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JPH0735381B2 - 新規窒素含有マクロ環状リガンド、調製方法、多金属錯体、及び診断用組成物 - Google Patents

新規窒素含有マクロ環状リガンド、調製方法、多金属錯体、及び診断用組成物

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JPH0735381B2
JPH0735381B2 JP4505010A JP50501092A JPH0735381B2 JP H0735381 B2 JPH0735381 B2 JP H0735381B2 JP 4505010 A JP4505010 A JP 4505010A JP 50501092 A JP50501092 A JP 50501092A JP H0735381 B2 JPH0735381 B2 JP H0735381B2
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JP
Japan
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group
chain
alkyl
straight
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JP4505010A
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ルッソ，オリビエ
シャエフェル，ミッシェル
ブイロ，アンヌ
メイエ，ドミニク
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ゲールベ ソシエテ アノニム
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Publication date
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Publication of JPH0735381B2 publication Critical patent/JPH0735381B2/ja
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の窒素含有環状リガンド及びそれらのリ
ガンドにより形成される金属錯体、及びそれらの錯体の
診断及び治療的適用、特に核磁気共鳴像、インビボ化学
シフト剤として、Ｘ線放射線学 び核医学へのそれらの
錯体の適用に関する。
本発明はまた、それらのリガンドの調製方法にも関す
る。
従って、本発明は、下記式I: 〔式中、A1,A2,A3及びA4は、同一であっても又は異なっ
ていても良く、お互い独立して、下記基を表わし； ここでｍ及びｎは、同一であっても又は異なっていても
良く、ｍ及びｎの合計は１〜５であり、R4及びR5は、同
一であっても又は異なっていても良く、水素原子、直鎖
又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル基、直鎖又は枝分れの鎖
のC1−C6ヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアルキ
ル基、官能基Ｆ、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ
−C1−C6アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のヒドロオキシ
−C1−C6−アルコキシ−C1−C6アルキル基又は直鎖又は
枝分れ鎖のポリヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ−C1−
C6アルキル基、アリール基又はハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基又はC1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキ
シアルキル、C1−C6ポリヒドロキシアルキル、C1−C6ア
ルコキシ及びC1−C6アルコキシ−C1−C6−アルキル基か
ら選択された１又は複数の同一の又は異なった置換基に
より置換されたアリール基、アラルキル基又はハロゲン
原子、ヒドロキシル基、ニトロ基又はC1−C6アルキル、
C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ポリヒドロキシアル
キル、C1−C6アルコキシ又はC1−C6アルコキシ−C1−C6
−アルキル基から選択された１又は複数の同一又は異な
った置換基により置換されたアラルキル基（前記アラル
キル基のアルキル基はC1−C6及び直鎖又は枝分れ鎖であ
る）を示し、R10は基R4又はR5、ヒドロキシル基又はC1
−C6アルコキシ基を表わし； R1,R2及びR3は、同一であっても又は異なっていても良
く、水素原子及び （式中、R9は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アル
キル基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル
基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル
基又は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6−
アルキル基を表わし、そしてR13は直鎖又は枝分れ鎖のC
1−C6アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6−ヒドロ
キシアルキル又は−ポリヒドロキシアルキル基、直鎖又
は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6−アルキル基又
は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6−ヒドロキシアルコキシ−
又は−ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6基を表わす）
から選択され； Ｂは、 を表わし、ここでＷは を表わし、ここでｐ及びｑは同一であっても異なってい
ても良く、０〜６であり、R11及びR12は同一であっても
又は異なっていても良く、ｐが０以外である場合、R10
と同じであり、そしてｐが０に等しい場合、R4及びR5と
同じであり、そしてＸは を表わし、ここで、R6及びR7は、それらが結合される炭
素原子と共に、複素環式化合物、場合によっては、２つ
の融合環から成り、12員までを含み、この１〜４員が酸
素、 （R8は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル
基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル基、
直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル基又
は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ基を表わす）、
リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記複
素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は
枝分れ鎖のC1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6
ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒ
ドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキ
シC1−C6−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロ
キシアルコキシ−C1−C6−アルキル及び直鎖又は枝分れ
鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6−アルキ
ル基及び前記官能基Ｆから選択された１又は複数の基に
より任意に置換され、又はＷは、下記基： を表わし、ここで、p,q,R1,R2,R3,R11,R12,A1,A2,A3及
びA4は上記の通りであり、そしてＺは、複素環式化合
物、場合によっては、２つの融合環から形成され、12員
までを含み、この１〜４員が酸素、 （R8は上記の通りである）、リン及び硫黄から選択され
たヘテロ原子であり、前記複素環式化合物は、ヒドロキ
シル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキ
ル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6−ヒドロキシアルキル、
直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル、直
鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシC1−C6−アルキル、
直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルコキシ−C1−
C6−アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロ
キシアルコキシ−C1−C6−アルキル基、及び前記官能基
Ｆから選択された１又は複数の基により任意に置換さ
れ、ｌは０〜５の整数であり、 R1,R2及びR3のうち少なくとも２つが、 を表わす条件下で、R9及びR13は上記の通りであり、基A
1,R2,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12及びR13は、l,m,n及びｑ
が０以外である場合、又は前記基のいくつかが存在する
場合、それぞれA1,R2,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12及びR13
とは異なることが理解される〕で表わされるリガンド並
びに無機又は有機塩基又は塩基性アミノ酸により形成さ
れるそれらの化合物の塩に関する。
式Ｉの好ましい化合物は、下記一般式II: 〔式中、R1,R2,R3及Ｗは上記の通りであり、そしてＲ′
1,R′２及びＲ′３は同じであっても又は異なっていて
も良く、基R4又はR5を表わす〕に対応する化合物であ
る。
一般式II〔式中、R1,R2及びR3がCH−COOH基を表わす〕
で表わされる化合物が特に好ましい。
これらの化合物の中で、さらに好ましい化合物は、下記
一般式III: 〔式中、Ｒ″２及びＲ″３は、水素原子、メチル基及び
エチル基から選択され、Ｗは上記の通りである〕で表わ
される化合物の群である。
好ましい基Ｘの中で、次のものが言及され得る：チエニ
ル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、フリ
ル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、
ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、
2H−ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、３−ヒドロ
キシ−６−メチル−２−ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ピロリジ
ニル、Δ３−ピロリニル、イミダソリジニル、Δ２−イ
ミダゾリニル、ピラゾリジニル、Δ３−ピラゾリニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、ジオキサニ
