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JPH0680079B2 - ポリペプチド - Google Patents

ポリペプチド

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JPH0680079B2
JPH0680079B2 JP59236076A JP23607684A JPH0680079B2 JP H0680079 B2 JPH0680079 B2 JP H0680079B2 JP 59236076 A JP59236076 A JP 59236076A JP 23607684 A JP23607684 A JP 23607684A JP H0680079 B2 JPH0680079 B2 JP H0680079B2
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leu
formula
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裕 土屋
武稔 金子
隆弘 中澤
益啓 池田
伸 荒木
清實 山津
真郎 橘
義弘 荒川
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Eisai Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なポリペ
プチドに関する。更に詳しく述べれば、次の一般式 〔式中、R1は水素原子、R2は水素原子または低級アルキ
ル基を意味する。ＡはGly、Sar、D-Cys、D-AlaまたはD-
Serを意味する。;BはPhe、D-Phe、ニトロ置換Pheまたは
α‐N-低級アルキルPhe;CはLeu、α‐N-低級アルキルLe
u、tert-Leu、Cys、SerまたはMet（０）を意味する。但
し、ＡがD-CysでＣがCysである時、ＡとＣはS-S結合に
より分子内閉環する。;DはArg、homoArg、α‐N-低級ア
ルキルArgまたはLys;EはArgまたはα‐N-低級アルキルA
rg;FはNH2、低級アルキルアミノ基、式‐D-Leu-R3（式
中、R3はOH、NH2、低級アルコキシ基または低級アルキ
ルアミノ基を意味する）で示される基または式‐G-Arg-
R4（式中、ＧはD-LeuまたはD-Gluを、R4はNH2または低
級アルキルアミノ基を意味する）で示される基を意味す
る。但し、上記構造式で表されるポリペプチドの個々の
構成アミノ酸のうち少なくともひとつはD-アミノ酸、或
いはD-アミノ酸またはL-アミノ酸のα‐N-低級アルキル
誘導体である。〕 で表されるポリペプチドまたはその薬理学的に許容でき
る塩およびその製造方法；ならびにそれを含有する医薬
に関する。
本明細書においては、ペプチドを構成するアミノ酸は一
般にD-体、L-体が存在するが、特にＤ体と指示しないか
ぎりはL-体である。また本明細書においては、ペプチド
化学の分野で通常用いられている略号を用いるが、念の
ため列記すれば次のとおりである。
Try:チロシン Gly:グリシン Sar:ザルコシン Cys:システイン Phe:フエニルアラニン Arg:アルギニン Leu:ロイシン Ile:イソロイシン Nle:ノルロイシン Met:メチオニン Met（Ｏ）：メチオニンスルホキシド Ser:セリン Val:バリン homo-Arg:ホモアルギニン Orn:オルニチン Glu:グルタミン酸 Trp:トリプトフアン Asp:アスパラギン酸 Ala:アラニン Pro:プロリン Gln:グルタミン Phe（p-Cl）：パラ‐クロルフエニルアラニン Phe（p-Br）：パラ‐ブロモフエニルアラニン Phe（p-NO2）：パラ‐ニトロフエニルアラニン Phe（p-I）：パラ‐ヨードフエニルアラニン Phe（p-F）：パラ‐フルオロフエニルアラニン Phe（p-CH3）：パラ‐メチルフエニルアラニン Phe（p-CH3O）：パラ‐メトキシフエニルアラニン Phe（p-CF3）：パラ‐トリフルオロメチルフエニルアラ
ニン BOC:第３ブトキシカルボニル Z:ベンジルオキシカルボニル Cl2Bzl:2,6-ジクロルベンジル CH3Bzl:4-メチルベンジル Tos:パラトルエンスルホニル Bzl:ベンジル 従来の技術 モルフインの鎮痛作用メカニズムの研究から、生体内に
は痛覚をはじめ種々の生体感覚や精神作用を調節するい
わゆる内因性モルヒネ様物質が存在することが推定さ
れ、この一連の研究からオピオイドペプチドとして、エ
ンケフアリン、エンドルフインが単離され、構造が確認
された。その後、この分野での研究が精力的になされ、
β‐Neoendorphin,β‐Casomorphin,Dermorphin,Dynorp
hinなど次々と新しいオピオイドペプチドが発見されて
きた。
これらのうち、ダイノルフイン（Dynorphin）は、本発
明者の一部の者が発見した下記の構造式を有するオピオ
イドペプチドである。
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg- Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH このダイノルフインは、K-レセプターに特異的な天然由
来のオピオイドペプチドであるため、耐性、依存性等の
副作用のない鎮痛薬としての可能性が期待されている。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ダイノルフインは血中で不安定なため、
そのままでは静注で鎮痛作用を示さないという欠点があ
る。
またダイノルフインは比較的長鎖のペプチドであるた
め、更に短鎖のペプチドで活性の高いペプチドが求めら
れている。
発明の開示 そこで、本発明者等は、ダイノルフインより短い鎖のペ
プチドで、しかも静注、皮下注でも鎮痛作用を示す誘導
体について長年鋭意検討を重ねてきたが、漸くアミノ酸
７〜９個から成る次の構造式（Ｉ）を有する新規ペプチ
ドが所期の目的を達することを見い出した。
次の一般式 〔式中、R1は水素原子、R2は水素原子または低級アルキ
ル基を意味する。ＡはGly、Sar、D-Cys、D-AlaまたはD-
Serを意味する。;BはPhe、D-Phe、ニトロ置換Pheまたは
α‐N-低級アルキルPhe;CはLeu、α‐N-低級アルキルLe
u、tert-Leu、Cys、SerまたはMet（０）を意味する。但
し、ＡがD-CysでＣがCysである時、ＡとＣはS-S結合に
より分子内閉環する。;DはArg、homoArg、α‐N-低級ア
ルキルArgまたはLys;EはArgまたはα‐N-低級アルキルA
rg;FはNH2、低級アルキルアミノ基、式‐D-Leu-R3（式
中、R3はOH、NH2、低級アルコキシ基または低級アルキ
ルアミノ基を意味する）で示される基または式‐G-Arg-
