安定剤などを溶解または混合分散さ
せたものを支持体上に展延したもの（テープ剤、プラス
ター剤等）などが挙げられる。

【００１７】上記軟膏剤に用いられる基剤としては、マ
クロゴール、ハイドロカーボンゲル軟膏（例えば、商品
名プラスチベース、大正製薬社製）等の合成樹脂；白色
ワセリン、親水ワセリン等のパラフィン類；オリーブ
油、カカオ脂、ミツロウ、精製ラノリン等の天然油脂類
が挙げられる。また、クリーム剤に用いられる基剤とし
ては、ステアリン酸、ステアリルアルコール、精製ラノ
リン等の油脂と水、プロピレングリコール等の水性溶媒
とを界面活性剤（例えば、アルキルアミン塩や第四級ア
ンモニウム塩などのカチオン性界面活性剤や、アルキル
硫酸エステル、アシル化アミノ酸、高級脂肪酸塩、ポリ
オキシエチレンリン酸エステル、アルキルエーテルカル
ボン酸等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、脂肪酸アルカノールアミド、ソルビタン脂肪酸エス
テル、ショ糖脂肪酸エステルなどのノニオン系界面活性
剤等）を用いて乳化したものが挙げられる。また、ゲル
剤の基剤としては、カルボキシビニルポリマー、ポリア
クリル酸、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、ゼラチ
ン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリ
ン、ポリビニルアルコール、メトキシエチレン−無水マ
レイン酸共重合体、ポリビニルエーテルなどの親水性ポ
リマー；前記親水性ポリマーの塩；珪酸アルミニウム、
珪酸マグネシウムなどの珪酸塩等が、有機溶剤や水、プ
ロピレングリコール等の水性溶媒によりゲル化されたも
のが挙げられる。また、ゲル剤においては、必要に応じ
てトリエタノールアミンのような中和成分を添加しても
よい。また、リニメント剤の基剤としては、フェノール
・亜鉛華リニメント、石灰リニメント、石鹸カンフルリ
ニメント、カンフルリニメント等が挙げられる。ローシ
ョン剤の基剤としては、水、グリセリン、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール等が挙げられる。

【００１８】また、パップ剤の基剤としては、上記のゲ
ル剤と同様な基剤が挙げられる。

【００１９】前記支持体は、その剤型（例えば、パップ
剤、テープ剤、プラスター剤等）に応じて適宜選択され
るが、薬物が不透過又は難透過性のものが好ましく、そ
の形状としては、一般に膜状のものが用いられるが、体
表面上に固定され得る形状であれば、その形状は限定さ
れない。支持体の材質としては、従来テープ剤に使用さ
れているものはいずれも使用可能であり、使用する薬物
などによりその材質は変わるが、例えば、ポリエチレン
テレフタレートフィルム、アルミニウム蒸着ポリエチレ
ンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニリ
デンフィルム等が挙げられる。

【００２０】上記粘着剤としては、薬物を溶解し、体表
面上に貼着せしめ得るものであれば特に限定されない
が、例えば、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤、ゴ
ム系粘着剤、ウレタン系粘着剤等が挙げられる。また上
記支持体上に展延する際には、粘着剤の性状としては、
溶剤系、エマルジョン系、ホットメルト系等の任意のも
のを用いることができる。

【００２１】上記アクリル系粘着剤としては、アルキル
（メタ）アクリレートを共重合して得られるポリアルキ
ル（メタ）アクリレートを主体とする粘着剤が挙げら
れ、ポリアルキル（メタ）アクリレートと共重合可能な
多官能性モノマーやその他のビニルモノマーとの共重合
体でもよい。

【００２２】上記アルキル（メタ）アクリレートとして
は、例えば、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレー
ト、ドデシル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上
記多官能性モノマーとしては、例えば、１，６−ヘキサ
ングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート等が挙げられ、上記その他のビニル
モノマーとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン、酢酸ビニル等が挙げられる。

【００２３】上記ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチ
レン−オレフィン−スチレンブロック共重合体等を主体
とする粘着剤が挙げられ、一般に、ロジン、水添ロジ
ン、ロジンエステル、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、石油系樹脂、クマロン樹脂、クマロン−インデ
ン樹脂等の粘着付与剤が添加されてなる。

【００２４】本発明の経皮吸収製剤を製造するには、軟
膏剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション
剤、チンキ剤等の場合には、前記基剤中に前記薬物、前
記経皮吸収促進剤および前記安定剤などを溶解または混
合分散させてペースト状、クリーム状、ジェリー状、ゲ
ル状、乳液状、液状等の形状にすればよい。

