JPH06107628A - Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 - Google Patents
Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエステルの製造方法Info
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- JPH06107628A JPH06107628A JP4279239A JP27923992A JPH06107628A JP H06107628 A JPH06107628 A JP H06107628A JP 4279239 A JP4279239 A JP 4279239A JP 27923992 A JP27923992 A JP 27923992A JP H06107628 A JPH06107628 A JP H06107628A
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- alkyl ester
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- ester
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】Ｎ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルをアンモニアと接触させることを特徴とする、Ｎ−
（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエステ
ルの製造方法。 【効果】本発明の製造法によれば、アスパルテ−ム製造
の前駆体として有用であるＮ−（アミノスクシニル）フ
ェニルアラニンアルキルエステルを効率良く得ることが
できる。さらに本発明では、選択的な保護基の導入が必
要なＬ−アスパラギン酸の代わりにより安価な無水マレ
イン酸を原料としたアスパルテ−ム製造の前駆体を提供
することができる。
テルをアンモニアと接触させることを特徴とする、Ｎ−
（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエステ
ルの製造方法。 【効果】本発明の製造法によれば、アスパルテ−ム製造
の前駆体として有用であるＮ−（アミノスクシニル）フ
ェニルアラニンアルキルエステルを効率良く得ることが
できる。さらに本発明では、選択的な保護基の導入が必
要なＬ−アスパラギン酸の代わりにより安価な無水マレ
イン酸を原料としたアスパルテ−ム製造の前駆体を提供
することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−（アミノスクシニ
ル）フェニルアラニンアルキルエステルの製造方法に関
し、さらに詳細にはアスパルテ−ム前駆体として有用な
Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエ
ステルの製造方法に関する。
ル）フェニルアラニンアルキルエステルの製造方法に関
し、さらに詳細にはアスパルテ−ム前駆体として有用な
Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエ
ステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アスパルテ−ムの構造はα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルである。
アスパルテ−ムはダイエット用の人工甘味料として知ら
れており、近年その需要は急速に伸びてきている。
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルである。
アスパルテ−ムはダイエット用の人工甘味料として知ら
れており、近年その需要は急速に伸びてきている。
【０００３】しかし、需要が伸び続けているにもかかわ
らず、従来の製造法は、生産効率の面で充分でない。ア
スパルテ−ムはジペプチドであることから、従来ではＬ
−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの縮合を基本として製造されている。しかし、この場
合Ｌ−アスパラギン酸への選択的な保護基の導入と縮合
後の保護基の除去を必要とし、製造コストが高くなる原
因となっている。
らず、従来の製造法は、生産効率の面で充分でない。ア
スパルテ−ムはジペプチドであることから、従来ではＬ
−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの縮合を基本として製造されている。しかし、この場
合Ｌ−アスパラギン酸への選択的な保護基の導入と縮合
後の保護基の除去を必要とし、製造コストが高くなる原
因となっている。
【０００４】そこで、このような保護されたアミノ酸の
縮合を用いない生産効率の高いアスパルテ−ム製造法の
開発が望まれている。
縮合を用いない生産効率の高いアスパルテ−ム製造法の
開発が望まれている。
【０００５】ところで、アミノ酸の縮合を用いる製造法
では甘味を示さないβ−アスパルテ−ムが副生するが、
ヨ−ロッパ特許第２９７５６０号公報ではこのように副
生したβ−アスパルテ−ムをアスパルテ−ム誘導体へ変
換する方法が記載されている。この場合、Ｎ−（アミノ
スクシニル）フェニルアラニンメチルエステルが、β−
アスパルテ−ムからアスパルテ−ムを製造する際の中間
体となることが知られている。
では甘味を示さないβ−アスパルテ−ムが副生するが、
ヨ−ロッパ特許第２９７５６０号公報ではこのように副
生したβ−アスパルテ−ムをアスパルテ−ム誘導体へ変
換する方法が記載されている。この場合、Ｎ−（アミノ
スクシニル）フェニルアラニンメチルエステルが、β−
アスパルテ−ムからアスパルテ−ムを製造する際の中間
体となることが知られている。
【０００６】しかし、上記先行文献において記載され
る、Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンメチル
エステル製造の原料としてはβ−アスパルテ−ム誘導体
が用いられており、このβ−アスパルテ−ム誘導体は、
必ずしも入手容易ではなく、工業的な製造原料として適
当ではない。さらに反応条件もトルエン還流下で長時間
反応すると言う様な過酷な条件を必要とすることからこ
とから実用上好ましくない。
る、Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンメチル
エステル製造の原料としてはβ−アスパルテ−ム誘導体
が用いられており、このβ−アスパルテ−ム誘導体は、
必ずしも入手容易ではなく、工業的な製造原料として適
当ではない。さらに反応条件もトルエン還流下で長時間
