JPH07116159B2 - ジフルオロケトンペプチド誘導体、その製法及びこれを含有する白血球エラスタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ジフルオロケトンペプチド誘導体、その製法及びこれを含有する白血球エラスタ−ゼ阻害剤Info
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒトの白血球エラスターゼ（HLE）阻害剤で
あり、また薬理学的および関連研究、および温血動物に
おける肺気腫、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウ
マチおよび骨関節炎の治療における調査道具としても有
用である特定のジフルオロケトンペプチド誘導体に関す
る。また、本発明はこれらペプチド誘導体の合成におけ
る有用や中間体、それの製造法、かかるペプチド誘導体
を含有する医薬組成物に関し、該組成物の使用法も本発
明の範囲内である。
あり、また薬理学的および関連研究、および温血動物に
おける肺気腫、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウ
マチおよび骨関節炎の治療における調査道具としても有
用である特定のジフルオロケトンペプチド誘導体に関す
る。また、本発明はこれらペプチド誘導体の合成におけ
る有用や中間体、それの製造法、かかるペプチド誘導体
を含有する医薬組成物に関し、該組成物の使用法も本発
明の範囲内である。
従来の技術 プロリン主体のペプチドアルデヒドは、ヨーロツパ特許
出願第84302621・２号に記載されている。加水分解酵素
のフルオロケトン阻害剤は、非セリン系プロテアーゼに
つき、ゲルプ（Gelp.M.H.）等、“バイオケミストリー
（Biochemistry）”（1985年）第24巻、第1813頁〜第18
17頁に記載されている。インペリアリ（Imperiali,B.）
等“テトラヘドロン・レタース（Tetra.Letters）”（1
986年）第27巻、No.2、第135頁〜第138頁は、選択され
たフルオロメチルケトンを示す。タイスリボング（Thai
srivongs,S）等、“ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）”（1985年）第28巻、No.1
1、第1553頁〜第1555頁には、選択されたフルオロケト
ンがレニン阻害剤として記載されている。
出願第84302621・２号に記載されている。加水分解酵素
のフルオロケトン阻害剤は、非セリン系プロテアーゼに
つき、ゲルプ（Gelp.M.H.）等、“バイオケミストリー
（Biochemistry）”（1985年）第24巻、第1813頁〜第18
17頁に記載されている。インペリアリ（Imperiali,B.）
等“テトラヘドロン・レタース（Tetra.Letters）”（1
986年）第27巻、No.2、第135頁〜第138頁は、選択され
たフルオロメチルケトンを示す。タイスリボング（Thai
srivongs,S）等、“ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケ
ミストリー（J.Med.Chem.）”（1985年）第28巻、No.1
1、第1553頁〜第1555頁には、選択されたフルオロケト
ンがレニン阻害剤として記載されている。
発明を達成するための手段 本発明の置換ペプチドは、下記の式Icの化合物又はこの
薬物学的に認容性の塩であり、関連化合物は式Ia及びIb
で表わされる： ［式中、Ｒ1は、炭素原子数１〜５を有するアルキル基
であり、Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ3は、ベンジル基であるか又は炭素原子数２〜６
のアルコキシカルボニル、カルボキシ又は非置換の又は
弗素、塩素、臭素、沃素及びニトロから選択された１個
で置換されたベンゼンスルホニルアミノカルボニルで置
換されていてよいフェニル基であり、Ｒ4は、水素又は
メチルであり、Ａは、カルボニル又はオキシカルボニル
であり、ＲAは、−CH2・ＲB又は−CO・Ｘ・ＲB（ここ
で、Ｘは、NRCであり、ＲCは、水素又はメチルであり、
ＲBはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］。
薬物学的に認容性の塩であり、関連化合物は式Ia及びIb
で表わされる： ［式中、Ｒ1は、炭素原子数１〜５を有するアルキル基
であり、Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ3は、ベンジル基であるか又は炭素原子数２〜６
のアルコキシカルボニル、カルボキシ又は非置換の又は
弗素、塩素、臭素、沃素及びニトロから選択された１個
で置換されたベンゼンスルホニルアミノカルボニルで置
換されていてよいフェニル基であり、Ｒ4は、水素又は
メチルであり、Ａは、カルボニル又はオキシカルボニル
であり、ＲAは、−CH2・ＲB又は−CO・Ｘ・ＲB（ここ
で、Ｘは、NRCであり、ＲCは、水素又はメチルであり、
ＲBはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］。
式Ia、IbおよびIcの化合物の塩は、鉱酸、たとえば塩
酸、またはクエン酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸
のような有機酸を用いてつくられるもののような薬学的
に許容しうる酸または塩基付加塩を包含する。塩基付加
塩は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩、アルカリ土類
金属水酸化物でつくられるものおよび有機アミン塩を包
含する。かかる塩は、ペプチド誘導体を水と、水混和性
有機溶剤との混合物に溶かし、塩基の水溶液を加え、水
溶液から塩を回収することによつてつくることができ
る。
酸、またはクエン酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸
のような有機酸を用いてつくられるもののような薬学的
に許容しうる酸または塩基付加塩を包含する。塩基付加
塩は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩、アルカリ土類
金属水酸化物でつくられるものおよび有機アミン塩を包
含する。かかる塩は、ペプチド誘導体を水と、水混和性
有機溶剤との混合物に溶かし、塩基の水溶液を加え、水
溶液から塩を回収することによつてつくることができ
る。
本発明のすぐれた化合物は、下記の式IIIa、IIIbおよび
IIIcにおいて＊で示したカイラル中心においてＳ配置
（つまり天然に出現するＬ−アミノ酸の配列）を有しか
つ下記に記載した合成法では符号＃により示したカイラ
ル中心においてＳ配置を有する異性体または符号＃によ
り示したカイラル中心においてＲおよびＳ配置の結果と
して異性体混合物が得られる。一般に、化合物が符号＃
により示した中心においてＳ配置を有するのが有利であ
る。
IIIcにおいて＊で示したカイラル中心においてＳ配置
（つまり天然に出現するＬ−アミノ酸の配列）を有しか
つ下記に記載した合成法では符号＃により示したカイラ
ル中心においてＳ配置を有する異性体または符号＃によ
り示したカイラル中心においてＲおよびＳ配置の結果と
して異性体混合物が得られる。一般に、化合物が符号＃
により示した中心においてＳ配置を有するのが有利であ
る。
専門家により認められるように、個々の異性体の活性は
同じでなく、従つて活性の大きい異性体を利用するのが
有利である。本発明は、＃で表わしたカイラル中心にお
けるＳおよび／またはＲ配置から生じる化合物を包含す
る。
同じでなく、従つて活性の大きい異性体を利用するのが
有利である。本発明は、＃で表わしたカイラル中心にお
けるＳおよび／またはＲ配置から生じる化合物を包含す
る。
ＲA、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はカイラル中心を有しうる。本
発明は、ＲA、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3中に存在するカイラル
中心がＳおよび／またはＲ配置である式Ia、IbおよびIc
の化合物を包含する。
発明は、ＲA、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3中に存在するカイラル
中心がＳおよび／またはＲ配置である式Ia、IbおよびIc
の化合物を包含する。
専門家により認められるように、ジフルオロケトン誘導
体は溶媒和物、とくに水和物として存在でき、式IVa、I
VbおよびIVcのものも本発明により包含される。
体は溶媒和物、とくに水和物として存在でき、式IVa、I
VbおよびIVcのものも本発明により包含される。
市場で利用しうるα−アミノ酸（即ち、NH2基が−COOH
基に隣の炭素原子に結合しているもの）から本発明のジ
フルオロケトンペプチドを製造するのが有利である。こ
の理由は、トリペプチド誘導体に対する上記式中の有利
なＲ2部分は、次のアミノ酸の１つから得られるもので
あるからである：アラニン、バリン、ノルバリン、ロイ
シン、イソロイシン、ノルロイシン、フエニルアラニ
ン、トリプトフアン、チロシン、アスパラギン、グルタ
ミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、トレオ
ニン、セリン、α−アミノ酪酸およびフエニルグリシ
ン。
基に隣の炭素原子に結合しているもの）から本発明のジ
フルオロケトンペプチドを製造するのが有利である。こ
の理由は、トリペプチド誘導体に対する上記式中の有利
なＲ2部分は、次のアミノ酸の１つから得られるもので
あるからである：アラニン、バリン、ノルバリン、ロイ
シン、イソロイシン、ノルロイシン、フエニルアラニ
ン、トリプトフアン、チロシン、アスパラギン、グルタ
ミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、トレオ
ニン、セリン、α−アミノ酪酸およびフエニルグリシ
ン。
本発明のもう１つの特徴によれば、薬学的に有効量の、
式Ia、IbまたはIcの少なくとも１つのペプチド誘導体お
よび薬学的に許容しうる希釈剤または賦形剤を含有する
医薬組成物が提供される。
式Ia、IbまたはIcの少なくとも１つのペプチド誘導体お
よび薬学的に許容しうる希釈剤または賦形剤を含有する
医薬組成物が提供される。
式Ia、IbおよびIcのジフルオロケトンは、次のようにし
て製造することができる。
て製造することができる。
方法Ａ 式Ia、Ib又はIcのジフルオロケトンを製造するためのこ
の方法における基本中間体は、次式Va、VbおよびVcの相
応のアルコールである： 式Va、Vb又はVcのアルコールを、酸化的方法によつて式
Ia、Ib又はIcの相応のケトンに変える。有用な方法に
は、塩化オキサリル、DMSOおよび第三アミンの使用〔マ
ルクス（Marx）、M.等、J.Org.Chem.（1984）、49、788
〜793頁、最良の結果は10〜20当量の酸化剤を用いて得
られる〕、塩化メチレン中の三酸化クロムピリジン錯体
の使用、およびデス−マーチン（Dess-Martin）ペリオ
ジナン〔1,1,1−トリアセトキシ−2,1−ベンゾキシドー
ル−３（3H）−オン〕〔デス（Dess）、D.B等の方法、
J.Org.Chem.、（1983）、48、4155〜56頁〕が包含され
る。
の方法における基本中間体は、次式Va、VbおよびVcの相
応のアルコールである： 式Va、Vb又はVcのアルコールを、酸化的方法によつて式
Ia、Ib又はIcの相応のケトンに変える。有用な方法に
は、塩化オキサリル、DMSOおよび第三アミンの使用〔マ
ルクス（Marx）、M.等、J.Org.Chem.（1984）、49、788
〜793頁、最良の結果は10〜20当量の酸化剤を用いて得
られる〕、塩化メチレン中の三酸化クロムピリジン錯体
の使用、およびデス−マーチン（Dess-Martin）ペリオ
ジナン〔1,1,1−トリアセトキシ−2,1−ベンゾキシドー
ル−３（3H）−オン〕〔デス（Dess）、D.B等の方法、
J.Org.Chem.、（1983）、48、4155〜56頁〕が包含され
る。
式Va、Vb又はVcのアルコールは次のようにして製造する
ことができる： （ｉ） ＲAがＸ＝NRCを有する式II: である場合、次式VIa、VIb又はVIcで示されるアルデヒ
ド： を、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート〔S
CM、スペシアリテイー・ケミカルス（Specialty Chemic
als）から得られる〕およびZnと還流するTHF中で反応さ
せ〔ハリナン（Hallinan）、E.A.等、テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters）、（1984）、25（＃2
2）、2301〜2302頁参照〕、それぞれ次式VIIa、VIIbま
たはVIIcで示される化合物： を生成することができ、次にこれらの化合物をエタノー
ル中で式Vd: で示されるアミンと反応させて、式VIIIa、VIIIbまたは
VIIIc: で示される相応のアルコールを生成させることができ
る。
ことができる： （ｉ） ＲAがＸ＝NRCを有する式II: である場合、次式VIa、VIb又はVIcで示されるアルデヒ
ド： を、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート〔S
CM、スペシアリテイー・ケミカルス（Specialty Chemic
als）から得られる〕およびZnと還流するTHF中で反応さ
せ〔ハリナン（Hallinan）、E.A.等、テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters）、（1984）、25（＃2
2）、2301〜2302頁参照〕、それぞれ次式VIIa、VIIbま
たはVIIcで示される化合物： を生成することができ、次にこれらの化合物をエタノー
ル中で式Vd: で示されるアミンと反応させて、式VIIIa、VIIIbまたは
VIIIc: で示される相応のアルコールを生成させることができ
る。
式VIIIa、VIIIbまたはVIIIcで示される化合物は、式XI
a、XIbまたはXIc: で示される相応の化合物を形成し、次に適当な活性化カ
ルボニルまたはスルホニル化合物と反応させることによ
つて、Ｒ3−Ａ−の異なるものを有する式VIIIa、VIIIb
またはVIIIcの新規化合物に変えることができる。例え
ばＲ3−Ａがベンジルオキシカルボニルの場合の式VIII
a、VIIIbおよびVIIIcの化合物を、触媒水添分解によつ
て式XIa、XIbまたはXIcのアミノアミドに変え、次に前
記化合物を選択された活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物（例えばイソシアネート、酸塩化物、クロロホ
ルメートまたは塩化スルホニル）と反応させるか、また
は前記のような標準的ペプチド結合法を用いて式Ｒ3COO
Hの酸と反応させて、それぞれ式VIIIa、VIIIbおよびVII
Icの新規化合物を製造することができる。VIIIa、VIIIb
およびVIIIcの化合物は、ＲAがＸ＝NRCを有する式IIで
ある場合の式Va、VbおよびVcの選択された化合物であ
る。
a、XIbまたはXIc: で示される相応の化合物を形成し、次に適当な活性化カ
ルボニルまたはスルホニル化合物と反応させることによ
つて、Ｒ3−Ａ−の異なるものを有する式VIIIa、VIIIb
またはVIIIcの新規化合物に変えることができる。例え
ばＲ3−Ａがベンジルオキシカルボニルの場合の式VIII
a、VIIIbおよびVIIIcの化合物を、触媒水添分解によつ
て式XIa、XIbまたはXIcのアミノアミドに変え、次に前
記化合物を選択された活性化カルボニルまたはスルホニ
ル化合物（例えばイソシアネート、酸塩化物、クロロホ
ルメートまたは塩化スルホニル）と反応させるか、また
は前記のような標準的ペプチド結合法を用いて式Ｒ3COO
Hの酸と反応させて、それぞれ式VIIIa、VIIIbおよびVII
Icの新規化合物を製造することができる。VIIIa、VIIIb
およびVIIIcの化合物は、ＲAがＸ＝NRCを有する式IIで
ある場合の式Va、VbおよびVcの選択された化合物であ
る。
式VIa、VIbまたはVIcのアルデヒドは、式XIVa、XIVbま
たはXIVc: で示される相応のアルコールの酸化〔例えばM.マルクス
（Marx）等、J.Org.Chem.（1984）、49、788〜793頁〕
によつて、または式XVa、XVbまたはXVc: で示される相応のアセタールの加水分解またはトランス
アセタール化によつて製造することができる。例えば、
ヨーロツパ特許出願公開第84302621.2号に記載されたよ
うな化合物の製造を参照されたい。
たはXIVc: で示される相応のアルコールの酸化〔例えばM.マルクス
（Marx）等、J.Org.Chem.（1984）、49、788〜793頁〕
によつて、または式XVa、XVbまたはXVc: で示される相応のアセタールの加水分解またはトランス
アセタール化によつて製造することができる。例えば、
ヨーロツパ特許出願公開第84302621.2号に記載されたよ
うな化合物の製造を参照されたい。
式XIVbまたはXIVcの化合物（それぞれ式VIbまたはVIcの
化合物の製造で使用する）は、式XVI: で示されるアミノアルコールを、式XVIIbまたはXVIIc: で示される適当な遊離酸と、当業者に周知の方法〔例え
ばM.ボーデンスキー（Bodenszky）、プリンシプルス・
オブ・ペプチド・シンセシス（Principles of Peptide
Synthesis）、ベルリン在シユプリンガー−フエルラー
ク（Springer-Verlag）刊、（1984）、およびザ・ペプ
チヅ（The Peptides）、アナリシス、シンセシス・アン
ド・ビオロジー（Analysis、Synthesis and Biolog
y）、:E.グロス（Gross）およびJ.メインホーフアー（M
einhofer）編、Vol 1〜15、ニユーヨーク在アカデミツ
ク・プレス（Academic Press）刊、1979〜1983に記載さ
れた方法〕を用いる標準的ペプチド結合法によつて反応
させて製造することができる。
化合物の製造で使用する）は、式XVI: で示されるアミノアルコールを、式XVIIbまたはXVIIc: で示される適当な遊離酸と、当業者に周知の方法〔例え
ばM.ボーデンスキー（Bodenszky）、プリンシプルス・
オブ・ペプチド・シンセシス（Principles of Peptide
Synthesis）、ベルリン在シユプリンガー−フエルラー
ク（Springer-Verlag）刊、（1984）、およびザ・ペプ
チヅ（The Peptides）、アナリシス、シンセシス・アン
ド・ビオロジー（Analysis、Synthesis and Biolog
y）、:E.グロス（Gross）およびJ.メインホーフアー（M
einhofer）編、Vol 1〜15、ニユーヨーク在アカデミツ
ク・プレス（Academic Press）刊、1979〜1983に記載さ
れた方法〕を用いる標準的ペプチド結合法によつて反応
させて製造することができる。
式XVIIbまたはXVIIcの化合物は、前記のような標準的な
ペプチド結合および脱保護方法によつて製造することが
できる。式XVIのアミノアルコールは、商業的に得られ
ない場合、式Ｈ2NCHR1COOHの相応のα−アミノ酸からジ
ボランのような還元剤と反応させて製造することができ
る。米国特許第3,935,280号〔レイン（Lane）〕参照の
こと。式XIVaの化合物は、式XIVaの化合物を適当な活性
化カルボニルまたはスルホニル化合物（例えばイソシア
ネート、カルボネート、酸塩化物、クロロホルメートま
たは塩化スルホニル）と反応させるか、または前記のよ
うな標準的ペプチド結合法を用いて式Ｒ3COOHの酸と反
応させることによつて製造することができる。
ペプチド結合および脱保護方法によつて製造することが
できる。式XVIのアミノアルコールは、商業的に得られ
ない場合、式Ｈ2NCHR1COOHの相応のα−アミノ酸からジ
ボランのような還元剤と反応させて製造することができ
る。米国特許第3,935,280号〔レイン（Lane）〕参照の
こと。式XIVaの化合物は、式XIVaの化合物を適当な活性
化カルボニルまたはスルホニル化合物（例えばイソシア
ネート、カルボネート、酸塩化物、クロロホルメートま
たは塩化スルホニル）と反応させるか、または前記のよ
うな標準的ペプチド結合法を用いて式Ｒ3COOHの酸と反
応させることによつて製造することができる。
同様にしてXVbまたはXVcの化合物も式： のアミノアセタールを、標準的ペプチド結合手順によつ
て式XVIIbまたはXVIIcの適当な酸と反応させることによ
つて製造することができる；式XVaの化合物は式XVIIIa
の化合物を、適当な活性化カルボニルまたはスルホニル
化合物と反応させて製造することができる。XVIIaのア
ミノアセタールは例（1a〜1d）で記載したように製造す
ることができる。
て式XVIIbまたはXVIIcの適当な酸と反応させることによ
つて製造することができる；式XVaの化合物は式XVIIIa
の化合物を、適当な活性化カルボニルまたはスルホニル
化合物と反応させて製造することができる。XVIIaのア
ミノアセタールは例（1a〜1d）で記載したように製造す
ることができる。
式XVa、XVbまたはXVcで示されるアセタールは、適当な
場合には、式VIa、VIbまたはVIcの化合物の酸触媒アセ
タール化（例えば室温で、ｐ−トルエンスルホン酸で酸
性化した無水エタノール中のトリエチルオルトホルメー
トを用いる）によつて製造し、式XVIIIa、XVIIIbまたは
XVIIIc: で示される相応の化合物を形成し、次に適当な活性化カ
ルボニルまたはスルホニル化合物と反応させることによ
つて、Ｒ3−Ａの異なるものを有する式XVa、XVbまたはX
Vcの化合物に変えることができる。例えばＲ3−Ａがベ
ンジルオキシカルボニルである場合の式XVa、XVbおよび
XVcの化合物は、接触水添分解によつてそれぞれ式XVIII
a、XVIIIbおよびXVIIIcのアミノアセタールに変え、次
にこれらのアセタールを、選択された活性化カルボニル
またはスルホニル化合物（例えばイソシアネート、酸塩
化物、クロロホルメートまたは塩化スルホニル）と反応
させるか、または前記のような標準的ペプチド結合方法
を用いて式Ｒ3COOHの酸と反応させて、それぞれ式XVa、
XVbおよびXVcの新規化合物を製造することができる。
場合には、式VIa、VIbまたはVIcの化合物の酸触媒アセ
タール化（例えば室温で、ｐ−トルエンスルホン酸で酸
性化した無水エタノール中のトリエチルオルトホルメー
トを用いる）によつて製造し、式XVIIIa、XVIIIbまたは
XVIIIc: で示される相応の化合物を形成し、次に適当な活性化カ
ルボニルまたはスルホニル化合物と反応させることによ
つて、Ｒ3−Ａの異なるものを有する式XVa、XVbまたはX
Vcの化合物に変えることができる。例えばＲ3−Ａがベ
ンジルオキシカルボニルである場合の式XVa、XVbおよび
XVcの化合物は、接触水添分解によつてそれぞれ式XVIII
a、XVIIIbおよびXVIIIcのアミノアセタールに変え、次
にこれらのアセタールを、選択された活性化カルボニル
またはスルホニル化合物（例えばイソシアネート、酸塩
化物、クロロホルメートまたは塩化スルホニル）と反応
させるか、または前記のような標準的ペプチド結合方法
を用いて式Ｒ3COOHの酸と反応させて、それぞれ式XVa、
XVbおよびXVcの新規化合物を製造することができる。
式VIIbまたはVIIcの化合物からそれぞれ式VIIIbまたはV
IIIcの化合物を製造するための他の方法は、式VIIbまた
はVIIcの化合物をCH3OH中の1NNaOH約1.25当量と反応さ
せて、それぞれ式IXbまたはIXc: で示される化合物を生成させ、次に式IXbまたはIXcの化
合物を、０℃〜室温でａ）HOBT、WSCDIおよびTHFまたは
ｂ）テトラメチルグアニジンおよびCHCl3を用いて式Vd
の化合物と反応させて、式VIIIbまたはVIIIcの特定化合
物を得ることから成る〔R.H.アーベルス（Abeles）等、
ビオケミストリー（Biochemistry）、（1985）24、1813
頁参照〕。
IIIcの化合物を製造するための他の方法は、式VIIbまた
はVIIcの化合物をCH3OH中の1NNaOH約1.25当量と反応さ
せて、それぞれ式IXbまたはIXc: で示される化合物を生成させ、次に式IXbまたはIXcの化
合物を、０℃〜室温でａ）HOBT、WSCDIおよびTHFまたは
ｂ）テトラメチルグアニジンおよびCHCl3を用いて式Vd
の化合物と反応させて、式VIIIbまたはVIIIcの特定化合
物を得ることから成る〔R.H.アーベルス（Abeles）等、
ビオケミストリー（Biochemistry）、（1985）24、1813
頁参照〕。
（ii） ＲAがＸ＝CH2を有する式IIである場合、式Xa、
XbまたはXcで示されるアルコール（ここでXa、Xbおよび
Xcはそれぞれ、ＲAがＸ＝CH2を有する式IIである場合、
式Va、VbおよびVcの選択されたものである）： は、式IXa（化合物IXaはIXbおよびIXcに関して上述した
ように化合物VIIaから製造することができる）、IXbま
たはIXcで示される化合物： を、CH2Cl2中でN,O−ジメチルヒドロキシアミンヒドク
ロリド、WSCDI、HOBTおよびＮ−メチルモルホリンと反
応させて〔Int.J.Protein Res.、（1985）26、236〜241
頁参照〕、それぞれ式XIIa、XIIbまたXIIcの化合物： を得、次に式XIIa、XIIbまたはXIIcの化合物を、それぞ
れ式ＲBCH2MgBrで示されるグリニヤール試薬と反応させ
ることによつて製造することができる。
XbまたはXcで示されるアルコール（ここでXa、Xbおよび
Xcはそれぞれ、ＲAがＸ＝CH2を有する式IIである場合、
式Va、VbおよびVcの選択されたものである）： は、式IXa（化合物IXaはIXbおよびIXcに関して上述した
ように化合物VIIaから製造することができる）、IXbま
たはIXcで示される化合物： を、CH2Cl2中でN,O−ジメチルヒドロキシアミンヒドク
ロリド、WSCDI、HOBTおよびＮ−メチルモルホリンと反
応させて〔Int.J.Protein Res.、（1985）26、236〜241
頁参照〕、それぞれ式XIIa、XIIbまたXIIcの化合物： を得、次に式XIIa、XIIbまたはXIIcの化合物を、それぞ
れ式ＲBCH2MgBrで示されるグリニヤール試薬と反応させ
ることによつて製造することができる。
（iii） ＲAがCH3またはCH2ＲBである場合、式Va、Vb
またはVcの化合物は次のようにして製造することができ
る： ＲAがCH3またはCH2ＲBである場合、式Vcの化合物は次の
図式１により製造することができる： 式XXの出発アルデヒドは、図式１で示されるように使用
するためには、式XXIV: 〔式中ＲX＝（１〜3C）のアルキル（例えばエチル）〕
で示される相応のアルキルエステルから、直接還元（例
えばジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いる）によ
つて、または室温でエタノール中でNaBH4で還元するこ
とによつて相応のアルコールを形成し、次に酸化して
（塩化オキサリル、DMSO）、マルクス（Marx）およびテ
イツドウエル（Tidwell）によつて記載されたような前
記アルデヒドを生成させることによつて製造することが
できる。
またはVcの化合物は次のようにして製造することができ
る： ＲAがCH3またはCH2ＲBである場合、式Vcの化合物は次の
図式１により製造することができる： 式XXの出発アルデヒドは、図式１で示されるように使用
するためには、式XXIV: 〔式中ＲX＝（１〜3C）のアルキル（例えばエチル）〕
で示される相応のアルキルエステルから、直接還元（例
えばジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いる）によ
つて、または室温でエタノール中でNaBH4で還元するこ
とによつて相応のアルコールを形成し、次に酸化して
（塩化オキサリル、DMSO）、マルクス（Marx）およびテ
イツドウエル（Tidwell）によつて記載されたような前
記アルデヒドを生成させることによつて製造することが
できる。
式XXIVで示されるジフルオロエステルは、式XXV: で示されるα−ケトエステルから、ジメチルアミノスル
フア−トリフルオリド（DAST）と反応させることによつ
て製造することができる。B.アーニー（Erni）およびH.