【００２５】パップ剤の場合には、前記基剤中に前記薬
物、前記経皮吸収促進剤および前記安定剤などを溶解ま
たは混合分散させたものを支持体上に展延すればよい。

【００２６】テープ剤の場合には、粘着剤層を形成する
には、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、電子線硬化エ
マルジョン塗工法など種々の塗工法が用いられ得る。な
かでも溶剤塗工法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘
着剤層を形成するには、例えば、粘着剤を適当な溶媒で
希釈し、これに前記薬物、前記経皮吸収促進剤、前記安
定剤および必要に応じて他の配合剤を加えて均一に混合
し、得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶液
を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などをコ
ーティングした剥離紙上に塗布し、乾燥後に支持体と密
着させてもよい。このような剥離紙は、使用時までテー
プ剤の粘着剤層表面を保護するために用いられる。

【００２７】

【発明の実施の形態】次に、本発明の実施例を説明す
る。（実施例１〜１７及び比較例１〜１２）表１及び表２に
示した所定量（重量部）の基剤、経皮吸収促進剤および
薬物を８０℃下で配合し、更に１０分間攪拌することに
より均一に溶解せしめて、経皮吸収製剤を製造した。

【００２８】なお、表中の基剤欄にゲル基剤としたもの
は、次の組成のものである。エタノール３５部プロピレングリコール３０部水３４部カルボキシビニルポリマー１部トリエタノールアミン 0.05部

【００２９】そして、ゲル基剤を使用した経皮吸収製剤
は、以下の方法で製造した。エタノール、プロピレング
リコール、カルボキシビニルポリマーをホモミキサー
（特殊機化工業社製）を用いて均一になるように２５℃
で３０分間回転・攪拌した。その後、薬物および経皮吸
収促進剤を液中に投入し、更に２５℃で１０分間攪拌し
た。最後にトリエタノールアミンを溶解した水を投入
し、これを２５℃で３０分間回転・攪拌を行い、軟膏を
製造した。

【００３０】なお、用いた基剤、経皮吸収促進剤および
薬物の種類および入手先は、以下の通りである。・基剤オリーブ油：丸石薬品社製。カカオ脂：丸石薬品社製。
白色ワセリン：丸石薬品社製。エタノール：和光純薬社
製。プロピレングリコール：和光純薬社製。カルボキシ
ビニルポリマー：和光純薬社製。トリエタノールアミ
ン：東京化成社製。

【００３１】・経皮吸収促進剤ラウリルアルコール：和光純薬社製。ミリスチルアルコ
ール：和光純薬社製。オクチルアルコール：和光純薬社
製。ステアリルアルコール：和光純薬社製。・薬剤デキサメサゾン：和光純薬社製。塩酸クロニジン：シグ
マ社製。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】（実施例１８〜２８及び比較例１３〜１
８）表３に示した所定量（重量部）の粘着剤溶液、溶媒
（ビニルピロリドン・２−エチルヘキシルアクリレート
共重合体の酢酸エチル溶液のときは酢酸エチル、シラス
コン３５５のときはテトラヒドロフランを使用した）、
経皮吸収促進剤および薬物を配合しホモミキサーにより
攪拌して均一な溶液とし、この溶液を、シリコン系剥離
剤処理が施されたポリエチレンテレフタレート製のフィ
ルム（厚さ３５μｍ）上に、ナイフコーターで乾燥後の
厚みが６０μｍとなるように塗工し、これを６０℃に熱
した乾燥機で３０分間乾燥し、成膜させた。その後、支
持体としてポリエチレンフィルム（厚さ７５μｍ）をラ
ミネートした。

【００３５】なお、使用した粘着剤溶液、溶媒、経皮吸
収促進剤および薬物の種類および入手先は、以下の通り
である。・粘着剤溶液ビニルピロリドン・２−エチルヘキシルアクリレート共
重合体の酢酸エチル溶液（固形分３５％）（表中では、
ＶＰ−ＥＨＡと略す）：積水化学工業社製。シリコーン
粘着剤溶液（固形分１０％）（表中では、ＳＩと略
す）：ダウコーニング社製、商品名「シラスコン３５
５」。・溶媒酢酸エチル：和光純薬社製。テトラヒドロフラン：和光
純薬社製。

【００３６】・経皮吸収促進剤ラウリルアルコール：和光純薬社製。ミリスチルアルコ
ール：和光純薬社製。オクチルアルコール：和光純薬社
製。ステアリルアルコール：和光純薬社製。・薬剤デキサメサゾン：和光純薬社製。塩酸クロニジン：シグ
マ社製。