反応すると言う様な過酷な条件を必要とすることからこ
とから実用上好ましくない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アミ
ノ酸誘導体の縮合によらないアスパルテ−ム製造のため
に用いられるＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニ
ンアルキルエステルを容易に効率良く得る方法を提供す
ることにある。
ノ酸誘導体の縮合によらないアスパルテ−ム製造のため
に用いられるＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニ
ンアルキルエステルを容易に効率良く得る方法を提供す
ることにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を行った結果、Ｎ−マレオイル
フェニルアラニンアルキルエステルを原料として用いる
ことにより、Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニ
ンアルキルエステルを容易に得られることを見い出し本
発明を完成するに至った。
解決するために鋭意検討を行った結果、Ｎ−マレオイル
フェニルアラニンアルキルエステルを原料として用いる
ことにより、Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニ
ンアルキルエステルを容易に得られることを見い出し本
発明を完成するに至った。
【０００９】すなわち、本発明は下記一般式化３
【００１０】
【化３】 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表
されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステ
ルをアンモニアと接触させることを特徴とする、下記一
般式化４
されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステ
ルをアンモニアと接触させることを特徴とする、下記一
般式化４
【００１１】
【化４】 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表
されるＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアル
キルエステルの製造方法に関する。
されるＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアル
キルエステルの製造方法に関する。
【００１２】ここで得られるＮ−（アミノスクシニル）
フェニルアラニンアルキルエステルは、前述の先行文献
（ヨ−ロッパ特許第２９７５６０号公報）の方法により
アスパルテ−ム誘導体へ変換できる。
フェニルアラニンアルキルエステルは、前述の先行文献
（ヨ−ロッパ特許第２９７５６０号公報）の方法により
アスパルテ−ム誘導体へ変換できる。
【００１３】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】一般式化３で表されるＮ−マレオイルフェ
ニルアラニンアルキルエステル及び一般式化４で表され
るＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキル
エステルの式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基を示す
が、炭素数１〜６のアルキル基としては例えば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基等を挙げることができ、これらのうち特にメチル基
であるものがアスパルテ−ム製造において好ましく用い
られる。
ニルアラニンアルキルエステル及び一般式化４で表され
るＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキル
エステルの式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基を示す
が、炭素数１〜６のアルキル基としては例えば、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基等を挙げることができ、これらのうち特にメチル基
であるものがアスパルテ−ム製造において好ましく用い
られる。
【００１５】また、フェニルアラニン部分の立体は、Ｌ
体、Ｄ体、及びＤＬ体のいずれかを有することができ
る。
体、Ｄ体、及びＤＬ体のいずれかを有することができ
る。
【００１６】従って、具体的なＮ−マレオイルフェニル
アラニンアルキルエステルとしては、例えば、Ｎ−マレ
オイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マ
レオイル−ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ
−マレオイル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチル
エステル、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンイソ
ブチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニ
ンｎ−ヘキシルエステル等を挙げることができる。
アラニンアルキルエステルとしては、例えば、Ｎ−マレ
オイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マ
レオイル−ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ
−マレオイル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステ
ル、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチル
エステル、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンイソ
ブチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フェニルアラニ
ンｎ−ヘキシルエステル等を挙げることができる。
【００１７】本発明で用いられるアンモニアはアンモニ
アボンベから直接反応容器に導入して用いることがで
き、使用量はＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキル
エステルに対して０．５〜１００当量、好ましくは０．
８〜７０当量とすることが適当である。
アボンベから直接反応容器に導入して用いることがで
