JPH08510989A - ラニチジン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ラニチジンに伴う苦味が実質的になく、ａ） 脂質でコーティングされたラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩の粒子を、非水性ビヒクルに分散したもの、ｂ） コアに配合され、そして脂質コーティングによってコートされたラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩を含んでなる粒子、ｃ） 水に僅かしか溶解しない形態のラニチジンの脂質でコーティングされた粒子を含んでなる組成物、およびその製造法、およびその医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ラニチジン組成物 本発明は、ヒスタミンＨ₂−レセプター拮抗薬であるラニチジンの特に経口投 与用の処方における改良に関する。 ラニチジンであるＮ−［２−［［５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フ ラニルメチル］−チオ］エチル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン ジアミンおよびその生理学的に許容可能な塩は、英国特許第１５６５９６６号明 細書に記載されかつ特許請求されており、ラニチジン塩酸塩の特に結晶性の形態 は、英国特許第２０８４５８０Ｂ号明細書に記載されかつ特許請求されている。 これらの明細書にはいずれにも、経口投与について、錠剤、カプセル、顆粒、散 剤、溶液、シロップ、懸濁剤、または経頬投与について錠剤もしくはトローチの 形態を採ることができる処方について言及されている。ラニチジンの経口製剤は 、英国特許第２１４２８２０号、第２１９８３５２号、第２２１８３３６号、第 ２２１９９４０号、第２２２２７７２号、および第２２２９０９４号明細書にも 開示されている。 経口投与は、ラニチジン投与の好ましい経路である。しかしながら、ラニチジ ンは多くの薬剤物質と同様に、 本来的に苦味があり、ある種の経口製剤に用いるのに不都合が生ずることがある 。また、患者が極めて不快な味の経口投与を処方されると、必要な継続的な投薬 を完了できないことは周知である。ラニチジンの苦味から生じる問題は、咀嚼可 能な錠剤、顆粒、散剤、溶液、または懸濁剤などの処方では特に深刻である。苦 味は、ある程度まで甘味料および／または香味料を用いることによってマスキン グすることができるが、これは完全に満足なものではなく、不快な後味が口に何 時までも残ることがある。更に、甘味料および／または香味料を用いることが好 ましくないまたは不適当である場合もある。 ラニチジンの味をマスキングする様々な方法が報告されている。例えば、英国 特許第２２１８３３３号明細書にはラニチジンとイオン交換樹脂との間に形成さ れ、樹脂吸着質を生じる複合体であって、ラニチジンに関する苦味がほとんどな いものが記載されている。 味をマスキングする他の方法は、欧州特許第３４９１０３号明細書、欧州特許 第４５９６９５号明細書、欧州特許第４７３４３１号明細書および米国特許第５ ０８４２７８号明細書に記載されている。 本発明者らは、ラニチジンの苦味は、この薬剤物質を適当な脂質でコーティン グすることによってマスキングすることができることを見出した。 脂質コーティングによって得られる味のマスキングの 程度を低下させる要因の一つは、投入する薬剤物質の水溶性である。例えば、水 にごく僅かしか溶解しない形態のラニチジン（例えば、溶解性の低いラニチジン の塩）については、ラニチジンに関する苦味はこの薬剤物質を脂質コーティング するだけで十分にマスキングすることができる。かなりの程度まで水溶性である 形態のラニチジン（例えば、ラニチジン塩基およびある種のその塩）の場合には 、この薬剤物質を単に脂質コーティングすることによって達成される味のマスキ ングの程度は、特に生成物を水性媒質中で処方する場合または生成物が口の湿っ た環境と接触する場合には、完全に満足なものということはできない。本発明者 らは、この薬剤物質を適当な脂質でコーティングすることによって達成される味 のマスキングの程度は、特にラニチジンがかなりの水溶性を有する形態であると きには、この薬剤物質を配合してコアとした後、脂質でコーティングすることに よって著しく増強されうることを見出した。 必要であるならば内部コアを含んでなる、生成脂質コーティング粒子は、水に 実質的に不溶性であるが、消化液と接触すると崩壊し、ラニチジンに関する苦味 は経口投与時にはマスキングされており、分散または溶解することによって消化 管においてこの薬剤物質が放出されるようになる。 従って、一つの態様によれば、本発明は、ラニチジン に関する苦味が実質的になく、 ａ） ラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩の脂質でコーティングされ た粒子を非水性ビヒクルに分散させたもの、 ｂ） コアに配合され、そして脂質コーティングによってコートされたラニチジ ンまたは生理学的に許容可能なその塩を含んでなる粒子、 ｃ） 水にごく僅かしか溶解しない形態のラニチジンの脂質でコーティングされ た粒子 を含んでなる組成物を提供する。 