JPH05508831A - 胃腸管の核磁気共鳴を用いる視覚的表示用のランタニドの不溶性塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃腸管の核磁気Ｊルル２−桟覚的表示用やランタニドの不溶性塩 本発明は、胃腸管のＮＭＲ像を生ずるための造影剤として有用なランタニド元素 の不溶性の錯体または塩の懸濁液に関する。

現今、腹部の診断用結像のために好んで使用される技術には、造影剤としてＢａ ５Ｏ，の懸濁液を用いるＸ線の使用、コンピュータ連動断層撮影および超音波検 査法がある。しかしながら、核磁気共鳴は、特に肝臓の単性病変、腎上体の腫瘍 腎臓および骨盤器官の評価に関しては、すでに断層撮影と競争することができる けれども、胃腸の分野においてはまだ十分な応用水準には達していない。これは 、胃腸管の視覚的表示は、なかんずく、腸の運動性、異なる患昔における解剖学 上の変異、および、腸のループの不規則性が病理学的特徴に関連する異常構造と 混同される可能性があるという事実、と関連する多（の問題が存在するという事 実のためである。さらに、主要な腹部器官、例えば膵臓の観察は、胃および／ま たは十二指腸からの像の重なりによって困難となる、。

従って、これらの器官の検査のために、ＮＭＲのような安全な診断技術の適用を 可能にする造影剤を得ることがなおその上に必要である。これまで、様々な種類 の物質について研究が実施されてきており、最初の分類では、これらを腸の造影 剤、すなわち、同時に周囲水のプロトンの縦の緩和時間Ｔ１および横の緩和時間 Ｔ２の両方を減少させることができる造影剤、および、Ｔ２に関して選択的に作 用する陰の造影剤に細分することができる。実際に、陽の造影剤はこれらが集積 する器官の改善された観察を可能にするけれども、陰の造影剤は、これらを含有 する部位からの信号を除去する機能を有し、したがって上記部位の輪郭の境界決 定および隣接器官の視覚的表示を可能にする。胃腸管に対して有用な陽の造影剤 を見出すために、鉄塩［ヤング（Ｙｏｕｎｇ）外、コンピュータライズド・トモ グラフィー　（Ｃｏｗ＋ｐｕｔｅ−ｒｉｚｅｄ　Ｔｍｕ＋ｇｒａｐｈｙ）　５　 （１９８１）　５４３−５４７；ウェスビー（ｌＩｅｓｂｅｙ）外、マグネティ ック・レゾナンス・イメージング（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａ−ｎｃｅ　 Ｉｍａｇｉｎｇ）　３　（１９８５）　５７−６４およびラジオロジ４　（Ｒａ ｄｉｏｌｏｇｙ）１４９　（１９８３）　１７５−１８０；　クラントン（Ｃ１ ａｎｔｏｎ）外、ラジオクレイ（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）１５３（１９８４）１５ ９］−ガドリニウム錯体［ヴエインマン（１［ｅｉｎｍａｎｎ）外、ラジオクレ イ（ＲａｄｉｏｌｏｇＹ）１５３　（Ｐ）（１９８４）　２９２］およびクロム 錯体［カミスキー（ＫａｍｉｓｋＹ）外、マグネティック・レゾナンス・イン・ メディシン・アント・バイオクレイ（ＩｌａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ　 ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）　１、（１９８８）　２７ １］のような物質に関して研究が行われてきた。′これに対して、陰の造影剤に 関しては、考察は、カオリンまたはベントナイトのような反磁性物質の分散体に 向けられ［リスティンスキー（Ｌｉｓｔｉｎｓｋｙ）外、マグネティック・レゾ ナンス・イン・メディシン（ｌ［ａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｎ　Ｍ ｅｄｉｃｔｎｅ）　８　（１９８９）　２８５−９２］　ｅ一方それらのＴ２に 関する強い選択効果に関する限りでは適当に支持された強磁性または超常磁性物 質の懸濁液が試験された［ニブルマン（Ｅｄｅ−１ｍａｎ）外、ラジオロジ４　 （Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）　１６１　（Ｐ）　（１９８６）　３１４；バーン（Ｈ ａｈｎ）外、ラジオクレイ（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）　１６４　（１９８７）　３ ７−４１１゜さらにそのときペルフルオロ誘導体のようなプロトンの欠乏により ＮＭＲ信号を消去する物質を考慮することが必要である［マドレイ（Ｍａｔｔｒ ｅｙ）外、アメリカン・ジャーナル・ロエントゲノロジイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　 Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｒｏｃｎｔｇｅｎｎｌｏｇｙ）　１４８　（１９８７）１２５ ９−１２６３およびラジオクレイ（Ｒａｄｔｏｌｏｇｙ）　１６１　（Ｐ）　（ １９８６）　３１４］。