き、使用量はＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキル
エステルに対して０．５〜１００当量、好ましくは０．
８〜７０当量とすることが適当である。
【００１８】本反応は溶媒を用いて実施することもでき
る。具体的な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類を挙げることができる。該
溶媒の使用量はＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキ
ルエステル１重量部に対して、０．１〜１００重量部、
好ましくは０．５〜７０重量部である。
る。具体的な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類を挙げることができる。該
溶媒の使用量はＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキ
ルエステル１重量部に対して、０．１〜１００重量部、
好ましくは０．５〜７０重量部である。
【００１９】本反応の反応温度は１０〜１８０℃で行う
ことができ、特に好ましくは２０〜１６０℃であり、ま
た、反応時間は１〜１００時間が好ましい。反応圧力は
常圧から加圧、好ましくは１〜３０気圧下であるが、生
成物がさらに原料化合物に付加した二量体の生成を抑制
するために３〜３０気圧とすることが特に好ましい。
ことができ、特に好ましくは２０〜１６０℃であり、ま
た、反応時間は１〜１００時間が好ましい。反応圧力は
常圧から加圧、好ましくは１〜３０気圧下であるが、生
成物がさらに原料化合物に付加した二量体の生成を抑制
するために３〜３０気圧とすることが特に好ましい。
【００２０】反応終了後は、アンモニア及び溶媒を留去
することにより一般式化４で表されるＮ−（アミノスク
シニル）フェニルアラニンアルキルエステルを単離する
ことができる。さらに、必要に応じて反応液に該化合物
と当量の塩化水素、リン酸、硫酸、アリ−ルスルホン
酸、あるいはカルボン酸を添加してＮ−（アミノスクシ
ニル）フェニルアラニンアルキルエステルのアミン塩を
形成させた後、単離することもできる。
することにより一般式化４で表されるＮ−（アミノスク
シニル）フェニルアラニンアルキルエステルを単離する
ことができる。さらに、必要に応じて反応液に該化合物
と当量の塩化水素、リン酸、硫酸、アリ−ルスルホン
酸、あるいはカルボン酸を添加してＮ−（アミノスクシ
ニル）フェニルアラニンアルキルエステルのアミン塩を
形成させた後、単離することもできる。
【００２１】なお、該製造法では原料であるＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルは、Ｌ体及びＤ
体の光学活性体あるいはラセミ体のどちらでも使用する
ことができるが、光学活性体を使用しても何らラセミ化
することなく目的とする光学活性なＮ−（アミノスクシ
ニル）フェニルアラニンアルキルエステルへ導くことが
できる。
イルフェニルアラニンアルキルエステルは、Ｌ体及びＤ
体の光学活性体あるいはラセミ体のどちらでも使用する
ことができるが、光学活性体を使用しても何らラセミ化
することなく目的とする光学活性なＮ−（アミノスクシ
ニル）フェニルアラニンアルキルエステルへ導くことが
できる。
【００２２】このようにして本発明の方法により製造さ
れるＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキ
ルエステルとしては具体的に例えば、Ｎ−アミノスクシ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−アミ
ノスクシニル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−アミノスクシニル−ＤＬ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−アミノスクシニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステル、Ｎ−アミノスクシニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンｎ−ブチルエステル、Ｎ−アミノスクシニル
−Ｌ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステル、Ｎ−ア
ミノスクシニル−Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエス
テル等を挙げることができる。
れるＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキ
ルエステルとしては具体的に例えば、Ｎ−アミノスクシ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−アミ
ノスクシニル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−アミノスクシニル−ＤＬ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−アミノスクシニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンエチルエステル、Ｎ−アミノスクシニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンｎ−ブチルエステル、Ｎ−アミノスクシニル
−Ｌ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステル、Ｎ−ア
ミノスクシニル−Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエス
テル等を挙げることができる。
【００２３】本発明で使用される原料であるＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルは例えば以下の
方法により製造することができる。
イルフェニルアラニンアルキルエステルは例えば以下の
方法により製造することができる。
【００２４】即ち、まず一般式化５
【００２５】
【化５】 （式中のＲ＊は水素あるいは炭素数１〜６のアルキル基
を示す。）で示されるフェニルアラニン誘導体と無水マ
レイン酸を反応させた後、酸触媒存在下、炭素数１〜６
のアルコ−ルで処理する連続反応により、一般式化３で
表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルを得る。
を示す。）で示されるフェニルアラニン誘導体と無水マ
レイン酸を反応させた後、酸触媒存在下、炭素数１〜６