G.カラーナ（Khorana）、J.Amer.Chem.Soc.、（1980）1
02、3888頁参照のこと。
フア−トリフルオリド（DAST）と反応させることによつ
て製造することができる。B.アーニー（Erni）およびH.
G.カラーナ（Khorana）、J.Amer.Chem.Soc.、（1980）1
02、3888頁参照のこと。
式XXVで示されるα−ケトエステルは、商業的に入手で
きない場合、相応のα−アミノ酸から、F.ワイグアンド
（Weygand）等〔Leibigs.Ann.Chem.Bd.、（1962）658、
128頁〕の方法を用い、次にエステル化することによつ
て製造することができる。また式XXVのα−ケトエステ
ルは、アルキル1,3−ジチアン−２−カルボキシレート
（例えばエチル化合物）を式BrR4の臭化物と反応させる
という一般的方法により製造してもよい〔エリール（El
iel）、D.H.等、J.Org.Chem.、（1972）37、505頁〕。
きない場合、相応のα−アミノ酸から、F.ワイグアンド
（Weygand）等〔Leibigs.Ann.Chem.Bd.、（1962）658、
128頁〕の方法を用い、次にエステル化することによつ
て製造することができる。また式XXVのα−ケトエステ
ルは、アルキル1,3−ジチアン−２−カルボキシレート
（例えばエチル化合物）を式BrR4の臭化物と反応させる
という一般的方法により製造してもよい〔エリール（El
iel）、D.H.等、J.Org.Chem.、（1972）37、505頁〕。
式XXのアルデヒドは、式XIX（Ｏ2Ｎ-CH2-Ｒ1）のニトロ
化合物およびＫ2CO3と反応されて式XXIの化合物を生成
することができる。式XXIの化合物は、還元されて（例
えば水素添加またはLiAlH4）、式XXIIの化合物を生成す
ることができる。式XXIIの化合物は、標準的ペプチド結
合条件を用いて式XVIIcの化合物と反応されて式Vcの化
合物たる基本アルコール中間体を生成することができ
る。
化合物およびＫ2CO3と反応されて式XXIの化合物を生成
することができる。式XXIの化合物は、還元されて（例
えば水素添加またはLiAlH4）、式XXIIの化合物を生成す
ることができる。式XXIIの化合物は、標準的ペプチド結
合条件を用いて式XVIIcの化合物と反応されて式Vcの化
合物たる基本アルコール中間体を生成することができ
る。
ＲAがCH3またはCH2ＲBである式Vaの化合物は、式XXIIの
化合物を適当な活性化カルボニルまたはスルホニル化合
物と反応させることによつて、式XXIIの化合物から製造
することができる。
化合物を適当な活性化カルボニルまたはスルホニル化合
物と反応させることによつて、式XXIIの化合物から製造
することができる。
ＲAがCH3またはCH2ＲBである式Vbの化合物は、Vcの化合
物に関して上述したように、式XXII化合物を、標準的ペ
プチド結合条件下でXVIIbの適当な化合物と反応させる
ことによつて、式XXIIの化合物から製造することができ
る。
物に関して上述したように、式XXII化合物を、標準的ペ
プチド結合条件下でXVIIbの適当な化合物と反応させる
ことによつて、式XXIIの化合物から製造することができ
る。
方法Ｂ ＲAがＸ＝NRCを有する式IIである場合の式Ia、Ibまたは
Icの化合物は、相応のエステル、すなわち式XXVIa、XXV
IbまたはXXVIc: で示されるエチルエステルから出発して、該エステルを
式Vdの適当なアミンと一緒にエタノール中で直接加熱し
て式Ia、IbまたはIcの相応の化合物を生成させるか、ま
たは該エステルを初め加水分解して式XXVIIa、XXVIIb又
はXXVIIc: によつて示される相応の酸を形成し（式VIIcの化合物を
加水分解して式IXcの化合物を生成するための上述の方
法と同様な方法を用いる）、次に酸と式Vdのアミンとを
カツプルして（IXcをVIIIcに変えるための上述の条件と
同様の条件を用いる）、式Ia、IbまたはIcの相応の化合
物を与えることによつて製造することができる。式XXVI
a、XXVIbまたはXXVIcの出発エステルは、方法Ａで記載
した酸化方法の一つを用いて式VIIa、VIIbまたはVIIcの
相応のアルコールを酸化することによつて得ることがで
きる。
Icの化合物は、相応のエステル、すなわち式XXVIa、XXV
IbまたはXXVIc: で示されるエチルエステルから出発して、該エステルを
式Vdの適当なアミンと一緒にエタノール中で直接加熱し
て式Ia、IbまたはIcの相応の化合物を生成させるか、ま
たは該エステルを初め加水分解して式XXVIIa、XXVIIb又
はXXVIIc: によつて示される相応の酸を形成し（式VIIcの化合物を
加水分解して式IXcの化合物を生成するための上述の方
法と同様な方法を用いる）、次に酸と式Vdのアミンとを
カツプルして（IXcをVIIIcに変えるための上述の条件と
同様の条件を用いる）、式Ia、IbまたはIcの相応の化合
物を与えることによつて製造することができる。式XXVI
a、XXVIbまたはXXVIcの出発エステルは、方法Ａで記載
した酸化方法の一つを用いて式VIIa、VIIbまたはVIIcの
相応のアルコールを酸化することによつて得ることがで
きる。
方法Ｃ Ｒ2またはＲ3がカルボキシ基を有する場合の式Ia、Ibま
たはIcの化合物は、Ｒ2またはＲ3がエステル基を有する
場合の式Ia、IbまたはIcの相応の化合物のエステル基を
分解することによつて製造することができる。上記の式
Ia、IbおよびIcの化合物のＲ2およびＲ3の有するエステ
ル基は、アリールオキシカルボニル（アリール基は炭素
６、10または12個を有する）、アルアルコキシカルボニ
ル（アルアルコキシ基は炭素７〜13個を有する）および
アルコキシカルボニル（特定のアルコキシ基は炭素１〜
３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個を有する）を
包含する。
たはIcの化合物は、Ｒ2またはＲ3がエステル基を有する
場合の式Ia、IbまたはIcの相応の化合物のエステル基を
分解することによつて製造することができる。上記の式
Ia、IbおよびIcの化合物のＲ2およびＲ3の有するエステ
ル基は、アリールオキシカルボニル（アリール基は炭素
６、10または12個を有する）、アルアルコキシカルボニ
ル（アルアルコキシ基は炭素７〜13個を有する）および
アルコキシカルボニル（特定のアルコキシ基は炭素１〜
３個、１〜４個、１〜５個または１〜６個を有する）を
包含する。
前記分解は、有機化学の技術において周知の多数の方法
から任意の一つを用いて実施することができると考えら
れる。すなわち例えば、分子中の他の官能基の加水分解
による除去を最小にするために必要なように調節した酸
または塩基条件下で常用の加水分解によつて分解を行つ
てもよい。またエステルがアルアルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニルである場合には、
還元的手段によつて、例えばほぼ大気圧で適当な触媒、
有利には担体としての木炭上のパラジウムまたは白金の
存在で水素を用いて分解を行うこともできる。
から任意の一つを用いて実施することができると考えら
れる。すなわち例えば、分子中の他の官能基の加水分解
による除去を最小にするために必要なように調節した酸
または塩基条件下で常用の加水分解によつて分解を行つ
てもよい。またエステルがアルアルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニルである場合には、
還元的手段によつて、例えばほぼ大気圧で適当な触媒、
有利には担体としての木炭上のパラジウムまたは白金の
存在で水素を用いて分解を行うこともできる。
式Ia、IbまたはIcのエステルを分解するための有利な方
法は、該エステルを、適当な水性溶剤または希釈剤、例
えば水中の適当な塩基、例えばアルカリまたはアルカリ
土類金属水酸化物または炭酸塩（例えば水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシ
ウムまたは炭酸カリウム）と、場合によつては水と混合
可能な有機補助溶剤、例えばメタノールと一緒に、かつ
有利には環境温度または同温度に近い温度で反応させる
ことから成る。このような方法を用いる場合には、生じ
る式Ia、IbまたはIcのカルボン酸（Ｒ2またはＲ3はカル
ボキシル基を有する）は、初めに加水分解のために使用
された塩基の相応の塩として得られ、そのまま単離され
るかまたは常用の酸性化方法によつて遊離酸の形に変え
られうる。
法は、該エステルを、適当な水性溶剤または希釈剤、例
えば水中の適当な塩基、例えばアルカリまたはアルカリ
土類金属水酸化物または炭酸塩（例えば水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシ
ウムまたは炭酸カリウム）と、場合によつては水と混合
可能な有機補助溶剤、例えばメタノールと一緒に、かつ
有利には環境温度または同温度に近い温度で反応させる
ことから成る。このような方法を用いる場合には、生じ
る式Ia、IbまたはIcのカルボン酸（Ｒ2またはＲ3はカル
ボキシル基を有する）は、初めに加水分解のために使用
された塩基の相応の塩として得られ、そのまま単離され
るかまたは常用の酸性化方法によつて遊離酸の形に変え
られうる。
方法Ｄ スルホンアミドカルボニル型の式Ia、IbまたはIcの化合
物（Ｒ2またはＲ3はアシルスルホンアミド基を有する）
は、式Ia、IbまたはIcの相応の化合物（Ｒ2またはＲ3は
カルボキシル基を有する）を、脱水剤の存在で適当なス
ルホンアミドと、例えば１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミドまたはそのヒドロク
ロリドまたはヒドロブロミド塩と、場合によつては有機
塩基、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンと一緒
に、適当な溶剤または希釈剤、例えばジクロロメタンの
存在で、例えば10〜50℃の範囲の温度で、有利には環境
温度またはその近くの温度で反応させて製造することが
できる。
物（Ｒ2またはＲ3はアシルスルホンアミド基を有する）
は、式Ia、IbまたはIcの相応の化合物（Ｒ2またはＲ3は
カルボキシル基を有する）を、脱水剤の存在で適当なス
ルホンアミドと、例えば１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミドまたはそのヒドロク
ロリドまたはヒドロブロミド塩と、場合によつては有機
塩基、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンと一緒
に、適当な溶剤または希釈剤、例えばジクロロメタンの
存在で、例えば10〜50℃の範囲の温度で、有利には環境
温度またはその近くの温度で反応させて製造することが
できる。
また、前記のプロセスの全プロセスまたは一部分の間場
合によつては保護基を使用するのも望ましい。この場合
保護基は、最終化合物が形成されようとする時に除去さ
れてもよい〔グリーン（Greene）、T.W.、プロテクチブ
・グループス・イン・オーガニツク・シンセシス（Prot
ective Groups in Organic Synthesis）、ニユーヨーク
在ウイリー−インターサイエンス（Wiley-Interscienc
e）、1981、参照〕 製剤的認容性塩が所望または要求される場合には、同塩
は当業界周知の標準的方法を用いて、例えば式Ia、Ibま
たはIcの適当に酸性の化合物を、生理学的認容性陽イオ
ンを与える適当な塩基とさらに反応させるか、または式
Ia、IbまたはIcの十分に塩基性の化合物を、生理学的認
容性陰イオンを与える適当な酸とさらに反応させること
によつて得られる。
合によつては保護基を使用するのも望ましい。この場合
保護基は、最終化合物が形成されようとする時に除去さ
れてもよい〔グリーン（Greene）、T.W.、プロテクチブ
・グループス・イン・オーガニツク・シンセシス（Prot
ective Groups in Organic Synthesis）、ニユーヨーク
在ウイリー−インターサイエンス（Wiley-Interscienc
e）、1981、参照〕 製剤的認容性塩が所望または要求される場合には、同塩
は当業界周知の標準的方法を用いて、例えば式Ia、Ibま
たはIcの適当に酸性の化合物を、生理学的認容性陽イオ
ンを与える適当な塩基とさらに反応させるか、または式
Ia、IbまたはIcの十分に塩基性の化合物を、生理学的認
容性陰イオンを与える適当な酸とさらに反応させること
によつて得られる。
阻害測定 エラスターゼ阻害剤として作用する本発明の化合物の能
力は、初めに、低分子量ペプチド基質上のヒト白血球エ
ラスターゼ（HLE）の作用を阻害する本発明による化合
物の能力によつて測定してもよい。阻害剤の能力は、同
阻害剤とHLEとの相互作用から形成される複合物の解離
定数Kiの運動論的決定によつて評価される。使用される
基質は、アニリドメトキシスクシニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン−ｐ−ニトロ
アニリド〔K.ナカジマ等によつて、J.Biol.Chem.、（19
79）254、4027〜4032頁に記載されおよびT.テシマ等に
よつてJ.Biol.Chem.、（1982）257、９、5085〜5091頁
に記載されている〕であつた。前記研究で使用されたHL
E酵素は、ミズーリ州在セントルイスのエラスチン・プ
ロヅクツ（Elastin Products）から入手することができ
るかまたは次のようにB.R.ビスカレロ（Viscarello）等
により精製することができ〔プレパラチブ・ビオケミス
トリ（Preparative Biochemistry）、（1983）13、57〜
67頁〕、この際すべての作業は４℃の低温室で行われ
る。
力は、初めに、低分子量ペプチド基質上のヒト白血球エ
ラスターゼ（HLE）の作用を阻害する本発明による化合
物の能力によつて測定してもよい。阻害剤の能力は、同
阻害剤とHLEとの相互作用から形成される複合物の解離
定数Kiの運動論的決定によつて評価される。使用される
基質は、アニリドメトキシスクシニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン−ｐ−ニトロ
アニリド〔K.ナカジマ等によつて、J.Biol.Chem.、（19
79）254、4027〜4032頁に記載されおよびT.テシマ等に
よつてJ.Biol.Chem.、（1982）257、９、5085〜5091頁
に記載されている〕であつた。前記研究で使用されたHL
E酵素は、ミズーリ州在セントルイスのエラスチン・プ
ロヅクツ（Elastin Products）から入手することができ
るかまたは次のようにB.R.ビスカレロ（Viscarello）等
により精製することができ〔プレパラチブ・ビオケミス
トリ（Preparative Biochemistry）、（1983）13、57〜
67頁〕、この際すべての作業は４℃の低温室で行われ
る。
塩抽出−DNアーゼ処理：出発物質たるプルレント・スプ
ツム（purulent sputum）193gを冷却蒸留水200mlと一緒
に均質化し、４℃で20分間30,000×重力で遠心分離し
た。上澄みを棄て、球粒物に高塩（high salt）で抽出
を施しかつD.Y.ツウマシ（Twumasi）等の方法〔J.Biol.
Chem.、（1977）252、1917〜1926頁〕によりDNアーゼで
処理した。
ツム（purulent sputum）193gを冷却蒸留水200mlと一緒
に均質化し、４℃で20分間30,000×重力で遠心分離し
た。上澄みを棄て、球粒物に高塩（high salt）で抽出
を施しかつD.Y.ツウマシ（Twumasi）等の方法〔J.Biol.
Chem.、（1977）252、1917〜1926頁〕によりDNアーゼで
処理した。
エラスチン・アガロース（Elastin Agarose）によるク
ロマトグラフイー： DNアーゼ消化物から沈殿を、50mMトリス、1.0M NaCl、p
H8の40mlの２部分に取つた。懸濁液を遠心分離し、生じ
る上澄みを可溶性エラスチン−セフアロース（Sepharos
e）4Bのカラム（2.5×20cm）に直接施した。このカラム
を、溶離液の280nmにおける光学濃度（OD280）が基準線
に戻るまで平衡緩衝液（50mMトリス、50mM NaCl、pH8.