胃腸管のＮＭＲ結像のための可能な造影剤は、特許書類ＵＳ４、７１９．０９８ 　［グリース（Ｇｒｊｅｓ）　］　、Ｅ　Ｐ−Ａ−２７５，２１５［アマ−ジャ ム（Ａｍｅｒｓｈａ＠）］、Ｕ　Ｓ　４．６１５．８７９　［ルンゲ（Ｒｕｎｇ ｅ）］、Ｅｌ”Ａ　−２９９，９１０［シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）］、Ｗ Ｏ３５／口４３３０　［ニエガード（Ｎｙｃｇａａｒｄ）］、ＷＯ８８，’００ ０６０　（Ａｄｖ、ＩＩａｇｎｅｔｉｃｓ）に記載されている。このような薬剤 は、Ｕ　Ｓ　４．７１．９．０９８；　Ｅ　Ｐ　−Ａ　−２７５，２１５：Ｕ　 Ｓ　４．　Ｇ１５．８７９およびＥ　Ｐ　−Ａ　−２９９，９１０に記載された ことにかんがみて、陽の造影剤として分類することができる。反対に、Ｗｏ　８ ５１０４３３０およびＷｏ　８８１０００６０は、緩和時間Ｔ２に作用し、この ため有効な陰の造影剤である粒子を記載している。今日まで研究されてきた胃腸 用の造影剤は、許容性の点、または明確であり、そして検査される管内での造影 剤の不均等な分布による金属型のアーチファクトを包含しない、像を得る可能性 の点で所望のゴールはまだ得られていない。

常磁性金属イオン、特に遷移金属またはランタニド元素に属する常磁性金属イオ ン、およびそれらの塩類および／または錯体類は、周囲水のプロトンの緩和時間 Ｔ１およびＴ２に同時にそして同程度に影響を与える能力を有し、したがって陽 の造影剤として挙動する。、この特性は、なかんず（上に挙げたＵＳ特許４゜６ １５．８７９に十分Ｉご証明されており、このＵＳ特許には胃腸管のＮＭＲ診断 に使用するためのガドリニウムの不溶性誘導体（特に蓚酸がトリニウム）ｉこつ いて記述されている。

今回、思いがけないことに、ランタニド群の常磁性金属イオンの特定の塩および ／または錯体が予想外の周囲水のプロトンの緩和時間Ｔ２に選択的に影響を与え る能力を有し、同じものの時間Ｔ１はほとんど無視できる程度にしか変化させな いことが見出された１、こうして、このような化合物は、横および縦の緩和性の 比に相当するｒ２／ｒ、比を増大させることを可能にする［ｒ＋およびｒ２は、 緩和時間Ｔ、およびＴ、！に逆比例する、“コントラスト・アンド・コントラス ト・エイジェント・イン・マグネティック・レゾナンス・イメージング（Ｃｏｎ ｔｒａｓｔ　ａｎｄ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎＭａｇｎｅｔｉｃ 　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ）−（１９８９）、ビー・エイ・リンク （Ｐ。

