JP2000500477A

JP2000500477A - 即時放出型の薬学的組成物

Info

Publication number: JP2000500477A
Application number: JP9519396A
Authority: JP
Inventors: ジアンカーロサントゥス; ロベルトゴルツィ
Original assignee: レコルダチエッセ．ア．ケミカルアンドファーマシューティカルカンパニー
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-21
Publication date: 2000-01-18
Also published as: AU7694896A; EP0862421A1; ITMI952427A0; IT1276160B1; ATE221372T1; EP0862421B1; DE69622739D1; ITMI952427A1; WO1997018798A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、経口投与に好適な即時放出型の薬学的組成物であって、該組成物は： a)有効成分の微結晶および少なくとも１種の有効成分と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む微小顆粒から選択される50と500μmの間の寸法を有する複数の核； b)前記核上に溶融状態でスプレーされる脂質物質、および必要に応じて少なくとも１種の親水性添加剤を含む脂質性コーティング； c)１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むビヒクルを含む。コートされた微小核は、患者によって使用の直前に、単に懸濁相に添加するだけで再構成できる、或いは、錠剤または固体凝集物の形態にできる、懸濁液を形成できる。

Description

【発明の詳細な説明】即時放出型の薬学的組成物発明の分野本発明は、有効成分を即時に放出する、特に経口投与に好適な薬学的組成物に関する。本組成物は、１種以上の有効成分を含むコートされた核を含み、それは例えば、即座に使用できる(extemporaneous)懸濁液および錠剤または固体凝集物の調製に使用され得る。懸濁液は、連続相（外部相）が液体または半固体である不均一なシステムであるが、分散相（内部相）は使用される媒体に不溶性である固体粒子からなる。薬学的懸濁液は、工業生産相の間に調製され得るか（すぐに使用できる(ready-to- use)懸濁液）、または用時に患者によって調製され得る（即座に使用できる懸濁液）。懸濁液は、経口、注射および皮膚科的に使用する調製物の作製に好適であるので、投与に使用できる様々な薬学的形態の最も融通性のあるものの１つである。有効成分の投与のための懸濁液の使用は、ずっと公知であり、すぐに使用できる経口懸濁液は通常、日々の実用に好まれている。この好みは、連続的な液体相が既にボトルの中に存在するので、患者は使用前にボトルを単に振とうするだけという事実による。しかしながら、即座に使用できる懸濁液を得るためには、患者は最初に、粉末の薬剤を水に再分散しなければならない。既に市場に出ている、すぐに使用できる懸濁液の例は、抗菌作用を有するシロップであるバクトリム(Bactrim,(R))、および上部胃痛の処置に使用される抗酸作用を有するマアロックス(Maalox(R))である。一定の反復可能な、基準となる特徴を有するこれらの投与形態を多量に調製するのは通常、多くの変数、例えば、内部および外部相の密度；相容積の比率；外部相の粘度；および寸法、凝集の程度、および粒子の形状によって影響される。従って、これらのパラメーターの多様性は、用時の振とう後でさえ再懸濁に困難を生じ、幾つかのケースでは有効成分の分布に不均一性をもたらし得る。さらに、現在利用されている懸濁液は、それらを使用適性に乏しくさせる特定の制限を有し得る。これは例えば、ビヒクルの不安定性または懸濁液形態の美味性に問題が存在するとき、不快な感覚特性を有する有効成分が使用されるとき、または互いに相溶性でない有効成分が同じ製剤中に同時に存在するときに起こる。これらの欠点を取り除くために、有効成分をマスクし摂取媒体からそれを分離する手段が、ずっと公知であった。最も頻繁に使用された手段の１つは、マイクロカプセル化であり、それはしかしながら、工業的見地から高価である溶媒および方法の使用を含む。マイクロカプセル化を手段として行われるマスキングの他の欠点は、有効成分の放出にカプセル化物質が作用し得る遅延作用にある。他方で、幾つかのケースでは、この遅延作用は特に、予め決められたプロフィールに従い薬剤の放出の調節が得られるように使用された。例えば、米国特許第 5,296,236号は、様々なタイプの有効成分を時間をかけて徐々に放出し、それらを様々な所望の治療的状態に適応させる特性を有する、経口使用のための微小顆粒の徐放性懸濁液を記載している。しかしながら、有効成分の放出の遅延は、例えば、鎮痛剤、解熱剤、鎮咳剤などのような特定の有効成分の投与においては、必ずしも望ましくも必要でもないかもしれない。懸濁液の別の利点は、特に固体の薬学的形態と比較すると、それらが特に飲み下し易い（液体に典型的）ことにある。実際、特に小児科および老人において、とりわけ発作の罹患者のような共同運動障害を患っている患者のカテゴリーにおいて、錠剤を摂取するのが困難であり得ることが知られている。この種の問題に対処する必要性は、水に分散し得る粉末を作製するために錠剤を砕き易くするデバイスの継続的な探求によって例示される。例えば、国際特許出願WO 95/6427およびWO 95/6428は最近、錠剤を砕き、その後それを水に再懸濁することを可能にする、シリンジ形態または多層化カップ形態のデバイスを記載した。しかしながら、そのようなデバイスは、例えば、味の良くない有効成分の存在下では、錠剤の賦形剤が非常にしばしば、つぶれた錠剤の懸濁度を増強するのに最も好適なものの中にはないという事実を脇に追いやるという明らかな制限を有する。従って、懸濁された形態で容易に利用できる薬剤のみでなく、必要なときには味をマスクする能力にも特別な必要性が感じられている。多くの有効成分が、そのような美味性の問題を有する。例えば、非常に一般的な鎮痛剤および解熱剤であるアセトアミノフェンの苦く金属っぽい味は、特に小児科において、この薬剤の液体製剤としての投与を困難にさせていることが周知である。他の例は、周知の抗炎症剤である口中に強い燃えるような感覚を残すナプロキセン、およびイブプロフェン；心血管系薬で強い苦みのあるジルチアゼム；および麻酔特性を有する苦い味の鎮咳薬であるモグイステイン(moguisteine)からなる。特にジルチアゼムの場合、その製品は水溶液中で非常に不安定でもあり、従って、優れた安定性と好ましい味を有する即座に使用できる懸濁液を利用可能とすることは非常に有利である。特定の物質の吸湿性をコントロールする製剤にも必要性が感じられてきた。例えば、重炭酸カリウムが骨粗鬆症および高血圧を予防するのに使用できることが、文献から公知である［New Engl．J．Med．330、1251、1776(1994)および米国特許第5,171,583号］。しかしながら、この塩は耐性および吸湿性の問題を有するので、有効成分を同時に徐放することなしに、これらの欠点を克服できる薬学的形態の利用可能とする能力は、問題に対する優れた解答を構成する。本発明の目的は、従って、特に経口使用のための即座に使用できる懸濁液での製剤を作製することであり、それは有効成分の即時放出を可能にしながら、同時に、通常のすぐに使用できる懸濁液が遭遇し得る上述の問題を回避する。さらに、好ましくはコートされた微小顆粒である該コートされた核は、例えば、コートされた核および賦形剤のビヒクルの混合物を凍結乾燥して得られる錠剤または固体凝集物の形態にされ得、それは水なしでも投与できる。よって、投与前に、液体相とそれらを混合することによる再構成の必要がない。患者自身は、流動体、例えば、唾液を提供する。