もう一つの態様によれば、本発明は、経口投与用組成物であって、ラニチジン に関する苦味がほとんどなく、かつ、ラニチジンまたは生理学的に許容可能なそ の塩を脂質でコーティングした粒子を非水性ビヒクルに分散したものを含んでな る組成物を提供する。 更にもう一つの態様によれば、本発明はラニチジンに関する苦味をマスキング する方法であって、ラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩を適当な脂質 でコーティングし、そして脂質コーティング粒子を非水性組成物に配合すること からなる方法を提供する。 更にもう一つの態様によれば、本発明は、場合によってコアに配合され、脂質 コーティングによってコートされたラニチジンまたは生理学的に許容可能なその 塩を含んでなる経口投与用の粒子であって、ラニチジンに関す る苦味が実質的にない粒子を提供する。 もう一つの態様によれば、本発明は、ラニチジンの苦味をマスキングする方法 であって、場合によってコアに配合されたラニチジンまたは生理学的に許容可能 なその塩を適当な脂質でコーティングすることからなる方法を提供する。 ラニチジンは、本発明によれば、その遊離塩基（free base）または生理学的 に許容可能な塩のいずれの形態でも用いることができる。このような塩としては 、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン 酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、およびアスコルビン酸塩などの無機又は有機酸と の塩が挙げられる。特に好ましいラニチジンの塩は塩酸塩である。 外部コーティングに好適な脂質としては、脂肪酸又はその一価アルコール、固 定油、脂肪、ワックス、ステロール、リン脂質、および糖脂質の単独または混合 物のものが挙げられる。この脂質は、例えばパルミチン酸又はステアリン酸など の高分子量（Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀）で直鎖の飽和又は不飽和脂肪酸、グリセリルトリパル ミテート、グリセリルトリステアレートまたは混合酸エステルトリグリセリドな どのグリセロールのモノ−、ジ−またはトリ−高分子量（Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀）の脂肪酸 エステル、硬化パーム油または硬化食用獣脂などの部分水素化した植物性または 動物性油、ステアリルアルコールまたはセチルアル コールなどの高分子量（Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀）の直鎖の脂肪族アルコール、平均分子量が ５８０〜９００の直鎖、分岐鎖または環状炭化水素からなる微晶質ワックス、ま たはそれらの混合物であることができる。脂質の混合物としては、グリセリルト リラウレート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリパルミテートおよ び／または混合酸エステルトリグリセリドを含む混合物などの高分子量脂肪酸の グリセリルエステルの混合物、パルミチン酸およびステアリン酸の混合物などの 高分子量脂肪酸の混合物、硬化パーム油およびグリセリルトリパルミテートなど の部分水素化した植物性または動物性油とグリセリルエステルとの混合物、グリ セリルトリパルミテートおよび微晶質ワックスなどのグリセリルエステルと微晶 質ワックスとの混合物などを用いることもできる。特に好ましい脂質混合物は、 グリセリルトリステアレートとグリセリルトリラウレートとを９：１〜１：４、 更に好ましくは４：１〜１：１、特に３：１の範囲の重量比で混合したもの、で ある。最も好ましい脂質は、ヨウ素価が低く（好ましくは１．０未満）、かつ、 酸価が低い（好ましくは０．５未満）高純度のグリセリルトリパルミテートであ る。 本発明の脂質コーティング粒子は、一般的に直径が１０００ミクロン未満であ り、好ましくは５００ミクロン未満、更に好ましくは２００ミクロン未満である 。直 径が１〜２００ミクロン、例えば、２０〜１５０ミクロンの範囲のコーティング した粒子が好ましい。粒度を調節して、続いて処方された生成物が口の中で「ザ ラザラした」感触を与えないようにする必要があり、この点では直径が約１５０ ミクロン未満の粒子が好ましい。 本発明の脂質コーティング粒子は、ラニチジンもしくは生理学的に許容可能な その塩またはラニチジンもしくはラニチジン塩を含むコア粒子を溶融した脂質に 分散したものを霧状にし、そして生成する粒子を冷却することによって好都合に 製造することができ、このような方法も本発明の特徴を構成する。用いることが できる噴霧技術としては、ロータリー噴霧器、加圧ノズル、空気ノズルおよび音 波ノズルなどの従来の噴霧器の使用が挙げられる。標準的な噴霧乾燥／冷却装置 に備えられた二流体空気ノズル噴霧器が特に好ましい。 二流体空気ノズル噴霧器を用いる噴霧工程では、通常は溶融した脂質分散液を ６００°〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃の温度で噴霧器ヘッドに供給するが 、精確な温度は使用する特定の脂質によって変化する。