0）で洗浄した。カラム容積の50mM酢酸塩、1.0M NaCl、
pH5.0を用いて２回、付加的な汚染蛋白質を溶離した。
最後に50mM酢酸塩、1.0M NaCl、20％DMSO、pH5.0でエラ
スターゼおよびカセプシン（cathepsin）Ｇ（HLC−Ｇ）
を溶離した。カラムを、集めたフラクシヨン10mlを用い
て6ml/minで展開した。活性フラクシヨンをプールし、6
lの50mM酢酸塩、0.1M NaCl、pH5.5に対して２回透析
し、アミコン（Amicon ）限外濾過装置（YM-10膜）に
より濃縮して40mlにした。
ロマトグラフイー： DNアーゼ消化物から沈殿を、50mMトリス、1.0M NaCl、p
H8の40mlの２部分に取つた。懸濁液を遠心分離し、生じ
る上澄みを可溶性エラスチン−セフアロース（Sepharos
e）4Bのカラム（2.5×20cm）に直接施した。このカラム
を、溶離液の280nmにおける光学濃度（OD280）が基準線
に戻るまで平衡緩衝液（50mMトリス、50mM NaCl、pH8.
0）で洗浄した。カラム容積の50mM酢酸塩、1.0M NaCl、
pH5.0を用いて２回、付加的な汚染蛋白質を溶離した。
最後に50mM酢酸塩、1.0M NaCl、20％DMSO、pH5.0でエラ
スターゼおよびカセプシン（cathepsin）Ｇ（HLC−Ｇ）
を溶離した。カラムを、集めたフラクシヨン10mlを用い
て6ml/minで展開した。活性フラクシヨンをプールし、6
lの50mM酢酸塩、0.1M NaCl、pH5.5に対して２回透析
し、アミコン（Amicon ）限外濾過装置（YM-10膜）に
より濃縮して40mlにした。
CM−クロマトグラフイー：濃縮活性フラクシヨンを、予
め50mM酢酸塩、0.1M NaCl、pH5.5で平衡させたCM−セフ
アデツクス（Sephadex ）のカラム（2.2×10cm）に施
し、次に同カラムをこの緩衝液で洗浄して汚染蛋白質を
除去した。50mM酢酸塩、0.2M NaCl、pH5.5を用いて溶離
を続けると、その結果Bz−Ｌ−Phe−Ｌ−Val−Ｌ−Arg-
pNAに対して検定した活性のピークが変位した。次に0.4
5M NaClを含有する酢酸塩緩衝液を用いてHLEを溶離した
が、HLC−Ｇの溶離は緩衝液中に1.0M NaClの存在するこ
とを要求した〔R.マルトダム（Martodam）等によつてプ
レパラチブ・ビオケミストリー（Preparative Biochemi
stry）、（1979）9、15〜31頁に記載されている〕。こ
のカラムを、集めたフラクシヨン5.5mlを用いて30ml/h
で展開した。このようにして精製したHLEから、25℃
で、バリアン・アソシエイツ（Varian Associates）か
ら入手される分光光度計ケアリー（Cary）210から自動
的にデータを捕捉して410nmの可視スペクトルで、ｐ−
ニトロアニリンの標準生産速度を分光測光的に測定し
た。HLE溶液10μｌを、緩衝液（10mM燐酸ナトリウム、5
00mM NaCl、pH7.6）2.8ml、DMSO中の基質溶液50μｌお
よびDMSO50μｌを含有する3mlキユベツト中に注入して
反応を開始した。ｐ−ニトロアニリン生成の初期定常反
応速度は、実験データを線形最小二乗法によつて時間に
対する一次従属に適合することによつて計算した。阻害
剤の不在の場合に決定されたこの速度は、阻害剤のKi値
の計算の基準として用いた。
め50mM酢酸塩、0.1M NaCl、pH5.5で平衡させたCM−セフ
アデツクス（Sephadex ）のカラム（2.2×10cm）に施
し、次に同カラムをこの緩衝液で洗浄して汚染蛋白質を
除去した。50mM酢酸塩、0.2M NaCl、pH5.5を用いて溶離
を続けると、その結果Bz−Ｌ−Phe−Ｌ−Val−Ｌ−Arg-
pNAに対して検定した活性のピークが変位した。次に0.4
5M NaClを含有する酢酸塩緩衝液を用いてHLEを溶離した
が、HLC−Ｇの溶離は緩衝液中に1.0M NaClの存在するこ
とを要求した〔R.マルトダム（Martodam）等によつてプ
レパラチブ・ビオケミストリー（Preparative Biochemi
stry）、（1979）9、15〜31頁に記載されている〕。こ
のカラムを、集めたフラクシヨン5.5mlを用いて30ml/h
で展開した。このようにして精製したHLEから、25℃
で、バリアン・アソシエイツ（Varian Associates）か
ら入手される分光光度計ケアリー（Cary）210から自動
的にデータを捕捉して410nmの可視スペクトルで、ｐ−
ニトロアニリンの標準生産速度を分光測光的に測定し
た。HLE溶液10μｌを、緩衝液（10mM燐酸ナトリウム、5
00mM NaCl、pH7.6）2.8ml、DMSO中の基質溶液50μｌお
よびDMSO50μｌを含有する3mlキユベツト中に注入して
反応を開始した。ｐ−ニトロアニリン生成の初期定常反
応速度は、実験データを線形最小二乗法によつて時間に
対する一次従属に適合することによつて計算した。阻害
剤の不在の場合に決定されたこの速度は、阻害剤のKi値
の計算の基準として用いた。
一般的法則として、本発明のペプチド誘導体は、HLEの
“結合の遅い”阻害剤であることが判明し、従つて前記
ペプチド誘導体がHLEを阻害するためのKi値を正確に決
定するためには特殊の分析方法を要求した〔これらの方
法の記載についてはウイリアムス（Williams）、J.W.お
よびモリソン（Morrison）、J.F.,Meth.Eng.、（1979）
63、437頁参照〕。代表的実験において、緩衝液（10mM
燐酸ナトリウム、500mM塩化ナトリウム、pH7.6）2.89m
l、DMSO中の阻害剤溶液50μｌおよびDMSO中の基質溶液5
0μｌを3mlのキユベツトに加えた。キユベツトに栓を
し、これを数回反転してその内容物を混合しかつ25℃で
分光光度計中に保持した。５分間反応溶液を熱平衡させ
た後、原酵素溶液10μｌをキユベツトに加えて反応を開
始させた。ゼロ阻害剤濃度および少なくとも３つの非ゼ
ロ阻害剤濃度で二重反復または三重反復試験を行つた。
ウイリアムスおよびモリソンによる上記参考文献で略述
された方法により、Ki値を計算した。選択されたれ化合
物のKi値は10-7Ｍ未満であつた。
“結合の遅い”阻害剤であることが判明し、従つて前記
ペプチド誘導体がHLEを阻害するためのKi値を正確に決
定するためには特殊の分析方法を要求した〔これらの方
法の記載についてはウイリアムス（Williams）、J.W.お
よびモリソン（Morrison）、J.F.,Meth.Eng.、（1979）
63、437頁参照〕。代表的実験において、緩衝液（10mM
燐酸ナトリウム、500mM塩化ナトリウム、pH7.6）2.89m
l、DMSO中の阻害剤溶液50μｌおよびDMSO中の基質溶液5
0μｌを3mlのキユベツトに加えた。キユベツトに栓を
し、これを数回反転してその内容物を混合しかつ25℃で
分光光度計中に保持した。５分間反応溶液を熱平衡させ
た後、原酵素溶液10μｌをキユベツトに加えて反応を開
始させた。ゼロ阻害剤濃度および少なくとも３つの非ゼ
ロ阻害剤濃度で二重反復または三重反復試験を行つた。
ウイリアムスおよびモリソンによる上記参考文献で略述
された方法により、Ki値を計算した。選択されたれ化合
物のKi値は10-7Ｍ未満であつた。
動物モデル 気腫の動物モデルは、肺の緩進行性破壊病変を惹起する
エラスチン分解プロテアーゼの気管内（i.t.）投与を包
含する。このような病変は通常、初期発作から数週間乃
至数ケ月後に評価される。しかしまた該プロテアーゼは
初期数時間で明白な病変を惹起する。初期病変は初めは
出血性であり、初期24時間の終りまでには炎症性病変に
進行し、発作後第一週で消散する。この初期病変を利用
するために、次のモデルを使用した。
エラスチン分解プロテアーゼの気管内（i.t.）投与を包
含する。このような病変は通常、初期発作から数週間乃
至数ケ月後に評価される。しかしまた該プロテアーゼは
初期数時間で明白な病変を惹起する。初期病変は初めは
出血性であり、初期24時間の終りまでには炎症性病変に
進行し、発作後第一週で消散する。この初期病変を利用
するために、次のモデルを使用した。
ハムスターを初めにメトヘキシタールナトリウム〔エリ
・リリイ（Eli Lilly）から得られるブレビタール3（Br
evital3）〕で軽く麻酔する。次に、単独かまたはヒト
白血球エラスターゼ（HLE）400μｇを含有するpH7.4の
燐酸塩緩衝塩水（PBS）を気管内に直接投与する。24時
間後に動物を殺し、肺を取出し、外来組織を注意深く取
つて整理する。湿潤肺重量の測定に続いて、肺をPBSで
洗浄し、回復したすべての洗浄性赤色および白色細胞を
測定する。湿潤肺重量、全洗浄性赤色細胞および全洗浄
性白色細胞の値は、HLEの投与の後では、用量依存的に
増大する。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、
重度の酵素誘導病変を防止するかまたは減少させて低い
湿潤肺重量をもたらしかつ全洗浄性細胞（赤色および白
色）の値をHLEのみの投与と比べて減少させる。化合物
は、HLEの投与と共にまたは投与前の種々の時間に同化
合物を投与し、HLE病変を防止する同化合物の実効を測
定することによつて評価されうる。本発明の化合物は、
HLEのみと比べて湿潤肺重量および全洗浄性細胞の有意
な減少を十分にもたらした。
・リリイ（Eli Lilly）から得られるブレビタール3（Br
evital3）〕で軽く麻酔する。次に、単独かまたはヒト
白血球エラスターゼ（HLE）400μｇを含有するpH7.4の
燐酸塩緩衝塩水（PBS）を気管内に直接投与する。24時
間後に動物を殺し、肺を取出し、外来組織を注意深く取
つて整理する。湿潤肺重量の測定に続いて、肺をPBSで
洗浄し、回復したすべての洗浄性赤色および白色細胞を
測定する。湿潤肺重量、全洗浄性赤色細胞および全洗浄
性白色細胞の値は、HLEの投与の後では、用量依存的に
増大する。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は、
重度の酵素誘導病変を防止するかまたは減少させて低い
湿潤肺重量をもたらしかつ全洗浄性細胞（赤色および白
色）の値をHLEのみの投与と比べて減少させる。化合物
は、HLEの投与と共にまたは投与前の種々の時間に同化
合物を投与し、HLE病変を防止する同化合物の実効を測
定することによつて評価されうる。本発明の化合物は、
HLEのみと比べて湿潤肺重量および全洗浄性細胞の有意
な減少を十分にもたらした。
本発明の化合物は、阻害測定または動物モデルの項の上
記のテストの少なくとも一つで活性を示した。阻害測定
テストにおけるKi値として測定された該化合物の活性
と、動物モデルテストで得られた、HLE単独投与に対す
る全洗浄性細胞および湿潤肺重量の減少値との間には、
必ずしも相互関係がないことに注意すべきである。動物
モデルテストは気腫治療における該化合物の活性をより
良好に予測すると考えられる。
記のテストの少なくとも一つで活性を示した。阻害測定
テストにおけるKi値として測定された該化合物の活性
と、動物モデルテストで得られた、HLE単独投与に対す
る全洗浄性細胞および湿潤肺重量の減少値との間には、
必ずしも相互関係がないことに注意すべきである。動物
モデルテストは気腫治療における該化合物の活性をより
良好に予測すると考えられる。
薬動力学： シリア産雄ハムスター（80〜120g）に被検化合物を静脈
内注射する。注射前および注射後の変化する時間間隔
で、ハムスターにエーテルで軽く麻酔をかけ、心臓穿刺
によつて各約0.2mlの血液試料を採る。血液を2mlの遠心
管に送入し、１時間凝固させる。次に試料を遠心分離
し、血清を除去する。
内注射する。注射前および注射後の変化する時間間隔
で、ハムスターにエーテルで軽く麻酔をかけ、心臓穿刺
によつて各約0.2mlの血液試料を採る。血液を2mlの遠心
管に送入し、１時間凝固させる。次に試料を遠心分離
し、血清を除去する。
薬剤基準は、初めに、血清50μｌをウシ膵臓トリプシン
5mg/mlを含有する同容積の緩衝液と一緒に５時間恒温保
持して内生的エラスターゼ阻害物質を不活性化すること
によつて測定する。次にトリプシン不活性化血清（10μ
ｌ）を、HLE20nMの緩衝液を含有する0.52mlのキユベツ
トに加える。さらに30分の恒温保持後に、基質（350μ
ｌ）（MeOSuc−Ｌ−Ala−Ｌ−Ala−Ｌ−Pro−Ｌ−Val-p
NA、1.6mm）を加えて反応を開始し、反応を波長410nMで
分光測光的に監視する。比較のために被検化合物の血清
持続性を、次のようにして測定する： 血清試料の阻害パーセントは次のように計算した： 本発明の化合物は、それを必要とする温血動物、特に、
肺気腫、アテローム症動脈硬化症、変形関節炎および骨
関節炎、特に気腫の症状を治療するためにヒトに投与す
ることができる。投与方法は、経口的、非経口的（浸透
ポンプによる皮下蓄積を含む）であるかまたは粉末また
は液体エーロゾルによつてもよい。該化合物は、用量単
位当り約10〜250mgを、例えば米国特許第3,755,340号に
記載されているような容認された製剤法によつて要求さ
れる常用のベヒクル、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
剤、香味料等と混合して経口または非経口投与形で有利
に調剤することができる。非経口投与の場合には、本発
明による化合物約0.02〜10mg/kg（体重）を含有する１
〜10ml静脈内、筋肉内また皮下注射薬を、毎日３または
４回投与する。この注射薬は、水性等張無菌溶液または
懸濁液中に、場合によつてはフエノールのような保存剤
またはエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）のような可
溶化剤と一緒に本発明による化合物を含有する。粉末エ
ーロゾルの場合には、本発明による化合物は、クロモリ
ンナトリウムと同様にして、スピンヘイラー3（Spinhal
er3）ターボ吸入装置〔マサチユーセツツ州ベツドフオ
ード在フイソンズ（Fisons）Corp.から入手〕により、
１カプセル当り約0.1〜50mgの割合で投与することがで
き、平均的なヒトの場合には毎日１〜８カプセルが投与
される。スピンヘイラー3で使用すべき各カプセルは本
発明による化合物を必要量を含有し、20mgのカプセルの
残分はラクトースのような製剤的認容性キヤリアーであ
る。液体エーロゾルの場合には、本発明による化合物
を、１“パフ（puff）”、つまり標準溶量の噴射剤の活
性化放出当り約100〜1000μｇの割合で投与する。液体
エーロゾルは、治療すべき症状の重さ、患者の体重およ
びエーロゾルの粒度分布（小さい粒子はより一層大きい
肺浸透を達成する理由から）により投与量を変えて毎日
１〜８パフの割合で投与する。噴射剤、例えば弗素化炭
化水素またはイソブタン、容器、バルブおよび液体エー
ロゾ用作動器は、L.ラツチマン（Lachman）等によつ
て、“ザ・セオリー・アンド・プラクチス・オブ・イン
ダストリアル・フアーマシー（The Theory and Practic
e of Industrial Pharmacy）”〔フイラデルフイア在リ
ア・アンド・フエビジヤー（Lea and Febiger）、（197
6）〕に記載されている。
5mg/mlを含有する同容積の緩衝液と一緒に５時間恒温保
持して内生的エラスターゼ阻害物質を不活性化すること
によつて測定する。次にトリプシン不活性化血清（10μ
ｌ）を、HLE20nMの緩衝液を含有する0.52mlのキユベツ
トに加える。さらに30分の恒温保持後に、基質（350μ
ｌ）（MeOSuc−Ｌ−Ala−Ｌ−Ala−Ｌ−Pro−Ｌ−Val-p
NA、1.6mm）を加えて反応を開始し、反応を波長410nMで
分光測光的に監視する。比較のために被検化合物の血清
持続性を、次のようにして測定する： 血清試料の阻害パーセントは次のように計算した： 本発明の化合物は、それを必要とする温血動物、特に、
肺気腫、アテローム症動脈硬化症、変形関節炎および骨
関節炎、特に気腫の症状を治療するためにヒトに投与す
ることができる。投与方法は、経口的、非経口的（浸透
ポンプによる皮下蓄積を含む）であるかまたは粉末また
は液体エーロゾルによつてもよい。該化合物は、用量単
位当り約10〜250mgを、例えば米国特許第3,755,340号に
記載されているような容認された製剤法によつて要求さ
れる常用のベヒクル、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
剤、香味料等と混合して経口または非経口投与形で有利
に調剤することができる。非経口投与の場合には、本発
明による化合物約0.02〜10mg/kg（体重）を含有する１
〜10ml静脈内、筋肉内また皮下注射薬を、毎日３または
４回投与する。この注射薬は、水性等張無菌溶液または
懸濁液中に、場合によつてはフエノールのような保存剤
またはエチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）のような可
溶化剤と一緒に本発明による化合物を含有する。粉末エ
ーロゾルの場合には、本発明による化合物は、クロモリ
ンナトリウムと同様にして、スピンヘイラー3（Spinhal
er3）ターボ吸入装置〔マサチユーセツツ州ベツドフオ
ード在フイソンズ（Fisons）Corp.から入手〕により、
１カプセル当り約0.1〜50mgの割合で投与することがで
き、平均的なヒトの場合には毎日１〜８カプセルが投与
される。スピンヘイラー3で使用すべき各カプセルは本
発明による化合物を必要量を含有し、20mgのカプセルの
残分はラクトースのような製剤的認容性キヤリアーであ
る。液体エーロゾルの場合には、本発明による化合物
を、１“パフ（puff）”、つまり標準溶量の噴射剤の活
性化放出当り約100〜1000μｇの割合で投与する。液体
エーロゾルは、治療すべき症状の重さ、患者の体重およ
びエーロゾルの粒度分布（小さい粒子はより一層大きい
肺浸透を達成する理由から）により投与量を変えて毎日
１〜８パフの割合で投与する。噴射剤、例えば弗素化炭
化水素またはイソブタン、容器、バルブおよび液体エー
ロゾ用作動器は、L.ラツチマン（Lachman）等によつ
て、“ザ・セオリー・アンド・プラクチス・オブ・イン
ダストリアル・フアーマシー（The Theory and Practic
e of Industrial Pharmacy）”〔フイラデルフイア在リ
ア・アンド・フエビジヤー（Lea and Febiger）、（197
6）〕に記載されている。
次の実施例および明細書を通して次の略語を使用する： atm（大気圧）、1.013×105パスカル＝1atm;bp（弗
点）；℃（摂氏度）;g（グラム）;hr（時）;mg（ミリグ
ラム）;min（分）;ml（ミリリツトル）;m mol（ミリモ
ル）;mp（融点）;N（規定）;nm（ナノメートル）;nM
（ナノモル）;Rf（TLCにおける相対移動率）;TLC（薄層
クロマトグラフイー）;DCC（ジシクロヘキシルカルボジ
イミド）;DMF（ジメチルホルムアミド）;DMSO（ジメチ
ルスルホキシド）;Et2Ｏ（ジエチルエーテル）;EtOAc
（酢酸エチル）;HOAc（酢酸）;WSCDI（水溶性カルボジ
イミド;1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
ジイミド）ヒドロクロリド）;Bz（ベンゾイル）;HOBT
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）;MeOH（メチル
アルコール）;Pd/C（木炭上パラジウム触媒）;pNA（パ
ラニトロアニリド）;DMAP（４−ジメチルアミノピリジ
ン）；φ（フエニル基）;NMM（Ｎ−メチルモルホリ
ン）;THF（テトラヒドロフラン）;CBZ（ベンジルオキル
カルボニル）;t−BOC（第三ブチルオキシカルボニル）;
tR（HPLC保持時間、分）;HPLC（高性能液体クロマトグ
ラフイー）;TEA（トリエチルアミン）;TFA（トリフルオ
ロ酢酸）;Ac2Ｏ（無水酢酸）;RT（室温）;e.g.（例え
ば）;supra（上の）;DAST（ジエチルアミノスルフアー
トリフルオリド）;vs.（対する）;Dibal（ジイソブチル
アルミニウムヒドリド）；およびゾルバクス（Zorba
x ）ODS分析カラム（4.6mm×25cm）。さらに、Ｃ、
Ｈ、Ｎ等（元素の慣用記号）も使用し、またアミノ酸の
慣用略語、例えばプロリン（Pro）、バリン（Val）等も
使用する。“（１〜10C）アルキル”のような総称は直
鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含し、個々のアル
キル基例えば“プロピル”に対する表示は直鎖（“ノル
マル”）のみを含み、“イソプロピル”のような分枝鎖
は特に指示する。1H NMRのデータは、内部標準としてテ
トラメチルシランを使用するδの値に関して記載する。
点）；℃（摂氏度）;g（グラム）;hr（時）;mg（ミリグ
ラム）;min（分）;ml（ミリリツトル）;m mol（ミリモ
ル）;mp（融点）;N（規定）;nm（ナノメートル）;nM
（ナノモル）;Rf（TLCにおける相対移動率）;TLC（薄層
クロマトグラフイー）;DCC（ジシクロヘキシルカルボジ
イミド）;DMF（ジメチルホルムアミド）;DMSO（ジメチ
ルスルホキシド）;Et2Ｏ（ジエチルエーテル）;EtOAc
（酢酸エチル）;HOAc（酢酸）;WSCDI（水溶性カルボジ
イミド;1−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
ジイミド）ヒドロクロリド）;Bz（ベンゾイル）;HOBT
（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）;MeOH（メチル
アルコール）;Pd/C（木炭上パラジウム触媒）;pNA（パ
ラニトロアニリド）;DMAP（４−ジメチルアミノピリジ
ン）；φ（フエニル基）;NMM（Ｎ−メチルモルホリ
ン）;THF（テトラヒドロフラン）;CBZ（ベンジルオキル
カルボニル）;t−BOC（第三ブチルオキシカルボニル）;
tR（HPLC保持時間、分）;HPLC（高性能液体クロマトグ
ラフイー）;TEA（トリエチルアミン）;TFA（トリフルオ
ロ酢酸）;Ac2Ｏ（無水酢酸）;RT（室温）;e.g.（例え
ば）;supra（上の）;DAST（ジエチルアミノスルフアー
トリフルオリド）;vs.（対する）;Dibal（ジイソブチル
アルミニウムヒドリド）；およびゾルバクス（Zorba
x ）ODS分析カラム（4.6mm×25cm）。さらに、Ｃ、
Ｈ、Ｎ等（元素の慣用記号）も使用し、またアミノ酸の
慣用略語、例えばプロリン（Pro）、バリン（Val）等も
使用する。“（１〜10C）アルキル”のような総称は直
鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含し、個々のアル
キル基例えば“プロピル”に対する表示は直鎖（“ノル
マル”）のみを含み、“イソプロピル”のような分枝鎖
は特に指示する。1H NMRのデータは、内部標準としてテ
トラメチルシランを使用するδの値に関して記載する。
例１（参考例） 〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−2,4−
ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）−アミノ〕ブチ
ル〕カルバミン酸フエニルメチルエステル a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリノール（式X
IVa、 Ｒ1＝CH（CH3）2） ベンジルクロロホルメート（91.0g、0.532モル、純度95
％）を１時間にわたつてCHCl3（1500ml）中のＬ−バリ
ノール（50.0g、0.484モル）およびトリエチルアミン
（60.0g、0.6モル）の予め冷却された（０℃）溶液に滴
加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後２時
間にわたつて室温に加温するのを許した。反応混合物を
真空下に濃縮した。EtOAc（1500ml）を生じる残渣に添
加し、有機溶液を水性1N NaOHおよび食塩水で連続して
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、その後濾過し真
空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルカラム（6cm
×30cm）上、Et2O:ヘキサン（1:5）、引続き純Et2Ｏの
段階的勾配を用いるフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製して、白色ワツクス状固形物として生成物（91.4
g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.23、シリカゲル、ヘキサン:E
t2Ｏ（50:50）。
ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）−アミノ〕ブチ
ル〕カルバミン酸フエニルメチルエステル a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリノール（式X
IVa、 Ｒ1＝CH（CH3）2） ベンジルクロロホルメート（91.0g、0.532モル、純度95
％）を１時間にわたつてCHCl3（1500ml）中のＬ−バリ
ノール（50.0g、0.484モル）およびトリエチルアミン
（60.0g、0.6モル）の予め冷却された（０℃）溶液に滴
加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後２時
間にわたつて室温に加温するのを許した。反応混合物を
真空下に濃縮した。EtOAc（1500ml）を生じる残渣に添
加し、有機溶液を水性1N NaOHおよび食塩水で連続して
洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、その後濾過し真
空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルカラム（6cm
×30cm）上、Et2O:ヘキサン（1:5）、引続き純Et2Ｏの
段階的勾配を用いるフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製して、白色ワツクス状固形物として生成物（91.4
g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.23、シリカゲル、ヘキサン:E
t2Ｏ（50:50）。
b.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリノール（式V
Ia、 Ｒ1＝CH（CH3）2） CH2Cl2（150ml）中のDMSO（107.2g、1.372モル）の溶液
を0.5時間にわたつて、CH2Cl2（800ml）中の塩化オキサ
リル（87.1g、0.686モル）の予備冷却された（−60
℃）、攪拌溶液に窒素雰囲気下に滴加した。混合物の温
度を−45℃に上昇した。反応混合物をその後−30℃に加
温した。CH2Cl2（300ml）中の例1aの生成物（81.5g、0.