＾、　Ｒｉｎｃｋ）著、第１ページ、リコメンデイションズ・フォー・ザ・ノー メンクレイチャー・オブ・マグネティック・レゾナンス・コントラスト・エイジ ェント・タームズ（Ｒｅｃｎｍｗ＋ｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅＮｏｍ ｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｃｏｎｔ ｒａｓｔ　Ａｇｅｎｔｓ　Ｔｅｒｍｓ）参照］。そのため、これらは、それらが はっきりしていて、しかも、例えば、磁鉄鉱および酸化鉄のような強磁性または 超常磁性物質をもとにした選択的Ｔ２造影剤によって起こる金属型のアーチファ クトのない、像を得ることを可能にするので、胃腸管のＮＭＲ検査のために特に 有用な、非常に将来有望な陰の造影剤である。このようなアーチファクトは一般 に、造影剤の局所的な集積によって起こり、この局所的な集積が磁場の不均等を 生じて、実際の病理学的情況に相当しない偉を与える［これに関しては、ロンネ マーク（Ｌｎｎｎｅｍａｒｋ）外、アクタ・ラジオロジカ（＾ｃｔａ　Ｒａｄｉ ｏｌｎｇｉｃａ）　３０　（１９８９）　１９３−１９６およびバッハーガンス モ（Ｂａｃｈ−Ｇａｎｓｍｏ）外、”コントラスト・アンド・コントラスト・エ イジェント・イン・マグネティック・レゾナンス・イメージング（Ｃｏｎｔｒａ ｓｔ　ａｎｄ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒ ｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａ−ｇｉｎｇ）　”（１９８９）、ビー−１イ・リンク （Ｐ、＾、Ｒｉｎｃｋ）著、第９４−１０４ページ参照］つ 本発明の目的に特に適する物質は、ランタニドの不溶性塩であり、ここでこの金 属イオンは好ましくはテルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムお よびツリウムから選択され、陰イオンは、生理学的に適合する適当な無機または 有機の不溶性−促進陰イオンであることがわかった。限定するものではないこの ような陰イオンの例は、弗素イオン、蓚酸イオンおよびリン酸イオンから選択す ることができる。本発明の目的に従う特に有利であることが証明された物質は、 非常に低い溶解度、およびその結果最小の吸収、と、周囲水のプロトンの緩和時 間Ｔ２の著しい選択的減少とを併せ持ち、従って高い比ｒ　２　／　ｒ　１値の 達成を可能にする弗化物である。

ｒ２／’ｒ、比についての常磁性体の影響はまた、粒状物質の粒径にも依存し、 一般により小さい粒状物質がこの比の値の増加により効果的であることがわかっ た。この目的のためには、０．０１ないしｉ、ｏｏｏμ、好ましくは０．０５な いし５００μの範囲の直径を有する粒子を使用することが可能である。

不溶性常磁性粒状物質の濃度は、０．Ｏｌないし５％（重量／体積）、そして好 ましくは０．１ないし３％の範囲であることができる。

本発明の別の特に重要な側面はまた、適当な不溶性粒状添加剤を、」二足のラン タニドの塩および／または錯体の懸濁液に加えると、さらにｒ２／’ｒ、の値を 増大させてその結果ＮＭＲ結像の目的のためのさらに別の利点を生じることがで きることの全（予想外の発見によっても与えられる。このような添加剤は、不溶 性であって生理学的に適合する有機または無機物質から選択することができる。

限定するものではない、当技術分野に習熟した人の観点からの例としては、有機 物質の中ではヒドロキシ４チルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの ようなセルロース誘導体を、そして無機物質の中ではＢａ５Ｏ，またはシリカの ような不溶性塩を、挙げることが可能である。

検査している領域を通過中、本発明の常磁性化合物の不溶性を保持するために、 このものの懸濁液を、生理学的に適合するうな値は好ましくは中性またはややア ルカリ性、すなわち６．０と８．５との間の範囲内である。

腸管の診断用検査から満足すべき結果を得るためには、造影剤が検査中の器官内 に均一に拡散すること、および常磁性粒状物質が、分析中局所的な集積を起こす ことなく懸濁液中に安定に留まること、も重要である。この目的を達成するため に薬局方において周知の沈殿防止剤、分散剤または増粘剤のような添加剤を使用 することが可能である。必要があれば賦形剤、甘味料、香味剤、保存料および周 知の薬剤処方技術に従う添加剤を・　加えることも可能である。