のアルコ−ルで処理する連続反応により、一般式化３で
表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルを得る。
【００２６】上記一般式化５で表される具体的なフェニ
ルアラニン誘導体として、例えば、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｄ−フェニルアラニン、ＤＬ−フェニルアラニン、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｄ−フェニルア
ラニンメチルエステル、ＤＬ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｄ−
フェニルアラニンエチルエステル、Ｌ−フェニルアラニ
ンｎ−ブチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンイソブチ
ルエステル、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステ
ル、ＤＬ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステル等を
挙げることができる。 この反応において無水マレイン
酸の使用量はフェニルアラニン誘導体に対して、０．９
０〜１．１０当量、より好ましくは０．９５〜１．０５
当量である。本発明の製造方法においては溶媒を用いる
ことが好ましい。該溶媒は反応に対し不活性なものであ
り、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
物、あるいはエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等の
エ−テル類が挙げられる。これらの溶媒は当該フェニル
アラニン誘導体１重量部に対し、０．１〜６０重量部、
より好ましくは０．５〜４０重量部である。
ルアラニン誘導体として、例えば、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｄ−フェニルアラニン、ＤＬ−フェニルアラニン、
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｄ−フェニルア
ラニンメチルエステル、ＤＬ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｄ−
フェニルアラニンエチルエステル、Ｌ−フェニルアラニ
ンｎ−ブチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンイソブチ
ルエステル、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステ
ル、ＤＬ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステル等を
挙げることができる。 この反応において無水マレイン
酸の使用量はフェニルアラニン誘導体に対して、０．９
０〜１．１０当量、より好ましくは０．９５〜１．０５
当量である。本発明の製造方法においては溶媒を用いる
ことが好ましい。該溶媒は反応に対し不活性なものであ
り、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
物、あるいはエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等の
エ−テル類が挙げられる。これらの溶媒は当該フェニル
アラニン誘導体１重量部に対し、０．１〜６０重量部、
より好ましくは０．５〜４０重量部である。
【００２７】本反応は以下の条件下で行うことが適当で
ある。
ある。
【００２８】反応温度：−１０〜１６０℃、好ましくは
０〜１４０℃ 反応時間：０．１〜４８時間 反応圧力：常圧から加圧、好ましくは１〜４気圧下 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 次に上記の反応で得られた反応混合物中には下記一般式
６で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキルアクリロイ
ル〕フェニルアラニン誘導体が含まれている。
０〜１４０℃ 反応時間：０．１〜４８時間 反応圧力：常圧から加圧、好ましくは１〜４気圧下 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 次に上記の反応で得られた反応混合物中には下記一般式
６で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキルアクリロイ
ル〕フェニルアラニン誘導体が含まれている。
【００２９】
【化６】 （式中のＲ＊は水素あるいは炭素数１〜６のアルキル基
を示す。）この反応混合物を含む溶液に酸触媒及び炭素
数１〜６のアルコ−ルを添加する。具体的な酸触媒とし
ては、例えば、硫酸、トルエンスルホン酸、キシレンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンベンゼンスルホン酸、りん酸、１２−モリブド
リン酸、あるいは１２−タングストリン酸等が挙げられ
る。これら酸触媒の使用量は一般式５で表されるフェニ
ルアラニン誘導体に対して０．０３〜０．５０当量、好
ましくは０．０５〜０．４０当量とすることが適当であ
る。一方、具体的な炭素数１〜６のアルコ−ルとして
は、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−
ル、イソブタノ−ル、あるいはｎ−ヘキサノ−ルであ
り、これらアルコールの使用量は一般式５で表されるフ
ェニルアラニン誘導体に対して０．８〜５０当量、好ま
しくは１〜４０当量とすることが適当である。
を示す。）この反応混合物を含む溶液に酸触媒及び炭素
数１〜６のアルコ−ルを添加する。具体的な酸触媒とし
ては、例えば、硫酸、トルエンスルホン酸、キシレンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンベンゼンスルホン酸、りん酸、１２−モリブド
リン酸、あるいは１２−タングストリン酸等が挙げられ
る。これら酸触媒の使用量は一般式５で表されるフェニ
ルアラニン誘導体に対して０．０３〜０．５０当量、好
ましくは０．０５〜０．４０当量とすることが適当であ
る。一方、具体的な炭素数１〜６のアルコ−ルとして
は、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−
ル、イソブタノ−ル、あるいはｎ−ヘキサノ−ルであ
り、これらアルコールの使用量は一般式５で表されるフ
ェニルアラニン誘導体に対して０．８〜５０当量、好ま
しくは１〜４０当量とすることが適当である。