ノズルに供給される噴霧 ガスは、空気であるかまたは窒素のような不活性ガスであることができる。ガス の温度は、通常は７０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃の範囲内にあるが、 精確な温度は使用する特定の脂質によって変化する。コーティング工程では、溶 融した脂質分散液を 保持する温度は脂質の融点より１０〜２０℃高い範囲にあるのが好ましいことを 見出した。噴霧圧を調節して、好ましい粒度の粒子を生成するのが望ましい。 溶融分散液はラニチジンもしくはラニチジン塩またはラニチジンもしくはラニ チジン塩を含むコア粒子を、適宜従来の方法を用いて溶融脂質または脂質の混合 物に分散させることによって製造することができる。投入する薬剤物質をコアに 配合しないときには、高剪断ミキサーを用いることができる。投入する薬剤物質 をコアに配合した後脂質コーティングするときには、低剪断ミキサーを用いて、 コアが破壊されないようにすべきである。一般的には、外部コーティングに用い られる脂質または脂質混合物の融点は３０〜１００℃、好ましくは４０〜８５℃ の範囲内にあるべきであるが、溶融脂質の温度はその融点より１０〜２０℃高く なる。しかしながら、外部脂質コーティングの融点より高い融点を有する脂質ま たはワックスで投入する薬剤物質をコーティングすることによって製造したコア を上塗りするときには、外部コーティングに用いる脂質または脂質混合物の融点 は好ましくは４０〜６０℃であり、コアを形成するのに用いた脂質またはワック スの融点以下で混合物の温度を１０℃以上上昇させないように留意しなければな らない。 脂質コーティング粒子のラニチジン含量は、例えば重量対重量（ｗ／ｗ）で１ 〜８０％、好ましくは１０〜 ７０％、更に好ましくは１５〜５０％の範囲であってもよく、ラニチジンは遊離 塩基または生理学的に許容可能な塩の形態であり、最も好ましくはラニチジン塩 酸塩の形態である。 ラニチジンがかなりの程度まで水溶性の形態であるため（例えば、ラニチジン 塩酸塩の形態）、薬剤物質を内部コアに配合した後、脂質コーティングする必要 がある場合には、脂質コーティング粒子の最終的なラニチジン含量はコア粒子の ラニチジンの投入濃度によって変化する。ラニチジンまたはラニチジン塩を含む コアを脂質コーティングするときには、コアを溶融脂質に、例えば１〜８０重量 ％、好ましくは２０〜７０重量％、更に好ましくは３０〜６０重量％の範囲内の 量で分散させることができる。この脂質は溶融分散液の重量の残りの部分となる 。 薬剤物質を内部コアに配合する必要があるときには、本発明のもう一つの態様 を構成する続いて脂質コーティングするコアは、ラニチジンまたは生理学的に許 容可能なその塩（例えば、ラニチジン塩酸塩）をポリマー性結合剤または外部脂 質コーティングより高い融点を有する脂質もしくはワックスに分散させたものか らなる。コアは球状をしているのが好ましく、理想的には粒度が最終的に脂質を コーティングした生成物に望まれる粒度に近いものである。これにより、脂質ま たは脂質混合物の個 別の上塗りをそれぞれの薬剤粒子に適用することができ、薬剤コアを完全にカプ セル封入し、ラニチジンの味を十分にマスキングすることができる。 薬剤コアに用いるのに好適なポリマー性結合剤としては、メチルセルロース、 エチルセルロース、プロピルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシ アルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシ プロピルメチルセルロース）および他のセルロースを基剤としたポリマー（例え ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、ポリビニルピロリドン 、およびメタクリル酸を基剤としたポリマー系または他のアクリル酸ポリマーが 挙げられる。エチルセルロースが特に好ましい。 ラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩とポリマー性結合剤とを含んで なるコアは、適当な溶媒にポリマーを溶解したものに薬剤物質を分散した懸濁液 を噴霧乾燥することによって製造することができる。好適な溶媒は、ポリマーが 可溶性であるが、ラニチジンまたはラニチジン塩が本質的に不溶性であるもの、 である。特に好適な溶媒としては、ジクロロメタンとエタノールとの混合物が挙 げられる。 懸濁液中のラニチジン対ポリマー（ラニチジンは遊離塩基または生理学的に許 容可能な塩の形態である）の比率は、重量対重量（ｗ／ｗ）で、５：９５〜９５ ：５、 好ましくは３０：７０〜９０：１０、更に好ましくは６０：４０〜８０：２０の 範囲にあることができる。噴霧乾燥する懸濁液または溶液は、５〜８０％ｗ／ｗ 、好ましくは１０〜６０％ｗ／ｗ、更に好ましくは２０〜４０％ｗ／ｗの固形物 （すなわち、ラニチジンまたはラニチジン塩とポリマー）を含む。