ル及びジオキソラニル基、場合によっては、ヒドロキシ
ル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル、
直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル、直鎖又
は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル、直鎖又は
枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ、直鎖又は枝分れ鎖のC1−
C6アルコキシ−C1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1
−C6ヒドロキシアルコキシ−C1−C6アルキル及び直鎖又
は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6
アルキルから選択された１又は複数の基により置換され
た基。
次の基が特に好ましい：ピロリジニル、イミダゾリル、
オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、テトラ
ヒドロピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒド
ロフリル、ジオキサニル、オキサジニル、チエニル、モ
ルホリニル、ピペリジニル及びジオキソラニル、前記基
において、窒素原子はC1−C6アルキル基、直鎖又は枝分
れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル基、直鎖又は枝分れ鎖
のC1−C6ポリヒドロキシアルキル基又は直鎖又は枝分れ
鎖のC1−C6アルコキシ基により任意に置換され、そして
複素環式化合物はヒドロキシル、メルカプト、C1−C6ア
ルキル及びC1−C6ヒドロキシアルキルから選択された１
又は複数の基により任意に置換される。
さらに、２つの融合環から成る好ましい基Ｘの中で、次
のものが言及される：ベンゾフリル、イソベンゾフリ
ル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、イ
ンドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フタラ
ジニル、キナゾリニル、プテリジニル、イソクロマニ
ル、インドリニル及びイソインドリニル基、場合によっ
ては、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖の
C1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシ
アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシアルキ
ル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ、直鎖又は枝
分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル、直鎖又は
枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルコキシ−C1−C6アルキ
ル及び直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルコ
キシ−C1−C6アルキルから選択された１又は複数の基に
より置換された基。
好ましい基Ｚの中で、次の基が言及され得る：チオフェ
ネジイル、ジヒドロチオフェネジイル、テトラヒドロチ
オフェネジイル、フランジイル、ジヒドロフランジイ
ル、テトラヒドロフランジイル、ピランジイル、ジヒド
ロピランジイル、テトラヒドロピランジイル、ピロレジ
イル、2H−ピロレンジイル、ジヒドロピロレンジイル、
テトラヒドロピロレンジイル、イミダゾレジイル、ピラ
ゾレジイル、ピリジネジイル、３−ヒドロキシ−６−メ
チル−２−ピリジネジイル、ピラジネジイル、ピリミジ
ネジイル、ピリダジネジイル、チアゾレジイル、イソチ
アゾレジイル、オキサゾレジイル、イソキサゾレジイ
ル、フラザンジイル、ピロリジネジイル、Δ２−ピロリ
ネジイル、イミダゾレニジイル、Δ２−イミダゾリネジ
イル、ピラゾリジネジイル、Δ３−ピラゾリネジイル、
ピペリジネジイル、ピペラジネジイル、モルホリネジイ
ル、ピランジイル、テトラヒドロピランジイル、テトラ
ゾレジイル、ジオキサネジイル、ジオキソラネジイル、
ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイル、クロメ
ネジイル、インドリジネジイル、プラネジイル、キノリ
ネジイル、フタラジネジイル、キナゾリネジイル、プテ
リジネジイル、イソクロマンジイル、インドレジイル、
イソインドレジイル、インダゾレジイル、インドリネジ
イル及びイソインドリネジイル。
一般的に好ましい複素環式化合物は、ヘテロ原子がマク
ロ環式物の窒素原子に関してβ−位置に配置されている
化合物である。
前記官能基Ｆの中で、次の基が特に言及される： 好ましい式Ｉの化合物の中で、言及され得る化合物は、
Ｗが次の基を表わす化合物である： 式Ｉの次の化合物が特に好ましい： 高分子は、タンパク質、たとえばアルブミン、抗体、特
にモノクローナル抗体、抗体フラグメント、アジアロ糖
タンパク質、又はポリマー、たとえばデキストラン又は
ポリリシンであり得る。
式Ｉのリガンドは、次の連続段階により調製され得る： ａ）下記式IV: Ｗ−NH2 IV 〔式中、Ｗは上記の通りである〕で表わされる化合物
と、下記式V: 〔式中、R4,R5,R10,m及びｎは上記の通りであり、Ｐは
メシルオキシ及びトシルオキシ基及びBr,Cl及びＩ原子
から選択された遊離基を表わし、そしてTsはトシル基を
示す〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式VII: で表わされる化合物を得、 ｂ）式VIIの化合物と下記式VIII: 〔式中ｌは上記の通りである〕で表わされる化合物とを
反応せしめ、下記式IX: で表わされる化合物を得、 ｃ）トシル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化する。
トシル基の除去は、特に式IXの化合物と、 −WO−8602352に記載されるように還流下で酢酸中、臭
酸とを、又は −ヨーロッパ特許EP−287,465に記載されるように約100
℃で濃硫酸とを、又は −Helvetica Chimica Acta、第71巻、1988、685ページ
に記載されるように液体アンモニア中、ナトリウムと
を、又は、 −Helvetica Chimica Acta、第73巻、1990、176ページ
に記載されるように約100℃の温度でブタノール中、ナ
トリウムとを反応せしめることによってもたらされ得
る。
アルキル化反応は： −ヨーロッパ特許EP−287465に記載されるように、段階
ｃ）で得られた化合物とクロロ酢酸又はクロロアセテー
トとを反応せしめることによって直接的に、又は −ヨーロッパ特許EP−299795に記載されるように、塩基
の存在下でDMAC又はDMF中、α−ブロモ酢酸又はα−ク
ロロ酢酸のエステル、たとえばtert−ブチルブロモアセ
テート又はtert−ブチルクロロアセテートと又はJ.Che
m.Soc.Chem.Commun.1989、794ページに記載されるよう
に炭酸テシウムの存在下でエタノール中、エチルブロモ
アセテートと段階ｃ）で得られた化合物とを反応せし
め、続いてヨーロッパ特許EP−299795に記載されるよう
に、tert−ブチルエステルの場合、既知の鹸化法により
又は周囲温度で過剰のトリフルオロ酢酸によりその得ら
れた化合物の鹸化により間接的に行なわれ得る。
上記に定義されるような一般式IIの化合物の群は、次の
連続的段階： ａ）一般式IV: Ｗ−NH2 IV 〔式中、Ｗは上記の通りである〕で表わされる化合物
と、下記式X: 〔式中、Ｒ′２は上記の通りであり、そしてＰ′はトシ
ル、メシル、フェニルスルホニル又は４−メトキシフェ
ニルスルホニル基を表わす〕で表わされる化合物とを反
応せしめ、下記式XI: で表わされる化合物を得、 ｂ）式XIの化合物と、下記式XII: 〔式中、Ｒ′３及びＰ′は上記の通りである〕で表わさ
れる化合物とを反応せしめ、下記式XIII: で表わされる化合物を得、 ｃ）式XIIIの化合物と下記式XIV: 〔式中、Ｐ′及びＲ′１は上記の通りである〕で表わさ
れる化合物とを反応せしめ、下記式XV: で表わされる化合物を得、 ｄ）前記基Ｐ′を除去し、下記式XVI: で表わされる化合物を得、そして ｅ）式XVIの化合物をアルキル化する段階により調製さ
れ得る。
段階ａ）及びｂ）の反応は、溶媒、たとえばDMF、トル
エン又はアセトニトリル中において40℃〜100℃の程度
の温度で行なわれる。
段階ｃ）での反応は、Org.Synth.1979、第58巻、86〜97
ページに記載されるように高温でNaHの存在白で、DMF中
において又はJ.Org.Chem.1984、第49巻、110〜113に記
載されるように40〜80℃の程度の温度で無水DMF中、炭
酸セシウムを用いて、又は相移行触媒により行なわれ
る。
基Ｐ′の除去及びアルキル化のための反応は、上記のよ
うに、式Ｉの化合物の調製のために生じる。
式XVの化合物はまた、次の手段： ａ）上記のようにして式Ｘの化合物とベンジルアミンと
を反応せしめ、式VXII: 〔式中、BZはベンジル基を表わす〕で表わされる化合物
を得、 ｂ）上記のようにして式XIIの化合物と式XVIIの化合物
とを反応せしめ、式XVIII: で表わされる化合物を得、 ｃ）式XIVの化合物と式XVIIIの化合物とを反応せしめ、
下記式XIX: で表わされる化合物を得、 ｄ）式XIXの化合物を水素化し、下記式XX: で表わされる化合物を得、そして ｅ）式XXの化合物と式Ｗ−Ｐ″〔式中、Ｗは上記の通り
であり、そしてＰ″は基Ｐ′又は塩素又は臭素原子を表
わす〕とを反応せしめ、上記式XVの化合物を得ることに
よって調製され得る。
基Ｐ′の除去及びアルキル化のための反応は、式Ｉの化
合物の調製のために上記のようにして行なわれる。
式IVのアミン、たとえば２−アミノメチル−１−エチル
ピロリジン、２−アミノエチル−１−メチルピロリジ
ン、２−アミノメチルフラン、２−アミノメチルテトラ
ヒドロフラン及び２−メチルアミノピリジンは既知の生
成物であり、それらの生成物はAldrichにより市販され
ており、又はたとえば、次の手段： ａ）Journal of Pharmaceutic Sciences,1970、第59
巻、1676〜1679に記載されるように、下記式XXI: で表わされる化合物をクロロ過安息香酸によりエポキシ
化し、 ｂ）Tetrahedron Letters第31巻、1990、5461〜5644ペ
ージに記載されるように、前記得られた化合物とニトリ
ル、たとえばNaN3とを塩化アンモニウムの存在下で水性
メタノール中において反応せしめ、下記式XXII: で表わされる化合物を得、 ｃ）Synthesis 4,1990、366〜368ページに記載されるよ
うに、パラジウム化木炭上で水素により式XXIIの化合物
を還元し、下記式XXIII: で表わされるその対応するアミンを得ることによって調
製され得る。
同じ方法が、次の化合物： から次のアミン： を調製するためにくり返えされ得る。
これらの化合物のための調製方法は、Normant and Cast
ro,C.R.Acad.Sciences,259,1964,p.830;Ficini,Bull So
c.Chim.Fr.,1956,p.119−123;Mikailovic,Helv.Chim.Ac
ta.vol.56,No.8,1973,p.3056;Colonge and Buendia,C.
