IT9020026A1 - Sali insolubili di lantanidi per la visualizzazione in risonanza magnetica nucleare del tratto gastro-intestinale - Google Patents
Sali insolubili di lantanidi per la visualizzazione in risonanza magnetica nucleare del tratto gastro-intestinaleInfo
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Description
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
L'invenzione si riferisce a sospensioni di sali o complessi insolubili di lantanidi utili come mezzi di contrasto per ottenere immagini NMR del tratto gastro-intestinale.
Allo stato attuale tra le tecniche preferibilmente utilizzate per l'imaging diagnostico dell'addome sono l'impiego dei raggi-X usando sospensioni di Baso come aqenti di contrasto, la tomografia assiale computerizzata e l'ecografia. La risonanza magnetica nucleare invece, pur essendo già in grado di competere con la tomografia assiale, in particolare per quanto riguarda la valutazione di lesioni focali del fegato, di tumori delle ghiandole surrenali, delle reni e degli organi pelvici, non ha ancora raggiunto un adeguato livello di impiego in campo gastro-intestinale. Ciò è dovuto al fatto che la visualizzazione del tratto gastro-enterico pone numerosi problemi, legati, fra l'altro, alla motilità intestinale, alle variazioni anatomiche nei vari pazienti, al fatto che le irregolarità delle anse intestinali possono essere confuse con strutture anomale legate ad eventi patologici. Anche l'osservazione dei principali organi addominali, ad esempio il pancreas, è resa difficoltosa dalle sovrapposizioni alle loro immagini di quelle dello stomaco e/o del duodeno.
E' quindi evidente la necessità di ottenere un mezzo di contrasto che permetta l'applicazione di una tecnica diagnostica sicura quale 1'NMR anche all'esame di questi organi. A questo scopo sono state studiate diverse classi di sostanze: una prima classificazione può suddividerle tra agenti di contrasto positivo, cioè in grado di ridurre contemporaneamente sia il tempo di rilassamento longitudinale che il tempo di rilassamento trasversale dei protoni dell'acqua circostante, ed agenti di contrasto negativo che agiscono selettivamente sul tempo . In pratica, mentre gli agenti di contrasto positivo permettono una migliore osservazione degli organi in cui si accumulano, i mezzi di contrasto negativo hanno la funzione di eliminare il segnale dalle regioni che li contengono, consentendo quindi la delimitazione dei contorni delle regioni stesse e la visualizzazione degli organi adiacenti, come mezzi di contrasto positivo per il tratto gastro-intestinale sono state valutate sostanze come sali di ferro [Young et al-, Computerized Tomography 5 (1981) 543-547; Wesbey et al., Magnetic Resonance Imaging 3 (1985) 57-64 and Radiology 149 (1983) 175-180; Clanton et al., Radiology 153 (1984) 159], complessi di gadolinio (Weinmann et al., Radiology 153 (P) (1984) 292] e di cromo [Kamisky et al-, Magnetic Resonance in Medicine and Biology 1, (1988) 271]. Come mezzi di contrasto negativo sono invece state prese in considerazione dispersioni di sostanze diamagnetiche quali caolino o bentonite [Lietinsky et al., Magnetic Resonance in Medicine 8 (1989) 285-92], mentre per il loro forte effetto selettivo su sono pure state utilizzate sospensioni di sostanze ferromagnetiche o superparamagnetiche opportunamente supportate [Edelman et al., Radiology 161 (P) (1986) 314; Hahn et al., Radiology 164 (1987) 37-41]. A parte sono poi da considerare quelle sostanze che annullano il segnale NMR per mancanza di protoni, quali i perfluoro derivati [Mattrey et al., American Journal Roentgenology 148 (1987) 1259-1263 and Radiology 161 (P) (1986) 314].