R4（式中、ＧはD-LeuまたはD-Gluを、R4はNH2または低
級アルキルアミノ基を意味する）で示される基を意味す
る。但し、上記構造式で表されるポリペプチドの個々の
構成アミノ酸のうち少なくともひとつはD-アミノ酸、或
いはD-アミノ酸またはL-アミノ酸のα‐N-低級アルキル
誘導体である。〕 で表されるポリペプチドまたはその薬理学的に許容でき
る塩である。
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、塩酸、
硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および
マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酢酸、マロン酸、
クエン酸、安息香酸などの有機酸を挙げることができ
る。
したがつて、本発明の目的は、医薬、鎮痛剤として有用
な新規ペプチドを提供するにある。
更に本発明の目的は、医薬として有用な新規ペプチドを
製造する方法を提供するにある。
更に本発明の目的は、新規な鎮痛剤を提供するにある。
上記のR2〜R4の定義にみられる低級アルキルとは、炭素
数の１〜６の直鎖、分枝状、環状若しくは環状を含むア
ルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert
-ブチル、シクロプロピルメチル、n-ペンチル、1-エチ
ルプロピル、イソアミル、n-ヘキシル基などのアルキル
基を意味する。またアミノ酸の定義における「α‐N-低
級アルキル誘導体」の「低級アルキル」は上記の低級ア
ルキルと同様の意味を有する。
本発明化合物（Ｉ）の構造上特徴とするところは、定義
に示した如く、すべての構成アミノ酸のいずれも一般式 （式中Ｒは、アミノ酸の構造式から式 で表わされる基を除いた基を示す）で表わされるL-アミ
ノ酸である場合は除かれ、構成アミノ酸のうち少なくと
もひとつはD-アミノ酸、或いはD-アミノ酸またはL-アミ
ノ酸のα‐N-低級アルキル誘導体であるということであ
る。
本発明化合物は、このように構成アミノ酸のいずれか１
つ以上をα‐N-低級アルキルアミノ酸若しくはD-アミノ
酸としたことにより、構成アミノ酸のすべてがL-アミノ
酸であるダイノルフイン若しくはその関連誘導体が血中
で不安定なためそのままでは静注で鎮痛作用を示さない
という大きな欠点を解決したもので、本発明化合物は、
生体内で極めて安定であり、鎮痛剤として実用に供しう
る価値の高い化合物である。
本発明のペプチドは任意の好都合な方法で合成すること
ができる。保護ペプチドの合成は通常の液相法、固相法
のいずれの方法によつても可能である。一般にアミノ酸
の側鎖官能基は保護されている方が好ましく、最終工程
で全保護基の除去が行なわれる。アミノ酸の側鎖官能基
の保護基としては今までに報告されているすべての保護
基を利用することができるが、代表的なものを例示する
とトシル（Tos）基、ニトロ（NO2）基、置換基としてハ
ロゲン原子あるいは低級アルキル基を有していてもよい
ベンジル（Bzl）基、第３ブチル（But）基、ベンジルオ
キシカルボニル（Ｚ）基、第３ブトキシカルボニル（Bo
c）基などがある。
アミノ酸のα‐アミノ保護基としては、今までに報告さ
れているすべての保護基を利用することができるが、側
鎖官能基の保護基に影響を与えず、α‐アミノ保護基だ
けを選択的に除去できるように組み合わせることが望ま
しい。例えば、α‐アミノ保護基として第３ブトキシカ
ルボニル基を用いた場合は側鎖官能基の保護基にはベン
ジル基やベンジルオキシカルボニル基などが都合がよ
く、α‐アミノ保護基としてベンジルオキシカルボニル
基を用いた場合には側鎖官能基の保護基には第３ブチル
基や第３ブトキシカルボニル基などの組合せが好都合で
ある。Ｎ末端のTyrのアミノ基がジアルキル化されてい
る時はこのアミノ基を保護しないで用いることができ
る。保護ペプチドの合成経路としては、合成中のラセミ
化を抑えるため、全アミノ酸をＣ末端から１個ずつつな
いでいくステツプワイズ法かGlyの位置でフラグメント
縮合を行なう方法が好ましいが、フラグメント縮合を任
意の位置で行なうことも可能である。
本発明のペプチドは、固相法、液相法のいずれの場合で
もまず次の一般式で示される反応を繰り返すことにより
得られた保護ペプチドを脱保護、精製することにより合
成される。そこで、液相法の場合を例にして各工程を次
に説明する。
（上記構造式において、X1,X2はＨまたはアルキル基
を、Y1,Y2はアミノ酸側鎖を、Ｒ′,R″は保護基または
ペプチド残基をそれぞれ意味する） （１） ペプチド結合の形成反応 ペプチド結合の形成方法としては今までに報告されてい
るすべての縮合方法を利用することができる。通常は、
一般式 で示される酸コンポーネントのカルボキシル基を常法に
より、例えばアジド法、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）法、混合酸無水物法、活性エステル法などに
より活性化して、一般式 で示されるアミンコンポーネントと反応させる方法がと
られる。この際の反応条件（例えば反応溶媒や反応温度
等）はカルボキシル基の活性化法によつて異なる。次に
代表的な縮合法の１つである混合酸無水物法の操作を１
つの例として示す。まず一般式 で示される酸コンポーネントをジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒
に溶解し、約‐20℃に冷却後等モルのN-メチルモルホリ
ンとクロル炭酸エチルを順次加える。５分後に一般式 で示されるアミンコンポーネントを等モル加え、‐15〜
０℃で２〜５時間撹拌し、常法に従い処理すると一般式 で示される保護ペプチドが得られる。
（２） α‐アミノ保護基の除去 この反応は接触還元法、残を使用する方法、塩基を用い
る方法、ヒドラジンを用いる方法等の通常の方法を適用
して行なわれる。これらの方法のうち、好ましい方法は
α‐アミノ保護基の種類によつて選択される。代表的な
ものとしては、ベンジルオキシカルボニル基の接触還元
による除去、第３ブトキシカルボニル基のトリフルオロ
酢酸による除去等があげられる。次にトリフルオロ酢酸
による第３ブトキシカルボニル基の除去法の例を示す。
一般式 で示されるα‐N-ブトキシカルボニルペプチド1gに氷冷
下アニソール0.25mlとトリフルオロ酢酸5mlを加えて60
分間撹拌後エーテルを加えて処理すると一般式 で示されるペプチドのトリフルオロ酢酸塩が得られる。
これを溶媒にとかして、トリエチルアミン等のアミノで
中和すると次の反応に使用することができる。
（３） 全保護基の除去 上記の縮合、α‐アミノ保護基の除去をくり返して、ペ
プチドの鎖長を延ばした後全保護基を除去すると目的と
するペプチドの粗成物が得られる。保護基の脱離は、接