343モル）の溶液を−30℃で45分間滴加した。反応混合
物を−25℃で50分間攪拌し、−40℃に冷却し、CH2Cl
2（250ml）中のジイソプロピルエチルアミン（177.4g、
1.372モル）の溶液を−40℃で45分間にわたつて滴加し
た。反応混合物を室温に加温するように１時間攪拌し
た。反応混合物をCH2Cl2（1500ml）で希釈し、有機相を
水性1N HClで洗浄し、その後真空下に濃縮して、すぐに
さらに精製することなしに使用される、緑色の油状物と
して生成物（98g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.48、シリカゲ
ル、ヘキサン:Et2Ｏ（50:50）。
Ia、 Ｒ1＝CH（CH3）2） CH2Cl2（150ml）中のDMSO（107.2g、1.372モル）の溶液
を0.5時間にわたつて、CH2Cl2（800ml）中の塩化オキサ
リル（87.1g、0.686モル）の予備冷却された（−60
℃）、攪拌溶液に窒素雰囲気下に滴加した。混合物の温
度を−45℃に上昇した。反応混合物をその後−30℃に加
温した。CH2Cl2（300ml）中の例1aの生成物（81.5g、0.
343モル）の溶液を−30℃で45分間滴加した。反応混合
物を−25℃で50分間攪拌し、−40℃に冷却し、CH2Cl
2（250ml）中のジイソプロピルエチルアミン（177.4g、
1.372モル）の溶液を−40℃で45分間にわたつて滴加し
た。反応混合物を室温に加温するように１時間攪拌し
た。反応混合物をCH2Cl2（1500ml）で希釈し、有機相を
水性1N HClで洗浄し、その後真空下に濃縮して、すぐに
さらに精製することなしに使用される、緑色の油状物と
して生成物（98g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.48、シリカゲ
ル、ヘキサン:Et2Ｏ（50:50）。
c.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリノール ジ
エチルアセタール（式XVa、 Ｒ1＝CH（CH3）2） トリエチルオルトホルメート（700g、4.723モル）、無
水EtOH（800ml）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和
物（5.0g、0.026モル）を例1bの生成物の一部（81g、0.
343モル）に添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、
その後真空下に濃縮した。生じる残渣をEt2Ｏに溶解
し、飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾
燥し、濾過しおよび真空下に濃縮して粗生成物を生じ
た。この生成物をシリカゲルで、CH2Cl2：ヘキサンから
EtOAc:CH2Cl2（30:70）への混合物を通るヘキサンの段
階的勾配を用いるフラツシユクロマトグラフイーによ
り、薄黄色の油状物として生成物を生じた;TLC、Ｒf＝
0.21、シリカゲル、CH2Cl2：石油エーテル（50:50）。
エチルアセタール（式XVa、 Ｒ1＝CH（CH3）2） トリエチルオルトホルメート（700g、4.723モル）、無
水EtOH（800ml）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和
物（5.0g、0.026モル）を例1bの生成物の一部（81g、0.
343モル）に添加した。混合物を室温で10分間攪拌し、
その後真空下に濃縮した。生じる残渣をEt2Ｏに溶解
し、飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾
燥し、濾過しおよび真空下に濃縮して粗生成物を生じ
た。この生成物をシリカゲルで、CH2Cl2：ヘキサンから
EtOAc:CH2Cl2（30:70）への混合物を通るヘキサンの段
階的勾配を用いるフラツシユクロマトグラフイーによ
り、薄黄色の油状物として生成物を生じた;TLC、Ｒf＝
0.21、シリカゲル、CH2Cl2：石油エーテル（50:50）。
d.L−バリナールジエチルアセタール（式XVIIIa、Ｒ1＝
CH（CH3）2） EtOAc（1500ml）中の例1cの生成物（147.8g、0.478モ
ル）および10％Pd/C（10g）の混合物をＨ22500mlが消費
するまで、Ｈ2（１気圧）下に攪拌した。この間２回反
応を中断し、10％Pd/C（10g）を添加した。反応混合物
をその後ケイソウ土のパツドを通して濾過した。10％Pd
/C（10g）を添加し、反応混合物をＨ210.92lを消費する
まで攪拌した。反応混合物をケイソウ土を介して濾過
し、濾液を真空下に濃縮して薄黄色の油状物として生成
物（78.8g）を生じた：〔α〕D 25＝＋7.8。
CH（CH3）2） EtOAc（1500ml）中の例1cの生成物（147.8g、0.478モ
ル）および10％Pd/C（10g）の混合物をＨ22500mlが消費
するまで、Ｈ2（１気圧）下に攪拌した。この間２回反
応を中断し、10％Pd/C（10g）を添加した。反応混合物
をその後ケイソウ土のパツドを通して濾過した。10％Pd
/C（10g）を添加し、反応混合物をＨ210.92lを消費する
まで攪拌した。反応混合物をケイソウ土を介して濾過
し、濾液を真空下に濃縮して薄黄色の油状物として生成
物（78.8g）を生じた：〔α〕D 25＝＋7.8。
e.（式VIIa、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例1bの化合物の一部（3.0g、12.7mモル）、エチル２−
ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート（2.58g、12.7mモ
ル）およびZnダスト（1.22g）をTHF（30ml）中0.5時間
還流した。付加的にZnダスト（1.22g）およびエチル２
−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート（2.58g、12.7m
モル）を添加し、生じる溶液をさらに１時間還流した。
溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（150ml）を添加し
た。酢酸エチル溶液を連続して1M KHSO4および食塩水で
洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減
圧下に除去して粗生成物を生じた（2.4g）。生成物をシ
ルカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（35:65）の溶離液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、
油状物として最終生成物（0.9g）を生じた;TLC、Ｒf＝
0.55、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（35:65）。
ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート（2.58g、12.7mモ
ル）およびZnダスト（1.22g）をTHF（30ml）中0.5時間
還流した。付加的にZnダスト（1.22g）およびエチル２
−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート（2.58g、12.7m
モル）を添加し、生じる溶液をさらに１時間還流した。
溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（150ml）を添加し
た。酢酸エチル溶液を連続して1M KHSO4および食塩水で
洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減
圧下に除去して粗生成物を生じた（2.4g）。生成物をシ
ルカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（35:65）の溶離液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、
油状物として最終生成物（0.9g）を生じた;TLC、Ｒf＝
0.55、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（35:65）。
f.（式Va、 Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CONHCH2φ） 例1eの生成物の一部（0.5g、0.7mモル）、ベンジルアミ
ン（240ml）およびエタノール（20ml）を65℃で２時間
加熱した。生じる溶液を室温に冷却し、溶剤を減圧下に
除去して粗生成物を生じた。生成物をシリカゲル上、酢
酸エチル／クロロホルム（15:85）の溶離液を用いるフ
ラツシユクロマトグラフイーにより精製して澄明な油状
物として生成物（0.56g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.5、シ
リカゲル、酢酸エチル：クロロホルム（15:85）。
ン（240ml）およびエタノール（20ml）を65℃で２時間
加熱した。生じる溶液を室温に冷却し、溶剤を減圧下に
除去して粗生成物を生じた。生成物をシリカゲル上、酢
酸エチル／クロロホルム（15:85）の溶離液を用いるフ
ラツシユクロマトグラフイーにより精製して澄明な油状
物として生成物（0.56g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.5、シ
リカゲル、酢酸エチル：クロロホルム（15:85）。
g.（式Ia、 Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CONHCH2φ） 例1fからの生成物（0.56g、1.34mモル）、無水酢酸（10
ml）およびジメチルスルホキシド（10ml）を室温でＮ2
下に24時間攪拌した。氷水（100ml）を添加し、溶液を
３時間攪拌した。固形沈殿物を集め、水および石油エー
テルで洗浄した。固形生成物は78〜80℃の融点を有し
た： Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｆ2： 計算値:C63.1;H5.78;N6.69 測定値:C62.77、62.98;H5.67、5.71;N6.34、6.20 例２（参考例） Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−
2,4−ジオキシ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕ブ
チル〕−１−（１−オキソ−６−フエニルヘキシル）−
２−ピロリジンカルボキサミド a.（式XIVb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） イソブチルクロロホルメート（5.4g、0.039モル）を無
水THF（150ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリン（9.8g、0.039モル）およびＮ−メチルモル
ホリン（4.0g、0.039モル）の溶液に−20℃でＮ2雰囲気
下に添加した。反応を10分間攪拌し、その後−40℃に冷
却した。無水THF（75ml）中のＬ−バリノール（4.06g、
0.039モル）の溶液を滴加した。反応が室温に加温する
のを許し、１晩中攪拌した。反応物を濾過し、溶剤を減
圧下に除去した。残渣をEtOAcにとり、水性1N HCl、飽
和水性NaHCO3および食塩水で連続して洗浄した。有機相
をNa2SO4上で乾燥し、濾過および濃縮して白色固形物と
して生成物（12.64g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.2、シリカ
ゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
ml）およびジメチルスルホキシド（10ml）を室温でＮ2
下に24時間攪拌した。氷水（100ml）を添加し、溶液を
３時間攪拌した。固形沈殿物を集め、水および石油エー
テルで洗浄した。固形生成物は78〜80℃の融点を有し
た： Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｆ2： 計算値:C63.1;H5.78;N6.69 測定値:C62.77、62.98;H5.67、5.71;N6.34、6.20 例２（参考例） Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−
2,4−ジオキシ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕ブ
チル〕−１−（１−オキソ−６−フエニルヘキシル）−
２−ピロリジンカルボキサミド a.（式XIVb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） イソブチルクロロホルメート（5.4g、0.039モル）を無
水THF（150ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−プロリン（9.8g、0.039モル）およびＮ−メチルモル
ホリン（4.0g、0.039モル）の溶液に−20℃でＮ2雰囲気
下に添加した。反応を10分間攪拌し、その後−40℃に冷
却した。無水THF（75ml）中のＬ−バリノール（4.06g、
0.039モル）の溶液を滴加した。反応が室温に加温する
のを許し、１晩中攪拌した。反応物を濾過し、溶剤を減
圧下に除去した。残渣をEtOAcにとり、水性1N HCl、飽
和水性NaHCO3および食塩水で連続して洗浄した。有機相
をNa2SO4上で乾燥し、濾過および濃縮して白色固形物と
して生成物（12.64g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.2、シリカ
ゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.（式VIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 無水CH2Cl2（40ml）中のDMSO（10.3g、0.132モル）の溶
液を−60℃にＮ2雰囲気下に冷却された、無水CH2Cl2（1
00ml）中の塩化オキサリル（8.4g、0.066モル）の攪拌
溶液に滴加した。反応をその後−25℃に加温し、無水CH
2Cl2（40ml）中の例2aの生成物（11.0g、0.033モル）の
溶液を滴加した。反応を30分間攪拌し、無水CH2Cl2（25
ml）中のジイソプロピルエチルアミン（17.0g、0.132モ
ル）の溶液を、温度を−25℃より下に維持するような方
法で滴加した。反応を室温に加温し、CH2Cl2（300ml）
で希釈し、水性1N HClおよびその後食塩水で洗浄した。
有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
て、すぐに次の反応例2cで使用される、黄色の油状物と
して粗生成物（10.96g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.56、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
液を−60℃にＮ2雰囲気下に冷却された、無水CH2Cl2（1
00ml）中の塩化オキサリル（8.4g、0.066モル）の攪拌
溶液に滴加した。反応をその後−25℃に加温し、無水CH
2Cl2（40ml）中の例2aの生成物（11.0g、0.033モル）の
溶液を滴加した。反応を30分間攪拌し、無水CH2Cl2（25
ml）中のジイソプロピルエチルアミン（17.0g、0.132モ
ル）の溶液を、温度を−25℃より下に維持するような方
法で滴加した。反応を室温に加温し、CH2Cl2（300ml）
で希釈し、水性1N HClおよびその後食塩水で洗浄した。
有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
て、すぐに次の反応例2cで使用される、黄色の油状物と
して粗生成物（10.96g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.56、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
c.（式XVb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） ｐ−トルエンスルホン酸（0.475g、0.0025モル）を無水
EtOH（75ml）中の例2bの生成物（10.96g、0.033モル）
およびトリエチルオルトホルメート（48.8g、0.330モ
ル）の溶液に添加した。反応を15分間攪拌し、その後真
空下に濃縮した。残渣をEtOAcにとり、連続的に飽和水
性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で
乾燥し、濾過および濃縮して黄色の油状物として粗生成
物を生じた。生成物をシリカゲル上、溶離液としてCHCl
3で始まり、MeOH:CHCl3（2.5:97.5）で終了する勾配液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製し
て、薄黄色の油状物として生成物（13.18g）を生じた;T
LC、Ｒf＝0.54、シリカゲル、MeOH:CHCl3（2:98）。
EtOH（75ml）中の例2bの生成物（10.96g、0.033モル）
およびトリエチルオルトホルメート（48.8g、0.330モ
ル）の溶液に添加した。反応を15分間攪拌し、その後真
空下に濃縮した。残渣をEtOAcにとり、連続的に飽和水
性NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で
乾燥し、濾過および濃縮して黄色の油状物として粗生成
物を生じた。生成物をシリカゲル上、溶離液としてCHCl
3で始まり、MeOH:CHCl3（2.5:97.5）で終了する勾配液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製し
て、薄黄色の油状物として生成物（13.18g）を生じた;T
LC、Ｒf＝0.54、シリカゲル、MeOH:CHCl3（2:98）。
d.（式XVIIIb、Ｒ1＝CH（CH3）2） 例2cの方法により製造した生成物（12.0g、0.0296モ
ル）、無水EtOH（125ml）および10％Pd/C（1.2g、0.029
6モル）の溶液をＨ2雰囲気下に約４時間攪拌した。付加
的に10％Pd/C（1.2g）を添加し、反応をＨ2１気圧下に
１晩中攪拌した。10％Pd/C（1.2g）の他の部分を添加
し、反応を１気圧下に５時間攪拌した。10％Pd/C（1.2
g）の他の配分を添加し、反応をＨ2１気圧下に１晩中攪
拌した。反応物をケイソウ土を通して濾過し、真空下に
濃縮した。残渣を無水EtOH（250ml）にとり;10％Pd/C
（2.0g）を添加し、反応物をＨ2１気圧下に2.5時間攪拌
した。反応物を濾過し、真空下に濃縮して黄色のガラス
状物として生成物（7.42g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.44、
シリカゲル、CH3OH:CHCl3（10:90）。
ル）、無水EtOH（125ml）および10％Pd/C（1.2g、0.029
6モル）の溶液をＨ2雰囲気下に約４時間攪拌した。付加
的に10％Pd/C（1.2g）を添加し、反応をＨ2１気圧下に
１晩中攪拌した。10％Pd/C（1.2g）の他の部分を添加
し、反応を１気圧下に５時間攪拌した。10％Pd/C（1.2
g）の他の配分を添加し、反応をＨ2１気圧下に１晩中攪
拌した。反応物をケイソウ土を通して濾過し、真空下に
濃縮した。残渣を無水EtOH（250ml）にとり;10％Pd/C
（2.0g）を添加し、反応物をＨ2１気圧下に2.5時間攪拌
した。反応物を濾過し、真空下に濃縮して黄色のガラス
状物として生成物（7.42g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.44、
シリカゲル、CH3OH:CHCl3（10:90）。
e.（式XVb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） フエニルヘキサン酸（1.27g、1.4mモル）、カルボニル
ジイミダゾール（CDI）（0.230g、1.4mモル）およびTHF
（20ml）の溶液を室温でＮ2下に１時間攪拌した。例2d
の生成物（0.38g、1.42mモル）の１部を添加し、生じる
溶液を室温で１晩中攪拌した。飽和NaHCO3およびＨ2Ｏ
を添加し、溶液を１時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去
し、酢酸エチル（50ml）を添加した。有機層を集め、Na
2SO4で乾燥し、濾過しおよび溶剤を減圧下に除去して、
薄黄色の油状物として粗生成物を生じた；生成物をシリ
カゲル上、メタノール：クロロホルム（3:97）の溶離液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製して
澄明な油状物として最終生成物（0.35g）を生じた:TL
C、Ｒf＝0.45、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（6
6:33）。
ジイミダゾール（CDI）（0.230g、1.4mモル）およびTHF
（20ml）の溶液を室温でＮ2下に１時間攪拌した。例2d
の生成物（0.38g、1.42mモル）の１部を添加し、生じる
溶液を室温で１晩中攪拌した。飽和NaHCO3およびＨ2Ｏ
を添加し、溶液を１時間攪拌した。溶剤を減圧下に除去
し、酢酸エチル（50ml）を添加した。有機層を集め、Na
2SO4で乾燥し、濾過しおよび溶剤を減圧下に除去して、
薄黄色の油状物として粗生成物を生じた；生成物をシリ
カゲル上、メタノール：クロロホルム（3:97）の溶離液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製して
澄明な油状物として最終生成物（0.35g）を生じた:TL
C、Ｒf＝0.45、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（6
6:33）。
f.（式VIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例2eの生成物（0.33g、0.74mモル）、ｐ−トルエンスル
ホン酸（0.14g、0.75mモル）の溶液を室温で３時間攪拌
した。溶剤をその後減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル
に溶解した。酢酸エチル溶液を５％水性NaHCO3および食
塩水で洗浄し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶
剤を減圧下に除去して澄明な油状物として生成物（0.26
g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.28、シリカゲル、EtOAc:ヘキ
サン（2:1）。
ホン酸（0.14g、0.75mモル）の溶液を室温で３時間攪拌
した。溶剤をその後減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル
に溶解した。酢酸エチル溶液を５％水性NaHCO3および食
塩水で洗浄し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶
剤を減圧下に除去して澄明な油状物として生成物（0.26
g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.28、シリカゲル、EtOAc:ヘキ
サン（2:1）。
g.（式VIIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例2fの生成物（0.26g、0.7mモル）、Znダスト（0.077
g、0.88mモル）、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロ
アセテート（0.18g、0.88mモル）およびTHF（10ml）の
溶液を0.5時間還流で加熱した。Znダスト（0.077g、0.8
8mモル）およびエチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロア
セテート（0.18g、0.88mモル）の付加的な配分を添加
し、溶液を還流でさらに２時間攪拌した。溶液を室温に
冷却し、酢酸エチル（60ml）を添加した。生じる溶液を
1M KHSO4および食塩水で洗浄し、有機相を集め、Na2SO4
で乾燥し、濾過しおよび溶剤を減圧下に除去して油状物
として生成物（0.350g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.6、シリ
カゲル、酢酸エチル：ヘキサン（2:1）。
g、0.88mモル）、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロ
アセテート（0.18g、0.88mモル）およびTHF（10ml）の
溶液を0.5時間還流で加熱した。Znダスト（0.077g、0.8
8mモル）およびエチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロア
セテート（0.18g、0.88mモル）の付加的な配分を添加
し、溶液を還流でさらに２時間攪拌した。溶液を室温に
冷却し、酢酸エチル（60ml）を添加した。生じる溶液を
1M KHSO4および食塩水で洗浄し、有機相を集め、Na2SO4
で乾燥し、濾過しおよび溶剤を減圧下に除去して油状物
として生成物（0.350g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.6、シリ
カゲル、酢酸エチル：ヘキサン（2:1）。
h.（式Vb、 Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CONHCH2φ） 例2gの生成物（0.35g、0.7mモル）、ベンジルアミン
（0.3ml、2.8mモル）およびエタノール（10ml）の溶液
を80℃でＮ2下に４時間攪拌し、その後室温で１晩中攪
拌した。エタノールを減圧下に除去して、黄色の油状物
として粗生成物を生じた。生成物をシリカゲル上、CH3O
H:CHCl3（3:97）の溶離液を用いるフラツシユクロマト
グラフイーにより精製し、薄黄色の油状物として最終生
成物（0.25g）を生じる;TLC、Ｒf＝0.5、シリカゲル、C
H3OH:CHCl3（3:97）。