R.Acad.Sciences,261,1965;Olsen,Chem.Ber.vol.91,195
8,p.1589−1594によりより詳細記載される。
下記式： で表わされるアミンはまた、３−メチルイミダゾールと
ホルムアルデヒドとを反応せしめ、下記式： で表わされる化合物を得、これをSOCl2と反応せしめ、
下記式： で表わされる化合物を得、続いてその得られた生成物と
NaN3とを反応せしめ、次に触媒水素化することによって
調製され得る。
式Ｘ及びXIIの化合物は、下記式XXIV: 〔式中、Ｒ′２及びＲ′３は上記の通りである〕で表わ
される化合物と、式Ｐ′−Cl〔式中、Ｐ′は上記の通り
である〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式XX
V: で表わされる化合物を得、前記化合物と、水性KOHとをH
elvetica Chimica Acta、第68巻、1985、289ページに記
載されるようにして反応せしめ、式Ｘ又はXIIの対応す
る化合物を得、又はピリジンの存在下で塩化トシルと下
記式： で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式： で表わされる化合物を得ることによって調製され得る。
式Ｉのダイマーは、上記に類似する方法、すなわち： ａ）下記式IVa: H2N−Ｗ−NH2 IVa 〔式中、Ｗ′は下記基： （ここで、p,q,R11及びR12は上記の通りであり、そして
Ｘ′は下記基： （式中、Ｒ′６及びＲ′７は、それらが結合される炭素
原子と共に、複素環式化合物、場合によっては、２つの
融合環から成り、12員までを含み、この１〜４員が酸
素、 （R8は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル
基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル基、
直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル基又
は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ基を表わす）、
リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記複
素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は
枝分れ鎖のC1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6
ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒ
ドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキ
シC1−C6−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロ
キシアルコキシ−C1−C6−アルキル及び直鎖又は枝分れ
鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6−アルキ
ル基及び前記官能基Ｆから選択された１又は複数の基に
より任意に置換される）で表わされる基から選択された
基を表わす）で表わされる基を表わす〕で表わされる化
合物と、上記式Ｖの化合物とを反応せしめ、下記式VII
a: で表わされる化合物を得、 ｂ）式VIIaの化合物と上記の式VIIIの化合物とを反応せ
しめ、下記式IXa: で表わされる化合物を得、 ｃ）トシル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化することによって調製
され得る。
本発明はまた、ラントニドイオン、遷移金属イオン、バ
リウム、ビスマス、鉛及び放射性同位体99mTc,111In,90
Y,64Cu及び169Ybから選択された少なくとも１種の金属
イオン及び式Ｉの少なくとも１種のリガンドにより形成
される錯体、並びに医薬的に許容できる無機又は有機塩
基又は塩基性アミノ酸とのそれらの錯体の塩に関する。
錯体は、一金属又は多金属、好ましくは一金属又は二金
属及び中性又はイオン性である。
これらの錯体において、金属イオンは好ましくは、ガド
リニウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、鉄（F
e3+）、マンガン（Mn2+）及びバリウムである。
言及され得る塩の例は、水酸化ナトリウム、Ｎ−メチル
グルカミン、ジエタノールアミン、リシン及びアルギニ
ンにより形成される塩である。
錯体は、水性溶媒中において金属の塩又は酸化物とリガ
ンドとを反応せしめ、そして適切な場合、塩を形成する
ために中和することによって得られる。
本発明は、式Ｉのリガンド、及びラセミ混合物の形での
上記錯体のみならず、またそれらのリガンド及び錯体の
立体異性体も包含することが明白である。
式Ｉのリガンドにより形成される本発明の錯体は、ヒト
及び動物においてインビトロ及びインビボ診断用途に使
用され得る。
核時期共鳴イメージング及びインビボNMR分光学におい
て、それらは緩和剤として使用され得：この目的のため
には、次の金属により形成される錯体が好ましい:Gd3+,
Mn2+及びFe3+;磁気感受性剤として使用され得：この目
的のためには、金属Dy3+,Ho3+,Tb3+及びEr3+により形成
される錯体が好ましく；又は化学シフト剤として使用さ
れ：この目的のためには、金属Eu3+,Pr3+及びYb3+によ
り形成される錯体が好ましい。
式Ｉのリガンド及びランタニド、La3+,Bi2+,Ba2+及びPb
2+から選択された金属により形成される錯体がＸ線イメ
ージングに使用され得る。
核医学においては、式Ｉのリガンド及び金属99mTc,111I
n,64Cu及び169Ybにより形成される錯体が放射性診断用
途に使用され得、そして金属90Y,111In,169Yb,212Bi及
び64Cuにより形成される錯体が、適切な生物分子に錯体
を結合した後、放射性治療用途に使用され得る。
式Ｉのリガンド及びEu3+及びTb3+から選択された金属イ
オンにより形成された錯体が、発光を用いてのインビト
ロ診断用途、たとえば免疫螢光アッセイに使用され得
る。
本発明はまた、ヒトに投与され得る診断組成物にも関
し、その組成物は、式Ｉのリガンド及びランタニドイオ
ン、遷移金属イオン、バリウム、ビスマス、鉛及び次の
放射性同位体99mTc,111In,90Y,64Cu及び169Ybから選択
された少なくとも１種の金属イオンにより形成された少
なくとも１種の錯体、並びに医薬的に許容できる無機又
は有機塩基又は塩基性アミノ酸とのそれらの錯体の塩を
含んで成り、前記錯体は、場合によっては、生物分子又
はポリマーに結合され、又はリポソームにカプセル化さ
れる。
本発明はまた、生物分子又はポリマーに結合された又は
リポソームにカプセル化された上記錯体を含む治療組成
物にも関する。
これらの組成物は、特に、医薬的に許容できる水性溶媒
中、本発明の錯体の溶液から成る。
好都合には、本発明の組成物の配合物は、本発明の少な
くとも１つの錯体の他に、カルシウム又は亜鉛錯体の形
での対応するリガンド0.05〜10モル％を含む。
本発明の診断組成物は： −非経口的、たとえば静脈内、動脈内、リンパ内及び皮
下的に、 −経口的に、 −クモ膜下に、及び −エアゾールの形での気管支内に投与され得る。
磁気共鳴イメージングにおいては、投与量は、投与の態
様に依存してひじょうに異なる。
静脈内又は静脈内投与に関しては、投与量は約0.01〜2m
M/kgである。
経口投与のためには、この投与量は10mM/kgまでの範囲
であり得る。
他の投与態様に関しては、有用な投与量は一般的に、1m
M/kg以下であり、そしてクモ膜下投与のためには、その
投与量は一般的に0.05mM/kg以下である。
インビボ分光学のための化学シフト剤として、NMRイメ
ージングにおいて磁気感受性剤として及びＸ線放射線学
においてコントラスト剤として使用するためには、投与
量は同じであるが、但し、静脈内又は動脈内投与の場
合、その投与量は0.2〜5mM/kgである。
次の例は、本発明の化合物の調製を例示する。
例 1: 下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる化合物の調製。
テトラヒドロフルフリルアミン8.3g（82mモル）及びト
シルアジリジン32.4g（164mモル）を、100℃の温度で無
水トルエン500cm3に溶解する。その混合物を、この温度
で20時間攪拌する。次に、その反応混合物を濾過し、そ
して溶媒を蒸発せしめる。得られた油状物をシリカプラ
バを通して濾過する。溶媒の蒸発後、樹脂性生成物（ゆ
っくりと結晶化する）28.4gを得る。
収率:70％。
TLC:シリカ;CH2Cl2/酢酸エチル:90/10;Rf:0.3。
ｂ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）で調製された生成物9.9g（20mモル）を、無水DMF12
00cm3に溶解する。反応体がアルゴン雰囲気下に置かれ
た後すぐに、30gの粉の無水Cs2CO3を添加し、そしてそ
の混合物を30℃に加熱する。DMF300cm3中、Ｎ−トシル
−ビス（２−トシルオキシエチル）アミン11.35gの溶液
を滴下する。その反応混合物を、出発材料が消えるまで
攪拌する。反応が完結した時、その混合物を濾過し、そ
して溶媒を減圧下で蒸発せしめる。残留物を、ジクロロ
メタン500cm3に取る。そのクロロメチレン溶液を濾過
し、そして水により３度洗浄する。MgSO4上での乾燥の
後、ジクロロメタンを蒸発する。残留物を、シリカ上で
のクロマトグラフィー処理により精製する。純粋生成物
7gを得る（収率:49％）。
TLC:シリカ;CH2Cl2/酢酸エチル:95/5;Rf:0.4。13 C NMR:150〜130ppm、芳香族基、トシル基;80,71.8,5
3,34.8及び29.8ppm、テトラヒドロフリフリル単位;61〜
53ppm、マクロ環式化合物;26,24ppm、トシル基のCH3。
ｃ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｂ）で得られた生成物5gを、無水ｎ−ブタノール250cm3
に添加する。その混合物を、無水窒素雰囲気下で攪拌
し、そして100℃の温度に加熱する。完全な溶解の後、
ナトリウム15gを、少しずつ、その溶液に添加する。添
加が完結した時、ブタノールを蒸発し、そして残留物を
水に取る。その水溶液を蒸発し、そして残留物を、無水
エタノールに取る。
エタノールの蒸発の後、生成物をジクロロメタンに取
り、そしてその塩を濾過する。クロロメチレン溶液を蒸
発し、そして得られた油状残留物を、1Mの塩酸200cm3に
溶解する。その酸溶液を蒸発乾燥せしめる。乾燥の後、
塩酸塩の形での生成物1.8gを得る。
TLC:シリカ−ジオキサン／水／アンモニア:8/3/2;Rf:0.
1。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｃ）で調製された生成物58mg及び炭酸水素ナトリウム1.