概要本発明は、 a)有効成分の微結晶および少なくとも１種の有効成分と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む微小顆粒から選択される、50と500μmの間の寸法を有する複数の核； b)前記核上に溶融状態でスプレーされる脂質物質、および必要に応じて少なくとも１種の親水性添加剤を含む、脂質性コーティング； c)１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むビヒクル、を包含する、即時放出型の薬学的組成物によって示される。本発明の他の局面は、コートされた核、および本組成物および／またはコートされた核の調製方法によって示される。本発明による他の目的は、本明細書から明らかになる。これに関連して、必要に応じて湿潤化エレメントとして作用する親水性添加剤の存在下に、脂質物質を溶融状態でフィルム・コーティングにより適用することにより、即座に使用できる懸濁液に好適であり、有効成分の味をマスクし、その安定性特性を改善し得る製剤を得ることが可能であることが見い出された。特に、本発明は、50と500μmの間、好ましくは 100と300μmの間の寸法を有する有効成分の微小顆粒または結晶を溶融状態の脂質物質でコートすることを包含し、その結果、コートされた微小核は、患者によって使用の直前に、単に懸濁相に添加するだけで再構成でき、或いは、錠剤または固体凝集物の形態にできる、懸濁液を形成できる。懸濁液は、コートされた核とビヒクルを、必要に応じて液体懸濁相と混合して用時に再構成され、有効成分の放出を摂取の僅か数分後に放出可能とするようデザインされている。従って、互いに化学的に相溶性でないものであっても異なる有効成分の混合物を懸濁液中に得ること、また有効成分の放出が製剤によって実質的に影響されることなしに、良い風味でマスクされた調製物を得ることが可能である。特に、そのような放出は、有効成分の懸濁相への多少の溶解性に依存して、60′を越えない時間以内に再構成が起きる。本発明により、懸濁液の同化条件は従って、有効成分が溶解および吸収され得る前に30〜60′の様々な時間を通常必要とするフィルム・コーティング錠の摂取条件を模倣する。錠剤の平均的な溶解パーセンテージは、多くの薬局方によって 45′以内で75％に等しいと評価されている［米国薬局方XXIII、1925ページ］。脂質物質でコートされ、寸法が小さくなった顆粒形態の有効成分を含む液体は、錠剤と比較すると、飲み下すのがより容易であることは明らかである。従来技術錠剤をコートし、粉末と混合するための、または薬剤／溶融化ロウの顆粒を調製するためのロウ(wax)の使用は、従来技術でずっと公知であった。ロウ様物質は、主として徐放製剤を得る目的で、錠剤または顆粒にした物質のロウ様マトリックスを形成するのに使用されている［Pharm．Acta Helv.、56 4/ 5、111(1981)］。米国特許第4,764,375号は、溶融化ロウに直接に組込まれる溶解性の有効成分の結晶を得る可能性、および界面活性剤を添加または添加せずに即座に使用できる懸濁液を形成する可能性を記載している。特許出願EP 608,850は、フィルム・コーティング後に水溶液に容易に懸濁できるような特性を有する微小顆粒にした物質の形成の仕方を開示している。発明の詳細な説明本発明は代表的には、本出願で先に述べた薬剤のような、美味性および／または味覚に問題を有する、投与ビヒクル中での安定性に乏しい、または吸湿性に問題を有する有効成分に適用される。本発明による使用に好適なコートされた核に含まれても良い有効成分の他の例は、塩酸またはクエン酸ジフェニルヒドラミン(diphenylhydramine)、プレドニゾン(predonisone)、フルオキセチン、フルコナゾール、パロキセチン、ケトプロフェン、臭化水素酸デキストロメトルファンである。代表的には、本発明によりコートされる核は、微小顆粒であり、それらは好ましくは、１種以上の有効成分を１種以上の薬学的に許容される賦形剤で湿式造粒して得られる。好適な賦形剤は、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、芳香剤、緩衝剤、抗酸化剤およびそれらの混合物である。例えば、結合剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル・コポリマー、セルロース誘導体（エステル類、エーテル類）、およびそれらの混合物であり得；充填剤は、二塩基性リン酸カルシウム、ラクトース、微結晶セルロース、スターチ、糖、またはそれらの混合物であり得；滑沢剤は、タルクまたはステアリン酸マグネシウムであり得；緩衝剤は、クエン酸および酒石酸であり得る。これ以降、結合液または造粒液と称される、有効成分を賦形剤とともに造粒するのに代表的に使用される流動体は、水または有機溶媒、例えば、エチルアルコールまたは他の通常使用される溶媒、或いは、それらの混合物であり得る。本発明の代表的な実施態様によると、コートされる核は、有効成分をラクトースのような充填剤、ポリビニルピロリドンのような結合剤、および必要に応じて例えばポリエチレングリコールのような可塑剤の混合物とともに湿式造粒して得られる微小顆粒である。造粒液は、代表的には水である。好ましくは、本発明によるコートされる微小顆粒は、ミキサーおよびミルを備えた高せん断ミキサー造粒機で湿式造粒され、そこでは、有効成分と賦形剤との混合物が結合液で湿潤化され、その後混練され、湿潤化および混練化はともにミキサーとミルとの共同作用下に行われる。結合液の量は、例えば、有効成分と賦形剤の乾燥混合物キログラム当り約20〜50グラムであり得る。本明細書では、乾燥レベルは代表的には、約10重量％未満の、好ましくは約5 〜8重量％未満の残留水分量に対応する。本発明により使用され得る様々な有効成分は、好ましくは、特にEP 608,850出願に記載される手順によって微小顆粒状の核に変えられ、該出願は本明細書中に参考として援用される。本発明の目的のために、後のコーティングおよび優れた懸濁液を作製するのに共に好適な形態学的特性を有する微小顆粒にした材料が利用可能であることは極めて重要である。核上に適用される脂質物質が、有効成分の放出に過度な遅延効果を発揮するのを防ぐために、それは従って、有効成分の異なる溶解性に依存して、微小顆粒にした物質それ自身上に、多少の薄さの層としてスプレー沈着される。好ましくは、本発明による脂質性コーティングは、コートされる粒子の最終寸法に実質的に影響しない量であり、それは好ましくは、コートされる核に関して下記に示されるサイズ範囲内にある。理論的には、有効成分が、鋭角が無い規則的な形状の結晶を有する均一な形態で存在する場合、脂質物質は、有効成分の結晶上に直接に適用し得るであろう。しかしながら、この種の状況は、不可能でないにしても、全く特殊であり、非常に限られたケースでしか遭遇しないかもしれない。しかしながら、その結晶性および形態学的特性に関係なく、コーティング工程をあらゆる有効成分に適用可能とするために有効成分の微小顆粒化に頼るのは常に可能であろうから、この問題は本発明の場合には克服し得る。原則的には、様々な技術が、核のコーティングに使用し得る。しかしながら、これらの幾つかは、工業的使用を実際的でなくさせる限界を発揮する。従って、例えば、回転タンクの中でコーティングを行う可能性は公知である。しかしながら、この技術は、コートされる粒子間の凝集の問題により、100と3 00 umの間の寸法の微小顆粒にした物質のコーティングに適用しても成功しない。他方で、既に有効成分の直接的コーティングにうまく適用されたマイクロカプセル化の技術（米国特許第4,82 2,619号）は、溶媒の使用を必要とし、標準化するには困難で複雑である。本発明の場合には、最も好適な技術は、ウルスター(Wurster)^Rシステム［Phar m．Res 7(11)、1119(1990)］による流動床装置内での、核の、好ましくは上述の微小顆粒のコーティングであることが見い出された。このシステムでは、脂質性コーティング物質は、シリンダーの内側の空気流によって懸濁されている粒子上に、ノズルを通して溶融状態でスプレーされる。