噴霧乾燥に特 に好ましい懸濁液は、１０％ｗ／ｗエチルセルロースおよび３％ｗ／ｗエタノー ルをジクロロメタンに溶解したものに２０％ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を懸濁した 物を含んでいる。 この懸濁液は、従来の噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥することができる。懸濁液 は、ロータリー噴霧器、圧ノズル、空気ノズルまたは音波ノズルを用いて噴霧す ることができる。二流体外部混合空気ノズルが、特に好都合である。噴霧乾燥工 程では、噴霧乾燥機に供給される投入ガスを、霧状にした懸濁液または溶液の液 滴から溶媒を除去するのに十分な温度に加熱して、薬剤物質と選択されたポリマ ーの球状粒子を生成させる。例えば、ジクロロメタン溶媒系を用いれば、チャン バーに入るガスの温度は５０〜１５０℃の範囲にあるのが好ましく、好ましくは ７０℃〜１２０℃、更に好ましくは８０℃〜１００℃の範囲にある。噴霧乾燥工 程におけるチャンバーガスの温度の制御の外に、懸濁液または溶液の供給速度お よび噴霧条件を調節して、所望な形状および粒度の粒子を 生成させる必要がある。このようにして形成される粒子の好ましい形状は、球状 である。不規則な形状の粒子が含まれていると、薬剤の苦味をマスキングする続 いて行われる上塗り工程の効果が減少する。粒子の粒度も重要である。粒子の直 径は２００ミクロン未満であるのが好ましく、５〜１００ミクロンの範囲にある のが更に好ましい。 脂質コーティング粒子または次に脂質をコーティングする所望な粒度のコア粒 子を得るためには、投入する薬剤物質の粒度を減少させる必要がある。これは、 流体エネルギーミル、ハンマーミル、ピンミルおよびボールミルなどの数種類の 手法を用いて行なうことができる。ピンミルの方法が好ましく、例えばラニチジ ン塩酸塩の粒度を１５０ミクロン未満、好ましくは１００ミクロン未満に減少す るのに用いることができる。あるいは、投入薬剤物質を（複数の）溶融脂質に分 散した後溶融混合物を高剪断混合することにより、噴霧冷却工程中に、その粒度 を十分に減少させることができる。これは、高剪断角目スクリーンを備えたシル バーソンミキサーなどを用いて行なうことができる。 続いて脂質コーティングを行なうコアが、外部脂質コーティングの融点より高 い融点を有する脂質またはワックスにラニチジンまたは生理学的に許容可能なそ の塩を分散したものを含んでなる場合には、コアに用いられる 脂質またはワックスの融点は例えば８０℃以上であり、次の脂質コーティング工 程中にコアが溶融することを防止することができる。コアを形成するのに用いら れる好適な脂質またはワックスとしては、長鎖の飽和脂肪酸のトリグリセリド、 長鎖脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、直鎖、分岐鎖および環状炭化水素からなる 微晶質ワックス、またはこれらの混合物であって、前記した脂質の種類から（融 点に関して）適宜選択されるものが挙げられる。ラニチジン塩酸塩の場合には、 天然に存在するワックスであるカルナウバワックスが特に好ましい。 この分散液は脂質またはワックスを溶融し、そして溶融材料の温度をその融点 の２０℃〜３０℃上まで上昇させることによって形成させることができる。次に 、これに適当に低粒度のラニチジンまたはラニチジン塩を加えて、溶融分散液中 の固形物含量を２０〜８０％ｗ／ｗ、好ましくは４０〜７０％ｗ／ｗ、更に好ま しくは５０〜７０％ｗ／ｗとする。特に好ましい分散液は、カルナウバワックス 中に６０％ｗ／ｗのラニチジン塩酸塩を含んでいる。 次に、溶融分散液を、脂質またはワックスの融点より約２０〜３０℃高い温度 にまで加熱した噴霧用空気を用いて、前記の方法で噴霧する。一般的には、噴霧 冷却装置への取入れ空気を冷却する必要はない。生成物を、サイクロン分離装置 またはバッグフィルターを用いて自由 流動粉体として回収する。これらの粒子の形状は球形であり、粒度は好ましくは ２００ミクロン未満であり、更に好ましくは５〜１００ミクロンの範囲にある。 本発明による特に好ましい脂質コーティング粒子は、グリセリルトリパルミテ ートを上塗りしたエチルセルロースマトリックス中にラニチジン塩酸塩からなる コアを含んでいる。 非水性ビヒクルに懸濁よる好ましい脂質をコーティングした生成物は、ラニチ ジン塩酸塩をグリセリルトリステアレートおよびグリセリルトリラウレートの混 合物、または更に好ましくはグリセリルトリパルミテートでコーティングした粒 子を含んでいる。 本発明による脂質コーティング粒子は、１種類以上の生理学的に許容可能なキ ャリヤーまたは賦形剤を用いて経口投与用の医薬組成物に配合することができる 。 経口処方におけるラニチジン、好ましくは生理学的に許容可能な塩の形態、特 にラニチジン塩酸塩の形態での量は、遊離塩基の重量として表すと、好ましくは 投与単位当たり１０〜８００ｍｇ、例えば２０〜６００ｍｇ、更に好ましくは２ ５〜３００ｍｇの範囲にあり、例えば２５、７５、１２５または１５０ｍｇであ る。 単位投与量は、用いる単位投与量、治療を行なう症状の性質および重篤度、並 びに患者の年齢および体重によって一日６回まで投与することができる。