JPH0737458B2 - エセロリンの炭酸エステル誘導体およびその製造方法 - Google Patents
エセロリンの炭酸エステル誘導体およびその製造方法Info
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- JPH0737458B2 JPH0737458B2 JP2073603A JP7360390A JPH0737458B2 JP H0737458 B2 JPH0737458 B2 JP H0737458B2 JP 2073603 A JP2073603 A JP 2073603A JP 7360390 A JP7360390 A JP 7360390A JP H0737458 B2 JPH0737458 B2 JP H0737458B2
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、Ｒが低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキルまたは であり;Xは水素またはハロゲンである）で示される化合
物に関する。
ル、アラルキルまたは であり;Xは水素またはハロゲンである）で示される化合
物に関する。
本明細書および特許請求の範囲で用いられる化学式また
は化学名は、それらに幾何および光学異性体ならびにラ
セミ混合物が存在する場合には、すべての幾何および光
学異性体ならびにラセミ混合物を包含するものである。
は化学名は、それらに幾何および光学異性体ならびにラ
セミ混合物が存在する場合には、すべての幾何および光
学異性体ならびにラセミ混合物を包含するものである。
本明細書および特許請求の範囲において、「低級」なる
用語はその基が１〜８個の炭素原子を含有することを意
味する。「アルキル」なる用語は、不飽和結合を含まな
い直鎖状または分岐状の炭化水素鎖、たとえばメチル、
エチル、イソプロピル、２−ブチル、ネオペンチルまた
はｎ−ヘキシルを意味し、「シクロアルキル」なる用語
は３〜８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭素環
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを有し、その遊離原子価結合が炭素環の炭素にある
飽和炭化水素からなる１価の置換基を意味し、「アリー
ル」なる用語は、式 （式中、Ｚおよびｍは以下に定義する）で示される１価
の置換基たとえばフエニル、ｏ−トリルまたはｍ−メト
キシフエニルを意味し、「アラルキル」なる用語は式 （式中、Ｚは以下に定義するとおりであり、そしてｍは
１または２の整数である）で示される「アリール基」た
とえばフエニル、ｏ−トリルまたはｍ−メトキシフエニ
ルがその遊離原子価結合が低級アルキレン基の炭素にあ
る低級アルキレン基を介して結合し、式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）で示される１価の置換基を意味し、
「アルキレン」なる用語は、低級分岐状または直鎖状ア
ルキル基から誘導されその２個の末端炭素からの原子価
結合を有する２価の基たとえばエチレン（−CH2CH
2−）、プロピレン（−CH2CH2CH2−）またはイソプロピ
レン を意味し、「ハロゲン」なる用語はフツ素、塩素、臭素
およびヨウ素からなるハロゲン族の一員を意味する。
用語はその基が１〜８個の炭素原子を含有することを意
味する。「アルキル」なる用語は、不飽和結合を含まな
い直鎖状または分岐状の炭化水素鎖、たとえばメチル、
エチル、イソプロピル、２−ブチル、ネオペンチルまた
はｎ−ヘキシルを意味し、「シクロアルキル」なる用語
は３〜８個の炭素原子を有する少なくとも１個の炭素環
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チルを有し、その遊離原子価結合が炭素環の炭素にある
飽和炭化水素からなる１価の置換基を意味し、「アリー
ル」なる用語は、式 （式中、Ｚおよびｍは以下に定義する）で示される１価
の置換基たとえばフエニル、ｏ−トリルまたはｍ−メト
キシフエニルを意味し、「アラルキル」なる用語は式 （式中、Ｚは以下に定義するとおりであり、そしてｍは
１または２の整数である）で示される「アリール基」た
とえばフエニル、ｏ−トリルまたはｍ−メトキシフエニ
ルがその遊離原子価結合が低級アルキレン基の炭素にあ
る低級アルキレン基を介して結合し、式 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級
アルコキシである）で示される１価の置換基を意味し、
「アルキレン」なる用語は、低級分岐状または直鎖状ア
ルキル基から誘導されその２個の末端炭素からの原子価
結合を有する２価の基たとえばエチレン（−CH2CH
2−）、プロピレン（−CH2CH2CH2−）またはイソプロピ
レン を意味し、「ハロゲン」なる用語はフツ素、塩素、臭素
およびヨウ素からなるハロゲン族の一員を意味する。
本発明の化合物は以下の方法で製造される。
式中、置換基Ｒ、Ｘ、Ｚおよび整数ｍはとくに指示のな
い限り先に定義したとおりである。
い限り先に定義したとおりである。
式II で示されるエセロリンが選択される。このエセロリンを
式 （式中、R1は低級アルキル、シクロアルキル、アリール
またはアラルキルである）で示されるカーボネートと反
応させる。このような炭酸エステルはすべて公知であ
り、本技術分野でよく知られている慣用技術たとえばKi
rk−Othmer Encyclopedia of Chemical Technology（EC
T）第３版、第４巻、758〜771頁、“Carbonic and Chlo