Possibili agenti di contrasto per imaging NMR del tratto gastroenterico sono descritti nei documenti brevettuali US 4,719,098 (Gries), EP-A 275215 (Amersham), US 4,615,879 (Runge), EP-A 299910 (Schering), HO 85/04330 (Nyegaard), HO 88/00060 (Adv.Magnetica). Tali agenti sono classificabili come mezzi di contrasto positivo, alla luce di quanto descritto in US 4,719,098, EP-A 275215, US 4,615,879 e EP-A 299910, mentre HO 85/04330 e HO 88/00060 descrivono particelle attive sul tempo di rilassamento T2, quindi potenziali mezzi di contrasto negativo. In ogni caso i mezzi di contrasto per uso gastro-intestinale studiati sino ad ora lasciano ancora a desiderare o per quanto riguarda la tollerabilità o per quanto riguarda la possibilità di ottenere immagini nitide e prive degli artefatti di tipo metallico dovuti ad una non omogenea distribuzione del mezzo di contrasto nel tratto da esaminare.
E' noto che gli ioni dei metalli paramagnetici, in particolare quelli appartenenti ai metalli di transizione o alla famiglia dei lantanidi, e i loro sali e/o complessi hanno la capacità di influenzare contemporaneamente e in misura simile i tempi di rilassamento e dei protoni dell'acqua circostante comportandosi quindi come mezzi di contrasto positivo. Tale proprietà è .tra l'altro documentata nel già citato brevetto US 4,615,879 in cui sono descritti derivati insolubili del gadolinio (in particolar modo gadolinio ossalato) per uso in diagnostica NMR del tratto gastro-inte3tinale.
Si è ora trovato che alcuni sali e/o complessi di ioni metallici paramagnetici appartenenti alla famiglia dei lantanidi hanno la inaspettata capacità di influenzare selettivamente il tempo di rilassamento T^ dei protoni dell'acqua circostante, alterando in maniera pressoché trascurabile il tempo T degli stessi. Tali prodotti danno quindi la possibilità di incrementare il rapporto corrispondente al rapporto delle relassività trasversale e longitudinale sono inversamente proporzionali ai tempi di rilassamento vedasi "Contrast and Contrast Agents in Magnetic Resonance Imaging" (1989), P.A. Rinck Ed., pag. 1, Recommendations for thè Nomenclature of Magnetic Resonance Contrast Agent Terms). Essi si propongono quindi in modo del tutto inaspettato come mezzi di contrasto negativo, particolarmente utili per l'esame NMR del tratto gastro-intestinale in quanto permettono l'ottenimento di immagini nitide e prive degli artefatti di tipo metallico provocati ad esempio dagli agenti di contrasto selettivi a base di sostanze ferromagnetiche o superparamagnetiche quali magnetite e ossidi di ferro. Tali artefatti sono generalmente provocati da un accumulo locale del mezzo di contrasto, che genera di conseguenza una disomogeneità nel campo magnetico dando immagini non corrispondenti alla reale situazione patologica [vedasi al riguardo Lonnemark et al., Acta Radiologica 30 (1989) 193-196 e Bach-Gansmo et al., "Contrast and Contrast Agente in Magnetic Resonance Imaging " (1989), P.A. Rinck Ed., pagg. 94-104].
Particolarmente adatti allo scopo dell'invenzione si sono rivelati sali insolubili di lantanidi in cui lo ione metallico risulta selezionato preferibilmente tra Terbio, Disprosio, Olmio, Erbio, Tulio e l'anione è un opportuno anione insolubilizzante inorganico od organico che sia fisiologicamente compatibile. Esempi non limitativi di tali anioni possono essere scelti fra fluoruri, ossalati, fosfati. Particolarmente favorevoli secondo lo scopo dell'invenzione sono risultati i fluoruri che abbinano ad una bassissima solubilità, e quindi ad un assorbimento minimo, una marcata riduzione selettiva del tempo di rilassamento dei protoni dell'acqua circostante, consentendo in tal modo di ottenere elevati valori del rapporto
L'influenza del materiale paramagnetico sul rapporto dipende anche dalla granulometria del particolato: si è constatato che generalmente un particolato più fine è più efficace nell'aumentare il valore di tale rapporto. A questo scopo possono essere usate particelle aventi un diametro compreso fra preferibilmente tra 0,05 e 500p.