下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであって、当技術分 野に習熟した人々には容易に明らかとなるその応用を限定するものではない。

これらの実施例における生成物および使用する試薬は、一般に商業的に入手でき るものである。

実施例１ ランク二Ｆの不溶性塩二弗化物の製造 −）ＩｏＦ、の製造 数滴の濃ＨＣＩを、磁気かくはんしている、２回蒸留水１００■ｌを含む２５０ ＋ｎｌ！ビーカーに加えてｐＨ値を１と２の間に調整する。次に１．７ｇのＨ（ Ｉｃ　ｌ　１．６Ｈ２０（０，００４５モル）を加える。次にこの溶液に０、７ ４ｇのＮａＦ　（０，０１７６モル）を加えて、これを、ｐＨ値を１と２の間に 保持しながら３０分間かくはんする。

次に、沈殿を真空で濾過して、２（ｈｌづつの２回蒸留水５部で洗浄し、そして １００℃で４時間乾燥させる。０．９８ｇのＨｏＦ　３が得られる（収率　９８ ％）。

同じ手順を用いて、下記の塩を得る ｂｄＦ、（収率・９８％） ＴｂＦ、　（収率　９６％） ｈＦ３　（収率：９９％） ＥｒＦｌ（収率・９７％） 実施例２ ランタニドの不溶性項二蓚酸塩、の製造Ｄｙ２（Ｃ２０４）：＋の製造 数滴の＃ＨＣ＋（１・１０）を、磁気かくはんしている、１００■ｌの２回蒸留 水を含む２５０ｍ／のビーカーに加えて、ｐＨ値を３と４の間に調整する。

次に１．３ｇのｏｙｃ＋、・６）１．０　（０，００３４モル）を加える。

この溶液に０．６ｇの蓚酸（０，００６７モル）を加えて、これを、ｐＨ値を３ と４との同に保持しながら４０分間かくはんしている。

次に沈殿を真空で濾過し、２０−ｌづつの２回蒸留水５部で洗浄し、そして１０ ０℃で４時間乾燥させる。

０、９７ｇのＤｌｔ（Ｃ２０＜　）：ｌを得る（収率、９７％）、。

同じ手順を用いて下記のものを得る： Ｇｄｚ（Ｃ２０４）ａ　（収率：９８％）Ｔｂ２（ＣｚＯｎ）ｉ　（収率：９６ ％）Ｈｏｚ（Ｃ２０ａ）３（収率・９６％）Ｅｒ２（Ｃ２０４）ｓ　（収率　９ ７％）比ｒ２／ｒ＋の決定のためのランタニドの不溶性塩の懸濁液の製造−〇、 ３％（重ＪＲ／体積）　ＤｙＦ３懸濁液の製造シリコーンＳＩＰ　０．０７ｇお よびＤｙＦｌｏ、３ｇを、かくはんしながら、タービン−駆動のかくはん機を備 えていて９０１１４’の蒸留水を含む２５０＋／の反応器に加える。

周囲温度で５分間かくはんした後、以下のものを順次添加する　二塩基性リン酸 ナトリウム０．９１ｇ、−塩基性リン酸カリウム０．２ｇ、ケルトロール（Ｋｅ ｌ　ｔｒｏｔ）　Ｆ　（キサンタンガム）０．３３ｇ。

空気を混入させないような速度でさらに１０分間かくはんを続ける。次に蒸留水 で体積をＩＯｈ／として、完全な均質化が達成されるまでかくはんを続ける。

得られる分散液は、下記の特性を示す・ｐＨ＝７．３；　粘度＝２５０　ｍＰａ ６゜下記の塩の０，３％（重量／体積）懸濁液を、同じ手順に従って製造する： ＨｏＦ、；　Ｄ）’ｚ（Ｃ２０４）ａ；　ｏｙ１’ｏ。