roformic Esters"にE.Abramsによって記載された方法を
用いて容易に製造することができる。エセロリンとカー
ボネートとの反応を慣用の反応条件下、通常はテトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等のような
不活性溶媒中、０°から溶媒の沸点までの温度で10分〜
24時間行うことにより、式 （式中、Ｘは水素である）で示される本発明の化合物II
Iが生成される。この反応は、カーボネートの添加に先
立って塩基たとえば水素化ナトリウム、ジメチルアミノ
ピリジン等を加えると促進される。
式 （式中、R1は低級アルキル、シクロアルキル、アリール
またはアラルキルである）で示されるカーボネートと反
応させる。このような炭酸エステルはすべて公知であ
り、本技術分野でよく知られている慣用技術たとえばKi
rk−Othmer Encyclopedia of Chemical Technology（EC
T）第３版、第４巻、758〜771頁、“Carbonic and Chlo
roformic Esters"にE.Abramsによって記載された方法を
用いて容易に製造することができる。エセロリンとカー
ボネートとの反応を慣用の反応条件下、通常はテトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等のような
不活性溶媒中、０°から溶媒の沸点までの温度で10分〜
24時間行うことにより、式 （式中、Ｘは水素である）で示される本発明の化合物II
Iが生成される。この反応は、カーボネートの添加に先
立って塩基たとえば水素化ナトリウム、ジメチルアミノ
ピリジン等を加えると促進される。
Ｘがハロゲンである本発明の化合物IIIを得るには化合
物IIIを、式 （式中、HalはCl、BrおよびＩから選ばれるハロゲンで
ある）で示されるＮ−ハロスクシンイミドと反応させて
生成する。通常、この反応はジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド等のような不活性溶媒中、０°から50℃ま
での温度で0.5〜24時間行われる。
物IIIを、式 （式中、HalはCl、BrおよびＩから選ばれるハロゲンで
ある）で示されるＮ−ハロスクシンイミドと反応させて
生成する。通常、この反応はジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド等のような不活性溶媒中、０°から50℃ま
での温度で0.5〜24時間行われる。
他の態様においては、エセロリンを式 で示される1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応さ
せて、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物Ｖを生成さ
せる。この反応は通常、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のような不活性溶媒中、０℃か
ら溶媒の沸点までの温度で0.5〜24時間行われる。化合
物Ｖをその場で、次いで等モル量のエセロリンと同じ反
応条件下に反応させると、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物VIが生成す
る。
せて、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物Ｖを生成さ
せる。この反応は通常、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のような不活性溶媒中、０℃か
ら溶媒の沸点までの温度で0.5〜24時間行われる。化合
物Ｖをその場で、次いで等モル量のエセロリンと同じ反
応条件下に反応させると、式 （式中、Ｘは水素である）で示される化合物VIが生成す
る。
Ｘが水素以外の本発明の化合物VIを得るには、上述した
のと同じ操作が行われる。
のと同じ操作が行われる。
本発明の化合物の一部の例としては、 （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
２−メチルフエニルカーボネート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
３−メチルフエニルカーボネート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
メチルカーボネート； ヘプチル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
５−イルカーボネート； ベンジル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
５−イルカーボネート； シクロヘキシル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
ール−５−イルカーボネート； ベンジル（3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
インドール−５−イルカーボネート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
（１−フエニルエチル）カーボネート； （3aR−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−５−イルｔ−ブチルカーボネート； ７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イルｔ