La concentrazione del particolato paramagnetico insolubile nelle formulazioni impiegate può essere compresa tra lo 0,01 e il 5% (peeo/volume) e preferibilmente tra lo 0,1 e il 3%.
Un altro aspetto particolarmente qualificante dell'invenzione è dato anche dalla inaspettata constatazione che l'aggiunta di opportuni additivi particolati insolubili alla sospensione dei sali e/o complessi dei lantanidi precedentemente descritti è in grado di elevare ancora di più il valore di arrecando un ulteriore beneficio ai fini dell'imaging NMR. Tali additivi possono essere scelti fra sostanze organiche o inorganiche insolubili e fisiologicamente compatibili. Come esempi non limitativi per la persona esperta del campo possono essere citati derivati della cellulosa quali idrossimetilcellulosa e carbossimetilcellulosa fra le sostanze organiche, e sali insolubili quali BaSO^ o silice fra quelle inorganiche.
Per meglio garantire l'insolubilità dei composti paramagnetici descritti nell'invenzione durante il transito nell’organo in esame le sospensioni degli stessi possono essere tamponate a un opportuno valore di pH con agenti tamponanti che sono fisiologicamente compatibili. Tale valore è preferibilmente neutro o debolmente alcalino, cioè compreso fra 6,0 e 8,5.
Per ottenere risultati soddisfacenti dall’esame diagnostico del tratto intestinale è anche importante che il mezzo di contrasto si diffonda uniformemente nell'organo in esame, quindi il particolato di materiale paramagnetico deve rimanere stabilmente in sospensione durante il corso dell’analisi senza dare origine ad accumuli locali. Per ottenere tale scopo possono essere usate metodiche note in tecnica farmaceutica per la preparazione delle sospensioni da usare, ricorrendo eventualmente all’impiego di agenti sospendenti, disperdenti, viscosizzanti noti nella farmacopea. Eventualmente possono anche essere aggiunti eccipienti, edulcoranti, aromatizzanti, conservanti e additivi secondo tecniche di formulazione farmaceutica nota.
I seguenti esempi servono ad illustrare ulteriormente l’invenzione senza per questo essere limitativi delle sue applicazioni, d'altra parte facilmente evidenti agli esperti del ramo.
I prodotti e reagenti utilizzati negli esempi sono comunemente reperibili in commercio.
Esempio 1
Preparazione di sali insolubili di lantanidi : fluoruri
- Preparazione di ^
In un beaker da 250 mi contenente 100 mi di acqua bidistillata viene aggiunta sotto agitazione magnetica qualche goccia di HC1 concentrato per portare il pH tra 1 e 2. Si aggiungono quindi l,7g A soluzione avvenuta si aggiungono 0,74g di NaF (0,0176 moli) e si lascia sotto agitazione per 30 minuti mantenendo il pH tra 1 e 2.
Si filtra poi il precipitato sotto vuoto, lo si lava con 5 porzioni da 20 mi di acqua bidistillata e lo si essicca a 100 “C per 4 ore. Si ottengono 0,98g di HoF3 (Resa : 98%)
Esempio 3
Preparazione di sospensioni di sali insolubili di lantanidi per la determinazione del rapporto .
- Preparazione di una sospensione di ^ (peso/volume). In un reattore da 250 mi dotato di agitatore a turbina e contenente 90 mi di acqua distillata vengono aggiunti sotto agitazione 0,07g di silicone
Dopo 5 minuti di agitazione a temperatura ambiente vengono aggiunti nell’ordine 0,91g di sodio fosfato bibasico, 0,2g di potassio fosfato monobasico, 0,33g di Keltrol F (Xantan gum).