コーティング物質に曝した後、粒子は、膨張チャンバー内で減速し、デバイスの底に落下する機会を有し、新しいフィルム・コーティング・サイクルを開始する。コーティングに適切な様々な物質の中でも、脂質物質は、コートされた粒子を得るという目的を達成するのに最も好適であると見い出されたものであり、その結果、有効成分の放出は主として１分後に始まり（好ましくは、10重量％以下の有効成分が、液体懸濁液の再構成から、或いは錠剤または固体凝集物の摂取から１分以内に放出される）、主として45分以内に完了する（好ましくは、少なくとも75重量％の有効成分が、液体懸濁液の再構成から、或いは錠剤または固体凝集物の摂取から45分以内に放出される）。さらに、脂質物質は、疎水性であることに加えて、薬学的分野で使用される最も一般的な有機溶媒への溶解性が乏しいことが公知である。最適な溶媒は従って、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのような塩化物であり得るが、それらは毒性および環境学的側面が考慮される限りかなりの限定を有する。従って、いわゆる溶融化ロウ技術を前記物質に適合させることにより、脂質物質の層を核上にコントロールされた様式で適用するのは可能であり、予熱していた圧縮空気だけを噴霧流動体として用いると、脂質性物質は溶融状態で噴霧されることが見い出されており、本発明の一部である。この様にして、溶融されている脂質物質は、いかなる溶媒の援助もなしに、有効成分を含む核上に所望の量で噴霧される。本発明の代表的な実施態様によれば、脂質物質は好ましくは、その融点より約 40℃〜60℃高い温度で溶融され、その後、好ましくはその融点より約20℃〜30℃ 高い温度で、好ましくは2.0〜4.0グラム／分、より好ましくは2.5〜3.5グラム／分のスプレー速度で核上にスプレーされる。噴霧流動体として使用される圧縮空気は、代表的には、選択された脂質性物質の融点より約40℃〜60℃高い温度で予熱され、好ましくは約2.5〜3.5バールの、代表的には約3バールの圧力で噴霧される。次に、コートされた微小顆粒は、好ましくは、脂質性物質の融点より約10℃〜 15℃低い温度で、10分未満冷却され、その後さらに、それらが室温(25-30℃)に達するまで冷却される。単独または混合使用できる、その目的に好適な脂質物質は、下記のものである： − 6〜32個の、好ましくは12〜22個の、代表的には16〜18個の炭素原子を有する、主として飽和化した脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリグリセリド、例えば、モノステアリン、ジパルミチン、トリステアリン、水素添加ヒマシ油（ステロテックス(Sterotex)(R)）； − 6〜32個の、好ましくは12〜22個の、代表的には16〜18個の炭素原子を有する、脂肪酸または脂肪アルコール、例えば、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール； − プロピレングリコールまたはスクロースの、6〜32個の、好ましくは12〜22 個の、代表的には16〜18個の炭素原子を有する脂肪酸とのエステル、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、スクロースモノステアレート、およびスクロースモノパルミテート； − ロウ、例えば、蜜ロウ白ロウ（天然の黄色の蜜ロウを酸化剤で処理して得られる清澄化製品）、キャンデリラワックス、カルナウバロウなど。代表的には、核上に適用される脂質性物質の量は、コートされる乾燥した（乾燥レベルは、好ましくは、微小顆粒に関して本明細書で先に記載されたようなものである）核（微結晶または微小顆粒）の重量に対して、約1〜25重量％、好ましくは約5〜20重量％である。本コートされた微小顆粒の湿潤性は、親水性添加剤を脂質性コーティングに添加することにより更に改善され、またもしあるとして、懸濁された粒子の浮遊する、および／または再構成容器の壁に接着する傾向を減少させることも見い出され、これは本発明の一部を形成する。好適な親水性物質は親水性ポリマー、特に水溶性ポリマー、例えば、セルロースアセトフタレート、ヒドロキドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体（エーテル類、エステル類）などの半合成性のもの、またはポリエチレングリコールなどのような合成ポリマーである。どの場合にも、胃耐性または徐放を所望の限界を越えて生じないような量で、ポリマーを適用することが重要である。親水性エレメントのこの量は、脂質コーティング物質に対する、親水性成分の重量が0.1と5％の間、好ましくは0. 5と2％の間の範囲にあって良い。親水性添加剤は、核上に沈着した脂質性層に組込まれるか（例えば、核上にスプレーする前に、親水性添加剤を溶融した脂質性物質に分散することによる）、或いは、脂質性層上に分離層として適用できる（例えば、既に脂質性層でコートされた核上に適切な溶媒中のその溶液をスプレーすることによる）。その目的に好適な親水性添加剤の他の例は、イオン性界面活性剤、例えば陰イオン性界面活性剤であり、就中、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリウムのようなカルボキシラート、スルホネート、またはスルフェート基を含むもの、或いは、非イオン性界面活性剤、例えばソルビトールの無水物による脂肪酸の部分エステル(Span)、もしくはソルビトール無水物の脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレンエーテル(Tween)である。脂肪酸は、6〜32個の、好ましくは12〜22個の、代表的には16〜18個の炭素原子を有する。本発明による脂質性コーティングは、コートされた核の寸法が上述の規定された制限内に好ましく維持されるように、および核上に均一な様式で適用されるように、十分に低い量の脂質性物質を用いて、不快な味の十分なマスキング効果および／または有効成分の分解に対する保護効果、および有効成分の十分な放出パターンを提供する目的を達成し、液体媒体への懸濁に好適な、可能な限り平滑なコートされた核を作製する。本発明の好ましい実施態様によれば、核に適用される脂質性物質は、少なくとも１種の脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド（好ましくは、グリセリルモノステアレートのようなモノグリセリド）および少なくとも１種のロウ（蜜ロウ、白ロウまたはキャンデリラワックスのような）を含み；より好ましくは、そのような脂質性物質は、少なくとも１種の脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、またはその混合物、代表的には、セチルおよびステアリルアルコールの混合物も含む。特に、本発明による代表的な脂質性コーティングは、脂質性物質の全重量に対して、約40〜95重量％、好ましくは約80〜90重量％の脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、好ましくは脂肪酸のモノグリセリド；約5〜50重量％、代表的には約5〜20重量％、より好ましくは約 5〜10重量％のロウを含み；好ましくは、そのような脂質混合物は、必要に応じてさらに、約0.5〜5重量％、代表的には約1〜3重量％の１種以上の脂肪アルコールを含んでも良い；代表的には、そのような脂質性コーティングの量は、コートされる核に対して約10重量％である。例えば、本発明による好ましい脂質性コーティングは、約90重量％のグリセリルモノステアレート、約8％のロウ、約1重量％のセチルアルコール、約1重量％のステアリルアルコールを含んでも良い。