−ブチルカーボネートを挙げることができる。
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
２−メチルフエニルカーボネート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
３−メチルフエニルカーボネート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
メチルカーボネート； ヘプチル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
５−イルカーボネート； ベンジル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ
−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−
５−イルカーボネート； シクロヘキシル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサ
ヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インド
ール−５−イルカーボネート； ベンジル（3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−
ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕
インドール−５−イルカーボネート； （3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8
−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イル
（１−フエニルエチル）カーボネート； （3aR−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−５−イルｔ−ブチルカーボネート； ７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−
トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イルｔ
−ブチルカーボネートを挙げることができる。
本発明の化合物はその哺乳動物における痛みを緩和する
効力を有するため鎮痛剤として有用である。これらの化
合物の活性は、鎮痛の標準検定方である２−フエニル−
1,4−ベンゾキノンにより誘発された苦悶テストで明ら
かである〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.95、729（195
7）〕。本発明の化合物の苦悶阻止をED50値で表した鎮
痛活性を第Ｉ表に示す。
効力を有するため鎮痛剤として有用である。これらの化
合物の活性は、鎮痛の標準検定方である２−フエニル−
1,4−ベンゾキノンにより誘発された苦悶テストで明ら
かである〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.95、729（195
7）〕。本発明の化合物の苦悶阻止をED50値で表した鎮
痛活性を第Ｉ表に示す。
痛みを鎮痛剤により除去するには、このような処置を必
要とする患者に、本発明の化合物を１日あたり0.1〜25m
g/kgの量で経口、非経口または静脈投与することにより
達成される。この範囲内での好ましい有効量は１日あた
り約１〜10mg/kgである。しかしながら、特定の患者に
対する特定の投与基準は個々の必要性に応じて調整しな
ければならないことは当然である。さらに、ここに示し
た投与量は単なる例であって、本発明の実際の範囲をい
かなる意味においても限定するものではないことを理解
すべきである。
要とする患者に、本発明の化合物を１日あたり0.1〜25m
g/kgの量で経口、非経口または静脈投与することにより
達成される。この範囲内での好ましい有効量は１日あた
り約１〜10mg/kgである。しかしながら、特定の患者に
対する特定の投与基準は個々の必要性に応じて調整しな
ければならないことは当然である。さらに、ここに示し
た投与量は単なる例であって、本発明の実際の範囲をい
かなる意味においても限定するものではないことを理解
すべきである。
本発明の化合物は、たとえば不活性希釈剤または食用担
体とともに経口的に投与することができる。本発明の化
合物はゼラチンカプセルに充填してもよく、また錠剤に
圧縮してもよい。経口投与のためには、化合物を賦形剤
と混和し、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、
懸濁液、シロツプ、ウエフアース、チユーイングガム等
の形態で使用できる。これらの製剤には、活性成分とし
て本発明のエセロリンカーボネート誘導体を少なくとも
１％含有させるべきであるが、その含量は用いる剤形に
よって変動させることができ、投薬単位の重量の４％〜
約70％とするのが便利である。このような組成物におけ
る化合物の量は適切な投与が達成されるような量とす
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与の単位剤形が本発明のエセロリンのカーボネート誘導
体5.0〜300mgを含有するように製造される。
体とともに経口的に投与することができる。本発明の化
合物はゼラチンカプセルに充填してもよく、また錠剤に
圧縮してもよい。経口投与のためには、化合物を賦形剤
と混和し、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、
懸濁液、シロツプ、ウエフアース、チユーイングガム等