（0.3ml、2.8mモル）およびエタノール（10ml）の溶液
を80℃でＮ2下に４時間攪拌し、その後室温で１晩中攪
拌した。エタノールを減圧下に除去して、黄色の油状物
として粗生成物を生じた。生成物をシリカゲル上、CH3O
H:CHCl3（3:97）の溶離液を用いるフラツシユクロマト
グラフイーにより精製し、薄黄色の油状物として最終生
成物（0.25g）を生じる;TLC、Ｒf＝0.5、シリカゲル、C
H3OH:CHCl3（3:97）。
i.（式Ib、 Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CONHCH2φ） 例2hの生成物の１部（0.15g、0.27mモル）、DMSO（2.0m
l）および無水酢酸（2.0ml）の溶液を室温で１晩中攪拌
した。氷水を添加し、溶液をさらに１時間攪拌した。酢
酸エチル（50ml）を添加し、有機層を集め、NaHCO3およ
び食塩水の飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液をNa
2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、粗生
成物を生じた（0.12g）。生成物をシリカゲル上のフラ
ツシユクロマトグラフイーにより精製し、油状物（0.05
g）として最終生成物を生じた;TLC、Ｒf＝0.66、シリカ
ゲル、EtOAc:ヘキサン（2:1）；1H NMR（DMSO-d6:0.83
（ｍ、6H）;1.2〜2.2（ｍ、13H）;2.5（ｍ、2H）;3.4
（ｍ、2H）;4.0〜4.5（ｍ、3H）;4.75（ｍ、1H）;7.2
（ｍ、10H）;8.3〜8.55（ｍ、1H）;9.7（ｍ、1H）。
l）および無水酢酸（2.0ml）の溶液を室温で１晩中攪拌
した。氷水を添加し、溶液をさらに１時間攪拌した。酢
酸エチル（50ml）を添加し、有機層を集め、NaHCO3およ
び食塩水の飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル溶液をNa
2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除去して、粗生
成物を生じた（0.12g）。生成物をシリカゲル上のフラ
ツシユクロマトグラフイーにより精製し、油状物（0.05
g）として最終生成物を生じた;TLC、Ｒf＝0.66、シリカ
ゲル、EtOAc:ヘキサン（2:1）；1H NMR（DMSO-d6:0.83
（ｍ、6H）;1.2〜2.2（ｍ、13H）;2.5（ｍ、2H）;3.4
（ｍ、2H）;4.0〜4.5（ｍ、3H）;4.75（ｍ、1H）;7.2
（ｍ、10H）;8.3〜8.55（ｍ、1H）;9.7（ｍ、1H）。
例３ Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−バリル
−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル−
2,4−ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕−
ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CO
NHCH2φ） a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル DMF（565ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン（56.25g、0.244モル）およびHOBT（60.67g、0.4
5モル）の溶液を５℃に冷却した。DCC（50.89g、0.247
モル）を１部分で添加した。混合物を５℃でさらに15分
間攪拌し、その後Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（3
8.36g、0.224モル）を添加した。混合物を５℃でさらに
２時間およびその後室温で48時間攪拌した。混合物を濾
過し、真空下に濃縮した。油状残渣をEtOAc（１）に
溶解し、20％水性クエン酸、飽和水性NaHCO3および食塩
水で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾
過および真空下に濃縮して、白色のフオームとして生成
物（92g）を生じた:TLC、Ｒf＝0.9、シリカゲル、CHC
l3:EtOAc（85:15）。
−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル−
2,4−ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕−
ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CO
NHCH2φ） a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル DMF（565ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン（56.25g、0.244モル）およびHOBT（60.67g、0.4
5モル）の溶液を５℃に冷却した。DCC（50.89g、0.247
モル）を１部分で添加した。混合物を５℃でさらに15分
間攪拌し、その後Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（3
8.36g、0.224モル）を添加した。混合物を５℃でさらに
２時間およびその後室温で48時間攪拌した。混合物を濾
過し、真空下に濃縮した。油状残渣をEtOAc（１）に
溶解し、20％水性クエン酸、飽和水性NaHCO3および食塩
水で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾
過および真空下に濃縮して、白色のフオームとして生成
物（92g）を生じた:TLC、Ｒf＝0.9、シリカゲル、CHC
l3:EtOAc（85:15）。
b.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリン（式XVIIc、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2） 三フツ化酢酸（70ml、0.90モル）を室温でCH2Cl2（100m
l）中の例3aの生成物の１部（16.5g、39.2mモル）の溶
液に添加し、生じる混合物を３時間攪拌した。溶液をト
ルエン（100ml）で希釈し、真空下に濃縮した。残渣を
トルエンにとり、５回再濃縮して黄褐色の固形物として
生成物（12.85g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲ
ル、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
ロリン（式XVIIc、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2） 三フツ化酢酸（70ml、0.90モル）を室温でCH2Cl2（100m
l）中の例3aの生成物の１部（16.5g、39.2mモル）の溶
液に添加し、生じる混合物を３時間攪拌した。溶液をト
ルエン（100ml）で希釈し、真空下に濃縮した。残渣を
トルエンにとり、５回再濃縮して黄褐色の固形物として
生成物（12.85g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲ
ル、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
c.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−バリナール ジエチルアセタール（式XV
c、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） HOBT（4.21g、31.1mモル）を窒素雰囲気下に０℃で無水
THF（75ml）中の例3bの生成物の１部（5.17g、15.55mモ
ル）およびＬ−バリナールジエチルアセタール（例1dに
記載されたように得る）（2.73g、15.55mモル）を添加
した。この溶液を15分間攪拌し、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.
28g、17.1mモル）引続きＮ−メチルモルホリン（2.36
g、23.3mモル）を添加した。混合物を０℃で１時間およ
び室温で３日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮
し、残渣をEtOAcおよびＨ2Ｏに分配した。有機層を単離
し、水性1N HCl、食塩水、飽和水性NaHCO3および食塩水
で連続して洗浄し、濾過および濃縮して粘性の油状物を
生じた。生成物をシリカゲル上、CH2Cl2:Et2O:MeOH（7
5:25:0.5）を用いるフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製して無色の油状物を生じた;TLC、Ｒf＝0.55、シ
リカゲル、CH2Cl2:Et2O:MeOH（75:25:1）。
ロリル−Ｌ−バリナール ジエチルアセタール（式XV
c、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） HOBT（4.21g、31.1mモル）を窒素雰囲気下に０℃で無水
THF（75ml）中の例3bの生成物の１部（5.17g、15.55mモ
ル）およびＬ−バリナールジエチルアセタール（例1dに
記載されたように得る）（2.73g、15.55mモル）を添加
した。この溶液を15分間攪拌し、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（3.
28g、17.1mモル）引続きＮ−メチルモルホリン（2.36
g、23.3mモル）を添加した。混合物を０℃で１時間およ
び室温で３日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮
し、残渣をEtOAcおよびＨ2Ｏに分配した。有機層を単離
し、水性1N HCl、食塩水、飽和水性NaHCO3および食塩水
で連続して洗浄し、濾過および濃縮して粘性の油状物を
生じた。生成物をシリカゲル上、CH2Cl2:Et2O:MeOH（7
5:25:0.5）を用いるフラツシユクロマトグラフイーによ
り精製して無色の油状物を生じた;TLC、Ｒf＝0.55、シ
リカゲル、CH2Cl2:Et2O:MeOH（75:25:1）。
d.L−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリナールジエチル
アセタール（式XVIIIc、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ
1＝CH（CH3）2） EtOH（75ml）中の例3cの生成物（3.63g、7.18mモル）お
よび10％Pd/C（0.5g）をパルシエーカー（Ｈ2３気圧）
で水素添加した。Ｈ2の理論的量が消費された時、混合
物をケイソウ土を通して濾過し、真空下に濃縮して生成
物（2.5g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.3、シリカゲル、MeO
H:CH2Cl2（1:9）。
アセタール（式XVIIIc、Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ
1＝CH（CH3）2） EtOH（75ml）中の例3cの生成物（3.63g、7.18mモル）お
よび10％Pd/C（0.5g）をパルシエーカー（Ｈ2３気圧）
で水素添加した。Ｈ2の理論的量が消費された時、混合
物をケイソウ土を通して濾過し、真空下に濃縮して生成
物（2.5g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.3、シリカゲル、MeO
H:CH2Cl2（1:9）。
e.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−バリナール（式VIc、Ｒ4＝Ｈ、 Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） アセトン（70ml）中のｐ−トルエンスルホン酸（150m
g）および例3cの生成物の１部（500mg、0.988mモル）を
室温で３時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣
をEtOAcに溶解した。この溶液を５％水性NaHCO3および
食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過および濃縮し
てガラス状物（410mg）を生じた;TLC、Ｒf＝0.60、シリ
カゲル、CH2Cl2:MeOH（95:5）。
ロリル−Ｌ−バリナール（式VIc、Ｒ4＝Ｈ、 Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） アセトン（70ml）中のｐ−トルエンスルホン酸（150m
g）および例3cの生成物の１部（500mg、0.988mモル）を
室温で３時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣
をEtOAcに溶解した。この溶液を５％水性NaHCO3および
食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過および濃縮し
てガラス状物（410mg）を生じた;TLC、Ｒf＝0.60、シリ
カゲル、CH2Cl2:MeOH（95:5）。
f.（式VIIc、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） 例3eの生成物（0.62g、1.5mモル）、Znダスト（0.13
g）、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート
（0.336g、1.65mモル）およびTHF（9.0ml）を1/2時間攪
拌した。Znダスト（0.13g）の付加的な配分およびエチ
ル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート（0.33g、1.
65mモル）を添加し、付加的に１時間還流するのを許し
た。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（70ml）を添加し
た。生じる溶液を1M KHSO4および食塩水で洗浄し、有機
層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除
去して粗生成物を生じ、これをシリカゲル上、ヘキサ
ン：酢酸エチル（30:70）の溶離液を用いるフラツシユ
クロマトグラフイーにより精製して油状物として最終生
成物（0.66g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.7、シリカゲル、
ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
g）、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート
（0.336g、1.65mモル）およびTHF（9.0ml）を1/2時間攪
拌した。Znダスト（0.13g）の付加的な配分およびエチ
ル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート（0.33g、1.
65mモル）を添加し、付加的に１時間還流するのを許し
た。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（70ml）を添加し
た。生じる溶液を1M KHSO4および食塩水で洗浄し、有機
層を集め、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除
去して粗生成物を生じ、これをシリカゲル上、ヘキサ
ン：酢酸エチル（30:70）の溶離液を用いるフラツシユ
クロマトグラフイーにより精製して油状物として最終生
成物（0.66g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.7、シリカゲル、
ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
g.（式Vc、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CO
NHCH2φ） 例3fからの生成物の１部（0.41g、0.74mモル）、ベンジ
ルアミン（0.16ml、1.48mモル）およびエタノール（5m
l）を65℃で５時間攪拌した。生じる溶液を室温に冷却
し、溶剤を減圧下に除去して粗生成物を生じた。生成物
をフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、油状物
として最終生成物（0.3g）を生じた:TLC、Ｒf＝0.6、シ
リカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
NHCH2φ） 例3fからの生成物の１部（0.41g、0.74mモル）、ベンジ
ルアミン（0.16ml、1.48mモル）およびエタノール（5m
l）を65℃で５時間攪拌した。生じる溶液を室温に冷却
し、溶剤を減圧下に除去して粗生成物を生じた。生成物
をフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、油状物
として最終生成物（0.3g）を生じた:TLC、Ｒf＝0.6、シ
リカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
h.（式Ic、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝式
II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ） 例3gの生成物（0.30g、0.46mモル）、DMSO（4.0ml）お
よび無水酢酸（4.0ml）を一緒に室温でＮ2下に24時間攪
拌した。氷水（80ml）を添加し、生じる溶液を３時間攪
拌した。酢酸エチル（100ml）を添加し、有機相を集
め、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を集め、Na
2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除去して粗生成
物（0.26g）を生じた。生成物をシリカゲル上、フラツ
シユクロマトグラフイーにより精製して白色フオームと
して最終生成物（0.2g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.5、シリ
カゲル、酢酸エチル：ヘキサン（50:50）。
II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ） 例3gの生成物（0.30g、0.46mモル）、DMSO（4.0ml）お
よび無水酢酸（4.0ml）を一緒に室温でＮ2下に24時間攪
拌した。氷水（80ml）を添加し、生じる溶液を３時間攪
拌した。酢酸エチル（100ml）を添加し、有機相を集
め、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を集め、Na
2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除去して粗生成
物（0.26g）を生じた。生成物をシリカゲル上、フラツ
シユクロマトグラフイーにより精製して白色フオームと
して最終生成物（0.2g）を生じた;TLC、Ｒf＝0.5、シリ
カゲル、酢酸エチル：ヘキサン（50:50）。
分析 計算値:C61.62;H6.62;N8.98 測定値:C61.88、61.57;H6.52、6.46;N8.64、8.73 例４（参考例） ２−〔〔〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチ
ル）−2,4−ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチル）
アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジ
ン−カルボン酸フエニルメチルエステル（式Ib、ＲA＝
式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） a.（式VIb、Ｒ1＝CH（CH3）2、 例2cの方法を用いて得た生成物（24g、60mモル）、ｐ−
トルエンスルホン酸（2.4g）およびアセトン（1600ml）
の溶液を室温で５時間攪拌した。アセトンを水アスピレ
ーター真空下に除去して、油状残渣が残留した。油状残
渣をクロロホルムにとり、クロロホルム溶液を飽和NaHC
O3、その後食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。MgSO4
を濾別し、濾液を真空下に濃縮してコハク色の油状物と
して生成物（17.67g、91％収率）を生じた;TLC、Ｒf＝
0.46、シリカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
ル）−2,4−ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチル）
アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジ
ン−カルボン酸フエニルメチルエステル（式Ib、ＲA＝
式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） a.（式VIb、Ｒ1＝CH（CH3）2、 例2cの方法を用いて得た生成物（24g、60mモル）、ｐ−
トルエンスルホン酸（2.4g）およびアセトン（1600ml）
の溶液を室温で５時間攪拌した。アセトンを水アスピレ
ーター真空下に除去して、油状残渣が残留した。油状残
渣をクロロホルムにとり、クロロホルム溶液を飽和NaHC
O3、その後食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。MgSO4
を濾別し、濾液を真空下に濃縮してコハク色の油状物と
して生成物（17.67g、91％収率）を生じた;TLC、Ｒf＝
0.46、シリカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
b.（式VIIb、Ｒ1＝CH（CH3）2、 例4aの方法を用いて得た生成物の１部（2.5g、7.75mモ
ル）、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート
（1.57g、7.75mモル）、活性化亜鉛（0.505g、7.75mモ
ル）および無水THF（125ml）の混合物を穏やかな還流
で、窒素下に１時間加熱した。混合物をその後正に還流
下に冷却するのを許し、付加的にエチル２−ブロモ−2,
2−ジフルオロアセテート（1.57g、7.75mモル）および
活性化亜鉛（0.505g、7.75mモル）を添加した。反応混
合物を再び穏やかな還流に加熱し、還流で３時間保持し
た。混合物を冷却し、酢酸エチル（400ml）を添加し
た。酢酸エチル溶液を1M KHSO4溶液および食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾別し、濾液を水アス
ピレータ真空下に濃縮して粗生成物（3.7g）を生じた。
生成物をフラツシユクロマトグラフイー（EtOAc/ヘキサ
ン、1:1、シリカ）により精製して明黄色のワツクス状
固形物として所望の生成物1.53g（収率45％）が生じた;
TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲル、石油エーテルEtOAc（33:
66）。
ル）、エチル２−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート
（1.57g、7.75mモル）、活性化亜鉛（0.505g、7.75mモ
ル）および無水THF（125ml）の混合物を穏やかな還流
で、窒素下に１時間加熱した。混合物をその後正に還流
下に冷却するのを許し、付加的にエチル２−ブロモ−2,
2−ジフルオロアセテート（1.57g、7.75mモル）および
活性化亜鉛（0.505g、7.75mモル）を添加した。反応混
合物を再び穏やかな還流に加熱し、還流で３時間保持し
た。混合物を冷却し、酢酸エチル（400ml）を添加し
た。酢酸エチル溶液を1M KHSO4溶液および食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾別し、濾液を水アス
ピレータ真空下に濃縮して粗生成物（3.7g）を生じた。
生成物をフラツシユクロマトグラフイー（EtOAc/ヘキサ
ン、1:1、シリカ）により精製して明黄色のワツクス状
固形物として所望の生成物1.53g（収率45％）が生じた;
TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲル、石油エーテルEtOAc（33:
66）。
c.（式VIIIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ） 例4bからの生成物の１部（0.5g、1.09mモル）、２−フ
エネチルアミン（0.26g、2.18mモル）および無水エタノ
ール（20ml）の混合物を穏やかな還流で、攪拌しながら
Ｎ2下に４時間加熱した。混合物をその後室温に冷却す
るのを許し、室温で１晩中攪拌した。混合物を真空下に
濃縮し、生じる残渣をCH2Cl2に溶解した。CH2Cl2溶液を
1N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、濾液を真空下に濃縮してフラツシユクロマトグラフ
イー（CHCl3:MeOH（98:2））による精製後、白色固形物
として生成物（0.35g、60％）を生じた;TLC、Ｒf＝0.
2、シリカゲル、CHCl3:CH3OH（95:5）。
エネチルアミン（0.26g、2.18mモル）および無水エタノ
ール（20ml）の混合物を穏やかな還流で、攪拌しながら
Ｎ2下に４時間加熱した。混合物をその後室温に冷却す
るのを許し、室温で１晩中攪拌した。混合物を真空下に
濃縮し、生じる残渣をCH2Cl2に溶解した。CH2Cl2溶液を
1N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過
し、濾液を真空下に濃縮してフラツシユクロマトグラフ
イー（CHCl3:MeOH（98:2））による精製後、白色固形物
として生成物（0.35g、60％）を生じた;TLC、Ｒf＝0.