5gを、無水DMF 40cm3に懸濁する。反応体をアルゴン雰
囲気下に置き、そしてその混合物を50℃の温度に加熱す
る。次に、tert−ブチルブロモアセテート1cm3及び無水
DMF 10cm3の溶液を、滴下する。24時間後、DMFを減圧下
で蒸発せしめる。次に生成物をCH2Cl2に溶解し、そして
塩を濾過により分離する。ジクロロメタンの蒸発の後、
シリカ上でのクロマトグラフィー処理により精製された
黄色の油状物を得る。ゆっくりと結晶化する純粋な生成
物650mgを得る。
TLC:シリカ;CH2Cl2/メタノール10％;Rf:0.5。
IR:1710cm-1カルボニル結合。+ H NMR:1.43ppm、シングレット、tert−ブチル。13 C NMR:173ppm、カルボニル;83ppm、第4C tert−ブチ
ル;28ppm、メチル基;74,69,30,26ppm、テトラヒドロフ
ラン単位。
質量スペクトル:MH+ 599。
ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｄ）で調製された生成物650mgを、トリフルオロ酢酸10c
m3に溶解する。その混合物を周囲温度で24時間攪拌す
る。次にトリフルオロ酢酸を蒸発し、そして残留物を水
と共に同時蒸発する。次に生成物をIRA458OH-樹脂上で
精製する。最終的に生成物150mgを得る。
TLC:シリカ；酢酸エチル／イソプロパノール／アンモニ
ア:12/35/30;Rf:0.6。13 C NMR:170ppm、カルボニル;74,65,27,22ppm、テトラ
ヒドロフラン単位。
質量スペクトル:MH+ 431。
上記化合物のガドリニウム錯体を、80℃で水100ml中に
前記例で得られた粗化合物（8mモル）及びGd2O3（4mモ
ル）を懸濁し、そしてそれを24時間攪拌することによっ
て調製する。
その溶液を周囲温度に冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸
発する。
得られた固形物を水15ml及びC2H5OH 5mlに溶解し、そ
してその溶液を、急速に攪拌されたアセトン750mlに滴
下する。
形成する沈殿物を濾過し、そして次に、アセトンにより
洗浄し、そして周囲温度で真空下で乾燥せしめる。
例 2: 下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ヨーロッパ特許EP−255471に記載される方法に従って調
製されたモノベンジルトリトシルシクレン29g（40mモ
ル）を、酢酸500cm3中、パラジウム化された木炭の存在
下で４×105Paの水素圧下で還元する。その混合物を70
℃で２時間攪拌する。濾過の後、溶媒を蒸発する。得ら
れた固形物を炭酸カリウム溶液及び次に水により連続的
に洗浄する。白色粉末23.7gを得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2/CH3OH（95/5）Rf:0.3;m.p.＝195℃。
収率93％。
ｂ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）で調製されたトリトシルシクレン5g（7.8mモル）;
P.C.Jocelyn,J.Chem.Soc.,3305（1957）に記載されるよ
うな２−クロロメチル−１−メチルイミダゾール1.45g
（8.6mモル）及びトリエチルアミン2.7cm3（19.7mモ
ル）を、ジクロロメタン50cm3に溶解する。その反応混
合物を１時間還流する。塩素化された試薬1.45g（8.6m
モル）を前記溶液に添加する。その反応混合物を12時間
還流する。ジクロロメタン10cm3に溶解されたトリエチ
ルアミン1.35cm3（9.85mモル）を添加し、そしてその反
応混合物をさらに12時間還流する。冷却の後、トリエチ
ルアミンを、水による洗浄により除去する。MgSO4上で
乾燥された有機和を濃縮し、そして次に、シリカ上での
クロマトグラフィー処理により精製する。白色粉末6gを
得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2/CH3OH（90/10）Rf:0.6、収率:53％。1 H NMR（DMSO）δ＝2.41ppm:2s,CH3 δ＝2.65ppm:m,CH2 3.05ppm＜δ＜3.7 ppm:m,CH2 6.7 ppm＜δ＜7.05ppm:d,CH＝CH 7.4 ppm＜δ＜7.75ppm:m,CH＝CH ｃ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｂ）で調製された生成物6g（8.3mモル）を、無水ｎ−Bu
OH 80cm3に溶解する。不活性雰囲気下に置かれたその溶
液を100℃に加熱する。ナトリウム5g（220mモル）をそ
の溶液にひじょうにゆっくりと添加する。それを100℃
で12時間保持する。溶媒は蒸発する。生成物を水に数回
取り、そして乾燥せしめ、次にジクロロメタンにより抽
出する（３度、20cm3）。溶媒を蒸発し、そして残留物
を6Nの塩酸50cm3に溶解する。その溶液を濃縮し、そし
てジクロロメタン15cm3より３度洗浄する。乾燥の後、
生成物2.9gを、塩酸塩の形で単離する。
TLC:SiO2;CH2Cl3/CH3OH/NH4OH（4/4/2）。Rf:0.3。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｃ）で調製された生成物2.2g（5.8mモル）及び炭酸ナト
リウム6.3g（58mモル）を、無水DMF 35cm3に懸濁する。
その混合物を不活性雰囲気下に置き、そして60℃に加熱
する。DMF 35cm3に溶解されたtert−ブチルブロモアセ
テート3.75g（19.2mモル）を滴下する。24時間の反応時
間の後、DMFを蒸発する。生成物をジクロロメタン100cm
3に取り、そして水70cm3により３度洗浄する。有機相を
MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカ上でのクロマ
トグラフィー処理により精製する。溶媒の蒸発及び乾燥
の後、白色粉末1.4gを単離する。収率:40％。
TLC:SiO2;CH2Cl2/EtOH（90/10）;Rf:0.5。
IR（KBr）:1720cm-1 C＝０。1 H NMR（DMSO）δ＝1.4ppm:2s,C（CH3）３ ２＜δ＜3.5 ppm :m,CH2＝CH 6.5＜δ＜7.05ppm:d,CH＝CH13 C NMR（DMSO）：δ＝27.4ppm,CH3 δ＝31.7ppm,CH3 δ＝48.9ppm,CH2 δ＝55.0ppm,CH2 δ＝55.7ppm,CH2 δ＝80.9ppm,C δ＝121.0ppm,HC＝CH δ＝125.5ppm,HC＝CH δ＝146.0ppm,C＝Ｎ δ＝171.6ppm,C＝０ δ＝172.3ppm,C＝０ 質量スペクトル（FAB）M/Z＝632（Ｍ＋Na+） ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
ｄ）で調製された生成物1g（1.64mモル）を、トリフル
オロ酢酸40cm3に溶解する。不活性雰囲気下に置かれた
その溶液を、周囲温度で20時間攪拌する。次にトリフル
オロ酢酸を蒸発し、そして次に、水と共に共沸混合物と
して除去する。粗生成物をIRA458樹脂上で精製する。白
色粉末600mgを単離する。収率:83％。
TLC:SiO2;AcOEt/イソプロパノール/NH4OH;Rf＝0.5。
IR（KBr）3450cm-1 OH 1650cm-1 C＝０1 H NMR（DMSO）2.6＜δ＜4ppm:m;CH2 and CH3 6.8＜δ＜7.1ppm:d;CH＝CH δ＝7.4ppm:m;OH13 C NMR（DMSO）δ＝32.7ppm,CH3 δ＝49.6ppm,CH2 δ＝50.7ppm,CH2 δ＝51.2ppm,CH2 δ＝54.8ppm,CH2 δ＝122.0ppm,CH＝CH δ＝125.7ppm,CH＝CH δ＝144.0ppm,C＝Ｎ δ＝170.1ppm,2C＝０ δ＝171.1ppm,1C＝０ 例 3: 下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる2:5−ジトシル−1,4:3,6−ジアンヒドロソ
ルビトールの調製。
2:5−ジトシル−1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール
を、J.Am.Chem.Soc.68（1946）927ページ及びJ.Chem.So