従って 、例え ば胃酸過多、食物または飲料の摂取過多、酸胃、酸性胃、偶発性胸焼け、夜行性 胸焼けおよび食事誘発性胸焼けなどの胸焼け、胃炎並びに消化不良などの胃の酸 度を低下させるのが有利である軽い症状の治療では、ラニチジンを少量ずつ投与 回数を多く用いることができ、遊離塩基の重量で例えば１０〜１５０ｍｇの範囲 の投与量、例えばラニチジン２５〜７５ｍｇ、を必要に応じて６回まで投与する ことができる。十二指腸および胃潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンガー−エリソ ン症候群などの更に重い症状には、高投与量で投与回数を少なくしたラニチジン を用い、例えば７５〜６００ｍｇ、例えば１５０ｍｇ、単位投与量で一日に１〜 ４回、好ましくは１回または２回投与する。 本発明による組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、経頬投与用の錠剤また はロゼンジ、または懸濁液などの液体製剤の形態を採ることができる。咀嚼可能 なまたは吸込み可能な錠剤、顆粒または懸濁液の形態が、特に好ましい投与形態 である。顆粒は直接摂取し、例えば水と共に飲込み、もしくは（ラニチジンが水 に僅かしか溶解しない形態であるときには）水または他の好適なビヒクルに分散 させた後投与することができる。懸濁液は非水性であることができ、水に僅かし か溶解しないラニチジンの形態の場合には、脂質をコーティングした材料を水性 懸濁液として処方することもできる。 ラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩を非水性ビヒクルに分散させて なり、経口投与用に処方した本発明による医薬組成物は、非水性懸濁液、咀嚼可 能な軟質ゼラチンカプセル、または咀嚼可能な錠剤などの形態を採ることができ る。非水性懸濁液が好ましい。 組成物は、通常の薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を用いて処方する ことができる。 従って、例えば脂質コーティング粒子を、周知の薬学造粒法、更に具体的には 流動床造粒を用いて、結合剤で造粒することによって、顆粒を製造することがで きる。好適な結合剤としては、アルキルセルロースまたはポリビニルピロリドン 、更に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。少量の薬 学上許容可能な界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を造粒用流体に 加えて、粒子の湿潤を容易にすることもできる。顆粒の温度が外部脂質コーティ ングの融点の約１０℃以内にまで上昇しないように留意しながら、顆粒を通常の 薬学乾燥法を用いて乾燥する。 脂質コーティング粒子の錠剤は、顆粒を圧縮することによって得ることができ る。あるいは、顆粒処方に用いた各種の賦形剤の乾燥混合物を、ポリビニルピロ リドンなどの適当な結合剤と共に圧縮することもできる。咀嚼可能な錠剤は、脂 質コーティング粒子をスクロース、グルコース、ラクトース、マルトースまたは それらの混合 物、好ましくはスクロース、とともに通常の手続きに従って配合することによっ て製造することができる。注型した咀嚼可能な錠剤は、脂質コーティング粒子を 低融点の脂肪族基剤（base）に配合することによって製造することができる。選 択した脂肪族基剤の融点は、室温で固形錠剤を得るのに十分高く、好ましくは３ ０℃までであるが、加工中に外部脂質コーティングを溶融させまたは薬剤の生物 学的利用能を減少させるほど高くはない。好適な基剤は、マクロゴール、脂肪酸 、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド、アルカン、並びに脂肪族アルコールの 単独または混合物である。ラニチジン塩酸塩の場合には、例えば特に好ましい脂 肪族基剤は、約３７℃で融解しかつ薬学上許容可能な、硬質脂肪およびカカオ油 のような座薬用基剤である。 本発明による組成物、特に非水性懸濁液および咀嚼可能な軟質ゼラチンカプセ ル、に用いるのに適当な非水性ビヒクルとしては、コハク酸などの有機酸で架橋 した分留したヤシ油、アラキス油、ゴマ油、大豆油、および経口投与に好適な他 の動物性、植物性または合成油であって、単独または混合物で用いられる物が挙 げられる。 水性懸濁液は、脂質コーティング粒子を水性ビヒクルに分散することによって 得ることができる。好適なビヒクルとしては、スクロースシロップ、水素化スク ロースシロップ、ソルビトール溶液および他の糖の濃縮溶液、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたは微晶質セルロー ス懸濁液などのセルロースを基剤とするポリマーで増粘した水溶液、澱粉などの 多糖類で増粘した水溶液、カーボポールなどのポリアクリレートで増粘した水溶 液、並びにケイ酸アルミニウムマグネシウムなどのコロイド状分散助剤で増粘し た水溶液が挙げられる。防腐剤および緩衝剤塩などの各種の薬学上許容可能な賦 形剤を挙げることもできる。また、界面活性剤を加えて、脂質コーティング粒子 の湿潤を容易にすることもできる。 