本発明のさらに好ましい実施態様によれば、核をコートするのに使用される脂質性物質は、さらに、1〜3重量％の親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、または2〜3重量％の界面活性剤、例えばスルホコハク酸ジオクチルナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムを含む（パーセンテージは、脂質性コーティングの全体量に対する）。本発明の他の実施態様によれば、脂質性コーティングは、少なくとも１種のトリグリセリド、例えば水素添加ヒマシ油を含み、好ましくはそれはまた、約0.5 〜2重量％の親水性添加剤、例えばポリエチレングリコールを含み、パーセンテージは脂質性物質の全体量に対する。代表的には、脂質性混合物は、約110〜130℃で溶融され、その後、好ましくは約110〜130℃で予熱されていた圧縮空気を用いて、好ましくは約2.5〜3.2グラム／分のスプレー速度で、好ましくは約3バールの圧力で、コートされるべき核上に約80℃で、スプレーされる。一旦、この様にコートされたら、有効成分を含む微小顆粒にした物質は、さらに「ビヒクル」となる１種以上の他の賦形剤の添加で製剤化され得、それは次に適切な容器中で使用される前に外部相で再構成される。ビヒクルは、コートされた核と混合されて投与形態で保存されるか、或いは、液体懸濁相に添加され得る。前者の場合、賦形剤のそのようなビヒクルは、代表的には固体形態であり、それは有効成分のそれへの実質的な放出を行わせない。所望ならば、コートされた核のビヒクルとの混合物は凍結乾燥され得、有効成分が十分な乾燥形態で保存されることを確実にする。ビヒクルの構成は、下記のものおよび任意のその混合物の中から選択され得る： − 懸濁液または構築剤、例えば、セルロースエステル類、微結晶セルロース、アルギン酸誘導体、ポリビニルピロリドンまたは誘導体； − 前記ビヒクルの基質となる糖、例えば、スクロース、ソルビトール、キシリトール、デキストロース、マンニトールなど； − 緩衝化物質、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムなど； − 風味料および甘味料、例えば、サッカリン、アスパルテーム、および薬学分野で一般に使用される風味料。味を増強する物質、例えば、クエン酸、塩化ナトリウムなども存在できる。ビヒクルを構成する賦形剤のタイプおよび量は、懸濁液の場合であろうと、または錠剤もしくは固体凝集物の場合であろうと、有効成分のタイプおよび溶解度の関数として変異し得、ビヒクルは代表的には、コートされた核の重量の5〜10 倍の重量である。代表的には、ビヒクルは、糖（例えば、スクロース、必要に応じてマンニトールと混合して）を一般に懸濁剤または構築剤（ポリビニルピロリドンのような）とともに、および必要に応じて他の希釈剤、例えば、風味剤（レモン風味のような）、緩衝化物質（クエン酸のような）、および沈降シリカのような他の賦形剤と混合して含む。代表的な実施態様によれば、そのようなビヒクルは、約80〜98重量％の１種以上の糖（代表的には、スクロースとマンニトールの約8:1〜5:1の重量比の混合物）および約1〜2重量％の構築剤（例えば、ポリビニルピロリドン）を含み；必要に応じて、そのようなビヒクルはまた、約1〜2重量％の風味剤、約2〜4重量％の緩衝化物質、および約0.1〜0.2重量％のシリカゲルを含んでも良い。患者によって適切な外部相で再構成される前に、必要に応じて前記ビヒクルと混合された、コートされた核によって代表される、懸濁液を意図された混合物は、様々な投与形態に分配できる。特に好都合なものは、一般に紙／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートからなる単一用量のパケットである。10 g/m²の紙、厚さ10〜20 umのアルミニウム、および30 g/m²のポリエチレンを有するラミネートは、パケットに使用できる。他の単一用量の投与形態は、レザバー−ストッパー・バイアルからなる。それらは、ビヒクルがボトルに含められた液体相中のそれらの中に存在するという利点を有し、コートされた核（好ましくは、前記微小顆粒）はレザバーストッパーに保存される。使用者は、保護リングを取り除いて、それに加圧してレザバーストッパーを破ることができ、微小顆粒を液体ビヒクルを含む下方部分に落とす。複数用量を要求する投与には、コートされた核（好ましくは、前記の微小顆粒）およびビヒクルの混合物を含む複数用量ボトルを含む投与形態が使用できる。使用者は、適切な固体メジャーを用いて、この混合物を測定でき、必要な量の懸濁液を再構成する。幾つかの有効成分の混合物は、同じ投与形態に同時に存在し得る。本発明による薬学的組成物は、同じ投与単位中に存在する有効成分の混合物の様々な成分の量が、特定の個人別の治療的処置の関数として調節されることを可能にする。懸濁媒体として使用される外部相は代表的には、水性相であり、使用者により添加（例えば、患者によって薬剤を溶解するのに使用される飲み水）されるか、或いは、薬学的組成物、例えば、ビヒクルについて先に述べたものを含む１種以上の賦形剤を含んでも良い懸濁相に含まれていても良い。さらに、コートされた核、好ましくは、コートされた微小顆粒は、錠剤または固体凝集物などのような投与単位形態にされ得、代表的には凍結乾燥される。これらは、水や再構成の必要性なしに投与され得る。患者自身は、流動体（唾液または胃腸液）を提供する。錠剤の調製に通常使用される成分は、上記のもののような賦形剤物質を含み、さらに例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン(PVP)などのような結合剤の存在下に、希釈剤としてマンニトール、デキストリン、糖などを含む。風味剤および甘味料はまた、これらの物質に添加できる。発泡性の混合物を凍結乾燥した錠剤または固体凝集物に含めることは、微小顆粒の砂を噛むような効果をさらに減少させるのに特に有用である。発泡性混合物を調製するのに好適な物質は、重炭酸塩および有機酸、例えば、クエン酸または酒石酸などである。次に、発泡性の錠剤または固体凝集物は、ジオキサン、t-ブチルアルコールなどのような有機溶媒の存在下に凍結乾燥される。製剤の有効成分の放出時間の評価は、脂質物質でコートされた微小顆粒にした物質を水に分散し、次に溶液のサンプルを異なる時間に取り、その中に含まれる有効成分の量を測定して為された。微小顆粒にした物質は、それを水で再構成するのに必要な時間（約１分間）有効成分の放出がなく、放出が45分後に完了するように、脂質物質でコートされなければならず、本発明と関連しない緩徐放出現象を回避する。問題となる本発明をより良く例示する目的で、幾つかの実施例を下記に示し、その利点および適用性を実証するが、それはいかなる限定も構成しない。実施例１重炭酸カリウムの微小顆粒製剤 2 kgの重炭酸カリウムを、ラクトースおよびポリビニルピロリドンK30と混合し、フィールダーP25(Fielder P25)造粒機の中で100 mlの水で湿潤化した。水を加え、10′間造粒した後、顆粒にした物質を乾燥し、100μm〜300μmの寸法を有する顆粒分画が得られるまで篩過した。次に、下記の組成を有する脂質の混合物を、顆粒にした物質に適用した。成分％(w/w) 蜜ロウ 8 グリセリルモノステアレート 90 セチルアルコール 1 ステアリルアルコール 1 脂質は先ず、約110℃の温度で溶融され、次に125℃の温度に予熱されていた圧縮空気を用いて、３バールの圧力で温度を約80℃に維持しながら溶融状態でスプレーされた。スプレー工程は、グラット(Glatt)GPCG 3装置上で、７′′ウルスター(Wurster)インサートを用いて行った。脂質物質の量は、顆粒にした物質に対して15％w/wと等しく、それは2.5 g/分の速度でスプレーされた。コーティング工程の最終フェイズで、使用される脂質の重量の１％に等しい量のラウリル硫酸ナトリウムを、溶融された脂質に分散した。この様にコートされた微小顆粒にした物質は、水への優れた分散性を示した。実施例２ジルチアゼムの無味の、即時放出型の微小顆粒組成物実施例１に記載される方法を用いて、下記の組成を有する微小顆粒にした物質を調製した：成分重量(g) 微粉化した塩酸ジルチアゼム 600 微粉化したラクトース（ミクロトース(Microtose)(R)） 2100 ポリビニルピロリドンK30 300 乾燥後、125〜300 umの寸法を有する顆粒の分画を、篩過により分離した。