Al termine si prosegue l'agitazione per altri 10 minuti ad una velocità tale da evitare inglobamento d'aria. Il volume viene quindi portato a 100 mi con acqua distillata e l'agitazione continua sino a completa omogenizzazione.
La misura della relassività longitudinale dei protoni dell'acqua circostante (r^) è stata calcolata utilizzando le sequenze di "Inversion Recovery” secondo il programma in dotazione al MINISPEC 120 BRUKER con cui sono state effettuate le misure.
La misura della relassività trasversale (r ) è stata calcolata utilizzando le sequenze di Carr, Purcell, Meiboom e Gill secondo il programma in dotazione al MINISPEC 120 BRUKER con cui sono state effettuate le misure.
Nella Tabella 1 allegata è riportata l'efficacia (E) di alcuni sali di lantanidi caratterizzanti l'invenzione nell'aumentare il rapporto L'efficacia (E) è stata calcolata prendendo come termine di riferimento il fluoruro di Gadolinio (GdF^) ed è stata espressa come rapporto tra il valore di della sospensione del sale del lantanide considerato e il corrispondente valore di trovato per la sospensione di GdF3. La Tabella 1 evidenzia chiaramente l'azione selettiva sull'abbattimento del tempo di rilassamento T^ dei protoni dell'acqua circostante, con conseguente aumento del rapporto Parte dei prodotti oggetto dell presente invenzione rispetto ai sali di Gd presi come termini di confronto.
Prima di portare a volume si aggiungono 5g di carbossimetilcellulosa insolubile con diametro medio delle particelle di 10p e si mantiene l'agitazione per 10 minuti.
Il volume della sospensione viene quindi portato a 100 mi con acqua bidistillata e l'agitazione continua sino a completa omogenizzazione.
Seguendo le condizioni sperimentali descritte nel protocollo dell'Esempio 4 è stato misurato il valore del rapporto ^ ^ per la sospensione di addizionata di carbossimetilcellulosa CMC) e lo si è confrontato con quello delle sospensione di
senza carbossimetilcellulosa preparata come descritto nell'Esempio 3. Il dato ottenuto, riportato in Tabella 1 allegata, mostra un forte incremento, quasi del doppio, del valore di tale rapporto per la sospensione di addizionata di carbossimetLlcellulosa rispetto a quella priva di tale additivo.
Esemplo 7
Preparazione di una sospensione di addizionato di
In un miscelatore a doppio cono vengono aggiunti e miscelati per 30 di sorbitolo e 0,lg di silicone SH. Si aggiungono quindi a piccole porzioni 0,3g di sodio carragenato e
Dopo un'ulteriore miscelazione di 15 minuti si versa la miscela in un reattore da 250 mi e sotto agitazione si porta il volume a 120 mi con acqua distillata.
Esempio 8
Preparazione di sospensioni di sali insolubili di lantanidi a differente granulometria.
- Preparazione di una sospensione di
In un reattore da 1500 mi dotato di agitatore a turbina e contenente 900 mi di acqua distillata vengono aggiunti sotto agitazione 0,7g di silicone SH e 3g di DyF3 (granulometria media 325 mesh). Dopo 5 minuti di agitazione a temperatura ambiente vengono aggiunti a piccole porzioni 8g di Keltrol F (Xantan gum).
Al termine si prosegue l’agitazione per altri 15 minuti ad una velocità tale da evitare inglobamento d'aria. Il volume viene quindi portato a 1000 mi con acqua distillata e l'agitazione prosegue
Esempio 9
Determinazione del rapporto per sospensioni di sali insolubili di lantanidi a differente granulometria.
Seguendo le condizioni sperimentali descritte nel protocollo dell'Esempio 4 è stato misurato il valore del rapporto P<er le >sospensioni dei lantanidi descritte nell'Esempio 8.