2、シリカゲル、CHCl3:CH3OH（95:5）。
d.（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝
Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） デス−マーチン ペリオジナン（2.42g、5.72mモル）お
よび無水CH2Cl2（5ml）の溶液を例4cからの生成物（0.3
g、0.57mモル）および無水CH2Cl2（20ml）の攪拌溶液に
室温でＮ2下に添加した。TFA（0.65g、5.72mモル）を添
加し、生じる混合物を室温で１晩中攪拌した。酢酸エチ
ル（25ml）を反応混合物に添加し、混合物を飽和Na2Ｓ2
Ｏ3、飽和NaHCO3および食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥
し、濾過しおよび濾液を真空下に濃縮して、フラツシユ
クロマトグラフイー（MeOH:CHCl3（3:97））による精製
後、生成物（0.1g、33％）を生じた:TLC、Ｒf＝0.74、
シリカゲル、CHCl3:CH3OH（95:5）。
Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） デス−マーチン ペリオジナン（2.42g、5.72mモル）お
よび無水CH2Cl2（5ml）の溶液を例4cからの生成物（0.3
g、0.57mモル）および無水CH2Cl2（20ml）の攪拌溶液に
室温でＮ2下に添加した。TFA（0.65g、5.72mモル）を添
加し、生じる混合物を室温で１晩中攪拌した。酢酸エチ
ル（25ml）を反応混合物に添加し、混合物を飽和Na2Ｓ2
Ｏ3、飽和NaHCO3および食塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥
し、濾過しおよび濾液を真空下に濃縮して、フラツシユ
クロマトグラフイー（MeOH:CHCl3（3:97））による精製
後、生成物（0.1g、33％）を生じた:TLC、Ｒf＝0.74、
シリカゲル、CHCl3:CH3OH（95:5）。
Ｃ28Ｈ33Ｆ2Ｎ3Ｏ6・1.5H2Ｏ分析 計算値:C60.42;H6.50;N7.55 測定値:C60.46;H6.00;N7.54 例５（参考例） ２−〔〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）
2,4−ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕ブ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジンカルボン
酸フエニルメチルエステル（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝N
RC、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、 a.（式VIIIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ） 例4cの方法を用いて、方法4bを用いて製造した生成物を
ベンジルアミンと反応させることを許し、粗生成物を生
じ、これをシリカゲル上、MeOH:CHCl3（2:98）の溶離液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製して
表記生成物（53％）を生じた;TLC、Ｒf＝0.66、シリカ
ゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
2,4−ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕ブ
チル〕アミノ〕カルボニル〕−１−ピロリジンカルボン
酸フエニルメチルエステル（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝N
RC、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、 a.（式VIIIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ） 例4cの方法を用いて、方法4bを用いて製造した生成物を
ベンジルアミンと反応させることを許し、粗生成物を生
じ、これをシリカゲル上、MeOH:CHCl3（2:98）の溶離液
を用いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製して
表記生成物（53％）を生じた;TLC、Ｒf＝0.66、シリカ
ゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
b.（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2φ、ＲC＝
Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、 例4dの方法を用いて、例5aの生成物を酸化して、フラツ
シユクロマトグラフイーによる精製（MeOH:CHCl3（2:9
8））後、表記生成物を生じた（38％）;TLC、Ｒf＝0.6
8、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、 例4dの方法を用いて、例5aの生成物を酸化して、フラツ
シユクロマトグラフイーによる精製（MeOH:CHCl3（2:9
8））後、表記生成物を生じた（38％）;TLC、Ｒf＝0.6
8、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）。
分析 Ｃ27Ｈ31Ｆ2Ｎ3Ｏ5 計算値:C62.90;H6.06;N8.15 測定値:C62.71;H6.15;N7.98 例６（参考例） ２−〔〔〔3,3−ジフルオロ−１−（メチルエチル）−
2,4−ジオキソ−４−〔〔（１−トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシル）メチル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエ
ステル（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2−アダマ
ンチル、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、 a.（式XXVIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例4bの方法を用いて製造した生成物（3.0g、6.57mモ
ル）および乾燥CH2Cl2（10ml）の溶液をデス−マーチン
ペリオジナン（13.92g、32.85mモル）および乾燥CH2C
l2（140ml）の攪拌混合物に室温でＮ2下に添加した。混
合物を室温で１晩中攪拌した。酢酸エチル（200ml）を
反応混合物に添加し、生じる混合物を飽和Na2Ｓ2Ｏ3、
飽和NaHCO3、食塩水で抽出し、その後MgSO4上で乾燥
し、濾液を真空下に濃縮して生成物（2.96g、98％収
率）を生じた;TLC、Ｒf＝0.8、シリカゲル、CHCl3:CH3O
H（95:5）。
2,4−ジオキソ−４−〔〔（１−トリシクロ〔3.3.1.1
3,7〕デシル）メチル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエ
ステル（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2−アダマ
ンチル、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、 a.（式XXVIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例4bの方法を用いて製造した生成物（3.0g、6.57mモ
ル）および乾燥CH2Cl2（10ml）の溶液をデス−マーチン
ペリオジナン（13.92g、32.85mモル）および乾燥CH2C
l2（140ml）の攪拌混合物に室温でＮ2下に添加した。混
合物を室温で１晩中攪拌した。酢酸エチル（200ml）を
反応混合物に添加し、生じる混合物を飽和Na2Ｓ2Ｏ3、
飽和NaHCO3、食塩水で抽出し、その後MgSO4上で乾燥
し、濾液を真空下に濃縮して生成物（2.96g、98％収
率）を生じた;TLC、Ｒf＝0.8、シリカゲル、CHCl3:CH3O
H（95:5）。
b.（式XXVIIb、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 1N水酸化ナトリウム溶液（0.55g、0.55mモル）を例6aか
らの生成物の一部（1.0g、2.19mモル）およびメタノー
ル（3ml）の攪拌溶液に室温で添加した。生じる溶液を
室温で３時間攪拌し、その後水（20ml）で処理し、生じ
る溶液をEtOAcで抽出した。水相を1N HClで酸性にし（p
H2）、その後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食
塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。MgSO4を濾別し、濾
液を真空下に濃縮して油状残渣が残留し、これを高度真
空下に乾燥して生成物を生じた（0.17g、91％）;TLC、
Ｒf＝0.15、シリカゲル、CHCl3:MeOH:HOAc（95:5:0.
5）。
らの生成物の一部（1.0g、2.19mモル）およびメタノー
ル（3ml）の攪拌溶液に室温で添加した。生じる溶液を
室温で３時間攪拌し、その後水（20ml）で処理し、生じ
る溶液をEtOAcで抽出した。水相を1N HClで酸性にし（p
H2）、その後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食
塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。MgSO4を濾別し、濾
液を真空下に濃縮して油状残渣が残留し、これを高度真
空下に乾燥して生成物を生じた（0.17g、91％）;TLC、
Ｒf＝0.15、シリカゲル、CHCl3:MeOH:HOAc（95:5:0.
5）。
c.（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2−アダマンチ
ル、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） WSCDI（0.123g、0.645mモル）を例6bの方法により製造
した生成物（0.25g、0.586mモル）、１−アダマンタン
メチルアミン（0.586mモル）、HOBT（87mg、0.645mモ
ル）および乾燥THF（10ml）の攪拌溶液にＮ2下に室温で
添加した。混合物を室温で１晩中攪拌した。THFを真空
下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶
液を1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で連続して洗浄し
た。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濾液を真空下に濃縮
して粗生成物（0.49g）を生じた。フラツシユクロマト
グラフイーによる精製（CHCl3）が最終生成物（0.21g、
63％）を生じた;TLC、Ｒf＝0.52、シリカゲル、CHCl3:C
H3OH（99:1）。
ル、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） WSCDI（0.123g、0.645mモル）を例6bの方法により製造
した生成物（0.25g、0.586mモル）、１−アダマンタン
メチルアミン（0.586mモル）、HOBT（87mg、0.645mモ
ル）および乾燥THF（10ml）の攪拌溶液にＮ2下に室温で
添加した。混合物を室温で１晩中攪拌した。THFを真空
下に除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル溶
液を1N HCl、飽和NaHCO3および食塩水で連続して洗浄し
た。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濾液を真空下に濃縮
して粗生成物（0.49g）を生じた。フラツシユクロマト
グラフイーによる精製（CHCl3）が最終生成物（0.21g、
63％）を生じた;TLC、Ｒf＝0.52、シリカゲル、CHCl3:C
H3OH（99:1）。
分析Ｃ31Ｈ41Ｆ2Ｈ3Ｏ5・0.25H2Ｏ 計算値:C64.39;H7.23;N7.26 測定値:C64.20;H7.22;N7.20 例７（参考例） ２−〔〔〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチ
ル）−４−〔〔４−（１−メチル−エチル）フエニル〕
アミノ〕−2,4−ジオキソブチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエステ
ル（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝４−〔CH（CH3）
2〕φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例6cの方法を用いて、例6bにより製造した生成物を４−
イソプロピルアニリンと反応させることを許し、フラツ
シユクロマトグラフイー（MeOH:CHCl3（2:98））による
精製後、生成物（48％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.48、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（2:98）。
ル）−４−〔〔４−（１−メチル−エチル）フエニル〕
アミノ〕−2,4−ジオキソブチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエステ
ル（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝４−〔CH（CH3）
2〕φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例6cの方法を用いて、例6bにより製造した生成物を４−
イソプロピルアニリンと反応させることを許し、フラツ
シユクロマトグラフイー（MeOH:CHCl3（2:98））による
精製後、生成物（48％）が生じた;TLC、Ｒf＝0.48、シ
リカゲル、MeOH:CHCl3（2:98）。
分析Ｃ29Ｈ35Ｆ2Ｎ3Ｏ5・0.25H2Ｏ 計算値:C63.54;H6.53;N7.66 測定値:C63.41;H6.49;N7.57 例８（参考例） Ｎ−〔４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕−β−
アラニル−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチル
エチル）−2,4−ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチ
ル）アミノ〕ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib:RA
＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、 a.（式XIb:RB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2） 例4cの方法により製造した生成物、エタノール（100m
l）及び10％Pd/C（0.2g）の混合物を水素気下に（１気
圧）２時間置いた。反応混合物を珪藻土を通して濾過
し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮する
と、生成物が得られた（0.64g、96％）、TLC、Ｒf＝0.0
5、シリカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
アラニル−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチル
エチル）−2,4−ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチ
ル）アミノ〕ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib:RA
＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、 a.（式XIb:RB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2） 例4cの方法により製造した生成物、エタノール（100m
l）及び10％Pd/C（0.2g）の混合物を水素気下に（１気
圧）２時間置いた。反応混合物を珪藻土を通して濾過
し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮する
と、生成物が得られた（0.64g、96％）、TLC、Ｒf＝0.0
5、シリカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
b.（式VIIIb: ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2） 例6cの方法を用い、例8aの生成物をＮ−カルボベンゼン
オキシ−β−アラニン（CBZ−β−アラニン）と反応さ
せ、フラツシユクロマトグラフイ（MeOH:CHCl3＝3:97）
での精製の後に生成物が得られた;TLC、Ｒf＝0.40、シ
リカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
オキシ−β−アラニン（CBZ−β−アラニン）と反応さ
せ、フラツシユクロマトグラフイ（MeOH:CHCl3＝3:97）
での精製の後に生成物が得られた;TLC、Ｒf＝0.40、シ
リカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
c.（式VIIIb、 ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2） 例8bからの生成物、エタノール（25ml）及び10％Pd/C
（0.1g）の混合物を室温で、約1.013×105パスカルゲー
ジ（15psig）での水素気下に１夜攪拌した。混合物を珪
藻土を通して濾過し、この珪藻土をエタノールで洗浄し
た。集めた濾液を真空下に濃縮すると生成物（0.32g、8
2％）が得られた;m/e＝469、1HNMR（DMSO-ｄ6）;0.84
（ｍ、6H）、1.98〜2.5（ｍ、9H）、2.74（ｍ、4H）、
3.3（ｍ、4H）、4.2（ｍ、2H）、6.0（ｍ、1H）、7.23
（ｍ、5H）、7.5（ｍ、1H）、8.74（ｍ、1H）。
（0.1g）の混合物を室温で、約1.013×105パスカルゲー
ジ（15psig）での水素気下に１夜攪拌した。混合物を珪
藻土を通して濾過し、この珪藻土をエタノールで洗浄し
た。集めた濾液を真空下に濃縮すると生成物（0.32g、8
2％）が得られた;m/e＝469、1HNMR（DMSO-ｄ6）;0.84
（ｍ、6H）、1.98〜2.5（ｍ、9H）、2.74（ｍ、4H）、
3.3（ｍ、4H）、4.2（ｍ、2H）、6.0（ｍ、1H）、7.23
（ｍ、5H）、7.5（ｍ、1H）、8.74（ｍ、1H）。
d.式VIIIb、 ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2） WSCDI（0.114g、0.59mモル）を1,4−ベンゼンジカルボ
ン酸モノメチルエステル（例11aに記載のようにして製
造）（97.4mg、0.54mモル）、例8cの生成物（0.254g、
0.54mモル）、HOBT（0.146g、1.08mモル）及び無水THF
（20ml）の攪拌溶液に、０℃、窒素気下に添加した。反
応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでこれを室温に
し、室温で１夜攪拌した。THFを真空下に除去した。残
分を酢酸エチル中に溶かした。溶液を連続的に1N HCl、
飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥
させ、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、カラムクロマト
グラフイ（CHCl3:MeOH＝97:3）での精製の後に、生成物
（0.219g、64％）が得られた;TLC、Ｒf＝0.42、シリカ
ゲル、CHCl3:CH3OH（95:5）。
ン酸モノメチルエステル（例11aに記載のようにして製
造）（97.4mg、0.54mモル）、例8cの生成物（0.254g、
0.54mモル）、HOBT（0.146g、1.08mモル）及び無水THF
（20ml）の攪拌溶液に、０℃、窒素気下に添加した。反
応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いでこれを室温に
し、室温で１夜攪拌した。THFを真空下に除去した。残
分を酢酸エチル中に溶かした。溶液を連続的に1N HCl、
飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥
させ、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、カラムクロマト
グラフイ（CHCl3:MeOH＝97:3）での精製の後に、生成物
（0.219g、64％）が得られた;TLC、Ｒf＝0.42、シリカ
ゲル、CHCl3:CH3OH（95:5）。
e.（式Ib;RA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝
Ｈ、 例6aの方法によるがデス−マーチン・ペリオデイナン試
薬（Dess-Martin periodinane reagent）10均等量を用
いて、例8dの生成物を酸化し、フラツシユクロマトグラ
フイ（CHCl3:MeOH＝97:3）による精製の後に、生成物
（77％）が得られた;TLC、Ｒf＝0.46、シリカゲル、CHC
l3:MeOH（95:5）。
Ｈ、 例6aの方法によるがデス−マーチン・ペリオデイナン試
薬（Dess-Martin periodinane reagent）10均等量を用
いて、例8dの生成物を酸化し、フラツシユクロマトグラ
フイ（CHCl3:MeOH＝97:3）による精製の後に、生成物
（77％）が得られた;TLC、Ｒf＝0.46、シリカゲル、CHC
l3:MeOH（95:5）。
分析:C32Ｈ38Ｆ2Ｎ4Ｏ7・2H2Ｏに対する 計算値 C57.82、H6.30、N8.42 測定値 C57.90、H5.86、N8.36 例９（参考例） Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）−β−アラニル−Ｎ
−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−2,4
−ジオキソ−４−〔２−フエニルエチル）アミノ〕−ブ
チル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝N
RC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例8eの生成物（0.105g、0.167mモル）、CH3OH（1.0m
l）、Ｈ2Ｏ（1.0ml）及び1N NaOH（0.33ml）の溶液を室
温で３時間攪拌した。水（3.0ml）を添加し、混合物をE
tOAcで抽出した。水層を1N HClでpH2.0にし、EtOAcで抽
出し、真空下に濃縮すると、生成物（0.080g、78.8％）
が得られた。TLC、Ｒf＝0.33、シリカゲル、MeH:CHCl3:
HOAc（95:5:0.5）。
−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−2,4
−ジオキソ−４−〔２−フエニルエチル）アミノ〕−ブ
チル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ib、ＲA＝式II、Ｘ＝N
RC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ1＝CH（CH3）2） 例8eの生成物（0.105g、0.167mモル）、CH3OH（1.0m
l）、Ｈ2Ｏ（1.0ml）及び1N NaOH（0.33ml）の溶液を室
温で３時間攪拌した。水（3.0ml）を添加し、混合物をE
tOAcで抽出した。水層を1N HClでpH2.0にし、EtOAcで抽
出し、真空下に濃縮すると、生成物（0.080g、78.8％）
が得られた。TLC、Ｒf＝0.33、シリカゲル、MeH:CHCl3:
HOAc（95:5:0.5）。
分析:C30Ｈ34Ｎ4Ｏ7Ｆ2・0.75H2Ｏに対する 計算値 C59.27、H6.02、N8.91 測定値 C59.18、H5.96、N8.63 例10 Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−バリル
−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）
−2,4−ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕
−ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic:RA＝II式、Ｘ
＝NRC、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル DMF（565ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン（56.25g、0.244モル）及びHOBT（60.67g、0.45
モル）の溶液を５℃に冷却した。DCC（50.89g、0.247モ
ル）を少量宛添加した。混合物を付加的に15分間５℃で
攪拌し、次いで、Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（3
8.36g、0.224モル）を添加した。混合物を付加的に５℃
で２時間攪拌し、次いで室温で48時間攪拌した。混合物
を濾過し、真空下に濃縮した。油状残分をEtOAc（１
）中に溶かし、溶液を連続的に20％クエン酸水溶液、
飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、生成物
（92g）が白色フオームとして得られた。TLC、Ｒf＝0.
9、シリカゲル、CHCl3:EtOAc（85:15）。
−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）
−2,4−ジオキソ−４−〔（フエニルメチル）アミノ〕
−ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic:RA＝II式、Ｘ
＝NRC、ＲB＝CH2φ、ＲC＝Ｈ、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） a.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステル DMF（565ml）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン（56.25g、0.244モル）及びHOBT（60.67g、0.45
モル）の溶液を５℃に冷却した。DCC（50.89g、0.247モ
ル）を少量宛添加した。混合物を付加的に15分間５℃で
攪拌し、次いで、Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（3
8.36g、0.224モル）を添加した。混合物を付加的に５℃
で２時間攪拌し、次いで室温で48時間攪拌した。混合物
を濾過し、真空下に濃縮した。油状残分をEtOAc（１
）中に溶かし、溶液を連続的に20％クエン酸水溶液、
飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、生成物
（92g）が白色フオームとして得られた。TLC、Ｒf＝0.
9、シリカゲル、CHCl3:EtOAc（85:15）。
b.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリン（式XVIIc; Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2） トリフルオロ酢酸（70ml、0.90モル）をCH2Cl2（100m
l）中の例10aの生成物の１部分（16.5g、39.2mモル）の
溶液に室温で添加し、生じる混合物を３時間攪拌した。
溶液をトルエン（100ml）で稀釈し、真空下に濃縮し
た。残分をトルエン中に入れ、５回再濃縮すると生成物
（12.85g）が黄褐色固体として得られた;TLC、Ｒf＝0.4
5、シリカゲル、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
ロリン（式XVIIc; Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2） トリフルオロ酢酸（70ml、0.90モル）をCH2Cl2（100m
l）中の例10aの生成物の１部分（16.5g、39.2mモル）の
溶液に室温で添加し、生じる混合物を３時間攪拌した。
溶液をトルエン（100ml）で稀釈し、真空下に濃縮し
た。残分をトルエン中に入れ、５回再濃縮すると生成物
（12.85g）が黄褐色固体として得られた;TLC、Ｒf＝0.4
5、シリカゲル、MeOH:CH2Cl2（5:95）。
c.L−バリナルジエチルアセタール（式XVIIIa、Ｒ1＝CH
（CH3）2） EtOAc（1500ml）中の例1cの生成物（147.8g、0.478モ
ル）と10％Pd/C（10g）との混合物をＨ2（１気圧）下
で、Ｈ22500mlが消費されるまで攪拌した。この時間の
間に２回反応を中断して10％Pd/C（10g）を添加した。
次いで反応混合物を珪藻土のパツドを通して濾過した。
10％Pd/C（10g）を添加し、反応混合物をＨ210.92lが消
費されるまで攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾
過し、濾液を真空下に濃縮すると、生成物（78.8g）が
淡黄色油状物として得られた。▲〔α〕25 D▼＝＋7.8。
（CH3）2） EtOAc（1500ml）中の例1cの生成物（147.8g、0.478モ
ル）と10％Pd/C（10g）との混合物をＨ2（１気圧）下
で、Ｈ22500mlが消費されるまで攪拌した。この時間の
間に２回反応を中断して10％Pd/C（10g）を添加した。
次いで反応混合物を珪藻土のパツドを通して濾過した。
10％Pd/C（10g）を添加し、反応混合物をＨ210.92lが消
費されるまで攪拌した。反応混合物を珪藻土を通して濾
過し、濾液を真空下に濃縮すると、生成物（78.8g）が
淡黄色油状物として得られた。▲〔α〕25 D▼＝＋7.8。
d.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−バリナルジエチルアセタール（式XVc: Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） 無水THF（75ml）中の例10bの生成物（5.17g、15.55mモ
ル）及び例10cの生成物（2.73g、15.55mモル）の溶液に
HOBT（4.21g、31.1mモル）を、０℃で、窒素雰囲気下に
添加した。この溶液を15分間攪拌し、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（3.28g、17.1mモル）、引続きＮ−メチルモルホリン
（2.36g、23.3mモル）を添加した。混合物を０℃で１時
間及び室温で３日間攪拌した。反応混合物を真空下に濃
縮し、残分をEtOAcとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層
を単離し、連続的に1N HCl、水、食塩水、飽和NaHCO3水
溶液及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、
濾過しかつ濃縮させると、粘稠性油状物が得られた。生
成物をシリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイに
より、CH2Cl2:Et2O:MeOH（75:25:0.5）を用いて精製す
ると、無色の油状物（4.4g）が得られた。TLC、Ｒf＝0.