c.（1946）393ページに記載される方法に従って、Aldri
ch Chimie（Strasbourg）から商標Isosorbide として
入手できる1,4:3,6−ジアンヒドロ−Ｄ−ソルビトール
から調製する。
Isosorbide 100g当たりに得られる質量:213g;収率:69
％。TLC:SiO2、溶出液CH2Cl2/AcOEt:97/3,Rf:0.6。
ｂ）2:5−ジアジド−1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトー
ルの調製。
2:5−ジアジド−1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトール
を、Carbohydrate Research 85（1980）259ページに記
載される方法に従って、前記段階で得られた化合物から
調製する。
前記段階からの化合物150g当たりに得られた質量:37g;
収率57％;TLC:SiO2;溶出液：石油エーテル／エチルエー
テル:85/15;Rf:0.25。
IR:2100cm-1;アジドバンド。
ｃ）2:5−ジアミノ−1,4:3,6−ジアンヒドロソルビトー
ルの調製。
前記段階で得られた化合物4.5g（22.95mモル）を、95℃
でエタノール200cm3に溶解する。パラジウム化木炭1gを
添加し、そして次にその懸濁液を、50℃の温度で、13〜
14×105Paの水素圧下でオートクレーブに置く。その反
応混合物を一定の水素圧下で７時間攪拌し、そして次に
残留水素圧下で一晩放置する。
その反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発する。得ら
れた油状残留物をアセトニトリルに取り、そして形成さ
れた白色沈殿物を濾過により除去する。
得られた溶液を蒸発し、無色の油状物3.3gを得る。
収率:100％。
IR:2100cm-1でアジドバンドの消出;3360及び3280cm-1で
NHバンド。13 C NMR:55.67ppm−59.17ppm−72.41ppm−75.58ppm−8
2.33ppm−92.68ppm。
TLC:SiO2;溶出液CH2Cl2/MeOH/NH3:16/4/0.1。
Rf＝0.37。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた化合物5g（34.7mモル）及びアセト
ニトリル250cm3に熔解されたトシルアジリジン27.3g
（0.139モル）を、500cm3の三ツ首丸底フラスコ中に導
入する。その混合物を攪拌し、そして70℃で４日間加熱
する。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をシリカカ
ラム上で精製する。
予測される生成物17gを得る（収率52％）。
TLC:SiO2;CH2Cl2/MeOH:95/5。Rf＝0.35。
IR:3250cm-1;H−Ｎ−Ts。
ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた化合物15g（16.1mモル）、無水DMF
750cm3及び無水Cs2CO332gを、アルゴン雰囲気下に置か
れた21の三ツ首丸底フラスコ中に導入する。DMF 200cm3
中、トシル化されたビス−エタノールアミン18.25g（3
2.18mモル）の溶液をゆっくりと添加する。その混合物
を40℃で３日間加熱する。その溶液を濾過し、そしてDM
Fを蒸発する。化合物をシリカカラム上で精製する。
標記生成物8gを得る（収率:36％）。
TLC:SiO2,CH2Cl2/AcOEt:90/10,Rf＝0.65。1 H NMR:7.4〜7.8ppm、マルチプレット：芳香族Ｈ、トシ
ル基からのＨ、2.4ppm、シングレット：メチル、トシ
ル。
ｆ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物4g（2.91mモル）を、無水ｎ
−ブタノール350cm3中に導入する。その混合物を110℃
に攪拌しながら加熱する。反応体を無水窒素によりパー
ジし、そしてNa 20gを少しづつ、８時間にわたって添
加する。
次に温度を80℃に下げ、そして反応混合物を一晩攪拌す
る。
ブタノールの完全な除去の後、油状残留物を、水性の1M
のHClに取る。その溶液を濾過し、そしてジクロロメタ
ンにより洗浄する。
蒸発の後、アミン塩酸塩を、白色固形物の形で回収す
る。生成物2gが得られる。
TLC:SiO2;CH2Cl2/MeOH/水性NH4:4/4/2、起点を有するフ
レーム、Rf＝０。13 C NMR:40.72ppm−48.42ppm、マクロ環式化合物のＨ、
63.89ppm−66.03ppm、66.40ppm−70.16ppm−82.05ppm−
83.25ppm、中心のビス複素環式化合物の単位。
ｇ）下記式： で表わされる化合物の調製。
アセトニトリル45cm3中、前記段階で得られた生成物3.9
gを、冷却器及び磁気棒攪拌器を備えた500cm3の三ツ首
丸底フラスコ中に導入し、そしてアルゴン下に置く。
無水炭酸ナトリウム15gを、アセトニトリル40cm3と共に
添加する。
その混合物を攪拌し、そして40℃に加熱する。
アセトニトリル30cm3中、tert−ブチルブロモアセテー
ト10.8gの溶液を滴下する。
その混合物を、24時間後濾過し、そして反応溶液を濃縮
する。得られた油状物をエチルエーテルに取る。
得られた固形物をエーテルにより数回洗浄する。シリカ
カラム上での精製の後、標記化合物5.6gを得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2/MeOH:90/10/、Rf＝0.4。
FAB質量スペクトル（グリセロール）MH+ Na+ 1162 ｈ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物を、トリフルオロ酢酸30cm3
に溶解する。
反応混合物を周囲温度で16時間攪拌する。溶媒を蒸発
し、そして残留物を水に取る。
得られた溶液を濃縮する。生成物をIRA458樹脂上で精製
する。
TLC:SiO2;AcOEt/イソプロパノール／水性アンモニア:12
/35/30 Rf＝0.25＋0.42。13 C NMR:171.9ppm−171.6ppm−167.4ppm、カルボニル;5
7.55ppm−61.23ppm−62.57ppm−68.80ppm−79.18ppm−8
0.10ppm:中心の複素環式システム;53.9ppm:カルボキシ
メチルからのメチレン;50.62ppm−41.64ppm:マクロ環式
化合物。
例 4: 下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる2:5−ジトシル−1,4:3,6−ジアンヒドロマ
ンニトールの調製。
標記化合物を、Journal of Organometallic Chemistry
253（1983）249〜252に記載される方法に従って、Aldri
ch Chemie（Strasbourg）から商標Isomannide として
市販されている1,4:3,6−ジアンヒドロ−Ｄ−マンニト
ール73g（0.5モル）を調製する。
得られた質量＝196.2g;収率:86.5％。
ｂ）2:5−ジアジド−2,5−ジデオキシ1,4:3,6−ジアン
ヒドロイジトールの調製。
標記化合物を、Carbohydrate Research 85（1980）259
〜269に記載される方法に従って、前記段階で得られた
化合物98％（0.2モル）から調製する。
得られた質量:36g（収率85％）。
ｃ）2:5−ジアミノ−2,5−ジデオキシ1,4:3,6−ジアン
ヒドロイジノールの調製。
標記化合物を、JACS 7g（1956）3180及びSynthetic Co
mmunications 19（1989）1493〜1498に記載される方法
に従って、前記段階からの化合物12g（0.06モル）から
得る。得られた質量:9g。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた化合物8.8g（0.06モル）を、Ｎ−ト
シルアジリジン48.15g（0.244モル）の存在下でアセト
ニトリル800mlに溶解する。
その反応混合物を48時間還流する。その混合物を蒸発乾
燥せしめ、続いてカラムクロマトグラフィー処理する。
生成物26.1g（収率51％）を得る。
TLC（CH2Cl2 95/AcOEt 5/MeOH 5）:Rf＝0.5。1 H NMR（200MHz）（DMSO）:2.3ppm,CH3トシル7.3及び7.