ＧｄＦｌ；　Ｈａ、□（Ｃ２０４）３；　ＨＯＰＯ４ＴｂＦ３：　Ｇｄｚ（Ｃｚ Ｏａ’）３、ＧｄＰＯ４ＥｒＦ、；　Ｔｂ２（Ｃ２０４）、、；　ＥｒＰＯ４実 施例４ 本発明のランタニド塩懸濁液に対する比ｒｚ／ｒ＋の決定−実験のプロトコル Ａ　）　１ｌｔａ　：　ミー７、ヘッダ（ｉｌｌＮＩｓＰＥｃ）ＰＣＩ２０［ブ ルーカー（ＢＲｌｌＫＥＲ）］ Ｂ）観察周波数：　２０ＭＨｚ（プロトン）Ｃ）温度　３９℃、使用温度で１０ 分間ＮＭＲ試料管を前もってサーモスタットで温度制御する。

Ｄ）濃度 （重量／体積）　：　０．０１＋　０．０５；　０．２５％Ｅ）試料　下記の塩 の懸濁液（実施例３の手順に従って製造） ＧｄＦｌ、　ＤｙＦｌ、　Ｈ（ＩＦ７．　Ｇｄ２（Ｃ２０４）１．０Ｙ２（Ｃ２ ０４）３゜）１ｏ２（Ｃ２０４）３．　ＧｄＰＯ，、ＤｙＰＯ４，ＨｏＰＯ４周 囲水のプロトンの縦の緩和性（ｒ＋）は、測定を行っているミニスペック１２０ ブルーカー（ｉｌＩＮＩｓＰＥｃ　１２０　ＢＲＵＫＥＲ）用に供給されたプロ グラムに従って”逆転回収（Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ　Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）−シーケ ンスを用いて計算した。

横の緩和性（ｒ２）は、測定を行っているミニスペック１２０ブルーカー（ＭＩ ＮＩＳｒ’ＥＣ１２０ＢＲＯＫＥＲ）用に供給されたプログラムに従って、カー ル（Ｃａｒｒ）、パーセル（Ｐｕｒｃｅｌｌ）、メイブーム（Ｍｅ　ｉ　ｂｏｏ ｍ　）およびジル（Ｇｉｌｌ）シーケンスを用いて計算した。

本明細書に添付されている表１は、本発明を特徴づけている特定のランタニド塩 がｒ２．／′ｒｌ比を増大させる効力（Ｅ）を示す。

この効力（Ｅ）は、基準項（ｓｔａｎｄａｒｄ　ｔｅｒ■）として弗化ガドリニ ウム（ＧｄＦ：＋）を採用することによって計算され、検査しているランタニド 塩の懸濁液のｒ２／ｒ＋値とＧｄＦ１懸濁液について見出される相当するｒ２． ／ｒ、値との間の比として表わされる。表１は、基準項として採用されたＧｄ塩 に関連させた、本発明の目的である生成物による、ｒ２／ｒｔ比の結果的な増大 をともなう周囲水のプロトンの緩和時間Ｔ２の減少に関する選択的な作用を示し ている。

実施例５ カルボキシメチルセルロースの存在におけるＤ−ＹＦ、懸濁液の製造ＤｙＦ、の 懸濁液を、実施例３に記載した手順に従って、下記の量を使用して製造する。

２回蒸留水　９０ｍｔ’ シリコーンＳＲｏ、　０７ｇ ＤＹＦ、０．３ｇ Ｎａ２ＰＯ４ｏ、　９１ｇ にＨＰＯ４０，２ｇ ケルトロール（Ｋｅｌｔｒｏｌ）　０．３３ｇ体積にする前に、ＩＯμの平均粒 子直径を有する不溶性カルボキシメチルセルロース５ｇを加えて、かくはんを１ ０分間続ける。

次に、懸濁液の体積を２回蒸留水を用いて１００ｍ１として、完全な均質化が達 成されるまでか（はんを続ける。

実施例６ 実施例５に記載した懸濁液に対する比ｒ２／ｒ、の決定実施例４のプロトコルに 記載した実験条件に従って、カルボキシメチルセルロースを添加したＤＹＦ、懸 濁液（ＤｙＦ３／　ＣＭＣ）について比ｒ２／ｒｌの値を測定して、これを、実 施例３に記載したようにして製造したカルボキシメチルセルロースを含まないＤ ＶＦ。