触還元法、液体アンモニア‐アルカリ金属を用いる方
法、酸を使用する方法、塩基を用いる方法、ヒドラジン
を用いる方法等の通常の方法を適用して行なわれる。こ
れらの方法のうち、好ましい方法は保護基の種類によつ
て選択される。通常よく使われる方法の１つの例として
フツ化水素（HF）による脱離反応操作を次に示す。
保護ペプチド1gをアニソール0.5ml存在下、密閉系のHF
反応装置内で‐15〜０℃にて約30mlのHFにとかし、60分
撹拌後HFを反応系より留去する。残渣をエーテルで洗浄
後水に溶解し、アンバーライトIRA-93（酢酸型）で処理
し凍結乾燥を行なうと保護基が除去されたペプチド粗成
物が得られる。
（４） ペプチド粗成物の精製 ペプチド粗成物の精製は、イオン交換クロマトグラフイ
ー、ゲル過、分配クロマトグラフイー、向流分配、高
速液体クロマトグラフイー等、通常の方法で行なわれ
る。次に精製法の１つの例として高速液体クロマトグラ
フイーによる精製法を示す。Nucleosil5C i8を担体とし
た20φ×250mmのカラムに、ペプチド粗成物100mgをチヤ
ージし、0.05％HCl（H2O-CH3CN）で溶出する。UV210nm
で検出しながら、目的物ピーク部分を集め、凍結乾燥す
ると、目的とする高純度のペプチドが得られる。
分子内にCysまたはD-Cysを２個含む化合物の場合は、ペ
プチド粗成物をまず通常の酸化方法、例えば空気酸化や
過酸化水素による酸化等の方法で酸化してから精製する
と高純度の閉環体が得られる。
次に、本発明化合物の医薬としての効果を詳細に説明す
るために、動物実験の結果を示す。
実験例１ 鎮痛実験 雄性ddY系マウス（体重20〜27g）を用い、１群８匹前後
とし、生理食塩水に溶解した試験化合物を静注あるいは
皮下注し、経時的に鎮痛作用をtail pinch法により測定
した。
tail pinch法（注１）とはマウスの尾根部を動脈クレン
メ（300g定圧）ではさんだ時に誘発されるかみつき反応
（biting response）を指標として反応潜時を測定し
た。この検定法においては、あらかじめ潜時が３秒以内
の動物のみを選び、薬物投与後に潜時が６秒以上延びた
動物を鎮痛陽性と判定した。
ED50値（50％鎮痛作用量）をLitchfield-Wilcoxonの方
法（注２）により算出した。結果を表１および表２に示
す。表１は静注、表２は皮下注における結果を示す。
表１および表２において、試験化合物の欄に記載されて
いる数字は、本明細書で後記するそれぞれの実施例にお
いて製造される最終化合物を示す。
実験例２ オピオイド活性 岡らのウサギ輸精管（RVD）法〔T.Oka,K.Negishi,M.Sud
a,T.Matsumiya,T.Inaza,M.Ueki:Europ.J.Pharmacol.Vo
l.73,235（1980）〕を用いて、本発明化合物のオピオイ
ド活性を調べた。成熟した雄ウサギを耳静脈より空気を
注入して致死させ、直ちに開腹し、左右輸精管を摘出し
た。リンゲル液中で管内につまつている精液を押し出
し、前立腺側端より2.5cmずつ、左右各２本切り取つ
た。これら摘出輸精管の両端に糸をつけて、内容量6ml
の恒温ガラスセルに入れ懸垂した。白金電極を装置して
電気刺激装置を用いて、0.1Hz、1ms、90voltの条件で電
気刺激した。電気刺激による収縮はトランスデユーサー
を介して記録した。
電気刺激による収縮に対する抑制を指標にオピオイド活
性を測定した。
得られた結果を表３に、50％抑制濃度（IC50）として示
す。
本発明化合物は表３に示されるように、ダイノルフイン
に比べて、極めて強力な活性を有している。
なお、本発明化合物は、モルモツト回腸縦走筋あるいは
マウス輸精管の電気刺激による収縮に対しても強い抑制
活性を示す。
以上の薬理実験結果から、本発明によつて得られるペプ
チド化合物は、ダイノルフインと同質のオピオイド活性
を有し、その効力は極めて強力であり、且つ静注、皮下
注で著しい鎮痛作用を有することが明らかとなつた。
ダイノルフインおよびその関連誘導体が血中で不安定な
ため、静注で鎮痛作用をほとんど示さないのに対し、本
発明化合物が静注や皮下注など全身投与によつて強力な
鎮痛効果を示すことは、極めて価値の高いものである。
また、本発明で得られるペプチド化合物のマウス皮下注
での毒性（最小致死量）と有効量の関係について、実施
例１および実施例２の化合物について述べれば以下の表
４の如くである。
本発明によつて得られたペプチド化合物は、著しい鎮痛
効果を有し、鎮痛剤として有用である。
本発明化合物を鎮痛剤として使用する場合は、経口投与
若しくは非経口投与により投与されるが、通常は静脈
内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若しくは舌下錠など
非経口投与により投与される。投与量は、症状の程度；
患者の年令、性別、体重、感受性差；投与方法；投与の
時期・間隔、医薬製剤の性質・調剤種類；有効成分の種
類などによつて異なり、特に限定されないが、通常成人
１日あたり約0.1〜1,000mg、好ましくは約１〜300mgで
ある。
本発明化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野に
おける通常の方法で注射剤、坐薬、舌下錠、錠剤、カプ
セル剤などの剤型とする。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉
内注射剤とする。その際必要により常法により凍結乾燥
物とすることも可能である。
懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチルセルロー
ス、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、
アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレートなどをあげることができる。
溶解捕助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴー
ル、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどをあげることが
できる。
また安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メ
タ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、
例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
エチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロ
クレゾールなどをあげることができる。
次に本発明の代表的な実施例を掲げるが、本発明がこれ