6ppm、芳香族Ｈ。13 C NMR 128,130,138及び143ppm、芳香族Ｃ、中心ビス
複素環式システムからのＣ、22ppm、トシル基のCH3から
のＣ。
ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物30g（0.0323モル）を、アル
ゴン下で40℃で、Cs2CO3 94gの存在下で、無水DMF 1.8l
中に溶解する。１時間後、DMF 0.91l中、トリトシル化
されたジエタノールアミン36.6g（0.0645モル）の溶液
を、前記懸濁液にゆっくりと添加する。
その反応混合物を40℃で48時間、加熱する。濾過及びDM
Fの蒸発の後、得られた残留物をカラム上でクロマトグ
ラフィー処理する。
生成物16g（収率36％）をこのようにして得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2 95/AcOEt 4/MeOH 1:Rf＝0.15。
IR（KBrデスク）:3300cm-1でNH−Ts結合のバンド特徴の
消出。13 C NMR（200MHz）（DMSO）:128,130,138及び143ppm、
芳香族Ｃ、83,68及び66ppm、中心ビス−複素環式システ
ムからのＣ、75ppm及び50ppmでの未分解バンド、形成さ
れた２つの環からのＣ、 22ppm、トシルCH3。
ｆ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物16g（0.0116モル）を、還流
するために前もって加熱されたｎ−ブタノール840mlに
溶解する。断片に切断されたナトリウム73.6g（3.2モ
ル）をその溶液にゆっくりと添加する。その反応混合物
を80℃で12時間加熱する。溶媒の完全な除去の後、生成
物を塩酸300mlに取る。得られた溶液をCH2Cl2により２
度洗浄する。水性相を蒸発乾燥せしめる。予測される生
成物7.0g（収率90％）を得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2 4/MeOH 4/NH4OH 2:Rf＝0.1（I2により
展開）。13 C NMR（DMSO）:83.68及び66ppm、中心複素環式システ
ムからのＣ、 44,42,38及び37ppm、二環式システムからのＣ。
ｇ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物6g（0.00886モル）を、NaCO3
18.8g（0.177モル）の存在下で40℃でCH3CN 150mlに懸
濁する。CH3CN 80ml中、BrCH2COOtBu 13.8g（0.070モ
ル）の溶液を、前記混合物に滴下する。その反応混合物
を、攪拌しながら40℃で72時間加熱する。濾過の後、そ
の溶液を濃縮する。予測される生成物が結晶化する。濾
過及びエーテルによる洗浄の後、予測される生成物8.3g
（収率77％）を得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2 85/MeOH 15:Rf＝0.6。
IR:1710cm-1、カルボニルバンド。1 H NMR:1.4ppmシングレット、tert−ブチル基。13 C NMR（DMSO）:175ppm、カルボニル基からのＣ、 85ppm、tert−ブチル基からの第4C、 27ppm、CH3、 63,68及び80ppm、中心ビス複素環式システム。
ｈ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階で得られた生成物0.3g（0.0073モル）を、周囲
温度で、CF3COOH 130mlに溶解する。12時間の反応時間
の後、その反応混合物を濃縮し、そして次に水に取り、
そして蒸発する。
生成物をIRA458樹脂上で精製する。
TLC:SiO2;AcOEt 12/イソプロパノール 35/NH4OH 30:Rf
＝0.2＋0.35。13 C NMR:167及び172ppm、酸Ｃ、 63,68及び80ppm、中心複素環式システム、 54ppm、COOHに対してα−位置におけるCH2、 40＜δ＜50ppmマルチプレット、２つの環からのＣ。
FAB質量スペクトル（グリセロール）、MH+803。
例 5: 下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）3,4−エポキシテトラヒドロフランの調製。
標記生成物を、Journal of Pharmaceutical Sciences 5
9（1970）1676〜1679に記載される方法に従って、Aldri
ch Chimie（Strasbourg）から入手できる2,5−ジヒドロ
フラン58g（0.83モル）から得る。
得られた質量:54g、収率71％。
ｂ）３−ヒドロキシ−４−アジドテトラヒドロフランの
調製。
標記生成物を、Tetrahedron Letters 3（1990）5641〜5
644に記載される方法に従って、前記段階で得られた生
成物54g（0.63モル）から得る。
得られた質量:73g、収率90％。
ｃ）３−ヒドロキシ−４−アミノテトラヒドロフランの
調製。
標記化合物を、Synthesis 4（1990）366〜368に記載さ
れる方法に従って、前記段階からの生成物24g（0.19モ
ル）から得る。
得られた質量:20g。
ｄ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物10g（0.097モル）、50℃で72時
間、アセトニトリル600ml中、Ｎ−トシル−アジリジン3
8.2g（0.19モル）と共に混合する。その溶液を濃縮し、
そして次に得られた残留物を酢酸エチル／トルエン混合
物から結晶化する。
濾過、洗浄及び乾燥の後、生成物31g（収率64％）を得
る。
TLC:SiO2;CH2Cl2 90/MeOH 10:Rf＝0.5。1 H NMR（200MHz）（DMSO）:7.4で２つのダブレット及び
7.7ppm、芳香族プロトン、 5ppm、OH、 複素環式化合物のプロトン:4ppmでシングレット、3.7pp
mでマルチプレット、3.4ppmでマルチプレット、 ２＜δ＜3ppm、CH2−CH2及びCH3（Ts）。
ｅ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物18g（0.0362モル）を、40℃の温
度でアルゴン下で、炭酸セシウム54g（0.165モル）の存
在下でDMF 1200mlに溶解する。
DMF 600ml中、トリトシル化ジエタノールアミン20.6g
（0.0363モル）を添加する。
反応の終結の後、その反応混合物を濾過し、そして次に
濃縮する。
残留物をカラム上でクロマトグラフィー処理する。
得られた生成物15g（58％収率）である。
TLC:SiO2;CH2Cl2 95/MeOH 5:Rf＝0.2。
IR（KBr）3300cm-1、NHTs。1 H NMR（DMSO）芳香族プロトン： 7.6ppmトリプレット、7.4ppmダブレット、5.1ppmダブレ
ット、OH;テトラヒドロフランプロトン:4.1ppm、シング
レット、２＜δ＜3.9ppm未分解バンド。
ｆ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物20.5g（0.028モル）を、還流下で
ｎ−ブタノール440mlに溶解する。
ナトリウム32.0g（1.4モル）を、断片でゆっくりと添加
する。次にその反応混合物を、攪拌しながら、80℃の温
度に加熱する。
水を用いてのブタノールの除去の後、残留物を1NのHCl
300mlに取る。得られた溶液をCH2Cl2により洗浄し、そ
して次に蒸発乾燥せしめる。
生成物9gを得る； TLC:SiO2;CH2Cl2 4/MeOH 4/NH4OH 2:Rf＝0.1（I2）、13 C NMR:84−72−69及び67ppm、テトラヒドロフランC;4
5及び42ppm、環Ｃ。
ｇ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物54g（0.147モル）を、40℃の温度
で、Na2CO3 155.5g（1.46モル）の存在下で、アセトニ
トリル1.5lに懸濁する。
アセトニトリル0.71中、tert−ブチルブロモアセテート
114.5g（0.6モル）の溶液をゆっくりと添加する。次に
その反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発乾燥せしめ
る。得られた残留物をエチルエーテル中において結晶化
し、そして次にカラム上でクロマトグラフィー処理す
る。生成物69g（収率72％）を得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2 80/MeOH 20;Rf＝0.6。
IR（KBr）1710cm-1、Ｃ＝０。13 C NMR:170及び173ppm、カルボニルＣ、 81ppm、第4C、 84,72,69及び67ppm、テトラヒドロフランＣ、 55ppm、エステルのα−位置でのCH2のＣ、 52,49及び46ppm、環Ｃ、 28ppm、tert−ブチルのCH3。
ｈ）下記式： で表わされる化合物の調製。
前記段階からの生成物38g（0.063モル）を、周囲温度で
トリフルオロ酢酸600mlに溶解する。
18時間後、その反応混合物を濃縮乾燥し、そして残留物
を水に取る。IRA458樹脂上での精製の後、生成物20g
（収率73％）を得る。
TLC:SiO2;AcOEt 12/イソプロパノール35/NH4OH 30:Rf＝
0.45及び0.5。13 C NMR:170ppm C＝０、 73,72,69及び67ppm、テトラヒドロフランＣ、 55ppm、COOHに関するα−位置でCH3のＣ、 55ppm＜δ＜45ppm、環Ｃ。
質量スペクトル:FAB（グリセロール）MH+ 433。
例 6: 下記式： で表わされる化合物の調製。
ａ）下記式： で表わされる化合物の調製。
上記例１のｃ）段階で得られた化合物0.7g（2.7mモ
ル）、パラホルムアルデヒド0.7g及びOrganic Preparat
ions and Procedures Int.11（１）11〜16（1979）に記
載される方法に従って得られた、THF 30ml中、ジエチル
メチルホスフィット2.5g（16.2mモル）を、12時間、還
流する。
蒸発の後、その溶液をアルミナ上でクロマトグラフィー
処理し、ジクロロメタンにより溶離する。
導黄色の油状物0.5g（収率30％）を得る。
TLC:SiO2;CH2Cl2/MeOH:90/10;Rf＝0.2。
ｂ）下記式： で表わされる化合物の調製。
6NのHCl 25ml中、前記段階で得られた化合物0.5g（0.8m
モル）を、12時間還流する。
蒸発の後、生成物を、シラン化されたシリカ上で精製す
る。
標記化合物0.25g（収率42％）を得る。
TLC:SiO2;ジオキサン／水/NH3:8/3/2;Rf＝0.1。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 49/04 Ｂ Ｆ Ｚ 51/00 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２５７ 403/06 ２０７ ２３３ 493/04 １０１ Ｃ (72)発明者 メイエ，ドミニク フランス国，94100 サン モール デ フォス，リュ ドゥ メ，６ (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，45〔１〕, （1989），ＰＰ．219−226

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式I: 〔式中、A1,A2,A3及びA4は、同一であっても又は異なっ
    ていても良く、お互いに独立して、下記基を表わし； ここで、ｍ及びｎは、同一であっても又は異なっていて
    も良く、ｍ及びｎの合計は１〜５であり、R4及びR5は、
    同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、直
    鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル基、直鎖又は枝分れの
    鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアル
    キル基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6
    アルキル基、直鎖又は枝分れの鎖のヒドロキシ−C1−C6
    −アルコキシ−C1−C6アルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖
    のポリヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6アルキ
    ル基、アリール基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、
    ニトロ基又はC1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキ
    ル、C1−C6ポリヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ
    及びC1−C6アルコキシ−C1−C6−アルキル基から選択さ
    れた１又は複数の同一の又は異なった置換基により置換
    されたアリール基、アラルキル基又はハロゲン原子、ヒ
    ドロキシル基、ニトロ基、C1−C6アルキル、C1−C6ヒド
    ロキシアルキル、C1−C6ポリヒドロキシアルキル、C1−
    C6アルコキシ又はC1−C6アルコキシ−C1−C6−アルキル
    基から選択された１又は複数の同一又は異なった置換基
    により置換されたアラルキル基（前記アラルキル基のア
    ルキル基はC1−C6及び直鎖又は枝分れ鎖である）、 下記式： で表される官能基を表わし、R10は基R4又はR5、ヒドロ
    キシル基又はC1−C6アルコキシ基を表わし； R1,R2及びR3は、同一であっても又は異なっていても良
    く、水素原子及び （式中、R9は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アル
    キル基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル
    基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル
    基又は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6−
    アルキル基を表わし、そしてR13は直鎖又は枝分れ鎖のC
    1−C6アルキル基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6−ヒドロ
    キシアルキル又は−ポリヒドロキシアルキル基、直鎖又
    は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6−アルキル基又
    は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6−ヒドロキシアルコキシ−
    又は−ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6基を表す）か
    ら選択され； Ｂは、 を表わし、ここで、Ｗは を表わし、ここで、ｐ及びｑは同一であっても又は異な
    っていても良く、０〜６であり、R11及びR12は同一であ
    っても又は異なっていても良く、Ｐが０以外である場
    合、R10と同じであり、そしてｐが０に等しい場合、R4
    及びR5と同じであり、そしてＸは で表わされる複素環式化合物を表わし、ここで、R6及び
    R7は、それらが結合される炭素原子と共に、複素環式化
    合物を形成し、場合によっては、それは２つの融合環か
    ら成り、12員までを含み、 この１〜４員が酸素、 （R8は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル
    基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル基、
    直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル基又
    は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ基を表わす）、
    リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記複
    素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は
    枝分れ鎖のC1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6
    ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒ
    ドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキ
    シC1−C6−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロ
    キシアルコキシ−C1−C6−アルキル及び直鎖又は枝分れ
    鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6−アルキ
    ル基及び前記式で表わされた官能基から選択された１又
    は複数の基により任意に置換され；又はＷは、下記基： を表し、ここで、p,q,R1,R2,R3,R11,R12,A1,A2,A3及びA
    4は上記の通りであり、そしてＺは、複素環式化合物と
    形成し、場合によっては、それは２つの融合環から形成
    され、12員までを含み、この１〜４員が酸素、 （R8は上記の通りである）、リン及び硫黄から選択され
    たヘテロ原子であり、前記複素環式化合物は、ヒドロキ
    シル、メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキ
    ル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6−ヒドロキシアルキル、
    直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル、直
    鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシC1−C6−アルキル、
    直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルコキシ−C1−
    C6−アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロ
    キシアルコキシ−C1−C6−アルキル基、及び前記式で表
    わされる官能基から選択された１又は複数の基により任
    意に置換され、 １は０〜５の整数であり、 但し、R1,R2及びR3のうち少なくとも２つが を表わし、ここで、R9及びR13は上記の通りであり；基A
    1,R2,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,及びR13は、l,m,n及び
    ｑが０以上である場合、又は前記基のいくつかが存在す
    る場合、それぞれA1,R2,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12及びR
    13とは異なることが理解される〕で表わされるリガンド
    並びに無機又は有機塩基又は塩基性アミノ酸により形成
    されるそれらの化合物の塩。
  2. 【請求項２】下記式I: 〔式中、A1,A2,A3及びA4は、同一であっても又は異なっ
    ていても良く、お互い独立して、下記基を表わし； ここで、ｍ及びｎは、同一であっても又は異なっていて
    も良く、ｍ及びｎの合計は１〜５であり、R4及びR5は、
    同一であっても又は異なっていても良く、水素原子、直
    鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル基、直鎖又は枝分れの
    鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアル
    キル基、、請求の範囲第１項記載の官能基、直鎖又は枝
    分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基、直鎖又
    は枝分れ鎖のヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6
    アルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキシ−C1
    −C6−アルコキシ−C1−C6アルキル基、アリール基又は
    ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基又はC1−C6ア
    ルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ポリヒドロ
    キシアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6−アルコキ
    シ−C1−C6−アルキル基から選択された１又は複数の同
    一の又は異なった置換基により置換されたアリール基、
    アラルキル基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニト
    ロ基又はC1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、
    C1−C6ポリヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ又は
    C1−C6アルコキシ−C1−C6−アルキル基から選択された
    １又は複数の同一の又は異なった置換基により置換され
    たアラルキル基（前記アラルキル基のアルキル基はC1−
    C6及び直鎖又は枝分れ鎖である）を表わし、R10は基R4
    又はR5、ヒドロキシル基又はC1−C6アルコキシ基を表わ
    し； R1,R2及びR3は、同一であっても又は異なっていても良
    く、水素原子及び （式中、R9は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アル
    キル基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル
    基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル
    基又は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6−
    アルキル基を表わす）から選択され； Ｂは、 を表わし、ここで、Ｗは を表わし、ここで、ｐ及びｑは同一であっても又は異な
    っていても良く、０〜６であり、R11及びR12は同一であ
    っても又は異なっていても良く、ｐが０以外である場
    合、R10と同じであり、そしてｐが０に等しい場合、R4
    及びR5と同じであり、そしてＸは で表わされる複素環式化合物を表わし、ここで、R6及び
    R7はそれらが結合される炭素原子と共に、複素環式化合
    物を形成し、場合によっては、それは２つの融合環から
    成り、12員までを含み、 この１〜４員が酸素、 （R8は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル
    基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル基、
    直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル基又
    は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ基を表わす）、
    リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記複
    素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は
    枝分れ鎖のC1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6
    ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒ
    ドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキ
    シC1−C6−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドキ
    シアルコキシ−C1−C6−アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖
    のC1−C6ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6−アルキル
    基及び請求の範囲第１項記載の官能基から選択された１
    又は複数の基により任意に置換され ｌは０〜５の整数であり、 但し、R1,R2及びR3のうち少なくとも２つが、 を表し、ここで、R9は上記の通りであり、基A1,R2,R4,R
    5,R8,R9,R10,R11、及びR12は、l,m,n及びｑが０以外で
    ある場合、又は前記基のいくつかが存在する場合、それ
    ぞれA1,R2,R4,R5,R8,R9,R10,R11及びR12とは異なること
    が理解される〕で表わされるリガンド並びに無機又は有
    機塩基又は塩基性アミノ酸により形成されるそれらの化
    合物の塩である請求の範囲第１項記載のリガンド。
  3. 【請求項３】Ｘがチエニル、ジヒドロチエニル、テトラ
    ヒドロチエニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒド
    ラフリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ
    ピラニル、ピロリル、2H−ピロリル、ジヒドロピロリ
    ル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
    ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
    ル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
    キサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、３−ピロリニ
    ル、イミダソリジニル、Δ２−イミダゾリニル、ピラゾ
    リジニル、３−ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジ
    ニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニ
    ル、テトラゾイル、ジオキサニル及びジオキソラニル
    基、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、イ
    ンドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾ
    リル、プリニル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニ
    ル、プテリジニル、イソクロマニル、インドリニル及び
    イソインドリニル基、場合によっては、ヒドロキシル、
    メルカプト、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル、直鎖
    又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝
    分れ鎖のポリヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖の