様々な製剤はバルク甘味料（例えば、スクロース）、強力甘味料（例えば、サ ッカリンナトリウムまたはアスパルターム）および／または香味料を適宜含むこ ともできる。 本発明による組成物は、所望ならば、一種類以上の他の治療薬と組み合わせて 投与することができ、例えば組成物は炭酸カルシウムのような好適な耐酸剤（an tacid）を含むこともできる。 下記の製造１および２では、ラニチジン塩酸塩を含む本発明によるコア粒子の 製造を説明する。ラニチジンは遊離塩基または生理学的に許容可能な塩の形態で 、同様にしてコアに配合することもできる。製造１ エチルセルロース（２５０ｇ）を、エタノール（７２ ｇ）を含むジクロロメタン（１０００ｇ）に溶解した。これに、低粒度（１００ ミクロン未満）のラニチジン塩酸塩（５００ｇ）をジクロロメタン（７８０ｇ） に分散したものを加えた。懸濁液を高剪断下にて混合して均質にした後、約２６ ０ｇ／分の流速で噴霧乾燥機に送液し、外部混合二流体空気ノズル（寸法８０／ １５０／１８０×１０^ー3インチ）を用いて噴霧空気圧を６０ｐｓｉとして噴霧し た。チャンバーへの入口空気の温度は８５℃であった。生成物をサイクロン分離 装置を用いて回収したところ、粒度範囲が１〜３００ミクロンのほとんど球状の 粒子であって、ほとんどの材料の粒径が２００ミクロン未満であるものからなっ ていた。製造２ カルナウバワックス（主要な黄色級）（４００ｇ）を溶融し、１００℃に加熱 した。これに、低粒度（１００ミクロン未満）の微粉砕したラニチジン塩酸塩（ ６００ｇ）を加え、これをかい（paddle）で混合することによって分散させた。 １００℃の溶融分散液を、６０ｐｓｉの圧および１００℃の温度で噴霧空気を供 給した内部混合二流体空気ノズルを用いて約５００ｇ／分の速度で噴霧冷却した 。固形化した生成物を回収したところ、直径が３００ミクロンまでの球状粒子を 含むことが判った。２００ミクロンより大きな粒子は、篩分けによって除去した 。 下記の実施例１、２および３では、製造１および２に記載したコアに脂質を上 塗りした本発明による脂質コーティング粒子の製造を説明する。実施例１ グリセリルトリステアレート（５２５ｇ）およびグリセリルトリラウレート（ １７５ｇ）を一緒に溶融させ、７５℃まで加熱した。融解した脂質に６６．６％ ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を含む噴霧乾燥したラニチジン塩酸塩−エチルセルロー スコア粒子（３００ｇ）を加えた。溶融分散液を混合して均質な懸濁液として、 約５００ｇ／分の速度で噴霧乾燥機／冷却機（チャンバー高さ２ｍ）に送液し、 外部混合二流体空気ノズル（ノズル寸法は１００／１５０／１８０×１０^-3イン チ）並びに脂質混合物の融点より約２０℃高い温度および６０ｐｓｉの噴霧圧の 噴霧空気を用いて噴霧した。生成物を１４℃の温度で噴霧チャンバーに供給され る空気を用いて冷却し、固形生成物をサイクロン分離装置で回収した。生成物の 粒度範囲は１〜３００ミクロンの範囲であり、粒子の大半は直径が２００ミクロ ン未満であった。最終的なラニチジン塩酸塩の含量は２０％ｗ／ｗであり、この 材料は実質的に味がなかった。実施例２ グリセリルトリパルミテート（２００ｇ）を溶融させ、７２℃まで加熱した。 これに、６０％ｗ／ｗラニチジン 塩酸塩を含むラニチジン塩酸塩−カルナウバワックスコア粒子（１００ｇ）を加 えた。コア粒子をかいを用いて混合し均質な懸濁液として、分散液の温度を７２ ℃に保持した。次に、溶融分散液を、前記のように内部混合二流体空気ノズルを 用いて噴霧空気圧６０ｐｓｉおよび温度７３℃で約５００ｇ／分の速度で噴霧冷 却した。生成する粒子の粒度範囲は約１〜３００ミクロンであり、粒子の大半の 直径は２００ミクロン未満であった。最終的なラニチジン塩酸塩含量は２０％ｗ ／ｗであり、この材料は実質的に味がなかった。実施例３ グリセリルトリパルミテート（３５０ｇ）を溶融させ、７５℃まで加熱した。 溶融した脂質に、６６．６％ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を含む噴霧乾燥したラニチ ジン塩酸塩−エチルセルロースコア粒子（１５０ｇ）を加えた。溶融した分散液 を混合して均質な懸濁液として、約５００ｇ／分の速度で噴霧乾燥機／冷却機（ チャンバー高さ２ｍ）に送液し、外部混合二流体空気ノズル（ノズル寸法は１０ ０／１５０／１８０×１０^-3インチ）並びに脂質混合物の融点より約２０℃高い 温度および６０ｐｓｉの噴霧圧の噴霧空気を用いて噴霧した。生成物を１４℃の 温度で噴霧チャンバーに供給される空気を用いて冷却し、固形生成物をサイクロ ン分離装置で回収した。生成物の粒度範囲は１〜３００ミクロンの範囲であり、 粒子の大半は直径が２００ミクロン未満であった。最終的なラニチジン塩酸塩の 含量は２０％ｗ／ｗであり、この材料は実質的に味がなかった。 下記の実施例４および５では、ラニチジン塩酸塩の脂質コーティング粒子の製 造を説明する。他の生理学的に許容可能な塩または遊離塩基の形態でのラニチジ ンも、同様に適当に選択した（複数の）脂質を用いて、脂質をコーティングする ことができる。実施例４ グリセリルトリパルミテート（２００ｇ）を溶融させ、７５℃まで加熱した。 これに、微粉砕したラニチジン塩酸塩（３００ｇ）を加えた。