55、シリカゲル、CH2Cl2:Et2O:MeOH（75:25:1）。
ロリル−Ｌ−バリナルジエチルアセタール（式XVc: Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） 無水THF（75ml）中の例10bの生成物（5.17g、15.55mモ
ル）及び例10cの生成物（2.73g、15.55mモル）の溶液に
HOBT（4.21g、31.1mモル）を、０℃で、窒素雰囲気下に
添加した。この溶液を15分間攪拌し、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（3.28g、17.1mモル）、引続きＮ−メチルモルホリン
（2.36g、23.3mモル）を添加した。混合物を０℃で１時
間及び室温で３日間攪拌した。反応混合物を真空下に濃
縮し、残分をEtOAcとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層
を単離し、連続的に1N HCl、水、食塩水、飽和NaHCO3水
溶液及び食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、
濾過しかつ濃縮させると、粘稠性油状物が得られた。生
成物をシリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイに
より、CH2Cl2:Et2O:MeOH（75:25:0.5）を用いて精製す
ると、無色の油状物（4.4g）が得られた。TLC、Ｒf＝0.
55、シリカゲル、CH2Cl2:Et2O:MeOH（75:25:1）。
e.L−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリナルジエチルア
セタール（式VIIIc:R4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH
（CH3）2） 例10dの生成物（3.63g、7.18mモル）、10％Pd/C（0.5
g）及びEtOH（75ml）の混合物をパル・シエーカー（Par
r shaker）を用いて水素化した（Ｈ23atm）。理論量の
Ｈ2が消費されたら、混合物をこのパル・シエーカーか
ら取り出し、珪藻土を通して濾過し、真空下に濃縮する
と、生成物（2.5g）が得られた。TLC、Ｒf＝0.3、シリ
カゲル、MeOH:CH2Cl2（1:9）。
セタール（式VIIIc:R4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH
（CH3）2） 例10dの生成物（3.63g、7.18mモル）、10％Pd/C（0.5
g）及びEtOH（75ml）の混合物をパル・シエーカー（Par
r shaker）を用いて水素化した（Ｈ23atm）。理論量の
Ｈ2が消費されたら、混合物をこのパル・シエーカーか
ら取り出し、珪藻土を通して濾過し、真空下に濃縮する
と、生成物（2.5g）が得られた。TLC、Ｒf＝0.3、シリ
カゲル、MeOH:CH2Cl2（1:9）。
f.N−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−バリナル アセトン70ml中のｐ−トルエンスルホン酸（150mg）及
び例10dの生成物の１部（500mg、0.988mモル）の混合物
を室温で３時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮さ
せ、残分をEtOAc中に溶かした。このEtoAc溶液を５％Na
HCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、生成物がガラス状物（0.410g）と
して得られた。TLC、Ｒf＝0.60、シリカゲル、CH2Cl2:M
eOH（95:5）。
ロリル−Ｌ−バリナル アセトン70ml中のｐ−トルエンスルホン酸（150mg）及
び例10dの生成物の１部（500mg、0.988mモル）の混合物
を室温で３時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮さ
せ、残分をEtOAc中に溶かした。このEtoAc溶液を５％Na
HCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濾過し、濃縮すると、生成物がガラス状物（0.410g）と
して得られた。TLC、Ｒf＝0.60、シリカゲル、CH2Cl2:M
eOH（95:5）。
g.（式VIIc: Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2） 例10fの生成物（0.62g、1.5mモル）、Zn粉末（0.13
g）、２−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル（0.336
g、1.65mモル）及びTHF（9.0ml）をＮ2気下に30分間還
流させた。付加的なZn粉末（0.13g）及び２−ブロモ−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル（0.33g、1.65mモル）を添
加し、この混合物を更に１時間還流させた。この溶液を
室温まで冷却し、酢酸エチル（70ml）を添加した。生じ
る混合物を1M KHSO4及び食塩水で洗浄し、有機層を集
め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去す
ると、粗生成物が得られた。この生成物をシリカゲル上
でのフラツシユクロマトグラフイにより、ヘキサン：酢
酸エチル（30:70）の溶離液を用いて精製すると、最終
生成物（0.66g）が油状物として得られた。TLC、Ｒf＝
0.7、シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
g）、２−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル（0.336
g、1.65mモル）及びTHF（9.0ml）をＮ2気下に30分間還
流させた。付加的なZn粉末（0.13g）及び２−ブロモ−
2,2−ジフルオロ酢酸エチル（0.33g、1.65mモル）を添
加し、この混合物を更に１時間還流させた。この溶液を
室温まで冷却し、酢酸エチル（70ml）を添加した。生じ
る混合物を1M KHSO4及び食塩水で洗浄し、有機層を集
め、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去す
ると、粗生成物が得られた。この生成物をシリカゲル上
でのフラツシユクロマトグラフイにより、ヘキサン：酢
酸エチル（30:70）の溶離液を用いて精製すると、最終
生成物（0.66g）が油状物として得られた。TLC、Ｒf＝
0.7、シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
h.（式Vc、 Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CO
NHCH2φ） 例10gの生成物（0.41g、0.74mモル）、ベンジルアミン
（0.16ml、1.48mモル）及びエタノール（5ml）分を65℃
で５時間攪拌した。生じる溶液を室温まで冷却し、溶剤
を減圧下に除去すると、粗生成物が得られた。生成物を
シリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイにより精
製すると、最終生成物（0.3g）が得られた。TLC、Ｒf＝
0.6、シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
NHCH2φ） 例10gの生成物（0.41g、0.74mモル）、ベンジルアミン
（0.16ml、1.48mモル）及びエタノール（5ml）分を65℃
で５時間攪拌した。生じる溶液を室温まで冷却し、溶剤
を減圧下に除去すると、粗生成物が得られた。生成物を
シリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイにより精
製すると、最終生成物（0.3g）が得られた。TLC、Ｒf＝
0.6、シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（30:70）。
i.（式Ic: Ｒ4＝Ｈ、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CO
NHCH2φ） 例10hの生成物（0.30g、0.46mモル）、DMSO（4.0ml）及
び無水酢酸（4.0ml）を一緒に、室温でＮ2気下に24時間
攪拌した。氷水（80ml）を添加し、得られる溶液を３時
間攪拌した。酢酸エチル（100ml）を添加し、有機層を
集め、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を集め、Na2S
O4で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去すると、粗
生成物（0.26g）が得られた。この生成物をシリカゲル
上でのフラツシユクロマトグラフイにより精製すると、
最終生成物（0.2g）が白色フオームとして得られた。TL
C、Ｒf＝0.5、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（50:
50）。
NHCH2φ） 例10hの生成物（0.30g、0.46mモル）、DMSO（4.0ml）及
び無水酢酸（4.0ml）を一緒に、室温でＮ2気下に24時間
攪拌した。氷水（80ml）を添加し、得られる溶液を３時
間攪拌した。酢酸エチル（100ml）を添加し、有機層を
集め、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を集め、Na2S
O4で乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下に除去すると、粗
生成物（0.26g）が得られた。この生成物をシリカゲル
上でのフラツシユクロマトグラフイにより精製すると、
最終生成物（0.2g）が白色フオームとして得られた。TL
C、Ｒf＝0.5、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（50:
50）。
分析:C32Ｏ6Ｎ4Ｈ40Ｆ2・1/2H2Ｏに対する 計算値 C61.62、H6.62、N8.98 測定値 C61.72、H6.49、N8.68 例11 Ｎ−〔４−（メトキシカルボニル）ベンゾイル〕−Ｌ−
バリル−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエ
チル）−2,4−ジオキソ−４−〕（２−フエニルエチ
ル）−アミノ〕ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic:R
A＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH
（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 a.4−メトキシカルボニルベンゼンカルボン酸又は1,4−
ベンゼンジカルボン酸モノメチルエステル 濃硫酸（277.5ml、5.2モル）を酸化クロム（VI）（299.
25g、2.99モル）及び水925mlの攪拌溶液に０℃で1/2時
間にわたり滴加した。得られる溶液を４−（ヒドロキシ
メチル）安息香酸メチル（92.5g、0.564モル）とアセト
ン（4.6l）との攪拌溶液に０℃で１時間にわたり滴加し
た。反応混合物を室温まで温ため、１夜攪拌した。黒色
タール状残分をアセトンで抽出する前に上澄みをデカン
テーシヨンした。このデカントされた上澄み及びアセト
ン抽出液を集め、真空下に濃縮すると、暗褐色残分が残
るから、これを冷水（4l）と擦した。形成された沈殿を
集め、水（１）で３回洗浄し、乾燥させると、表題化
合物94.6g（94％）が白色結晶として得られた。融点218
〜221℃。
バリル−Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエ
チル）−2,4−ジオキソ−４−〕（２−フエニルエチ
ル）−アミノ〕ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic:R
A＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH
（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 a.4−メトキシカルボニルベンゼンカルボン酸又は1,4−
ベンゼンジカルボン酸モノメチルエステル 濃硫酸（277.5ml、5.2モル）を酸化クロム（VI）（299.
25g、2.99モル）及び水925mlの攪拌溶液に０℃で1/2時
間にわたり滴加した。得られる溶液を４−（ヒドロキシ
メチル）安息香酸メチル（92.5g、0.564モル）とアセト
ン（4.6l）との攪拌溶液に０℃で１時間にわたり滴加し
た。反応混合物を室温まで温ため、１夜攪拌した。黒色
タール状残分をアセトンで抽出する前に上澄みをデカン
テーシヨンした。このデカントされた上澄み及びアセト
ン抽出液を集め、真空下に濃縮すると、暗褐色残分が残
るから、これを冷水（4l）と擦した。形成された沈殿を
集め、水（１）で３回洗浄し、乾燥させると、表題化
合物94.6g（94％）が白色結晶として得られた。融点218
〜221℃。
b.（式XVc、Ｒ1＝CH（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝
Ｈ、 例6cの方法を用い、例11aにより製造した生成物を例3d
により製造した生成物と反応させると、最終生成物（83
％）が得られた。TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲル、CHCl3:
MeOH（95:5）。
Ｈ、 例6cの方法を用い、例11aにより製造した生成物を例3d
により製造した生成物と反応させると、最終生成物（83
％）が得られた。TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲル、CHCl3:
MeOH（95:5）。
c.（式VIc、Ｒ1＝CH（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝
Ｈ、 例4aの方法を用い、例11bの方法により製造した生成物
を最終生成物（94％）に変じた。TLC、Ｒf＝0.29、シリ
カゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
Ｈ、 例4aの方法を用い、例11bの方法により製造した生成物
を最終生成物（94％）に変じた。TLC、Ｒf＝0.29、シリ
カゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
d.（式VIIc、Ｒ1＝CH（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4
＝Ｈ、 e.（式Vc:RA＝II式、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝
Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 例4cの方法を用い、例11dの生成物を２−フエネチルア
ミンと反応させると、最終生成物（64％）が得られた。
TLC、Ｒf＝0.52、シリカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
＝Ｈ、 e.（式Vc:RA＝II式、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝
Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 例4cの方法を用い、例11dの生成物を２−フエネチルア
ミンと反応させると、最終生成物（64％）が得られた。
TLC、Ｒf＝0.52、シリカゲル、CHCl3:MeOH（95:5）。
f.（式Ic:RA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝
Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 例4dの方法を用いて、例11bにより製造した生成物を最
終生成物（66％）に変じた。TLC、Ｒf＝0.6、CHCl3:MeO
H（95:5）。
Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 例4dの方法を用いて、例11bにより製造した生成物を最
終生成物（66％）に変じた。TLC、Ｒf＝0.6、CHCl3:MeO
H（95:5）。
分析:C34Ｈ42Ｆ2Ｎ4Ｏ7・0.5H2Ｏに対する 計算値 C61.34、H6.51、N8.41 測定値 C61.48、H6.39、N8.06 例12 Ｎ−（４−カルボキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｎ−
〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−2,4−
ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチル）アミノ〕ブチ
ル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic: ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝C
H（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ） 例11fの方法を用いて製造した生成物（0.2g、0.3mモ
ル）及びCH3OH（2.0ml）の攪拌溶液に室温で水（1.5m
l）を添加した。1N NaOHの溶液（0.68ml、0.68mモル）
を添加し、得られる溶液を室温で５時間攪拌した。水
（25ml）を添加し、水溶液をEtOAcで抽出した。水層を1
N HClでpH2まで酸性にし、溶液をEtOAcで２回抽出し
た。EtOAc抽出物を集め、1N HCl及び食塩水で洗浄し、M
gSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、生成
物（0.141g、73％）が得られた。TLC、Ｒf＝0.52、シリ
カゲル、CHCl3:MeOH:HOAc（95:5.0:0.5）。
〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−2,4−
ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチル）アミノ〕ブチ
ル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic: ＲA＝式II、Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝C
H（CH3）2、Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ） 例11fの方法を用いて製造した生成物（0.2g、0.3mモ
ル）及びCH3OH（2.0ml）の攪拌溶液に室温で水（1.5m
l）を添加した。1N NaOHの溶液（0.68ml、0.68mモル）
を添加し、得られる溶液を室温で５時間攪拌した。水
（25ml）を添加し、水溶液をEtOAcで抽出した。水層を1
N HClでpH2まで酸性にし、溶液をEtOAcで２回抽出し
た。EtOAc抽出物を集め、1N HCl及び食塩水で洗浄し、M
gSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、生成
物（0.141g、73％）が得られた。TLC、Ｒf＝0.52、シリ
カゲル、CHCl3:MeOH:HOAc（95:5.0:0.5）。
分析:C33Ｈ40Ｆ2Ｎ4Ｏ7・Ｈ2Ｏに対する 計算値 C59.99、H6.40、N8.48 測定値 C60.09、H6.29、N8.13 例13（参考例） ２−〔〔〔3,3−ジフルオロ−５−メチル−１−（１−
メチルエチル）−２−オキソ−ヘキシル〕アミノ〕カル
ボニル〕−１−ピロリジカルボン酸フエニルメチルエス
テル（式Ib:RA＝CH2CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、 a.（式XXV、ＲA＝CH2CH（CH3）2、ＲX＝CH3） CMF/H2Ｏ（3:1、160ml）中の４−メチル−２−オキソペ
ンタノイツク酸ナトリウム塩（24.81g、0.163モル）の
攪拌溶液に、沃化メチル（34.72g、0.245モル）を添加
した。この反応混合物を72時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（800ml）
を添加した。水溶液をEt2Ｏで抽出した。集めた抽出物
をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過
しかつ減圧下に濃縮すると、粗生成物が得られた。この
生成物を真空蒸溜（水流アスピレータ）により精製する
と、淡黄色液体（19.95g）が得られた。沸点:58〜59
℃、1H NMR（CDCl3）:0.98（ｄ（Ｊ＝6.5）、6H）、2.1
9（ｍ、1H）、2.71（ｄ（Ｊ＝6.4）、2H）、3.85（ｓ、
3H）。
メチルエチル）−２−オキソ−ヘキシル〕アミノ〕カル
ボニル〕−１−ピロリジカルボン酸フエニルメチルエス
テル（式Ib:RA＝CH2CH（CH3）2、Ｒ1＝CH（CH3）2、 a.（式XXV、ＲA＝CH2CH（CH3）2、ＲX＝CH3） CMF/H2Ｏ（3:1、160ml）中の４−メチル−２−オキソペ
ンタノイツク酸ナトリウム塩（24.81g、0.163モル）の
攪拌溶液に、沃化メチル（34.72g、0.245モル）を添加
した。この反応混合物を72時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（800ml）
を添加した。水溶液をEt2Ｏで抽出した。集めた抽出物
をＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過
しかつ減圧下に濃縮すると、粗生成物が得られた。この
生成物を真空蒸溜（水流アスピレータ）により精製する
と、淡黄色液体（19.95g）が得られた。沸点:58〜59
℃、1H NMR（CDCl3）:0.98（ｄ（Ｊ＝6.5）、6H）、2.1
9（ｍ、1H）、2.71（ｄ（Ｊ＝6.4）、2H）、3.85（ｓ、
3H）。
b.（式XXIV、ＲA＝CH2CH（CH3）2、ＲX＝CH3） ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（33.79g、0.210モ
ル）をCH2Cl2（125ml）中の例13aの生成物（19.95g、0.
139モル）の冷溶液（０℃）に添加した。反応混合物を
放置して室温まで上昇させ、72時間攪拌した。反応混合
物を注意深く氷水（１）中に注ぎ、固体NaHCO3で中和
し、CH2Cl2で抽出した。集めた抽出物をＨ2Ｏ及び食塩
水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空下に濃
縮すると、粗生成物が得られた。この生成物を真空蒸溜
（水流アスピレータ）により精製すると、最終生成物
（16.93g）が澄明溶液として得られた。沸点39〜40℃、
1H NMR（CDCl3）:0.99（ｄ（Ｊ＝6.3）、6H）、1.97
（ｍ、3H）、3.87（ｓ、3H）。
ル）をCH2Cl2（125ml）中の例13aの生成物（19.95g、0.