【００３７】

【表３】

【００３８】実験例１実施例及び比較例の製剤について以下のようにして薬物
透過性試験を行った。第１図に示す拡散セル１０を準備
した。この拡散セル１０は、円筒有底状のレセプター槽
１および円筒有底状で底部に開口部２１を有するドナー
槽２とを有する。ドナー槽２はレセプター槽１の上方
に、１対のＯリング３１および３２を介して気密に、そ
して同心状に積み重ねられている。レセプター槽１はそ
の側部に側方へ突出すサンプリング口１１を有する。Ｏ
リング３１および３２の間には、試験に用いる皮膚４が
はさまれ、ドナー槽２の開口部２１は、該皮膚４により
全面にわたって覆われる。

【００３９】ヘアレスマウス（Hos/hr-1・雄・６週齢）
を頸椎脱臼により殺し、皮膚を剥離し、その皮下脂肪組
織や血管を除去し、約５ｃｍ×５ｃｍの皮膚片を得た。
これに上記製剤を、実施例１〜１７及び比較例１〜１２
の製剤については接触面積を７．１ｃｍ²として塗布
し、実施例１８〜２８及び比較例１３〜１８のテープ剤
については貼付面積を７．１ｃｍ²として貼付（なお、
貼付に際しては、シリコン系剥離剤処理が施されたポリ
エチレンテレフタレート製のフィルムを剥がし、該フィ
ルムに接触していた面が皮膚片に接触するようにした）
し、上記拡散セル１０の両Ｏリング３１、３２間にセッ
トした。レセプター槽１には下記のレセプター液を満た
し、攪拌子１２によりレセプター液の攪拌を行った。

【００４０】レセプター液調製法：蒸留水中にNaH₂PO₄
5 ×10^-4 M、Na₂HPO₄2 ×10^-4 M、NaCl 1.5×10^-1 Mお
よび硫酸ゲンタマイシン10μg/mlを含む緩衝液にNaOH水
溶液を加えてｐＨを7.2 に調整した。この緩衝液800ml
に対し、ポリエチレングリコール４００（東京化成社
製）200ml を配合しレセプター液とした。

【００４１】この拡散セル１０全体を３７℃に保持され
た恒温槽に入れた。試験開始後１、３、６、１８、２４
時間後に、それぞれ、サンプリング口１１からレセプタ
ー液１ｍｌを採取し、代わりに新鮮なレセプター液１ｍ
ｌを補充した。採取したレセプター液には、皮膚を透過
した薬物が溶解している。採取したレセプター液中の薬
物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、薬
物透過量（単位：μｇ／７．１ｃｍ²）を算出し、表４
〜６に示した。

【００４２】

【表４】

【００４３】

【表５】

【００４４】

【表６】

【００４５】

【発明の効果】請求項１に記載の経皮吸収製剤の構成は
上記の通りであり、製剤に配合された経皮吸収促進剤に
薬物が溶解・浸透することにより、または、経皮吸収促
進剤が皮膚に作用することにより、高い薬物吸収性の経
皮吸収製剤が得られる。その結果、従来皮膚に難透過性
であった薬物も経皮吸収製剤として利用できるようにな
った。また、本発明により、初期に高い吸収性を持ち、
長時間にわたり安定した吸収性をもつ経皮吸収製剤が得
られた。請求項２に記載の経皮吸収製剤の構成は上記の
通りであり、粘着剤層に配合された経皮吸収促進剤に薬
物が溶解・浸透することにより、または、経皮吸収促進
剤が皮膚に作用することにより、高い薬物吸収性のテー
プ剤が得られる。その結果、従来皮膚に難透過性であっ
た薬物もテープ剤として利用できるようになった。ま
た、本発明により、初期に高い吸収性を持ち、長時間に
わたり安定した吸収性をもつテープ剤が得られた。

【図面の簡単な説明】

【図１】薬物透過性を試験するための拡散セルを示す斜
視図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物、該薬物の経皮吸収促進剤および安
定化剤を基剤中に含有する経皮吸収製剤であって、該経
皮吸収促進剤が炭素数１０〜１４のアルコールであり、
その製剤中の含有率が０．１〜３０重量％であることを
特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項２】支持体の片面に薬物、前記経皮吸収促進
剤および安定化剤を含有する粘着剤層が設けられたテー
プ製剤であって、該経皮吸収促進剤の粘着剤層中の含有
率が０．１〜３０重量％である請求項１記載の経皮吸収
製剤。