【００３０】本反応では生成した水及び仕込に用いた炭
素数１〜６のアルコ−ルを還流によって系外に排出しな
がら好ましく行うことができる。その際の還流液は任意
の割合で反応系外に抜き出すことができるが、その際に
抜き出し量に対して、０〜１０倍容量の仕込と同じ種類
の溶媒を反応液側に供給することが好ましい。該供給溶
媒は連続的に供給してもよいし、一括して供給してもか
まわない。
素数１〜６のアルコ−ルを還流によって系外に排出しな
がら好ましく行うことができる。その際の還流液は任意
の割合で反応系外に抜き出すことができるが、その際に
抜き出し量に対して、０〜１０倍容量の仕込と同じ種類
の溶媒を反応液側に供給することが好ましい。該供給溶
媒は連続的に供給してもよいし、一括して供給してもか
まわない。
【００３１】本反応の反応温度は１０〜１８０℃であ
り、好ましくは３０〜１６０℃の範囲である。また、一
定温度及び前記温度範囲で昇温しながら実施することが
できる。反応時間は０．１〜２０時間が好ましく、反応
圧力は減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４Ｋｇ
／ｃｍ２の範囲であり、窒素またはアルゴン雰囲気下で
行うことが好ましい。
り、好ましくは３０〜１６０℃の範囲である。また、一
定温度及び前記温度範囲で昇温しながら実施することが
できる。反応時間は０．１〜２０時間が好ましく、反応
圧力は減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４Ｋｇ
／ｃｍ２の範囲であり、窒素またはアルゴン雰囲気下で
行うことが好ましい。
【００３２】反応終了後は、反応混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、溶媒を留去することにより一般
式化３で表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアル
キルエステルを単離することができ、さらにこれを必要
に応じて再結晶化等により精製してもよい。
リウム水溶液で洗浄し、溶媒を留去することにより一般
式化３で表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアル
キルエステルを単離することができ、さらにこれを必要
に応じて再結晶化等により精製してもよい。
【００３３】なお、本反応では原料であるフェニルアラ
ニン誘導体は、Ｌ体及びＤ体の光学活性体あるいはラセ
ミ体のどちらでも使用することができるが、光学活性体
を使用しても何らラセミ化することなく本製造法の原料
化合物である光学活性なＮ−マレオイルフェニルアラニ
ンアルキルエステルへ変換することができる。
ニン誘導体は、Ｌ体及びＤ体の光学活性体あるいはラセ
ミ体のどちらでも使用することができるが、光学活性体
を使用しても何らラセミ化することなく本製造法の原料
化合物である光学活性なＮ−マレオイルフェニルアラニ
ンアルキルエステルへ変換することができる。
【００３４】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されない。
が、本発明はこれらに限定されない。
【００３５】参考例 窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常圧反応装置に
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩５．００ｇ
（２３．２ｍｍｏｌ）を加え、水１５ミリリットルに溶
解させた。この溶液に水酸化ナトリウム０．９３ｇを水
５ミリリットルに溶解させたものを撹拌下、０℃で加え
た。混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にＬーフェ
ニルアラニンメチルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍ
ｏｌ）を得た。
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩５．００ｇ
（２３．２ｍｍｏｌ）を加え、水１５ミリリットルに溶
解させた。この溶液に水酸化ナトリウム０．９３ｇを水
５ミリリットルに溶解させたものを撹拌下、０℃で加え
た。混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にＬーフェ
ニルアラニンメチルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍ
ｏｌ）を得た。
【００３６】窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常
圧反応装置に無水マレイン酸２．２６ｇ（２３．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに溶解させ
た。この溶液に、上記で得たＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）とトルエン
２０ミリリットルからなる溶液を加えた。室温で３０分
撹拌した。この溶液を１０ミリリットル採取して溶媒を
除去し、得られた生成物がＮ−［（Ｚ）−３−カルボキ
シアクリロイル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルであることを確認した。その後、当該溶液にメタノー
ル１２ミリリットルと硫酸０．２９ミリリットルを加え
た。加熱し、還流液が反応液に戻らない条件で３０分間
還流を続けた。この間３０ミリリットルの還流液を抜き
出した。
圧反応装置に無水マレイン酸２．２６ｇ（２３．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに溶解させ
た。この溶液に、上記で得たＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）とトルエン
２０ミリリットルからなる溶液を加えた。室温で３０分
撹拌した。この溶液を１０ミリリットル採取して溶媒を
除去し、得られた生成物がＮ−［（Ｚ）−３−カルボキ
シアクリロイル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルであることを確認した。その後、当該溶液にメタノー
ル１２ミリリットルと硫酸０．２９ミリリットルを加え
た。加熱し、還流液が反応液に戻らない条件で３０分間
還流を続けた。この間３０ミリリットルの還流液を抜き
出した。
【００３７】さらに、還流条件下で２時間反応を行っ
た。なおこの間、１００ミリリットルのトルエンを供給
し、１３０ミリリットルの還流液を抜き出した。冷却
後、反応混合物を飽和重曹水さらに飽和食塩水で洗浄し