溶融した分散液を 混合して均質な懸濁液として、約５００ｇ／分の速度で噴霧乾燥機／冷却機（チ ャンバー高さ２ｍ）に送液した。混合物を、外部混合二流体空気ノズル（ノズル 寸法は８０／１５０／１８０×１０^ー3インチ）並びに脂質混合物の融点より約３ ０℃高い温度および５０ｐｓｉの噴霧圧の噴霧空気を用いて噴霧した。噴霧した 液滴を、１０℃の温度で噴霧チャンバーに供給される空気を用いて冷却し、固形 生成物をサイクロン分離装置で回収した。生成物は、メディアン粒度が１２０ミ クロンの球状粒子からなっていた。実施例５ グリセリルトリステアレート（９００ｇ）およびグリ セリルトリラウレート（３００ｇ）を一緒に溶融させ、７５℃まで加熱した。こ れにラニチジン塩酸塩（３００ｇ）を加えた。溶融分散液をシルバーソン高剪断 ミキサーを用いて１０分間高剪断混合し、ラニチジン塩酸塩の粒度を減少させた 。混合物を、実施例４に記載したのと同様にして噴霧冷却して、同様な粒度およ び形状を有する生成物を得た。 下記の実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＤでは、本発明による医薬組成物であって、脂 質コーティング粒子が特に前記実施例２および３に記載したのと同様であるもの について説明する。ラニチジン遊離塩基またはもう一つの水溶性の生理学的に許 容可能なその塩を配合している内部コアを含む本発明による他の種類の脂質をコ ーティングした粒子を、同様にして処方することができる。実施例Ａ 香味料顆粒 （i）脂質をコーティングしたラニチジン塩酸塩^* ７５ｇ キシリトール（粉末状） １２０ｇ 香味料（ペパーミント） ２ｇ 造粒流体^** ３０ｍｌ^* グリセリルパルミテートで上塗りしたラニチジン塩酸塩−カルナウバワック スコアとして２０％ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を含む。^** ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３センチポアズ級）をエタノール（ ８５％）／水（１５％）混合物 に溶解した１０％ｗ／ｖ溶液。 固形物を混合し、流動床造粒機で流動化した。床の温度を４０℃に上昇させ、 造粒した流動物を床にスプレイした。生成した顆粒を乾燥し、ふるい（１．０ｍ ｍふるい）にかけた。２．２４ｇの各々の顆粒は１６８ｍｇラニチジン塩酸塩（ ラニチジンの遊離塩基１５０ｍｇと同等）を含んでおり、乾燥させるかまたは最 初に水に分散させてもよい。 （ii）脂質をコーティングしたラニチジン塩酸塩^* ７５ｇ キシリトール（粉末状） １２０ｇ 香味料（ペパーミント） ２ｇ 造粒流体^** ３０ｍｌ^* グリセリルトリパルミテートで上塗りしたラニチジン塩酸塩−エチルセルロ ースコアとして２０％ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を含む。^** ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３センチポアズ級）をエタノール（ ８５％）／水（１５％）混合物に溶解した１０％ｗ／ｗ溶液。 顆粒は、実施例Ａ（i）に記載した方法で形成した。実施例Ｂ 圧縮した咀嚼可能な錠剤 実施例Ａ（i）およびＡ（ii）で生成した顆粒を、０．５％ｗ／ｗステアリン 酸マグネシウムと混合した後、通常の製薬用錠剤プレスを用いて圧縮した。それ ぞれの錠剤の重量は２．２４ｇであり、ラニチジン塩酸塩１６８ｍ ｇ（ラニチジンの遊離塩基１５０ｍｇと同等）を含んでいた。実施例Ｃ 注型した咀嚼可能な錠剤 １錠当たり 脂質コーティングラニチジン塩酸塩^* ０．８４ｇ Witepsol H15^** １．８ｇ テオブロマ油、ＢＰ ０．３６ｇ アスパルターム ０．０１ｇ 香味料 ０．００５ｇ^* グリセリルトリパルミテートを上塗りしたラニチジン塩酸塩−エチルセルロー スコアとして２０％ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を含む。^** Dynamit Nobel製のトリグリセリド座薬基剤。 Witepsol H15とテオブロマ油を一緒に溶融させ、３６℃に加熱した。固形物を 配合して、溶融混合物を錠剤成型鋳型に注型した。固化した後、錠剤を取り出し た。それぞれの錠剤の重量は約３ｇであり、１６８ｇのラニチジン塩酸塩を含ん でいた。実施例Ｄ 非水性懸濁液 脂質コーティングラニチジン塩酸塩^* １６．８ｇ キシリトール（粉末状） １８．０ｇ アスパルターム ２．０ｇ 香味料 適量 分留したヤシ油 １００ｍｌとする。^* グリセリルトリパルミテートを上塗りしたラニチジン塩酸塩−エチルセルロー スコアとして２０％ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を含む。 脂質コーティングラニチジン塩酸塩、キシリトール、アスパルタームおよび香 味料を、多量の分留したヤシ油に加え、低剪断ヘッドを備えたSilversonミキサ ーを用いて混合した。次いで、懸濁液を分留したヤシ油で一定容積とし、混合し て均質な懸濁液を得た。ラニチジン塩酸塩の投与量は、５ｍｌ当たり１６８ｍｇ であった。 