７ ′′ウルスター・インサートおよび1.2 mmノズルを有するグラットGPCG 3装置を使用して、成分の同じ混合物からなる組成物を２つの異なる処方（ＩおよびII）として適用した：脂質成分は、80℃より高い温度で溶融され、次に3.2g/分の流速と3バールの噴霧圧力を有するポンプにより、120℃の温度に予熱されていた圧縮空気を用いてスプレーされた。下記の９個の異なるコーティング・テスト（Ａ−Ｉ）を行った；それぞれに示されているのは、コーティング物質のパーセンテージおよび適用可能な場合に使用された界面活性剤（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム-DSS）のそれぞれのパーセンテージである。製剤ＤおよびＩにおいて、界面活性剤のパーセンテージは、ロウに関して計算されたもので、最後に添加されて、それを直接に脂質物質中に組み込んだ。実施例３ジルチアゼムを含む製剤に対する溶解性テスト実施例２の製剤（Ａ−Ｉ）の溶解性を、USP XXIII、1787ページに記載される手順に従い、900 mlの蒸留水および波長240 nmでの分光光度計の読みを用いて測定した。テストの開始から1′、30′、および45′にそれぞれ、1 mlの溶液を取った。下記の表１は、分析された製剤のそれぞれに関する溶液中に検出されたジルチアゼムのパーセンテージ値をリストしている。実施例４即時放出型ジルチアゼムの単一用量パケットの調製実施例２および３の製剤Ｂによりコートされた3.45 kgの顆粒相を、以下のものからなるビヒクルと混合した：成分重量(g) マンニトール 5 ポリビニルピロリドン 0.5 レモン風味 0.5 クエン酸 0.9 沈降シリカ 0.05 作製のためのスクロース 30 得られた混合物を、マルシェシニ(Marchesini)パッキング機を用いて、それぞれ60 mgの塩酸ジルチアゼムを含む10,000個の３グラムパケットに対して測定した。それぞれのパケットの組成は、30 g/m²紙、12 umアルミニウム、および40 g /m²ポリエチレンであった。実施例５アセトアミノフェンの微小顆粒化および味をマスクするためのコーティング実施例１に記載される方法を使用して、次の組成：50% アセトアミノフェン、 40% ラクトース、10% ポリビニルピロリドン(PVP K30)を有する微小顆粒にした物質を調製した。水を用いて造粒し、乾燥し、0.6 mm メッシュで篩過し100〜300μm の分画を分離した後、得られた顆粒にした物質を、実施例２に明記された条件下で、80% グリセリルモノステアレートおよび20% カルナウバロウを含む脂質混合物でコートした。パケットに分配した後それぞれのパケットが下記の組成を有するように、コートされた顆粒にした物質をビヒクルと混合した：成分重量(g) 顆粒にしたアセトアミノフェン 0.550（アセトアミノフェン0.250gに等しい）ポリソルベート80 0.01 E 110着色剤 0.0016 クエン酸 0.1 オレンジ風味 0.10 オレンジ粉末 0.60 キャラウェー風味 0.003 沈降シリカ 0.01 作製のための粉末糖 3 ポリソルベート80を、パケットの他の賦形剤と混合する前に、沈降シリカに吸収させた。実施例６味マスキングされたナプロキセンの即時放出型懸濁液実施例１に記載される方法を使用して、次の組成：3200 gの微粉化したナプロキセン、400 gのポリビニルピロリドン(PVP K30)、400 gのラクトース、および3 0 gのポリエチレングリコール(PEG 6000)を有する微小顆粒にした物質を調製した。５分間混合した後、攪拌しながら500 mlの水を２バールでスプレーして加え、微小顆粒が形成され球形になる(spheroidize)まで、混合物をさらに15分間混合した。静止オーブンの中で、残留水分が4〜5重量％になるまで35℃で２時間乾燥を行い、0.6 mm篩いを用いて90〜300μmの微小顆粒の分画を分離した。得られた顆粒にした物質に、下記の組成を有する脂質混合物（処方 III）を適用した：グリセリルモノステアレート 90% 蜜ロウ 8% セチルアルコール 1% ステアリルアルコール 1% 下記の６つの異なるコーティング・テスト（Ｌ−Ｐ）を行った、それに対するコーティング物質のパーセンテージおよび、適用される場合に添加される界面活性剤（メトセル(Methocel)(R)E15LV）のそれぞれのパーセンテージが示してある。製剤Ｎ、Ｏ、およびＰの場合、メトセル(R)は、メタノールと水の80:20混合物に溶解された後にスプレーされた。実施例７ナプロキセンを含む製剤に関する溶解性テスト実施例３に示される方法に従い、製剤Ｌ−Ｑの溶解性を、pH 7.4 リン酸緩衝液を媒体として用い分光光度計による330 nmでの吸収を読んで行った。結果を、下記の表IIに示す。実施例８小児科で使用するための味をマスクしたイブプロフェンの即時放出型の懸濁液 400 g の微粉化したイブプロフェン、500 g のラクトース、および100 g のポリビニルピロリドンからなる混合物を、５分間混合し、210 ml の水を用いて20 分間かけて顆粒にした。その後、混合物を、約５重量％の残留相対湿度まで、40 ℃にて10分間、流動床で乾燥した。100〜300μmの分画を分離し、１％ポリエチレングリコール(PEG 6000)が最終フィルム・コーティング相に加えられて質組成物（顆粒にした物質に対して7,5重量％）を適用した。この様にしてコートした微小顆粒にした物質を、ビヒクルとして下記の組成を有する8-ml溶液を含む単一用量バイアルのレザバー・ストッパー中に計測した。ソルビトール 3500 mg アヴィセル(Avicel) 50 mg オレンジ風味 50 mg クエン酸 15 mg 安息香酸ナトリウム 10 mg 作製するための水 8 ml 使用前に、レザバー・ストッパーの微小顆粒の内容物（イブプロフェン100 mg に等しい）は、バイアル中の液体と接触され、攪拌後に患者に摂取できた。実施例９味をマスキングされたモグイステインの即座に使用できる懸濁液 49% モグイステイン(moguisteine)、10% ポリビニルピロリドン(PVP K30)、40 % ラクトースを含む混合物を、フィールダーP25混練／造粒機の中で混合した。ポリエチレングリコール(PEG 6000)の5%水溶液を、上述のように全混合物に対して１重量%のPEG量に相当する量で、0.8 mmノズルおよび2バールのスプレー圧力を用いて、25 ml/分の速度で混合物に加えた。混練は、200 rpmの速度で約20′ 間続け、その後、さらに15′間かけて顆粒にした物質を球形にさせた。乾燥後、顆粒にした物質を篩過して分離し、100〜300μmの寸法を有する分画を得た。次に、微小顆粒にした物質を、下記の組成を有する脂質混合物でコートした。グリセリルモノステアレート 90% 蜜ロウ 8% セチルアルコール 1% ステアリルアルコール 1% １重量％（混合物に対して）のスルホコハク酸ジオクチルナトリウムを、最終スプレー相にあるこの混合物に、溶融した塊の中に分散して添加した。コーティング混合物の重量は、コートされる微小顆粒にした物質の重量の５％であった。次に、コートされた微小顆粒にした物質をビヒクルと混合すると、パケットに分配後の各パケットは下記の組成を有した：成分重量(mg) 顆粒状モグイステイン 430（モグイステイン200 mgに等しい）アヴィセル(R)RC591 500 グリシルリチンアンモニウム 50 フルーツ風味 50 作製のための糖 3000 実施例１０凍結乾燥した錠剤下記の組成：コートされた顆粒プラシーボ50 mg、以下の賦形剤：ゼラチン40 mg、マンニトール30 mg、アスパルテーム0.5 mg、クエン酸3.5 mgを含むビヒクルおよび水480 mgを有する錠剤を、次のようにして調製する：ゼラチンを60℃に加熱した水に溶解する。溶解が完了するまで、マンニトール、クエン酸およびアスパルテームを添加する。