の懸濁液（ＤｙＦｌ）について得たものと比較した。本明細書に添付された表１ に再現されているその結果は、カルボキシメチルセルロースを添加したＤＶＦ３ の懸濁液（ＤｙＦ３／　ＣＭＣ）についてのこの比の値が、このような添加をし ないものに関してほとんど２倍と、大きく増大したことを示している。

実施例７ ＢａＳＯ４を添加したＤｙＦ、の懸濁液の製造Ｂａ５０４９８．６４ｇ、ソルビ トール０．６ｇおよびシリコーンＳＨ０，１ｇを、双回転円錐式ミキサーに加え て、３０分間か（はんする。次にナトリウムカラゲナート（ｓｏｄｉｕｍ　ｃａ ｒｒａｇｅｎａｔｅ）　０．３ｇおよびＤｙＦ、　０．３６ｇを少量づつ加える 。

さらに１５分間かくはんした後、混合物を２５０ｍ１の反応器中に注いで、かく はんしながら蒸留水で体積を１２０ｍｊ！にする。

実施例８ 異なる粒径のランタニドの不溶性塩の懸濁液の製造−ＤＹＦ、懸濁液（３２５メ ツシユ）の製造シリコーンＳＨ０，７ｇおよびＤＶＦ３　（平均粒径３２５メツ シユ）　３ｇをかくはんしながら、タービン−駆動のか（はん機を備え、９００ ｍ／の蒸留水を含有する１５０ｈｌの反応器に加える。周囲温度で５分間かくは んした後、８ｇのケルトロール（にｅｌｔｒｎｌ）Ｆ（キサンタンガム）を少量 づつ加える。

この後で、かくはんを、空気を混入させない速度でさらに１５分間続ける。次に 蒸留水を用いて体積を１０００＋ａｌにして、完全な均質化が達成されるまでか くはんを続ける。

得られる分散液は、粘度２０００■Ｐａｓを有する。

同じ手順に従って下記の０．３％（重量／′体積）の懸濁液を製造した ＤｙＦｌ（粒径６０メツシユ、平均直径２５０μ）ＴｂＦ、（粒径３２５メツシ ユ、平均直径４４μ）ＧｄＦ、（粒径３２５メツシユ、平均直径４４μ）ＨｎＦ ｌ（粒径３２５メツシユ、平均直径４４μ）腹町 異なる粒径のランタニドの不溶性塩の懸濁液に対するｒ２／ｒ＋比の決定 ｒ２／ｒ、比の値を、実施例８に記載したランタニドの懸濁液について実施例４ のプロトコルにおいて記載した実験条件に従って測定した。

本明細書に添付した表２は、この比の値を示しており、これから、粒径が小さい ほどｒ２／ｒ＋の値を増大させるのにはるかにより効果的であることが結論づけ られる。

実施例１０ 本発明に従うＤＹＦ、懸濁液を用いる”生体内”ＮＭＲ像の取得−実験のプロト コル 内径８ｃｍを有するコイルを用いて、０．５Ｔ”全身結像機（ｗｈｏｌｅｂｏｄ ｙ　ｉｍａｇｅｒ”　［エサオテージェノバ（Ｅｓａｏｔｅ−Ｇｅｎｏｖａ）］ について像を得た。

運動（呼吸、ぜん動）によるアーチファクトを少なくするために、２０ＣＩ＋の 視野、４ＩＩ１ｍｌスライサー、２５６　Ｘ　２５６マトリツクス、および”勾 配モーメント　ナリング（ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｍｏｍｅｎｔ　ｎｕｌｌｉｎｇ） ”のついたスピン−エコー・シーケンス（ｓｐｉｎ−ｅｃｈｏ　５ｅｑｕｅｎｃ ｅ）３５０１５０／２（ＴＲ／ＴＥ／ＮＥＸ）を使用シタ。