の形態で使用できる。これらの製剤には、活性成分とし
て本発明のエセロリンカーボネート誘導体を少なくとも
１％含有させるべきであるが、その含量は用いる剤形に
よって変動させることができ、投薬単位の重量の４％〜
約70％とするのが便利である。このような組成物におけ
る化合物の量は適切な投与が達成されるような量とす
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与の単位剤形が本発明のエセロリンのカーボネート誘導
体5.0〜300mgを含有するように製造される。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ等にはまた以下の補
助剤を含有させることができる。すなわち、結合剤たと
えば微結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン；賦形剤たとえばデンプンまたは乳糖、崩壊剤たとえ
ばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスター
チ等；潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテツクス（Sterotex）；滑沢剤たとえばコロイド
状二酸化ケイ素；甘味剤たとえば庶糖またはサツカリ
ン；賦香剤たとえばペパーミント、サリチル酸メチルま
たはオレンジフレーバーを添加することができる。投与
単位剤形がカプセルの場合には、上記種類の物質に加え
て、液体担体たとえば脂肪油を含有させることができ
る。他の投与量単位剤形は投薬量単位の物理的形態を改
変する様々な他の材料たとえば被覆剤を含有させること
ができる。すなわち、錠剤または丸剤は、糖、シエラツ
ク、または他の腸溶性被覆剤で被覆することができる。
シロツプには本発明の化合物に加えて、甘味剤として庶
糖ならびに防腐剤、染料、着色剤およびフレーバーを含
有させることができる。これらの様々の組成物の製剤に
用いられる材料は、使用される用量で医薬的に純粋で非
毒性でなければならない。
助剤を含有させることができる。すなわち、結合剤たと
えば微結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラチ
ン；賦形剤たとえばデンプンまたは乳糖、崩壊剤たとえ
ばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスター
チ等；潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウムまたは
ステロテツクス（Sterotex）；滑沢剤たとえばコロイド
状二酸化ケイ素；甘味剤たとえば庶糖またはサツカリ
ン；賦香剤たとえばペパーミント、サリチル酸メチルま
たはオレンジフレーバーを添加することができる。投与
単位剤形がカプセルの場合には、上記種類の物質に加え
て、液体担体たとえば脂肪油を含有させることができ
る。他の投与量単位剤形は投薬量単位の物理的形態を改
変する様々な他の材料たとえば被覆剤を含有させること
ができる。すなわち、錠剤または丸剤は、糖、シエラツ
ク、または他の腸溶性被覆剤で被覆することができる。
シロツプには本発明の化合物に加えて、甘味剤として庶
糖ならびに防腐剤、染料、着色剤およびフレーバーを含
有させることができる。これらの様々の組成物の製剤に
用いられる材料は、使用される用量で医薬的に純粋で非
毒性でなければならない。
非経口投与のためには、本発明の化合物は溶液中または
懸濁液中に添加することができる。これらの製剤は本発
明のカーボネート誘導体を少なくとも0.1％含有させる
べきであるが、0.1〜約50重量％の間で変動させること
ができる。このような組成物における本発明の化合物の
量は適切な投与が得られるような量である。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、非経口投与量の単位で
ある本発明のカーボネート誘導体5.0〜100mgを含有する
ように製造される。
懸濁液中に添加することができる。これらの製剤は本発
明のカーボネート誘導体を少なくとも0.1％含有させる
べきであるが、0.1〜約50重量％の間で変動させること
ができる。このような組成物における本発明の化合物の
量は適切な投与が得られるような量である。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、非経口投与量の単位で
ある本発明のカーボネート誘導体5.0〜100mgを含有する
ように製造される。
これらの溶液または懸濁液はまた以下の補助剤、すなわ
ち滅菌希釈液たとえば注射用水、食塩溶液、固定油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶液；抗菌剤たとえばベンジルアル
コールまたはメチルパラベン；抗酸化剤たとえばアスコ
ルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤た
とえばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤たとえば酢酸
塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および張度調整剤たと
えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有させる
ことができる。非経口投与用製剤は、ガラスまたはプラ
スチツク製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量