下記の実施例Ｅ、ＦおよびＧでは、本発明による非水性の医薬組成物であって 、脂質をコーティングした材料が特に前記実施例４および５に記載したのと同じ であるものを説明する。ラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩を他の種 類の（複数の）脂質でコーティングすることによって形成される他の脂質をコー ティングした材料を、同様にして処方することができる。実施例Ｅ 非水性懸濁液 （i） １００ｍｌに対して グリセリルトリパルミテートをコー ティングしたラニチジン塩酸塩 （２０％ｗ／ｗラニチジン塩酸塩を 含有） １６．８ｇ アスパルターム ２．０ｇ マンニトール（粉末状） １８．０ｇ 香味料 適量 分留したヤシ油 １００ｍｌとする。 脂質をコーティングしたラニチジン塩酸塩、マンニトール、アスパルタームお よび香味料を多量の分留したヤシ油に加え、低剪断ヘッドを備えたSilversonミ キサーを用いて混合した。次いで、懸濁液を分留したヤシ油で一定容積とし、混 合して均質な懸濁液を得た。ラニチジン塩酸塩の投与量は５ｍｌ当たり１６８ｍ ｇ（遊離塩基１５０ｍｇと同等）であった。 （ii） １００ｍｌに対して グリセリルトリステアレートおよび グリセリルトリラウレートの３：１ 混合物をコーティングしたラニチジ ン塩酸塩（２０％ｗ／ｗ） １６．８ｇ キシリトール（粉末状） １８．０ｇ アスパルターム １．５ｇ 香味料 適量 分留したヤシ油 １００ｍｌとする。 懸濁液は、実施例Ｅ（i）に記載の方法によって製造した。実施例Ｆ 咀嚼可能な軟質ゼラチンカプセル カプセル当たり グリセリルトリパルミテートをコー ティングしたラニチジン塩酸塩 （３０％ｗ／ｗ） ０．５６ｇ アスパルターム ０．０３ｇ 香味料 適量 分留したヤシ油 ０．７ｇ これらの成分を混合して、混合物を軟質ゼラチンカプセルに充填する。実施例Ｇ 注型した咀嚼可能な錠剤 錠剤当たり グリセリルトリパルミテートをコー ティングしたラニチジン塩酸塩 （２０％ｗ／ｗラニチジン塩酸 塩を含有） ０．８４ｇ Witepsol H15^* １．８ｇ テオブロマ油、ＢＰ ０．３６ｇ アスパルターム ０．０１ｇ 香味料 ０．０５ｇ^* Dynamit Nobel製トリグリセリド座薬基剤。 Witepsol H15とテオブロマ油を一緒に溶融させ、３６℃に加熱する。固形物を 配合して、溶融混合物を錠剤成形鋳型に注型した。固化した後、錠剤を取り出す 。それぞれの錠剤の重量は約３ｇであり、１６８ｇのラニチジン塩酸塩（１５０ ｍｇの遊離塩基と同等）を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ラニチジンに伴う苦味が実質的になく、 ａ） 脂質でコーティングされたラニチジンまたは生理学的に許容可能なその塩 の粒子を、非水性ビヒクルに分散したもの、 ｂ） コアに配合され、そして脂質コーティングによってコートされたラニチジ ンまたは生理学的に許容可能なその塩を含んでなる粒子、 ｃ） 水に僅かしか溶解しない形態のラニチジンの脂質でコーティングされた粒 子 を含んでなる、組成物。 ２． 脂質が、グリセロールのモノ−、ジ−、またはトリ−Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀脂肪族 エステルまたはそれらの混合物である、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３． 脂質混合物がグリセリルトリステアレートとグリセリルトリラウレート とを９：１〜１：４の比率で混合して含む、請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４． 粒子の直径が１〜２００ミクロンの範囲にある、請求の範囲第１〜３項 のいずれか一項に記載の組成物。 ５． 粒子のラニチジン含量が１０〜７０％ｗ／ｗの範囲にあり、ラニチジン が遊離塩基または生理学的に許容可能なその塩の形態である、請求の範囲第１〜 ４項のいずれか一項に記載の組成物。 ６． ラニチジン塩酸塩を含む、請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載 の組成物。 ７． 粒状ラニチジンもしくは生理学的に許容可能なその塩またはラニチジン もしくはラニチジン塩を含むコア粒子を溶融した脂質に分散し、分散液を噴霧し 、そしてこの様にして得られるコーティングした粒子を冷却して回収することを 含んでなる、請求の範囲第１項に記載の組成物の製造法。 ８． 請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載のまたは請求の範囲第７項 に記載の方法によって製造した組成物を、一種類以上の生理学的に許容可能なキ ャリヤーまたは賦形剤と共に含んでなる、経口投与用医薬組成物。 ９． 咀嚼可能なもしくは吸込み可能な錠剤、咀嚼可能な軟質ゼラチンカプセ ル、懸濁液、または顆粒の形態の、請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。 １０． 遊離塩基の重量として表すと、投与単位当たり１０〜８００ｍｇのラ ニチジンを含む、請求の範囲第８項または第９項に記載の医薬組成物。