らのみに限定されることがないことはいうまでもない。
実施例１ CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CH3Arg-D-Leu-NHC2H5の合
成 １）Boc-D-Leu-NHC2H5の合成 Boc-D-Leu-OH・H2O25gをTHF200mlに溶解し、‐20℃に冷
却後N-メチルモルホリン11mlとクロル炭酸エチル9.56ml
を加える。５分後、70％エチルアミン水溶液12.9gを加
えて、約‐５℃で２時間撹拌する。濃縮後、残渣を酢酸
エチルに溶解し、NaHCO3水、水で順次洗浄し、濃縮乾固
するとBoc-D-Leu-NHC2H524.5gが得られる。
融点:103-106℃ TLC:Rf値 0.77（酢酸エチル） 旋光度：〔α〕Ｄ＝＋20.0゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C13H26N2O3として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 60.44 10.14 10.84 実測値（％） 60.42 10.33 10.86 ２）Z-CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5の合成 P.Quittらの方法〔Helvetica Chimica Acta,32.327（19
63）〕に従つてH-Arg（Tos）‐OHから合成したZ-CH3Arg
（Tos）‐OH〔〔α〕Ｄ＝‐15゜（Ｃ＝1,ジメチルホル
ムアミド）〕1.43gをテトラヒドロフラン15mlに溶解す
る。‐30℃に冷却後N-メチルモルホリン0.33mlとクロル
炭酸エチル0.29mlを加える。５分後、CF3COOH・H-D-Leu
-NHC2H5（Boc-D-Leu-NHC2H5をアニソール存在下CF3COOH
で処理して合成したもの）817mgとトリエチルアミン0.8
3mlのテトラヒドロフラン（7ml）溶液を加えて約‐５℃
で２時間撹拌する。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解
し、NaHCO3水、水で順次洗浄し、濃縮乾固するとガラス
状のZ-CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H51.58gが得られる。
TLC:Rf値 0.68（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝０±0.5゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C30H44N6O6Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 68.42 7.19 13.63 実測値（％） 58.29 7.19 13.40 ３） Boc-Ars（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5
の合成 Z-CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5をPd-Cの存在下接触還
元して得たCH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H51.1g、Boc-Arg
（Tos）‐OH983mg、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール37
2mgをジメチルホルムアミド4mlに溶解する。氷冷下ジシ
クロヘキシルカルボジイミド520mgを加え、冷蔵室で１
日、次に室温で１日撹拌する。沈澱を別後濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（MeOH/CHCl3
＝1/15で溶出）で精製することにより、ガラス状のBoc-
Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H51.2gが得ら
れる。
TLC:Rf値 0.64（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐20.6゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C40H64N10O9S2・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 52.72 7.30 15.37 実測値（％） 52.82 7.22 15.06 ４） Boc-Leu-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC
2H5の合成 Boc-Leu-OH.H2O1.645gをジメチルホルムアミド12mlに溶
解し、‐20℃に冷却後N-メチルモルホリン0.726mlとク
ロル炭酸エチル0.631mlを加える。５分後CF3COOH・H-Ar
g（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5〔Boc-Arg（To
s）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5をアニソール存在下
CF3COOHで処理して合成したもの〕4.986gとN-メチルモ
ルホリン0.726mlのジメチルホルムアミド（12ml）溶液
を加えて約‐５℃で２時間撹拌する。濃縮後、残渣を酢
酸エチルに溶解し、NaHCO3水、水で順次洗浄する。濃縮
後メタノール‐エーテルで固化させるとBoc-Leu-Arg（T
os）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H55.283gが得られ
る。
融点:120-125℃（dec） TLC:Rf値 0.66（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐25.8゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C46H75N11O10S2・CH3OHとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 54.36 7.67 14.84 実測値（％） 54.49 7.63 14.62 ５） Boc-Phe-Leu-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu
-NHC2H5の合成 Boc-Phe-OH1.465gをジメチルホルムアミド12mlに溶解
し、‐30℃に冷却後N-メチルモルホリン0.608mlとクロ
ル炭酸エチル0.528mlを加える。５分後、CF3COOH・H-Le