139モル）の冷溶液（０℃）に添加した。反応混合物を
放置して室温まで上昇させ、72時間攪拌した。反応混合
物を注意深く氷水（１）中に注ぎ、固体NaHCO3で中和
し、CH2Cl2で抽出した。集めた抽出物をＨ2Ｏ及び食塩
水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空下に濃
縮すると、粗生成物が得られた。この生成物を真空蒸溜
（水流アスピレータ）により精製すると、最終生成物
（16.93g）が澄明溶液として得られた。沸点39〜40℃、
1H NMR（CDCl3）:0.99（ｄ（Ｊ＝6.3）、6H）、1.97
（ｍ、3H）、3.87（ｓ、3H）。
c.（式XX:RA＝CH2CH（CH3）2） ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ヘキサン中の1M溶
液、7.2ml、7.2mモル）を、無水Et2Ｏ（25ml）中の例13
bの生成物の１部分（1.0g、6.0mモル）の攪拌冷溶液
に、乾燥Ｎ2雰囲気下に徐々に添加した。反応混合物を
−78℃で２時間攪拌し、1M H2SO4水（35ml）を添加し
た。得られた混合物を10分間攪拌し、層を分離し、水層
をEt2Ｏで抽出した。集めた抽出物を飽和NaHCO3水溶液
及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO2）、濾過し、減
圧下に、濃縮すると、更に精製することなく使用される
粗生成物が澄明油状物（1.03g）として得られた。1H NM
R（CDCl3）:1.0（ｄ（Ｊ＝6.4）、6H）、1.85（ｍ、3
H）、2.72（ｄ（Ｊ＝10.45）、1H）、3.51（ｓ、3H）、
4.50（ｍ、1H）。
液、7.2ml、7.2mモル）を、無水Et2Ｏ（25ml）中の例13
bの生成物の１部分（1.0g、6.0mモル）の攪拌冷溶液
に、乾燥Ｎ2雰囲気下に徐々に添加した。反応混合物を
−78℃で２時間攪拌し、1M H2SO4水（35ml）を添加し
た。得られた混合物を10分間攪拌し、層を分離し、水層
をEt2Ｏで抽出した。集めた抽出物を飽和NaHCO3水溶液
及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO2）、濾過し、減
圧下に、濃縮すると、更に精製することなく使用される
粗生成物が澄明油状物（1.03g）として得られた。1H NM
R（CDCl3）:1.0（ｄ（Ｊ＝6.4）、6H）、1.85（ｍ、3
H）、2.72（ｄ（Ｊ＝10.45）、1H）、3.51（ｓ、3H）、
4.50（ｍ、1H）。
d.（式XXI:R1＝CH（CH3）2、ＲA＝CH2CH（CH3）2） 炭酸カリウム（1.5g、0.011モル）をニトロイソブタン
（0.87g、0.0085モル）及び例13cの生成物（1.85g、0.0
11モル）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を１夜攪拌し
た。Ｈ2Ｏ（10ml）を添加し、混合物を1N HCl水で酸性
にした。混合物をEt2Ｏで抽出し、集めた抽出物をＨ2Ｏ
及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃
縮すると、粗生成物が得られるから、これをシリカゲル
上でのフラツシユクロマトグラフイにより、溶離液とし
てのCH2Cl2を用いて精製すると、生成物（1.2g）が得ら
れた。TLC、Ｒf＝0.6、シリカゲル、CH2Cl2。
（0.87g、0.0085モル）及び例13cの生成物（1.85g、0.0
11モル）の攪拌溶液に添加し、反応混合物を１夜攪拌し
た。Ｈ2Ｏ（10ml）を添加し、混合物を1N HCl水で酸性
にした。混合物をEt2Ｏで抽出し、集めた抽出物をＨ2Ｏ
及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃
縮すると、粗生成物が得られるから、これをシリカゲル
上でのフラツシユクロマトグラフイにより、溶離液とし
てのCH2Cl2を用いて精製すると、生成物（1.2g）が得ら
れた。TLC、Ｒf＝0.6、シリカゲル、CH2Cl2。
e.（式XXII:R1＝CH（CH3）2、ＲA＝CH2CH（CH3）2） 無水Et2Ｏ（5ml）中の例13dの生成物（0.72g、3.44mモ
ル）の溶液を、無水Et2Ｏ（10ml）中のLiAlH4（0.39g、
10.3mモル）の攪拌懸濁液に、無水Ｎ2の雰囲気下で滴加
した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（1ml）
を注意深く添加し、引続き20％酒石酸ナトリウムカリウ
ム水溶液（20ml）を添加した。この混合物をEt2Ｏで抽
出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、濾過しかつ濃縮すると、更に精製することなく
使用される生成物（0.49g）が得られた。TLC、Ｒf＝0.4
2、シリカゲル、CH2Cl2。
ル）の溶液を、無水Et2Ｏ（10ml）中のLiAlH4（0.39g、
10.3mモル）の攪拌懸濁液に、無水Ｎ2の雰囲気下で滴加
した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（1ml）
を注意深く添加し、引続き20％酒石酸ナトリウムカリウ
ム水溶液（20ml）を添加した。この混合物をEt2Ｏで抽
出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Mg
SO4）、濾過しかつ濃縮すると、更に精製することなく
使用される生成物（0.49g）が得られた。TLC、Ｒf＝0.4
2、シリカゲル、CH2Cl2。
f.（式Vb: Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CH2CH（CH3）2） クロルギ酸イソブチル（0.097ml、0.75mモル）を、Ｎ2
下に、CBZ−プロリン（0.185g、0.75mモル）、Ｎ−メチ
ルモルホリン（0.06ml、0.75mモル）及びTHF（5.0ml）
の予備冷却された（−15℃）溶液に添加し、混合物を−
15℃で0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を−40℃
に冷却し、例13eの生成物及びTHF（2.0ml）の溶液を徐
々に添加した。得られた混合物を１夜かかつて徐々に室
温まで昇温させた。この混合物を濾過し、真空下にTHF
を除去した。EtOAcを添加し、有機溶液を連続的に1N HC
l、飽和NaHCO3及び食塩水で抽出し、次いで、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過し、EtOAcを真空下に除去すると、生
成物が得られた。TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲル、MeOH:C
HCl3（5:95）。
下に、CBZ−プロリン（0.185g、0.75mモル）、Ｎ−メチ
ルモルホリン（0.06ml、0.75mモル）及びTHF（5.0ml）
の予備冷却された（−15℃）溶液に添加し、混合物を−
15℃で0.5時間攪拌した。次いで、この混合物を−40℃
に冷却し、例13eの生成物及びTHF（2.0ml）の溶液を徐
々に添加した。得られた混合物を１夜かかつて徐々に室
温まで昇温させた。この混合物を濾過し、真空下にTHF
を除去した。EtOAcを添加し、有機溶液を連続的に1N HC
l、飽和NaHCO3及び食塩水で抽出し、次いで、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過し、EtOAcを真空下に除去すると、生
成物が得られた。TLC、Ｒf＝0.45、シリカゲル、MeOH:C
HCl3（5:95）。
g.（式Ib: Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝CH2CH（CH3）2） 例1gの方法を用いて、例13fの生成物を酸化すると、フ
ラツシユクロマトグラフイ（MeOH:CHCl3＝2:98）による
精製の後に生成物（40％）が得られた。TLC、Ｒf＝0.7
5、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）、1H NMR（d6-DMS
O）:0.87（ｍ、12H）、1.9（ｍ、8H）、3.4（ｍ、2
H）、4.4（ｍ、1H）、4.65（ｍ、1H）、5.0（ｍ、2
H）、7.3（ｍ、5H）、8.39（ｍ、1H）。
ラツシユクロマトグラフイ（MeOH:CHCl3＝2:98）による
精製の後に生成物（40％）が得られた。TLC、Ｒf＝0.7
5、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:95）、1H NMR（d6-DMS
O）:0.87（ｍ、12H）、1.9（ｍ、8H）、3.4（ｍ、2
H）、4.4（ｍ、1H）、4.65（ｍ、1H）、5.0（ｍ、2
H）、7.3（ｍ、5H）、8.39（ｍ、1H）。
例14 Ｎ−〔４−〔−［［［（４−クロロフェニル）スルホニ
ル］アミノ］カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−
2,4−ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチル）−アミ
ノ〕ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic:RA＝式II、
Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、
Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 DMAP（9.8mg、0.08mモル）を、ｐ−クロロベンゼンスル
ホンアミド（14mg、0.073mモル）及び無水CH2Cl2（2.0m
l）の攪拌溶液に室温でＮ2気下に添加した。得られる溶
液にWSCDI（15.34mg、0.08mモル）を添加し、引続き例1
2からの生成物の１部分（47mg、0.073mモル）を添加し
た。反応混合物を室温で１夜攪拌した。付加的なCH2Cl2
（20ml）を添加し、溶液を1N HCl溶液及び食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液を
真空下に濃縮すると、残分40mgが残つた。この残分をフ
ラツシユクロマトグラフイ（低pHシリカ、CHCl3:CH3OH
（99:1））で精製すると、生成物（20.6mg、35％）が白
色粉末として得られた。TLC、Ｒf＝0.32、シリカゲル、
CHCl3:CH3OH:HOAc（98:2:0.1）、HPLC、ｔR＝21.01mi
n、Ｈ2O:CH3OH:THF:TFA（55:35:15:0.1）2ml/min〔フエ
ノメネクス （Phenomenex）ゾルバツクス （Zorbax）
（−８分析カラム、4.6mm×35cm）、1H NMR（DMSO-d
6）:0.90（ｍ、12H）、1.68〜2.13（ｍ、6H）、2.73
（ｍ、2H）、3.87（ｍ、1H）、4.44（ｍ、2H）、4.72
（ｍ、1H）、7.2（ｍ、5H）、7.7（ｍ、2H）、7.92
（ｍ、6H）、8.29（ｄ（Ｊ＝8.57）、1H）、8.73（ｄ
（Ｊ＝7.75）、1H）、9.19（ｍ、1H）。
ル］アミノ］カルボニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチル）−
2,4−ジオキソ−４−〔（２−フエニルエチル）−アミ
ノ〕ブチル〕−Ｌ−プロリンアミド（式Ic:RA＝式II、
Ｘ＝NRC、ＲB＝CH2CH2φ、ＲC＝Ｈ、Ｒ1＝CH（CH3）2、
Ｒ2＝CH（CH3）2、Ｒ4＝Ｈ、 DMAP（9.8mg、0.08mモル）を、ｐ−クロロベンゼンスル
ホンアミド（14mg、0.073mモル）及び無水CH2Cl2（2.0m
l）の攪拌溶液に室温でＮ2気下に添加した。得られる溶
液にWSCDI（15.34mg、0.08mモル）を添加し、引続き例1
2からの生成物の１部分（47mg、0.073mモル）を添加し
た。反応混合物を室温で１夜攪拌した。付加的なCH2Cl2
（20ml）を添加し、溶液を1N HCl溶液及び食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥させた。この溶液を濾過し、濾液を
真空下に濃縮すると、残分40mgが残つた。この残分をフ
ラツシユクロマトグラフイ（低pHシリカ、CHCl3:CH3OH
（99:1））で精製すると、生成物（20.6mg、35％）が白
色粉末として得られた。TLC、Ｒf＝0.32、シリカゲル、
CHCl3:CH3OH:HOAc（98:2:0.1）、HPLC、ｔR＝21.01mi
n、Ｈ2O:CH3OH:THF:TFA（55:35:15:0.1）2ml/min〔フエ
ノメネクス （Phenomenex）ゾルバツクス （Zorbax）
（−８分析カラム、4.6mm×35cm）、1H NMR（DMSO-d
6）:0.90（ｍ、12H）、1.68〜2.13（ｍ、6H）、2.73
（ｍ、2H）、3.87（ｍ、1H）、4.44（ｍ、2H）、4.72
（ｍ、1H）、7.2（ｍ、5H）、7.7（ｍ、2H）、7.92
（ｍ、6H）、8.29（ｄ（Ｊ＝8.57）、1H）、8.73（ｄ
（Ｊ＝7.75）、1H）、9.19（ｍ、1H）。
例15（参考例） ２−〔〔〔3,3−ジフルオロ−１−（１−メチルエチ
ル）−2,4−ジオキシオクチル〕アミノカルボニル〕−
１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル（式
Ib: Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝式II、Ｘ＝CH2、ＲB＝（CH2）2
CH3） a.（式IXb: Ｒ1＝CH（CH3）2） 1N NaOH（2.75ml、2.75mモル）を例4bからの生成物（1.
0g、2.19mモル）及びメタノール（15ml）の攪拌溶液に
室温で添加した。生じる溶液を室温で４時間攪拌した。
反応混合物を水（7.5ml）で処理し、得られる溶液をEtO
Acで抽出した。水層を1N HClで酸性にした（pH2）。こ
の酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濾液を
真空下に濃縮すると、生成物（0.883g、収率94.1％）が
白色乾燥フオームとして得られた。TLC、Ｒf＝0.1、シ
リカゲル、CHCl3:CH3OH:HOAc（95:5:0.5）。
ル）−2,4−ジオキシオクチル〕アミノカルボニル〕−
１−ピロリジンカルボン酸フエニルメチルエステル（式
Ib: Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝式II、Ｘ＝CH2、ＲB＝（CH2）2
CH3） a.（式IXb: Ｒ1＝CH（CH3）2） 1N NaOH（2.75ml、2.75mモル）を例4bからの生成物（1.
0g、2.19mモル）及びメタノール（15ml）の攪拌溶液に
室温で添加した。生じる溶液を室温で４時間攪拌した。
反応混合物を水（7.5ml）で処理し、得られる溶液をEtO
Acで抽出した。水層を1N HClで酸性にした（pH2）。こ
の酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濾液を
真空下に濃縮すると、生成物（0.883g、収率94.1％）が
白色乾燥フオームとして得られた。TLC、Ｒf＝0.1、シ
リカゲル、CHCl3:CH3OH:HOAc（95:5:0.5）。
b.（式XIIb: Ｒ1＝CH（CH3）2） １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（0.24g、1.23mモル）をCH2Cl2（10m
l）中の例15aの生成物の１部分（0.48g、1.12mモル）、
O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.11g、1.12
mモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.3g、
2.24mモル）及びＮ−メチルモルホリン（0.11g、1.12m
モル）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１夜攪
拌し、真空下で濃縮した。残分を室温で１夜攪拌し、真
空下に濃縮した。残分をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3、1
N HCl水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Na2
SO4）、濾過しかつ濃縮すると、生成物（0.42g）が得ら
れた。TLC、Ｒf＝0.38、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
ボジイミド塩酸塩（0.24g、1.23mモル）をCH2Cl2（10m
l）中の例15aの生成物の１部分（0.48g、1.12mモル）、
O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.11g、1.12
mモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.3g、
2.24mモル）及びＮ−メチルモルホリン（0.11g、1.12m
モル）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１夜攪
拌し、真空下で濃縮した。残分を室温で１夜攪拌し、真
空下に濃縮した。残分をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3、1
N HCl水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Na2
SO4）、濾過しかつ濃縮すると、生成物（0.42g）が得ら
れた。TLC、Ｒf＝0.38、シリカゲル、MeOH:CHCl3（5:9
5）。
c.（式Vb: Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝式II、Ｘ＝CH2、ＲB＝（CH2）2
CH3） 塩化ｎ−ブチルマグネシウム（0.65ml、THF中2.6M、1.6
8mモル）を無水THF中の例15bの生成物の１部分（0.2g、
0.42mモル）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１
時間攪拌した。1N HCl水（10ml）を添加し、この溶液を
EtOAcで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾
燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得
られた。生成物をフラツシユクロマトグラフイにより、
溶離液としてEtOAc:ヘキサン（2:3）を用いて精製する
と、生成物が白色固体（0.138g）として得られた。TL
C、Ｒf＝0.53、シリカゲル、EtOAc:ヘキサン（1:1）。
CH3） 塩化ｎ−ブチルマグネシウム（0.65ml、THF中2.6M、1.6
8mモル）を無水THF中の例15bの生成物の１部分（0.2g、
0.42mモル）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で１
時間攪拌した。1N HCl水（10ml）を添加し、この溶液を
EtOAcで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾
燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得
られた。生成物をフラツシユクロマトグラフイにより、
溶離液としてEtOAc:ヘキサン（2:3）を用いて精製する
と、生成物が白色固体（0.138g）として得られた。TL
C、Ｒf＝0.53、シリカゲル、EtOAc:ヘキサン（1:1）。
d.（式Ib: Ｒ1＝CH（CH3）2、ＲA＝式II、Ｘ＝CH2、ＲB＝（CH2）2
CH3） トリフルオロ酢酸（30mg、0.28mモル）及びデス−マル
チンペリオジナン（0.24g、0.56mモル）を無水CH2Cl
2（2ml）中の例15cの生成物（0.13g、0.28mモル）の溶
液に添加した。反応混合物を１夜攪拌し、EtOAcで稀釈
し、飽和Na2Ｓ2Ｏ3水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩
水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると
粗生成物が得られた。この生成物を、溶離液としてのEt
OAc:ヘキサン（30:70）を用いてフラツシユクロマトグ
ラフイにより精製すると、生成物が澄明油状物（0.125
g、100％）として得られた。TLC、Ｒf＝0.3、シリカゲ
ル、EtOAc:ヘキサン（30:70）。
CH3） トリフルオロ酢酸（30mg、0.28mモル）及びデス−マル
チンペリオジナン（0.24g、0.56mモル）を無水CH2Cl
2（2ml）中の例15cの生成物（0.13g、0.28mモル）の溶
液に添加した。反応混合物を１夜攪拌し、EtOAcで稀釈
し、飽和Na2Ｓ2Ｏ3水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩
水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮すると
粗生成物が得られた。この生成物を、溶離液としてのEt
OAc:ヘキサン（30:70）を用いてフラツシユクロマトグ
ラフイにより精製すると、生成物が澄明油状物（0.125
g、100％）として得られた。TLC、Ｒf＝0.3、シリカゲ
ル、EtOAc:ヘキサン（30:70）。
分析:C24Ｈ32Ｆ2Ｎ2Ｏ5・0.5H2Ｏに対する 計算値:C60.62、H6.99、N5.89 測定値:C60.51、H6.80、N5.82。
Claims (8)
- 【請求項１】式Ic: ［式中、Ｒ1は、炭素原子数１〜５を有するアルキル基
であり、Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ3は、ベンジル基であるか又は炭素原子数２〜６
のアルコキシカルボニル、カルボキシ又は非置換の又は
弗素、塩素、臭素、沃素及びニトロから選択された１個
で置換されたベンゼンスルホニルアミノカルボニルで置
換されていてよいフェニル基であり、Ｒ4は、水素又は
メチルであり、Ａは、カルボニル又はオキシカルボニル
であり、ＲAは、−CH2・ＲB又は−CO・Ｘ・ＲB（ここ
で、Ｘは、NRCであり、ＲCは、水素又はメチルであり、
ＲBはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］の化合物
又はこの薬物学的に認容性の塩。 - 【請求項２】式中のＲ1は、イソプロピルであり、Ｒ
2は、イソプロピルである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項３】化合物のＲ1及び／又はＲ2のところのキラ
ル中心は、Ｓ配置を有する、特許請求の範囲第１項又は
第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】塩は、塩基付加塩である、特許請求の範囲
第１項又は第２項に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｎ−［４−［［（４−クロルフェニルスル
ホニル）アミノ］カルボニル］ベンゾイル］−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−［3,3−ジフルオル−１−（１−メチルエチ
ル）−2,4−ジオキソ−４−［（２−フェニルエチル）
アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリンアミド又はその薬物学
的に認容性の塩である、特許請求の範囲第２項に記載の
化合物。 - 【請求項６】式Ic: ［式中、Ｒ1は、炭素原子数１〜５を有するアルキル基
であり、Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ3は、ベンジル基であるか又は炭素原子数２〜６
のアルコキシカルボニル、カルボキシ又は非置換の又は
弗素、塩素、臭素、沃素及びニトロから選択された１個
で置換されたベンゼンスルホニルアミノカルボニルで置
換されていてよいフェニル基であり、Ｒ4は、水素又は
メチルであり、Ａは、カルボニル又はオキシカルボニル
であり、ＲAは、−CH2・ＲB又は−CO・Ｘ・ＲB（ここ
で、Ｘは、NRCであり、ＲCは、水素又はメチルであり、
ＲBはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである］の化合物
又はこの薬物学的に認容性の塩を製造するため、式： ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＲA及びＡは前記のものを
表わす］の化合物を酸化し、薬物学的に認容性の塩を所
望の場合には、引続き、Ic式の化合物と生理学的に認容
性の陰イオン又は陽イオンを提供する適当な酸又は塩基
と反応させることを特徴とする、ジフルオロケトンペプ
チド誘導体の製法。 - 【請求項７】式Ic: ［式中、Ｒ1は、炭素原子数１〜５を有するアルキル基
であり、Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ3は、カルボキシで置換されたフェニル基であ
り、Ｒ4は、水素又はメチルであり、Ａは、カルボニル
又はオキシカルボニルであり、ＲAは、−CH2・ＲB又は
−CO・Ｘ・ＲB（ここで、Ｘは、NRCであり、ＲCは、水
素又はメチルであり、ＲBはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルである］の化合物又はこの薬物学的に認容性の塩を
製造するため、式Icの相応する化合物のエステルを分解
し、薬物学的に認容性の塩が所望の場合には、得られた
式Icの化合物を生理学的に認容性の陰イオン又は陽イオ
ンを提供する適当な酸又は塩基と反応させることを特徴
とする、ジフルオロケトンペプチド誘導体の製法。 - 【請求項８】式Ic: ［式中、Ｒ1は、炭素原子数１〜５を有するアルキル基
であり、Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、Ｒ3は、非置換の又は弗素、塩素、臭素、沃素及び
ニトロから選択された１個で置換されたベンゼンスルホ
ニルアミノカルボニルで置換されたフェニル基であり、
Ｒ4は、水素又はメチルであり、Ａは、カルボニル又は
オキシカルボニルであり、ＲAは、−CH2・ＲB又は−CO
・Ｘ・ＲB（ここで、Ｘは、NRCであり、ＲCは、水素又
はメチルであり、ＲBはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
である］の化合物又はこの薬物学的に認容性の塩を製造
するため、カルボキシ基１個を有するIcの相応する化合
物と選択されたスルホンアミドとを脱水剤の存在で、溶
剤又は稀釈剤中で反応させ、薬物学的に認容性の塩が所
望の場合には、得られたIcの化合物を生理学的に認容性
の陰イオン又は陽イオンを提供する適当な酸又は塩基と
反応させることを特徴とする、ジフルオロケトンペプチ
ド誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8514438 | 1985-06-07 | ||
| GB858514436A GB8514436D0 (en) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | Selected difluoro derivatives |
| GB8514436 | 1985-06-07 | ||
| GB858514438A GB8514438D0 (en) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | Selected difluoro ketone dipeptide derivatives |
| GB8514440 | 1985-06-07 | ||
| GB858514440A GB8514440D0 (en) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | Difluoro ketone tripeptide derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253951A JPS6253951A (ja) | 1987-03-09 |
| JPH07116159B2 true JPH07116159B2 (ja) | 1995-12-13 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61130457A Expired - Fee Related JPH07116159B2 (ja) | 1985-06-07 | 1986-06-06 | ジフルオロケトンペプチド誘導体、その製法及びこれを含有する白血球エラスタ−ゼ阻害剤 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0204571B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07116159B2 (ja) |
| AT (1) | ATE71934T1 (ja) |
| AU (1) | AU594683B2 (ja) |
| DE (1) | DE3683541D1 (ja) |
| DK (1) | DK267686A (ja) |
| ES (4) | ES8801305A1 (ja) |
| FI (1) | FI86859C (ja) |
| GR (1) | GR861488B (ja) |
| HU (1) | HU208438B (ja) |
| IE (1) | IE59146B1 (ja) |
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| GB8613703D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Ici America Inc | Difluoro peptide compounds |
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| GB8809316D0 (en) * | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
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| EP0369391A3 (en) * | 1988-11-15 | 1991-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | N-substituted amides |
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| US5714470A (en) | 1991-08-22 | 1998-02-03 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
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| CA2189527C (en) * | 1994-06-02 | 2000-12-19 | William A. Metz, Jr. | Novel elastase inhibitors |
| HU221311B1 (en) * | 1994-06-02 | 2002-09-28 | Merrell Pharma Inc | Perfluoroalkyl tripeptides inhibitors of elastase, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| PT762887E (pt) * | 1994-06-02 | 2002-01-30 | Merrell Pharma Inc | Derivados do enol acetilado como pro-farmacos de inibidores de elastase |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| US5948886A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides |
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| UA79749C2 (en) | 1996-10-18 | 2007-07-25 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
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