た。得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮した。真空乾燥してＮ−マレオイル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶５．６３
ｇ（２１．７ｍｍｏｌ，製造収率９５％）を得、さらに
これをベンゼン：ヘキサン＝１：１溶媒から再結晶化に
より精製した。
た。なおこの間、１００ミリリットルのトルエンを供給
し、１３０ミリリットルの還流液を抜き出した。冷却
後、反応混合物を飽和重曹水さらに飽和食塩水で洗浄し
た。得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮した。真空乾燥してＮ−マレオイル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶５．６３
ｇ（２１．７ｍｍｏｌ，製造収率９５％）を得、さらに
これをベンゼン：ヘキサン＝１：１溶媒から再結晶化に
より精製した。
【００３８】融点 ９３℃ 実施例１ 撹拌機を有するＳＵＳ製オ−トクレ−ブにＮ−マレオイ
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２．９２ｇ
（１１．３ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン１４０ミリリッ
トルに溶解させた。この溶液にアンモニアを８Ｋｇ／ｃ
ｍ２で圧入し、６０℃に加熱した。６０℃、８Ｋｇ／ｃ
ｍ２で２４時間反応後、冷却し、反応液を減圧濃縮し
た。さらに真空乾燥後、粘調油状物３．２０ｇを得た。
ガスクロマトグラフィ−分析よりＮ−アミノスクシニル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの収率は９５％
であった。
ル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２．９２ｇ
（１１．３ｍｍｏｌ）を加え、ベンゼン１４０ミリリッ
トルに溶解させた。この溶液にアンモニアを８Ｋｇ／ｃ
ｍ２で圧入し、６０℃に加熱した。６０℃、８Ｋｇ／ｃ
ｍ２で２４時間反応後、冷却し、反応液を減圧濃縮し
た。さらに真空乾燥後、粘調油状物３．２０ｇを得た。
ガスクロマトグラフィ−分析よりＮ−アミノスクシニル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの収率は９５％
であった。
【００３９】 ＦＡＢＭＳ ２７７（Ｍ＋Ｈ） 実施例２ 溶媒としてトルエン１４０ミリリットルを用いた以外は
実施例１と同様の操作を繰り返して、Ｎ−アミノスクシ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを収率９５
％で得た。
実施例１と同様の操作を繰り返して、Ｎ−アミノスクシ
ニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを収率９５
％で得た。
【００４０】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、アスパルテ−
ム製造の前駆体として有用であるＮ−（アミノスクシニ
ル）フェニルアラニンアルキルエステルを効率良く得る
ことができる。さらに本発明では、選択的な保護基の導
入が必要なＬ−アスパラギン酸の代わりにより安価な無
水マレイン酸を原料としたアスパルテ−ム製造の前駆体
を提供することができる。
ム製造の前駆体として有用であるＮ−（アミノスクシニ
ル）フェニルアラニンアルキルエステルを効率良く得る
ことができる。さらに本発明では、選択的な保護基の導
入が必要なＬ−アスパラギン酸の代わりにより安価な無
水マレイン酸を原料としたアスパルテ−ム製造の前駆体
を提供することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式化１ 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表
されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステ
ルをアンモニアと接触させることを特徴とする、下記一
般式化２ 【化２】 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表
されるＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアル
キルエステルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4279239A JPH06107628A (ja) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4279239A JPH06107628A (ja) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06107628A true JPH06107628A (ja) | 1994-04-19 |
Family
ID=17608385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4279239A Pending JPH06107628A (ja) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Ｎ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06107628A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011158593A1 (ja) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 光硬化性のインクジェットインク、画像形成方法、マレイミド誘導体、及び光硬化性組成物 |
-
1992
- 1992-09-25 JP JP4279239A patent/JPH06107628A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011158593A1 (ja) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 光硬化性のインクジェットインク、画像形成方法、マレイミド誘導体、及び光硬化性組成物 |
| JPWO2011158593A1 (ja) * | 2010-06-16 | 2013-08-19 | コニカミノルタ株式会社 | 光硬化性のインクジェットインク、画像形成方法、マレイミド誘導体、及び光硬化性組成物 |
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