u-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5〔Boc-Leu
-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5アニソール
存在下CF3COOHで処理して合成したもの〕4.691gとN-メ
チルモルホリン0.608mlのジメチルホルムアミド（12m
l）溶液を加えて約‐５℃で２時間撹拌する。濃縮後、
残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水、水で順次洗浄す
る。濃縮後メタノール‐エーテルで固化させるとBoc-Ph
e-Leu-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H55.072
gが得られる。
融点:127-132℃（dec） TLC:Rf値0.66（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐25.4゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C55H84N12O11S2・CH3OHとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 56.74 7.48 14.18 実測値（％） 56.64 7.33 13.86 ６）Boc-CH3Tyr（Cl2Bzl）‐Gly-Gly-OHの合成 S.T.Cheungらの方法〔Can.J.Chem.,55,906（1977）〕に
従つて合成したBoc-CH3Tyr（Cl2Bzl）OH（〔α〕Ｄ＝‐
49゜（Ｃ＝1,C2H5OH）〕9.09gとN-ヒドロキシスクシン
イミド2.53gをテトラヒドロフラン150mlに溶解する。氷
冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド4.12gを加えて
冷蔵室で一夜撹拌する。白沈を別後H-Gly-Gly-OH2.91
gとNaHCO31.848gの水溶液38mlを加える。室温で２日撹
拌後濃縮し、希クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を分取する。水洗、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（MeOH/CHCl3＝1/30で溶出）で精
製し、エーテル‐n-ヘキサンで固化するとBoc-CH3Tyr
（Cl2Bzl）‐Gly-Gly-OH9.23gが得られる。
融点:70-80℃（dec） TLC:Rf値0.79（メタノール：酢酸：クロロホルム,4:1:1
2） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐47゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C26H31N3O7Cl2・1/2C2H5OC2H5として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 55.54 5.99 6.94 実測値（％） 55.45 5.81 6.89 ７） Boc-CH3Tyr（Cl2Bzl）‐Gly-Gly-Phe-Leu-Arg（T
os）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5の合成 Boc-CH3Tyr（Cl2Bzl）‐Gly-Gly-OH682mgとN-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール195mgをジメチルホルムアミド4ml
に溶解し、氷冷下ジシクロヘキシカルボジイミド272mg
を加える。２時間撹拌後CF3COOH・H-Phe-Leu-Arg（To
s）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5〔Boc-Phe-Leu-Arg
（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5をアニソール存
在下CF3COOHで処理して合成したもの〕1.167gとN-メチ
ルモルホリン0.132mlのジメチルホルムアミド（8ml）溶
液を加えて冷蔵室で一夜撹拌する。沈澱を別後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（MeOH/CHCl3
＝1/20で溶出）で精製し、メタノール‐エーテルで固化
させると、Boc-CH3Tyr（Cl2Bzl）‐Gly-Gly-Phe-Leu-Ar
g（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H51.391gが得ら
れる。
融点:130-135℃（dec） TLC:Rf値0.64（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐35.3゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C76H105N15O15S2Cl2・CH3OH・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 55.92 6.77 12.70 実測値（％） 56.06 6.49 12.52 ８） CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CH3Arg-D-Leu-NHC2
H5の合成 Boc-CH3Tyr（Cl2Bzl）‐Gly-Gly-Phe-Leu-Arg（Tos）‐
CH3Arg（Tos）‐D-Leu-NHC2H5220mgをアニソール0.2ml
存在下密閉系のフツ化水素（HF）反応装置内で‐５℃に
てHF10mlにとかし、１時間撹拌後HFを反応系より留去す
る。残渣をエーテルで洗浄した後、水に溶解し、アンバ
ーライトIRA-93（酢酸型）で処理、凍結乾燥する。凍結
乾燥した粗ペプチド120mgを高速液体クロマトグフイー
〔Nucleosil5C18,2φ×25cm,0.1％HCl（H2O-CH3CN,81:1
9）で溶出〕で精製し、凍結乾燥するとCH3Tyr-Gly-Gly-
Phe-Leu-Arg-CH3Arg-D-Leu-NHC2H570mgが得られる。
TLC:Rf値0.70（ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝15:
5:5;8） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐21.8゜（Ｃ＝0.4,0.01N-HCl） 質料分析（FAB）:1036（〔Ｍ＋Ｈ〕＋） アミノ酸分析： Gly1.87（２） Leu1.96（２） Phe1.00（１） Arg0.