均一な懸濁液が得られるまで、コートされた顆粒を加える。この混合物を、径6mmの12ウェルのブリスター・パケットに、重量600 mgで入れる。約-40℃から約-45℃で2〜3時間かけて凍らせて凍結乾燥し、その後、約0.2〜0.25ミリバールの真空下に約25℃まで徐々に温度を上げる。凍結乾燥が完了した後、ブリスターをアルミニウム箔でシールする。実施例１１発泡性錠剤実施例１０に記載される方法に従い、下記の組成を有する製剤を調製する：ナプロキセンのコートされた顆粒（実施例６で調製された）357 mg、重炭酸ナトリウム52 mg、ラクトース103.5 mg、サッカロース155 mg、アスコルビン酸52 mg、サッカリンナトリウム2.64 mg、風味料12 mg、PVP K30 65.8 6 mg、およびt-ブチルアルコール800 mg。重炭酸ナトリウム、ラクトース、サッカロース、アスコルビン酸およびサッカリンナトリウムを篩過して、約100μmの寸法を有する粒子を得る。それらの成分を、t-ブチルアルコールに溶解させたPVPに加える。ナプロキセンのコートされた微小顆粒を、混合物に懸濁する。次に、混合物をブリスター・パケットに懸濁し、実施例１０に記載されるように凍結乾燥する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１１月２８日（１９９７．１１．２８）【補正内容】請求の範囲１．有効成分の投与のための即時放出型の薬学的組成物であって、水性再構成相と混合してから１分間以内に10重量％以下および水性再構成相と混合してから 45分間以内に少なくとも75重量％の量が放出され、該組成物は以下のもの： a)少なくとも１種の有効成分と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む50と500μmの間の寸法を有する微小顆粒によって示される複数の核； b)溶媒の援助なしに前記微小核上に溶融状態でスプレーされる脂質性層からなる、前記微小顆粒上に適用されるフィルム・コーティングであって、該コーティングは必要に応じて少なくとも１種の親水性添加剤を含み、脂質性層に組込まれるか或いは分離した親水性層として前記脂質性層に適用される、但し前記コーティングはコートされる微小顆粒の重量に対して40重量％未満の脂質物質を含む、フィルム・コーティング； c)１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むビヒクル、を含む。２．経口投与のための、請求項１に記載の薬学的組成物。３．脂質性物質が6〜32個の炭素原子を有する脂肪酸のモノ-、ジ-またはトリグリセリド、6〜32個の炭素原子を有する脂肪酸、6〜32個の炭素原子を有する脂肪アルコール、プロピレングリコールまたはスクロースの 6〜32個の炭素原子を有する脂肪酸によるエステル、ロウ、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。４．脂質性物質がモノステアリン、ジパルミチン、トリステアリン、水素添加ヒマシ油、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、プロピレングリコールモノステアレート、スクロースモノステアレート、スクロースモノパルミテート、蜜ロウ、白ロウ、キャンデリラワックス、カルナウバロウ、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。５．核上に適用される脂質性物質の量がコートされる核の重量に対して1〜25 重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。６．親水性添加剤が親水性ポリマーおよび界面活性剤から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。７．親水性ポリマーがセルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールから選択され、界面活性剤がスルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、C₆−C₃₂脂肪酸とソルビトールの無水物の部分エステル、およびソルビトール無水物のC₆−C₃₂脂肪酸部分エステルのポリエチレンエーテルから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物。８．親水性添加剤の量が脂質性物質の量に対して0.1〜5重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。９．脂質性物質が少なくとも１種の脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、少なくとも１種のロウ、必要に応じて少なくとも１種の脂肪アルコールを含む混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１０．脂質性物質が40〜95重量％の少なくとも１種の脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、5〜50重量％の少なくとも１種のロウ、必要に応じて0.5〜 5％の少なくとも１種の脂肪アルコールを含み、パーセンテージは脂質性混合物の全体量に対するものであることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。１１．モノグリセリドがグリセリルモノステアレートであり、ロウが蜜ロウ、白ロウおよびカルナウバロウから選択され；脂肪アルコールがセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびその混合物から選択されることを特徴とする、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。１２．脂質性物質がさらに1〜3重量％の親水性ポリマーまたは2〜3重量％の界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。１３．脂質性物質が少なくとも１種のトリグリセリド、および必要に応じて約 0.5％〜2％の親水性添加剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１４．トリグリセリドが水素添加ヒマシ油であり、添加剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項１３に記載の薬学的組成物。１５．前記核が120-200μmの平均幾何学的径(mean geometric diameter)を有し、1.4-2.0の標準偏差、0.4-0.7g/mlの空気含有密度(aerated density)、0.5-0 .9g/mlの圧縮密度(packed density)、1.2-1.5g/mlのみかけ密度、5%-15%のCarr 指数、および20°- 40°の安息角を有する微小顆粒であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１６．核が有効成分および充填剤と結合剤との混合物、および必要に応じて可塑剤も含む微小顆粒であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１７．充填剤がラクトースであり、結合剤がポリビニルピロリドンであり、可塑剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項１６に記載の薬学的組成物。１８．有効成分が不快な味または味覚、投与ビヒクル中での安定性の乏しさ、または吸湿性を有するものから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１９．