    C1−C6アルコキシ、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキ
    シ−C1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロ
    キシアルコキシ−C1−C6アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖
    のC1−C6ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6アルキルか
    ら選択された１又は複数の基により置換された基から選
    択される請求の範囲第１又は２項記載のリガンド。
  4. 【請求項４】Ｘが、ピロリジニル、イミダゾリル、オキ
    サゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、テトラヒド
    ロピラニル、フリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフ
    リル、ジオキサニル、オキサジニル、チエニル、モルホ
    リニル、ピペリジニル及びジオキソラニルから選択さ
    れ、前記基において、窒素原子はC1−C6アルキル基、直
    鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル基、直鎖又
    は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒロドキシアルキル基又は直鎖
    又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ基により任意に置換さ
    れ、そして複素環式化合物の炭素原子はヒドロキシル、
    メルカプト、C1−C6アルキル及びC1−C6ヒロキシアルキ
    ルから選択された１又は複数の置換基を任意に担持する
    請求の第２項記載のリガンド。
  5. 【請求項５】Ｚが、チオフェネジイル、ジヒドロチオフ
    ェネジイル、テトラヒドロチオフェネジイル、フランジ
    イル、ジヒドロフランジイル、テトラヒドロフランジイ
    ル、ピランジイル、ジヒドロピランジイル、テトラヒド
    ロピランジイル、ピロレジイル、2H−ピロレンジイル、
    ジヒドロピロレンジイル、テトラヒドロピロレンジイ
    ル、イミダゾレジイル、ピラゾレジイル、ピリジネジイ
    ル、３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジネジイ
    ル、ピラジネジイル、ピリミジネジイル、ピリダジネジ
    イル、チアゾレジイル、イソチアゾレジイル、オキサゾ
    レジイル、イソキサゾレジイル、フラザンジイル、ピロ
    リジネジイル、Δ２−ピロリネジイル、イミダゾレニジ
    イル、Δ２−イミダゾリネジイル、ピラゾリジネジイ
    ル、Δ３−ピロゾリネジイル、ピペリジネジイル、ピペ
    ラジネジイル、モリホリネジイル、ピランジイル、テト
    ラヒドロピランジイル、テトラゾレジイル、ジオキサネ
    ジイル、ジオキソラネジイル、ベンゾフランジイル、イ
    ソベンゾフランジイル、クロメネジイル、インドリジネ
    ジイル、プラネジイル、キノリネジイル、フタラジネジ
    イル、キナゾリネジイル、プテリジネジイル、イソクロ
    マンジイル、インドレジイル、イソインドレジイル、イ
    ンダゾレジイル、インドリネジイル及びイソインドリネ
    ジイル、場合によっては、ヒドロキシル、メルカプト、
    直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖
    のC1−C6ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のポリ
    ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコ
    キシ、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6ア
    ルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルコキ
    シ−C1−C6アルキル及び直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリ
    ヒドロキシアルコキシ−C1−C6アルキルから選択された
    １又は複数の基により置換された基から選択される請求
    の範囲第１項記載のリガンド。
  6. 【請求項６】Ｗが、下記式： で表される基から選択される請求の範囲第１項記載のリ
    ガンド。
  7. 【請求項７】下記一般式II: 〔式中、R1,R2,R3及びＷは請求の範囲第１項記載の式Ｉ
    におけるのと同じ意味を有し、そしてＲ′1,R′2,及び
    Ｒ′３は、同一であっても又は異なっていても良く、水
    素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル基、直鎖又
    は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル又はポリヒドロ
    キシアルキル基、請求の範囲第１項記載の官能基、直鎖
    又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル基、
    直鎖又は枝分れ鎖のヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ−
    C1−C6アルキル基又は直鎖又は枝分れ鎖のポリヒドロキ
    シ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6アルキル基、アリール
    基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基又はC1
    −C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ポリ
    ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アル
    コキシ−C1−C6−アルキル基から選択された１又は複数
    の同一の又は異なった置換基により置換されたアリール
    基、アラルキル基又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、
    ニトロ基又はC1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキ
    ル、C1−C6ポリヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ
    又はC1−C6アルコキシ−C1−C6−アルキル基から選択さ
    れた１又は複数の同一又は異なった置換基により置換さ
    れたアラルキル基を表わし、但し、R1,R2又はR3の少な
    くとも２つの基は、 （式中、R9は請求の範囲第１項記載の通りである）を表
    わす〕で表わされるリガンド並びに有機又は無機塩基又
    は塩基性アミノ酸により得られるそれらのリガンドの
    塩。
  8. 【請求項８】下記一般式III: 〔式中、Ｒ″２及びＲ″３は、水素原子、メチル基及び
    エチル基から選択され、Ｗは請求の範囲第５項記載の通
    りである〕で表わされる化合物から選択されたリガン
    ド。
  9. 【請求項９】Ｒ″２及びＲ″３が水素原子を表わし、そ
    してＷが下記一般式： で表わされる基を表わす請求の範囲第８項記載のリガン
    ド。
  10. 【請求項１０】下記一般式： で表わされるリガンド。
  11. 【請求項１１】Ｒ″２及びＲ″３がメチル基を表わし、
    そしてＷが を表わす請求の範囲第８項記載のリガンド。
  12. 【請求項１２】下記一般式： で表わされるリガンド。
  13. 【請求項１３】下記一般式： で表わされるリガンド。
  14. 【請求項１４】下記一般式： で表わされるリガンド。
  15. 【請求項１５】下記一般式： で表わされるリガンド。
  16. 【請求項１６】請求の範囲第２項記載の化合物の調製方
    法であって、 ａ）下記式IV: Ｗ−NH2 IV 〔式中、Ｗは請求の範囲第２項記載の通りである〕で表
    わされる化合物と、下記式V: 〔式中、R4,R5,R10,m及びｎは請求の範囲第１項記載の
    通りであり、Ｐはメシルオキシ及びトシルオキシ基及び
    Br,Cl及びＩ原子から選択された遊離基を表わし、そし
    てTsはトシル基を示す〕で表わされる化合物とを反応せ
    しめ、下記式VII: で表わされる化合物を得、 ｂ）式VIIの化合物と下記式VIII: 〔式中ｌは請求の範囲第２項記載の通りである〕で表わ
    される化合物とを反応せしめ、下記式IX: で表わされる化合物を得、 ｃ）トシル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化する段階により特徴づ
    けられる方法。
  17. 【請求項１７】Ｗが下記式： 〔式中、p,q,R1,R2,R11,R12,A1,A2,A3,A4及びＺは請求
    の範囲第１項記載の通りである〕で表わされる基を表わ
    す請求の範囲第１項記載の化合物の調製方法であって： ａ）下記式IVa: H2N−Ｗ′−NH2 IVa 〔式中、Ｗ′は下記基： （ここでp,q,R11及びR12は請求の範囲第１項記載の通り
    でありそしてＸ′は下記基： （式中、Ｒ′６及びＲ′７は、それらが結合される炭素
    原子と共に、複素環式化合物を形成し、場合によって
    は、それら２つの融合環から成り、12員までを含み、 この１〜４員が酸素、 （R8は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルキル
    基、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒドロキシアルキル基、
    直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルキル基又
    は直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコキシ基を表わす）、
    リン及び硫黄から選択されたヘテロ原子であり、前記複
    素環式化合物は、ヒドロキシル、メルカプト、直鎖又は
    枝分れ鎖のC1−C6アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6
    ヒドロキシアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ポリヒ
    ドロキシルアルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6アルコ
    キシC1−C6−アルキル、直鎖又は枝分れ鎖のC1−C6ヒド
    ロキシアルコキシ−C1−C6−アルキル及び直鎖又は枝分
    れ鎖のC1−C6ポリヒドロキシアルコキシ−C1−C6−アル
    キル基及び請求の範囲第１項記載の官能基から選択され
    た１又は複数の基により任意に置換される）で表わされ
    る基から選択された基を表わす）で表わされる基を表わ
    す〕で表わされる化合物と、請求の範囲第16項記載の式
    Ｖの化合物とを反応せしめ、下記式VIIa: で表わされる化合物を得、 ｂ）式VIIaの化合物と請求の範囲第16項記載の式VIIIの
    化合物とを反応せしめ、下記式IXa: で表わされる化合物を得、 ｃ）トシル基を除去し、そして ｄ）得られた化合物をアルキル化する段階を特徴とする
    方法。
  18. 【請求項１８】請求の範囲第７項記載の化合物の調製方
    法であって： ａ）一般式IV: Ｗ−NH2 IV 〔式中、Ｗは請求の範囲第８項記載の通りである〕で表
    わされる化合物と、下記式X: 〔式中、Ｒ′２は請求の範囲第７項記載の通りであり、
    そしてＰ′はトシル、メシル、フェニルスルホニル又は
    ４−メトキシフェニルスルホニル基を表わす〕で表わさ
    れる化合物とを反応せしめ、下記式XI: で表わされる化合物を得、 ｂ）式XIの化合物と、下記式XII: 〔式中、Ｒ′３及びＰ′は請求の範囲第７項記載の通り
    である〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式XI
    II: で表わされる化合物を得、 ｃ）式XIIIの化合物と下記式XIV: 〔式中、Ｐ′及びＲ′１は請求の範囲第７項記載の通り
    である〕で表わされる化合物とを反応せしめ、下記式X
    V: で表わされる化合物を得、 ｄ）前記基Ｐ′を除去し、そして ｅ）得られた化合物をアルキル化し、式IIの化合物を得
    る段階を特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】請求の範囲第１項記載の少なくとも１種
    のリガンド及びランタニドイオン、遷移金属イオン、バ
    リウム、ビスマス、鉛及び放射性同位体、99mTc,111In,
    90Y,64Cu及び167Ybから選択された少なくとも１種の金
    属イオンにより形成される中性又はイオン性一金属又は
    多金属錯体、並びに医薬的に許容できる無機又は有機塩
    基又は塩基性アミノ酸とのそれらの錯体の塩。
  20. 【請求項２０】前記金属イオンがガドリニウム、ユーロ
    ピウム、鉄（Fe3+）、マンガン（Mn2+）及びバリウムか
    ら選択される請求の範囲第20項記載の錯体。
  21. 【請求項２１】請求の範囲第19又は20項記載の少なくと
    も１種の錯体を含むことを特徴とする診断用組成物。
  22. 【請求項２２】前記錯体の水性溶媒溶液から成る請求の
    範囲第21項記載の組成物。
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