95（１） （CH3Tyr,CH3Argのピークは計算していない） 実施例２ の合成 １） Boc-D-Leu-Arg（Tos）‐NH2の合成 Boc-D-Leu-OH・H2O2.493gをジメチルホルムアミド10ml
に溶解し、‐20℃に冷却後N-メチルモルホリン1.1mlと
クロル炭酸エチル0.96mlを加える。５分後CF3COOH・H-A
rg（Tos）‐NH24.414gとN-メチルメルホリン1.65mlのジ
メチルホルムアミド（20ml）溶液を加えて約‐５℃で２
時間撹拌する。濃縮後残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHC
O3、水で順次洗浄する。濃縮後エーテルを加えて固化さ
せるとBoc-D-Leu-Arg（Tos）‐NH24.96gが得られる。
融点:110-120℃（dec） TLC:Rf値0.49（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝＋13.0゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C24H40N6O6S・1/3H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 52.73 7.50 15.37 実測値（％） 52.77 7.60 15.14 ２） Z-CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（Tos）‐NH2の合成 Z-CH3Arg（Tos）‐OH3.336gをテトラヒドロフラン30ml
に溶解し、‐20℃に冷却後N-メチルモルホリン0.77mlと
クロル炭酸エチル0.67mlを加える。５分後CF3COOH・H-D
-Leu-Arg（Tos）‐NH2〔Boc-D-Leu-Arg（Tos）‐NH2を
アニソール存在下CF3COOHで処理して合成したもの〕3.8
82gとトリエチルアミン1.17mlのテトヒドロフラン（30m
l）溶液を加えて約‐５℃で２時間撹拌する。濃縮後メ
タノール‐水で固化させるとZ-CH3Arg（Tos）‐D-Leu-A
rg（Tos）‐NH26.14gが得られる。
融点:100-113℃（dec） TLC:Rf値0.44（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐3.4゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C14H58N10O9S2・CH3OHとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 54.18 6.71 15.04 実測値（％） 54.12 6.62 14.85 ３） Boc-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（To
s）‐NH2の合成 Z-CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（Tos）‐NH2をPd-C存在下
接触還元して得たCH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（Tos）‐N
H24.734g、Boc-Arg（Tos）OH2.918g、N-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール1.1gをジメチルホルムアミド17mlに溶解
する。氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド1.543gを
加え冷蔵室で１日、次に室温で１日撹拌する。沈澱を
別後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（MeOH/CHCl3＝1/15で溶出）で精製し、エーテルで固
化させるとBoc-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg
（Tos）‐NH24.917gが得られる。
融点:131-136℃（dec） TLC:Rf値0.44（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐16.7゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C51H78N14O12S3・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 51.32 6.76 16.43 実測値（％） 51.15 6.54 16.48 ４） Boc-Cys（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）
‐D-Leu-Arg（Tos）‐NH2の合成 Boc-Cys（CH3Bzl）‐OH747mgをジメチルホルムアミド4m
lに溶解し、‐20℃に冷却後N-メチルモルホリン0.254ml
とクロル炭酸エチル0.221mlを加える。５分後、CF3COOH
・H-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（Tos）‐N
H2〔Boc-Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（To
s）‐NH2をアニソール存在下CF3COOHで処理して合成し
たもの〕2.497gとN-メチルモルホリン0.277mlのジメチ
ルホルムアミド（6ml）溶液を加えて約‐５℃で２時間
撹拌する。濃縮後、酢酸エチルに溶解し、NaHCO3,水で
順次洗浄する。濃縮後、メタノール‐エーテルで固化さ
せるとBoc-Cys（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）
‐D-Leu-Arg（Tos）‐NH22.548gが得られる。
融点:126-132℃（dec） TLC:Rf値0.51（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐20.6゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C62H91N15O13S4・CH3OH・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 52.81 6.82 14.66 実測値（％） 52.78 6.43 14.29 ５） Boc-She-Cys（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（T
os）‐D-Leu（Tos）‐NH2の合成 Boc-Phe-OH467mgをジメチルホルムアミド4mlに溶解し、
‐20℃に冷却後N-メチルモルホリン0.194mlとクロル炭
酸エチル0.168mlを加える。５分後CF3COOH・H-Phe-Cys
（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg
（Tos）‐NH2〔Boc-Phe-Cys（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐C
H3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（Tos）‐NH2をアニソール存
在下CF3COOHで処理して合成したもの〕2.234gとN-メチ
ルモルホリン0.211mlのジメチルホルムアミド（5ml）溶
液を加えて約‐５℃で２時間撹拌する。濃縮後残渣を酢
酸エチルに溶解し、NaHCO3水，水で順次洗浄する。濃縮
後、メタノール‐エーテルで固化させると、Boc-Phe-Cy
s（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg
（Tos）‐NH22.126gが得られる。