バイアル中に充填することができる。
ち滅菌希釈液たとえば注射用水、食塩溶液、固定油、ポ
リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコ
ールまたは他の合成溶液；抗菌剤たとえばベンジルアル
コールまたはメチルパラベン；抗酸化剤たとえばアスコ
ルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤た
とえばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤たとえば酢酸
塩、クエン酸塩またはリン酸塩；および張度調整剤たと
えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有させる
ことができる。非経口投与用製剤は、ガラスまたはプラ
スチツク製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量
バイアル中に充填することができる。
以下の実施例は例示を目的とするものであって、本明細
書に開示された発明の限定を意図するものではない。温
度はすべて摂氏で表示する。
書に開示された発明の限定を意図するものではない。温
度はすべて摂氏で表示する。
例１ ４−クロロフエニル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘ
キサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イ
ンドール−５−インカーボネートフマレート エセロリン（4g、18.3mmol）のテトラヒドロフラン（TH
F）250ml中溶液を脱ガスし、NaH（1.1eq.、0.97gの油中
50％分散液）を一度に加え、室温で20分間撹拌した。ビ
ス（４−クロロフエニル）カーボネート（2.5eq.、13.0
3g）を加え、混合物を一夜還流した。反応混合物を室温
に冷却し、95％エタノール2mlを加えた。混合物を５分
間撹拌し、ついで過し、蒸発すると油状物が得られ
た。この残留物をクロマトグラフイーに付すと（溶出
液:2％メタノール／ジクロロメタン）精製された油状物
3.4g（49.8％）が生成した。油状物のメタノール溶液を
メタノールに溶解したフマール酸１当量と混合し、次に
エーテルついでペンタンを加えて生成物の塩の析出を誘
発することによってフマレートが製造された。これによ
り、純粋な４−クロロフエニル（3aS−シス）−1,2,3,3
a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,
3−ｂ〕インドール−５−インカーボネートフマレート
1.7gが得られた。融点91〜93℃ 元素分析（C20H21ClN2O3・C4H4O4として） 計算値:C 58.95％、Ｈ 5.16％、Ｎ 5.73％ 分析値:C 58.66％、Ｈ 5.27％、Ｎ 5.84％ 例２ ｔ−ブチル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール
−５−イルカーボネートフマレート半水和物 エセロリン（4.61g、21.2mmol）のクロロホルム75ml中
溶液を脱ガスし、これに０℃でジメチルアミノピリジン
（DMAP;2.6g、1.0eq.）およびジ−ｔ−ブチルカーボネ
ート（7.8g、1.5eq.）のクロロホルム10ml中溶液を添加
した。０℃で10分後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサ
ンに抽出し、不溶物を去した。ヘキサンからの粗製油
状物をフラツシユクロマトグラフイー（SiO2 60g、ジク
ロロメタン中0.5％CH3OH 2lで溶出）によって精製する
と、精製された油状物（6g、90％）が得られた。この油
状物の一部1.45gをエーテル中に溶解し、フマール酸（5
28mg、1.0eq.）のエタノール溶液を加えた。溶媒を除き
乾固する。残った物質をエタノール−イソプロピルエー
テル（5:15ml）およびアセトン：イソプロピルエーテル
（4:4ml）から２回再結晶化すると、ｔ−ブチル（3aS−
シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イルカーボ
ネートフマレート半水和物587mgが生成した。融点132〜
133℃ 元素分析（C18H26N2O3・C4H4O4・0.5H2Oとして） 計算値:C 59.58％、Ｈ 7.05％、Ｎ 6.32％ 分析値:C 59.89％、Ｈ 6.84％、Ｎ 6.28％ 例３ （3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−５−イルｔ−ブチルカーボネートセスキフマレート 例２のエセロリンのｔ−ブチルカーボネート（2.56g、
8.05mmol）のジクロロメタン10ml中溶液を脱ガスし、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（1.53g、1.05eq.）のジクロロ
メタン（25ml）中溶液を加えた。室温に30分間置いたの
ち、溶媒を蒸発させ、残留物をフラツシユクロマトグラ
フイー（SiO235g、ジクロロメタン１で溶出）で精製
すると、精製油状物（2.9g、90％）が得られた。この油
状物をエーテル中に溶解し、フマール酸のエタノール溶
液（850mg、1.0eq.）で処理した。溶媒を濃縮乾固し
た。残留物をアセトンに溶解し、１回過し、ついで約
7mlに濃縮した時点でイソプロピルエーテルを徐々に加
えて再結晶化させた。直ちに生成した結晶を集め乾燥す
ると、（3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘ
キサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イ
ンドール−５−イルｔ−ブチルカーボネートセスキフマ
レート2.16gが生成した。融点146〜147.5℃ 元素分析（C18H25BrN2O3・1.5C4H4O4として） 計算値:C 50.44％、Ｈ 5.47％、Ｎ 4.90％ 分析値:C 50.59％、Ｈ 5.34％、Ｎ 4.86％ 例４ ビス（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,
3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−
イルカーボネート エセロリン（2g、9.2mmol）のジクロロメタン50ml中溶
液を脱ガスし、1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.5
g、1eq.）を一度に加え、ついで室温で１時間撹拌し
た。さらに当量のエセロリン（2g、9.2mmol）をこの溶
液に加え、反応混合物を窒素気相下に室温で一夜撹拌し
た。溶液を濃縮し、得られた残留物をアルミナクロマト
グラフイー（50％酢酸エチル／ジクロロメタン）、つい
でシリカゲルフラツシユクロマトグラフイー（15％メタ
ノール／アセトン）によって精製すると油状物（1.15
g、薄層クロマトグラフイーで純粋）が生成した。この
油状物を熱石油エーテルから結晶化すると、ビス（3aS
−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−ト
リメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イルカー
ボネート0.7gが得られた。融点101〜102℃ 元素分析（C27H34N4O3として） 計算値:C 70.09％、Ｈ 7.42％、Ｎ 12.11％ 分析値:C 70.05％、Ｈ 7.39％、Ｎ 12.20％
キサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イ
ンドール−５−インカーボネートフマレート エセロリン（4g、18.3mmol）のテトラヒドロフラン（TH
F）250ml中溶液を脱ガスし、NaH（1.1eq.、0.97gの油中
50％分散液）を一度に加え、室温で20分間撹拌した。ビ
ス（４−クロロフエニル）カーボネート（2.5eq.、13.0
3g）を加え、混合物を一夜還流した。反応混合物を室温
に冷却し、95％エタノール2mlを加えた。混合物を５分
間撹拌し、ついで過し、蒸発すると油状物が得られ
た。この残留物をクロマトグラフイーに付すと（溶出
液:2％メタノール／ジクロロメタン）精製された油状物
3.4g（49.8％）が生成した。油状物のメタノール溶液を
メタノールに溶解したフマール酸１当量と混合し、次に
エーテルついでペンタンを加えて生成物の塩の析出を誘
発することによってフマレートが製造された。これによ
り、純粋な４−クロロフエニル（3aS−シス）−1,2,3,3
a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,
3−ｂ〕インドール−５−インカーボネートフマレート
1.7gが得られた。融点91〜93℃ 元素分析（C20H21ClN2O3・C4H4O4として） 計算値:C 58.95％、Ｈ 5.16％、Ｎ 5.73％ 分析値:C 58.66％、Ｈ 5.27％、Ｎ 5.84％ 例２ ｔ−ブチル（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒド
ロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール
−５−イルカーボネートフマレート半水和物 エセロリン（4.61g、21.2mmol）のクロロホルム75ml中
溶液を脱ガスし、これに０℃でジメチルアミノピリジン
（DMAP;2.6g、1.0eq.）およびジ−ｔ−ブチルカーボネ
ート（7.8g、1.5eq.）のクロロホルム10ml中溶液を添加
した。０℃で10分後、溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサ
ンに抽出し、不溶物を去した。ヘキサンからの粗製油
状物をフラツシユクロマトグラフイー（SiO2 60g、ジク
ロロメタン中0.5％CH3OH 2lで溶出）によって精製する
と、精製された油状物（6g、90％）が得られた。この油
状物の一部1.45gをエーテル中に溶解し、フマール酸（5
28mg、1.0eq.）のエタノール溶液を加えた。溶媒を除き
乾固する。残った物質をエタノール−イソプロピルエー
テル（5:15ml）およびアセトン：イソプロピルエーテル
（4:4ml）から２回再結晶化すると、ｔ−ブチル（3aS−
シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリ
メチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イルカーボ
ネートフマレート半水和物587mgが生成した。融点132〜
133℃ 元素分析（C18H26N2O3・C4H4O4・0.5H2Oとして） 計算値:C 59.58％、Ｈ 7.05％、Ｎ 6.32％ 分析値:C 59.89％、Ｈ 6.84％、Ｎ 6.28％ 例３ （3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒ
ドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドー
ル−５−イルｔ−ブチルカーボネートセスキフマレート 例２のエセロリンのｔ−ブチルカーボネート（2.56g、
8.05mmol）のジクロロメタン10ml中溶液を脱ガスし、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（1.53g、1.05eq.）のジクロロ
メタン（25ml）中溶液を加えた。室温に30分間置いたの
ち、溶媒を蒸発させ、残留物をフラツシユクロマトグラ
フイー（SiO235g、ジクロロメタン１で溶出）で精製
すると、精製油状物（2.9g、90％）が得られた。この油
状物をエーテル中に溶解し、フマール酸のエタノール溶
液（850mg、1.0eq.）で処理した。溶媒を濃縮乾固し
た。残留物をアセトンに溶解し、１回過し、ついで約
7mlに濃縮した時点でイソプロピルエーテルを徐々に加
えて再結晶化させた。直ちに生成した結晶を集め乾燥す
ると、（3aS−シス）−７−ブロモ−1,2,3,3a,8,8a−ヘ
キサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕イ
ンドール−５−イルｔ−ブチルカーボネートセスキフマ
レート2.16gが生成した。融点146〜147.5℃ 元素分析（C18H25BrN2O3・1.5C4H4O4として） 計算値:C 50.44％、Ｈ 5.47％、Ｎ 4.90％ 分析値:C 50.59％、Ｈ 5.34％、Ｎ 4.86％ 例４ ビス（3aS−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,
3a,8−トリメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−
イルカーボネート エセロリン（2g、9.2mmol）のジクロロメタン50ml中溶
液を脱ガスし、1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.5
g、1eq.）を一度に加え、ついで室温で１時間撹拌し
た。さらに当量のエセロリン（2g、9.2mmol）をこの溶
液に加え、反応混合物を窒素気相下に室温で一夜撹拌し
た。溶液を濃縮し、得られた残留物をアルミナクロマト
グラフイー（50％酢酸エチル／ジクロロメタン）、つい
でシリカゲルフラツシユクロマトグラフイー（15％メタ
ノール／アセトン）によって精製すると油状物（1.15
g、薄層クロマトグラフイーで純粋）が生成した。この
油状物を熱石油エーテルから結晶化すると、ビス（3aS
−シス）−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−ト
リメチルピロロ〔2,3−ｂ〕インドール−５−イルカー
ボネート0.7gが得られた。融点101〜102℃ 元素分析（C27H34N4O3として） 計算値:C 70.09％、Ｈ 7.42％、Ｎ 12.11％ 分析値:C 70.05％、Ｈ 7.39％、Ｎ 12.20％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーバラ・イー・カリス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07407）エルムウツドパーク．フエンチ ヤクアベニユー69 (56)参考文献 特開 昭54−112897（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23881（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】式Ｉ （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アラルキルまたは であり、Ｘは水素またはハロゲンである）で示される化
合物、その医薬的に許容される酸付加塩、ならびにそれ
らに異性体がある場合にはその幾何および光学異性体、
およびそれらのラセミ混合物。 - 【請求項２】活性成分として請求項１記載の化合物およ
びその適当な担体を含有する鎮痛剤としての医薬組成
物。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物を製造するにあた
り、 （ａ）式II で示される化合物を式 （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル、アリール
またはアラルキルである）で示されるカーボネートと反
応させて式ＩにおいてＲは前記で定義したとおりであ
り、そしてＸは水素である化合物を生成させるか、また
は （ｂ）式IIの化合物を式 で示される1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応さ
せて式Ｖ の化合物を生成させ、この化合物をその場で再び式IIの
化合物と反応させて、式ＩにおいてＲが （式中、Ｘは水素である）である化合物を生成させ、そ
して （ｃ）場合により、式ＩにおいてＸが水素である化合物
を式 （式中、Ha1はCl、BrまたはＩである）で示されるＮ−
ハロスクシンイミドと反応させて、式ＩにおいてＸがハ
ロゲンである化合物を生成させる ことを特徴とする方法。
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| US07/329,171 US4971992A (en) | 1989-03-27 | 1989-03-27 | Carbonate derivatives of eseroline |
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