有効成分がアセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ジルチアゼム、モグイステイン(moguisteine)、重炭酸カリウム、塩酸またはクエン酸ジフェニルヒドラミン(diphenylhydramine)、プレドニゾン(predonisone)、フルオキセチン、フルコナゾール、パロキセチン、ケトプロフェンおよび臭化水素酸デキストロメトルファンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２０．ビヒクルが懸濁剤または構築剤、糖、緩衝化物質、風味剤、甘味料、味を増強する物質、および任意のそれらの混合物から選択される少なくとも１種の賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２１．それがさらに、必要に応じて１種以上の賦形剤を添加された水性相を含む外部相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２２．即座に使用できる(extemporaneous)懸濁液の調製に好適に使用できる、請求項１に記載の薬学的組成物。２３．それが錠剤または固体凝集物であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物を含む投与単位形態。２４．それが発泡性(effervescent)の錠剤または固体凝集物であることを特徴とする、請求項２３に記載の投与単位形態。２５．重炭酸塩、クエン酸または酒石酸を含む発泡性混合物を含むことを特徴とする、請求項２４に記載の投与形態。２６．凍結乾燥されることを特徴とする、請求項２３〜２５のいずれかに記載の投与形態。２７．いかなる溶媒の補助もなしに圧縮された予熱された空気を噴霧流動体として用いて、核上に溶融した脂質性物質を噴霧することを包含する、請求項１に記載の即時放出型の薬学的組成物の調製方法。２８．それが流動床装置で行われることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。２９．脂質性物質がその融点より40℃〜60℃高い温度で溶融され、その融点より20℃〜30℃高い温度で、2.0〜4.0グラム／分のスプレー速度で、2.5〜3.5バールの圧力にて、前記融点より40℃〜60℃高い温度で予熱された圧縮空気を噴霧流動体として用いて核上にスプレーされることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。３０．それが親水性添加剤を溶融された脂質性物質に分散することを更に包含することを特徴とする、請求項２７に記載の方法。３１．それが親水性物質の分離層を脂質性層上に適用することを更に包含することを特徴とする、請求項２７に記載の方法。３２．少なくとも１種の有効成分と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤との混合物をミキサーおよびミルを備えた高せん断ミキサー造粒機で流動体を用いて湿潤化し、次にこのようにして得られた混合物を混練して前記の微小顆粒を調製することを包含し、湿潤化および混練フェイズの両方ともミキサーとミルとの共同作用下に行われる、請求項１に記載の即時放出型の薬学的組成物の調製方法。３３．流動体が顆粒にされる有効成分と賦形剤の混合物のキログラム当り約20 -50グラムの量で使用されることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。３４．造粒化が顆粒にされる混合物のKg当り80-180グラムの流動体を用いて、 10-40グラム／分のスプレー速度、1.5-2.5バールのスプレー圧力で、5-15分間の混練時間、50-600 rpmのミキサー速度および1500-4000 rpmのミル速度を用いて行われることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。３５．請求項２７〜３４のいずれかに記載の方法により得られる、コートされた核を含む即時放出型の薬学的組成物。３６．請求項１〜２２のいずれかに記載の核および脂質性コーティングを含むコートされた核。３７．液体懸濁液の、錠剤の、または固体凝集物の即座に使用できる調製物に有用な即時放出型の薬学的組成物の調製における、請求項１〜２２のいずれかに記載の核および脂質性コーティングを含むコートされた核の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．有効成分の投与のための即時放出型の薬学的組成物であって、該組成物は以下のもの： a)有効成分の微結晶および少なくとも１種の有効成分と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む微小顆粒から選択される、50と500μmの間の寸法を有する複数の核； b)前記核上に溶融状態でスプレーされた脂質物質、および必要に応じて少なくとも１種の親水性添加剤を含む脂質性コーティング； c)１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むビヒクル、を含む。２．経口投与のための、請求項１に記載の薬学的組成物。３．前記核が少なくとも１種の有効成分と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む微小顆粒であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。４． 10重量％以下の有効成分が、組成物の再構成から１分以内に放出され、少なくとも75重量％の有効成分が組成物の再構成から45分以内に放出されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。５．脂質性物質が6〜32個の炭素原子を有する脂肪酸のモノ-、ジ-またはトリグリセリド、6〜32個の炭素原子を有する脂肪酸、6〜32個の炭素原子を有する脂肪アルコール、プロピレングリコールまたはスクロースの 6〜32個の炭素原子を有する脂肪酸によるエステル、ロウ、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。６．脂質性物質がモノステアリン、ジパルミチン、トリステアリン、水素添加ヒマシ油、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、プロピレングリコールモノステアレート、スクロースモノステアレート、スクロースモノパルミテート、蜜ロウ、白ロウ、キャンデリラワックス、カルナウバロウ、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。７．核上に適用される脂質性物質の量がコートされる核の重量に対して1〜25 重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。８．親水性添加剤が親水性ポリマーおよび界面活性剤から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。９．親水性添加剤が核上に沈着された脂質性層に組込まれる、または分離層として脂質性層上に適用されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。１０．親水性ポリマーがセルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールから選択され、界面活性剤がスルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、C₆−C₃₂脂肪酸とソルビトールの無水物の部分エステル、ソルビトール無水物のC₆−C₃₂脂肪酸部分エステルのポリエチレンエーテルから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の薬学的組成物。１１．親水性添加剤の量が脂質性物質の量に対して0.1〜5重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１２．