融点:124-130℃（dec） TLC:Rf値0.56（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐18.9゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C71H100N16O14S4・5/2CH3OHとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 54.83 6.89 13.91 実測値（％） 54.62 6.34 13.64 ６） Boc-D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-OC2H5の合成 Boc-D-Cys（CH3Bzl）OH3.233gをジメチルホルムアミド1
5mlに溶解し、‐20℃に冷却後N-メチルモルホリン1.1ml
とクロル炭酸エチル0.956mlを加える。５分後HCl・H-Gl
y-OC2H51.396gとN-メチルモルホリン1.1mlのジメチルホ
ルムアミド（20ml）溶液を加えて約‐５℃で２時間撹拌
する。濃縮後残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3水，水
で順次洗浄する。濃縮後n-ヘキサンを加えて固化させる
とBoc-D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-OC2H53.6gが得られる。
融点:80-82℃ TLC:Rf値0.74（クロロホルム：酢酸エチル,2:1） 旋光度：〔α〕Ｄ＝＋30.2゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C20H30N2O5Sとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 58.51 7.37 6.82 実測値（％） 58.35 7.23 6.69 ７） Boc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-OC2H
5の合成 Boc-Tyr（Cl2Bzl）‐OH2.068gをテトラヒドロフラン20m
lに溶解し、‐20℃に冷却後N-メチルモルホリン0.517ml
とクロル炭酸エチル0.45mlを加える。５分後CF3COOH・H
-D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-OC2H5〔Boc-D-Cys（CH3Bzl）‐
Gly-OC2H5をアニソール存在下CF3COOHで処理して合成し
たもの〕1.94gとトリエチルアミン1mlのテトラヒドロフ
ラン（20ml）溶液を加えて約‐５℃で２時間撹拌する。
濃縮後水を加えて生じた沈澱を取し、メタノールとク
ロロホルムの混液に溶解する。濃縮後エーテルを加えて
固化させるとBoc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gl
y-OC2H52.66gが得られる。
融点:149-150℃ TLC:Rf値0.63（クロロホルム：酢酸エチル,2:1） 旋光度：〔α〕Ｄ＝＋17.0゜（Ｃ＝1,メチルホルムアミ
ド） 元素分析値:C36H43N3O7SCl2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 59.01 5.91 5.73 実測値（％） 58.94 5.75 5.62 ８） Boc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-OHの
合成 Boc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-OC2H52.345
gをテトラヒドロフラン30mlに溶解、N-NaOH3.2mlを加え
る。室温で１時間撹拌後N-HCl3.2mlを加えて濃縮し、水
を加えて固化させるとBoc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3B
zl）‐Gly-OH1.899gが得られる。
融点:133-138℃（dec） TLC:Rf値0.25（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝＋35.8゜（Ｃ＝1,メタノール） 元素分析値:C34H39N3O7SCl2として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 57.95 5.58 5.96 実測値（％） 57.81 5.33 5.92 ９） Boc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-Phe-
Cys（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Ar
g（Tos）‐NH2の合成 Boc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-OH983mgとN
-ヒドロキシベンゾトリアゾール226mgをジメチルホルム
アミド5mlに溶解し、氷冷下ジシクロヘキシルカルボジ
イミド316mgを加える。２時間撹拌後、CF3COOH・H-Phe-
Cys（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Ar
g（Tos）‐NH2〔Boc-Phe-Cys（CH3Bzl）‐Arg（Tos）‐
CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（Tos）‐NH2をアニソール存
在下CF3COOHで処理して合成したもの〕1.94gとN-メチル
モルホリン0.167mlのジメチルホルムアミド（10ml）溶
液を加えて冷蔵室で一夜撹拌する。沈澱を別後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（MeOH/CHCl3＝1/20で溶
出）で精製し、メタノール‐エーテルで固化させるとBo
c-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-Phe-Cys（CH3
Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（Tos）
‐NH22.0gが得られる。
融点:123-130℃（dec） TLC:Rf値0.63（メタノール：クロロホルム,1:7） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐17.5゜（Ｃ＝1,ジメチルホルムア
ミド） 元素分析値:C100H129N19O18S5Cl2・C2H5OC2H5・3/2CH3O
Hとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 56.60 6.52 11.89 実測値（％） 56.38 6.18 11.72 10） の合成 Boc-Tyr（Cl2Bzl）‐D-Cys（CH3Bzl）‐Gly-Phe-Cys（C
H3Bzl）‐Arg（Tos）‐CH3Arg（Tos）‐D-Leu-Arg（To
s）‐NH2515mgをアニソール2ml存在下密閉系のフツ化水
素（HF）反応装置内で‐５℃にてHF20mlに溶解し、２時
間撹拌後HFを反応系より留去する。残渣をエーテルで洗
浄後、水に溶解し、アンバーライトIRA-93（酢酸型）で
処理、凍結乾燥する。凍結乾燥品320mgを水1.3に溶解
し、アンモニア水を加えてpH8にする。撹拌しながら空
気を２日通じた後pH6にして凍結結乾燥する。凍結乾燥
した粗ペプチドを高速液体クロマトグラフイー〔Nucleo
sil5C18,2φ×25cm,0.05％HCl（H2O-CH3CN,88:12）で溶
出〕で精製し、凍結乾燥すると 140mgが得られる。
TLC:Rf値0.56（ブタノール：酢酸：ピリジン：水＝15:
5:5:8） 旋光度：〔α〕Ｄ＝‐29゜（Ｃ＝0.4,0.01N-HCl） 質量分析（FAB）:1183（〔Ｍ＋Ｈ〕＋） アミノ酸分析： Gly1.02〔１）Cys1.83（２）Leu1.04（１）Tyr0.80
（１）Phe1.00（１）Arg2.06（２） （CH3Argのピークは計算していない） 実施例３〜29 実施例1,2と同様に通常の液相法で表１の化合物を合成
した。即ち、ダイノルフインの1-3位（Try-Gly-Gly）の
誘導体、4-7位（Phe-Leu-Arg-Arg）誘導体、4-8位（Phe
-Leu-Arg-Arg-Ile）の誘導体、4-9位（Phe-Leu-Arg-Arg
-Ile-Arg）の誘導体をまず各ペプチドのＣ末端から順に
ステツプワイズ法で合成し、次に1-3位の誘導体と4-7,4