実施例３に記載した製法に従って製造した３％（重量／体積）ＤＹＦ、懸濁液を 、１８時間絶食状態にされた平均体重２７０ｇの（雄の）スプラーグ・ダウリー （Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラットに、３０ｍ／／ｋｇの投与量で”経口 的に”投与した。

このラットを、投与後１時間、ＮＭＲを用いて観察した。造影剤は胃および腸に おける信号の損失を起こす。３０分で観察した冠状切断においては（本明細書に 添付の図１）胃ははっきりと限定されていて、肝臓および牌臓がよく観察できる 。十二指腸によって形成されるループも観察することができる。

要　約　書 本発明は、胃腸管のＮＭＲ像を生じるために特に有用な診断用組成物に関し、ラ ンタニド族の不溶性塩の生理学的に受容される水性懸濁液を含み、必要に応じて ６．０ないし８．５の間で変化できるＥ）Ｈ値に緩衝され、そして必要に応じて 適当な不溶性の有機又は無機の添加剤および／または分散剤、懸濁剤又は増粘剤 が配合された上記の組成物において、該組成物が、ｒｔ／ｒ＋比（ここで、ｒ、 およびｒ２は周囲水のプロトンの縦および横の緩和性である）の値を増大させる ことができ、これにより負のコントラストを有しそして金属タイプのアーチファ クトのない鮮明な像が形成されることを特徴とする。

補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年１０月８日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．検査中の部位の水のプロトンの緩和性のｒ２／ｒ１比の値を増大させること ができ、そして、生理学的に受容できて、経口または直腸経路によって投与する ことができ、不溶性常磁性体の粒子および、必要があれば、ｐＨ値を６．０ない し８．５に保つための緩衝剤および／または、分散剤および／または懸濁液の粘 度に影響をおよぼす薬剤として有用な生理学的に受容できる添加剤を包含する水 性懸濁液であることを特徴とする、核磁気共鳴を用いて胃腸管の像を得るための 組成物。
2. ２．常磁性材の不溶性粒子が０．０１ないし１，０００μの範囲の平均寸法を有 することを特徴とする、請求の範囲１に記載の組成物。
3. ３．常磁性材の不溶性粒子が０．０５ないし５００の範囲の平均寸法を有するこ とを特徴とする、請求の範囲１に記載の組成物。
4. ４．常磁性材がランタニド元素に属する金属イオンの不溶性塩であり、そして、 陰イオンが生理学的に受容できる無機または有機不溶性促進陰イオンであること を特徴とする、請求の範囲１に記載の組成物。
5. ５．金属イオンがテルビウム、ジスプロシウム、ホルミウムおよびエルビウムか ら選択され、そして、不溶性促進陰イオンが弗素イオン、蓚酸イオンおよびリン 酸イオンから選択されることを特徴とする、請求の範囲４に記載の組成物。
6. ６．常磁性不溶性塩が、ＤｙＦ３、ＴｂＦ３、ＨｏＦ３およびＥｒＦ３より成る 群の中で選択される、請求の範囲５に記載の組成物。
7. ７．不溶性常磁性材の粒子が、０．０１％と５％（重量／体積）との間で変化し 得る濃度で存在する、請求の範囲１に記載の診断用組成物。
8. ８．さらに、生理学的に受容できる有機または無機不溶性添加剤を包含すること を特徴とする、請求の範囲１に記載の組成物。
9. ９．不溶性常磁性材が、ＤｙＦ３、ＴｂＦ３、ＨｏＦ３およびＥｒＦ３より成る 群の中で選択されることを特徴とする、請求の範囲８に記載の組成物。
10. １０．生理学的に受容できる不溶性有機添加剤が、ヒドロキシメチルセルロース またはカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体から選択されるこ とを特徴とする、請求の範囲９に記載の組成物。
11. １１．生理学的に受容できる不溶性無機添加前がＢａＳＯ４であることを特徴と する、請求の範囲９に記載の組成物。
12. １２．不溶性常磁性材の粒子が、０．０１％ないし５％（重量／体積）の範囲の 濃度で存在することを特徴とする、請求の範囲９に記載の診断用組成物。