Nella Tabella 2 allegata vengono riportati i valori di tale rapporto da cui risulta che una granulometria più fine è molto più efficace nell'aumentare il valore di
Esempio 10
Acquisizione di immagini NMR "in vivo" usando una sospensione di secondo l'invenzione.
- Protocollo sperimentale.
Le immagini sono state acquisite sullo "imager whole body" da 0,5T (Esaote-Genova), con una bobina da 8 cm d.i.
Per ridurre gli artefatti dovuti al movimento (respiro, peristalsi), è stata impiegata una sequenza spin-echo 350/50/2 (TR/TE/NEX), con campo di vista di 20 cm, strati di 4 nun, matrice 256x256 e con "gradient moment nulling".
Una sospensione di preparata seguendo la preparazione descritta nell'Esempio 3, è stata somministrata "per os" a ratti (maschi) Sprague Dawley, peso medio 270 g, tenuti a digiuno per 18 ore, ad un dosaggio di 30 ml/kg.
Il ratto è stato osservato in NMR per un'ora dopo la somministrazione. Il mezzo di contrasto provoca perdita di segnale nello stomaco e nell’intestino. Nelle sezioni coronali osservate a 30 minuti (Figura 1 allegata) lo stomaco risulta chiaramente definito, permettendo di osservare bene fegato e milza. Risulta osservabile anche l'ansa formata dal duodeno.
Claims (12)
- Rivendicazioni 1. Una composizione per octenere le visualizzazione in risonanza magnetica nucleare del tratto gastro—intestinale, caratterizzata dal fatto che è atta ad aumentare il valore del rapporto delle relassività dei protoni dell'acqua della regione sotto esame e consistente in una sospensione acquosa, fisiologicamente tollerabile e somministrabile per via orale o rettale, comprendente particelle di un materiale paramagnetico insolubile e, se necessario, un agente tamponante per mantenere il valore del pH tra 6,0 e 8,5 e/o additivi fisiologicamente tollerabili utili come agenti disperdenti e/o influenzanti la viscosità della sospensione.
- 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che le particelle insolubili del materiale paramagnetico hanno una dimensione media variabile tra 0,01 e ΙΟΟΟμ.
- 3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che le particelle insolubili del materiale paramagnetico hanno una dimensione media variabile tra 0,05 e 500μ.
- 4. Una composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che il materiale paramagnetico è un sale insolubile di uno ione metallico appartenente alla famiglia dei lantanidi e l'anione è un anione insolubilizzante inorganico o organico fisiologicamente tollerabile.
- 5. Una composizione secondo la rivendicazione 4 caratterizzata dal dal fatto che lo ione metallico è scelto fra Terbio, Disprosio, Olmio, Erbio e l’anione insolubilizzante è scelto fra ioni fluoruro, ossalato, fosfato.
- 6. Una composizione secondo la rivendicazione 5 in cui il sale paramagnetico insolubile è scelto nel gruppo costituito da
- 7. Una composizione diagnostica secondo la rivendicazione 1 in cui le particelle del materiale paramagnetico insolubile sono presenti in concentrazione variabile tra 0,01% e S% ( in peso/ volume).
- 8. Una composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che comprende inoltre additivi insolubili organici o inorganici fisiologicamente tollerabili.
- 9. Una composizione secondo la rivendicazione 8 caratterizzata dal fatto che il materiale paramagnetico insolubile è scelto nel
- 10. Una composizione secondo la rivendicazione 9 caratterizzata dal fatto che l'additivo organico insolubile fisiologicamente tollerabile è scelto fra derivati della cellulosa come idrossimetilcellulosa o carbossimetilcellulosa.
- 11. Una composizione secondo la rivendicazione 9 caratterizzata dal fatto che l'additivo inorganico insolubile fisiologicamente tollerabile è Baso .
- 12. Una composizione diagnostica secondo la rivendicazione 9 caratterizzata dal fatto che le particelle del materiale paramagnetico insolubile sono presenti in concentrazione variabile 0,01% e 5% {in peso/volume}.
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