-8,4-9位の各誘導体をDCC-HOBt法または混合酸無水物法
で縮合させた後、フツ化水素（HF）で全保護基を除去
し、逆相系の担体を用いたプレパラテイヴ高速液体クロ
マトグラフイーで精製した。但し、実施例24の化合物
は、HFで全保護基を除去して空気酸化後プレパラテイヴ
高速液体クロマトグラフイーで精製して合成した。各保
護ペプチドの合成経路の概要を図式１〜５に示す。
得られた目的物質であるペプチドの旋光度〔α▲〕20 D
▼,TLC Rf値およびアミノ酸分析結果を表６に示す。
図式１実施例3,4 図式２実施例５〜18 図式３実施例19〜24 図式４実施例25,26 図式５実施例27〜29
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 荒木 伸 茨城県筑波郡谷田部町春日４―19―13 (72)発明者 山津 清實 神奈川県鎌倉市今泉台７−23―７ (72)発明者 橘 真郎 千葉県柏市布施新町４−７―10 (72)発明者 荒川 義弘 茨城県新治郡桜村梅園２―23―20 (56)参考文献 特開 昭58−126811（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−134451（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−112801（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−91839（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−156832（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式 〔式中、R1は水素原子、R2は水素原子または低級アルキ
    ル基を意味する。ＡはGly、Sar、D-Cys、D-AlaまたはD-
    Serを意味する。;BはPhe、D-Phe、ニトロ置換Pheまたは
    α‐N-低級アルキルPhe;CはLeu、α‐N-低級アルキルLe
    u、tert-Leu、Cys、SerまたはMet（０）を意味する。但
    し、ＡがD-CysでＣがCysである時、ＡとＣはS-S結合に
    より分子内閉環する。;DはArg、homoArg、α‐N-低級ア
    ルキルArgまたはLys;EはArgまたはα‐N-低級アルキルA
    rg;FはNH2、低級アルキルアミノ基、式‐D-Leu-R3（式
    中、R3はOH、NH2、低級アルコキシ基または低級アルキ
    ルアミノ基を意味する）で示される基または式‐G-Arg-
    R4（式中、ＧはD-LeuまたはD-Gluを、R4はNH2または低
    級アルキルアミノ基を意味する）で示される基を意味す
    る。但し、上記構造式で表されるポリペプチドの個々の
    構成アミノ酸のうち少なくともひとつはD-アミノ酸、或
    いはD-アミノ酸またはL-アミノ酸のα‐N-低級アルキル
    誘導体である。〕 で表されるポリペプチドまたはその薬理学的に許容でき
    る塩。
  2. 【請求項２】式 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CH3Arg-D-Leu-NHC2H5 で示される特許請求の範囲第１項記載のポリペプチドま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】式 で示される特許請求の範囲第１項記載のポリペプチドま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】式 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CH3Arg-D-Leu-NH2 で示される特許請求の範囲第１項記載のポリペプチドま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】式 で示される特許請求の範囲第１項記載のポリペプチドま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】式 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-CH3Arg-D-Leu-Arg-NHC2H5 で示される特許請求の範囲第１項記載のポリペプチドま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】式 CH3Tyr-Gly-Gly-Phe-（p-NO2）‐Leu-Arg-Arg-D-Leu-NH
    2 で示される特許請求の範囲第１項記載のポリペプチドま
    たはその薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】保護基として、トシル基、ニトロ基、置換
    基としてハロゲン原子あるいは低級アルキル基を有して
    いてもよいベンジル基、第３ブチル基、ベンジルオキシ
    カルボニル基および第３ブトキシカルボニル基から選ば
    れる１種または２種以上の基を有する、下記の構造式で
    示されるポリペプチド 〔式中、R1は水素原子、R2は水素原子または低級アルキ
    ル基を意味する。ＡはGly、Sar、D-Cys、D-AlaまたはD-
    Serを意味する。;BはPhe、D-Phe、ニトロ置換Pheまたは
    α‐N-低級アルキルPhe;CはLeu、α‐N-低級アルキルLe
    u、tert-Leu、Cys、SerまたはMet（０）を意味する。但
    し、ＡがD-CysでＣがCysである時、ＡとＣはS-S結合に
    より分子内閉環する。;DはArg、homoArg、α‐N-低級ア
    ルキルArgまたはLys;EはArgまたはα‐N-低級アルキルA
    rg;FはNH2、低級アルキルアミノ基、式‐D-Leu-R3（式
    中、R3はOH、NH2、低級アルコキシ基または低級アルキ
    ルアミノ基を意味する）で示される基または式‐G-Arg-
    R4（式中、ＧはD-LeuまたはD-Gluを、R4はNH2または低
    級アルキルアミノ基を意味する）で示される基を意味す
    る。但し、上記構造式で表されるポリペプチドの個々の
    構成アミノ酸のうち少なくともひとつはD-アミノ酸、或
    いはD-アミノ酸またはL-アミノ酸のα‐N-低級アルキル
    誘導体である。〕 の保護体を任意の方法で製造し、次いでこれを脱保護
    し、上記の構造式で示されるポリペプチドを得、必要に
    より常法によって薬理学的に許容できる塩とすることを
    特徴とする上記構造を有するポリペプチドまたはその薬
    理学的に許容される塩の製造方法。
  9. 【請求項９】次の一般式 〔式中、R1は水素原子、R2は水素原子または低級アルキ
    ル基を意味する。ＡはGly、Sar、D-Cys、D-AlaまたはD-
    Serを意味する。;BはPhe、D-Phe、ニトロ置換Pheまたは
    α‐N-低級アルキルPhe;CはLeu、α‐N-低級アルキルLe
    u、tert-Leu、Cys、SerまたはMet（０）を意味する。但
    し、ＡがD-CysでＣがCysである時、ＡとＣはS-S結合に
    より分子内閉環する。;DはArg、homoArg、α‐N-低級ア
    ルキルArgまたはLys;EはArgまたはα‐N-低級アルキルA
    rg;FはNH2、低級アルキルアミノ基、式‐D-Leu-R3（式
    中、R3はOH、NH2、低級アルコキシ基または低級アルキ
    ルアミノ基を意味する）で示される基または式‐G-Arg-
    R4（式中、ＧはD-LeuまたはD-Gluを、R4はNH2または低
    級アルキルアミノ基を意味する）で示される基を意味す
    る。但し、上記構造式で表されるポリペプチドの個々の
    構成アミノ酸のうち少なくともひとつはD-アミノ酸、或
    いはD-アミノ酸またはL-アミノ酸のα‐N-低級アルキル
    誘導体である。〕 で表されるポリペプチドまたはその薬理学的に許容でき
    る塩を有効成分とする鎮痛剤。
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