脂質性物質が少なくとも１種の脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、少なくとも１種のロウ、必要に応じて少なくとも１種の脂肪アルコールを含む混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１３．脂質性物質が40〜95重量％の少なくとも１種の脂肪酸のモノグリセリドまたはジグリセリド、5〜50重量％の少なくとも１種のロウ、必要に応じて0.5〜 5重量％の少なくとも１種の脂肪アルコールを含み、パーセンテージは脂質性混合物の全重量に対するものであることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。１４．モノグリセリドがグリセリルモノステアレートであり、ロウが蜜ロウ、白ロウおよびカルナウバロウから選択され；脂肪アルコールがセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびその混合物から選択されることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の薬学的組成物。１５．脂質性物質がさらに1〜3重量％の親水性ポリマーまたは2〜3重量％の界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の薬学的組成物。１６．脂質性物質が少なくとも１種のトリグリセリド、および必要に応じて約 0.5％〜2％の親水性添加剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１７．トリグリセリドが水素添加ヒマシ油であり、添加剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項１６に記載の薬学的組成物。１８．前記核が120-200μmの平均幾何学的径(mean geometric diameter)を有し、1.4-2.0の標準偏差、0.4-0.7の空気含有密度(aerated density)、0.5-0.9g/ mlの圧縮密度(packed density)、1.2-1.5g/mlのみかけ密度、5%-15%のCarr指数、およびの20°- 40°の安息角を有する微小顆粒であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。１９．核が有効成分および充填剤と結合剤との混合物、および必要に応じて可塑剤も含む微小顆粒であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２０．充填剤がラクトースであり、結合剤がポリビニルピロリドンであり、可塑剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項１９に記載の薬学的組成物。２１．有効成分が不快な味または味覚、投与ビヒクル中での安定性の乏しさ、または吸湿性を有するものから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２２．有効成分がアセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ジルチアゼム、モグイステイン(moguisteine)、重炭酸カリウム、塩酸またはクエン酸ジフェニルヒドラミン(diphenylhydramine)、プレドニゾン(predonisone)、フルオキセチン、フルコナゾール、パロキセチン、ケトプロフェンおよび臭化水素酸デキストロメトルファンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２３．ビヒクルが懸濁剤または構築剤、糖、緩衝化物質、風味剤、甘味料、味を増強する物質、および任意のそれらの混合物から選択される少なくとも１種の賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２４．それがさらに、必要に応じて１種以上の賦形剤を添加された水性相を含む外部相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物。２５．即座に使用できる(extemporaneous)懸濁液の調製に好適に使用できる、請求項１に記載の薬学的組成物。２６．それが錠剤または固体凝集物であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学的組成物を含む投与単位形態。２７．それが発泡性(effervescent)の錠剤または固体凝集物であることを特徴とする、請求項２６に記載の投与単位形態。２８．即時放出型の薬学的組成物の調製方法であって、該組成物は少なくとも１種の有効成分を含むコートされた核を含み、以下のもの： a)微結晶形態での有効成分の微結晶、および少なくとも１種の有効成分と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む微小顆粒から選択される、50と500 μmの間の寸法を有する複数の核； b)前記核上に溶融状態でスプレーされる脂質性物質、および必要に応じて少なくとも１種の親水性添加剤を脂質性物質に対して小規模な比率で含む脂質性コーティング、該コーティングはいかなる溶媒の補助もなしに圧縮された予熱された空気を噴霧流動体として用いて核上に溶融した脂質性物質を噴霧することを包含する、 c)１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むビヒクル、を含む。２９．それが流動床装置で行われることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。３０．脂質性物質がその融点より40℃〜60℃高い温度で溶融され、その融点より20℃〜30℃高い温度で、2.0〜4.0グラム／分のスプレー速度で、2.5〜3.5バールの圧力にて、前記融点より40℃〜60℃高い温度で予熱された圧縮空気を噴霧流動体として用いて核上にスプレーされることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。３１．それがさらに親水性添加剤を溶融された脂質性物質に分散することを包含することを特徴とする、請求項２８に記載の方法。３２．それがさらに親水性物質の分離層を脂質性層上に適用することを包含することを特徴とする、請求項２８に記載の方法。３３．それが少なくとも１種の有効成分と１種以上の薬学的に許容される賦形剤との混合物をミキサーおよびミルを備えた高せん断ミキサー造粒機で流動体を用いて湿潤化し、次にこのようにして得られた混合物を混練して微小顆粒を調製し、湿潤化および混練フェイズの両方ともミキサーとミルとの共同作用下に行われることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。３４．流動体が有効成分と顆粒にされる賦形剤の混合物のキログラム当り約20 -50グラムの量で使用されることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。３５．造粒化が顆粒にされる混合物のKg当り80-180グラムの流動体を用いて、 10-40グラム／分のスプレー速度、1.5-2.5バールのスプレー圧力で、5-15分間の混練時間、50-600 rpmのミキサー速度および1500-4000 rpmのミル速度を用いて行われることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。３６．請求項２８〜３５のいずれかに記載の方法により得られる、コートされた核を含む即時放出型の薬学的組成物。３７．請求項１〜２５のいずれかに記載の核および脂質性コーティングを含むコートされた核。３８．液体懸濁液の、錠剤の、または固体凝集物の即座に使用できる調製物に有用な即時放出型の薬学的組成物の調製における、請求項１〜２５のいずれかに記載の核および脂質性コーティングを含むコートされた核の使用。