JPH05246879A - 長期徐放性製剤 - Google Patents
長期徐放性製剤Info
- Publication number
- JPH05246879A JPH05246879A JP5023778A JP2377893A JPH05246879A JP H05246879 A JPH05246879 A JP H05246879A JP 5023778 A JP5023778 A JP 5023778A JP 2377893 A JP2377893 A JP 2377893A JP H05246879 A JPH05246879 A JP H05246879A
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- Japan
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】サイトカイン、オータコイドおよびホルモンの
中から選ばれた１種以上の有効成分と、コラーゲンから
成る担体とが、注射的投与が可能な棒状または針状に成
形されてなる長期徐放性製剤を提供する。 【構成】α−インターフェロンを含む水溶液１００mlと
２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇをできる限り泡の立
たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥後液体Ｎ2 を
用いて低温粉砕した後、これを圧縮成型することにより
得た針状の持続性製剤。
中から選ばれた１種以上の有効成分と、コラーゲンから
成る担体とが、注射的投与が可能な棒状または針状に成
形されてなる長期徐放性製剤を提供する。 【構成】α−インターフェロンを含む水溶液１００mlと
２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇをできる限り泡の立
たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥後液体Ｎ2 を
用いて低温粉砕した後、これを圧縮成型することにより
得た針状の持続性製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は長期徐放性製剤に関する
ものである。さらに詳しくはサイトカイン、オータコイ
ド、またはホルモンの中から選ばれた１種以上の有効成
分と、コラーゲンから成る担体とが、注射的な投与が可
能な棒状あるいは針状に成型されてなることを特徴とす
る長期徐放性製剤に関するものである。
ものである。さらに詳しくはサイトカイン、オータコイ
ド、またはホルモンの中から選ばれた１種以上の有効成
分と、コラーゲンから成る担体とが、注射的な投与が可
能な棒状あるいは針状に成型されてなることを特徴とす
る長期徐放性製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】薬物を重合体−たとえばポリエチレング
リコールジアクリレート重合体−に包含せしめたもの
を、体内に埋め込んで持続化を図るという手法は従来よ
り知られているが、この手法には種々の問題点があっ
た。
リコールジアクリレート重合体−に包含せしめたもの
を、体内に埋め込んで持続化を図るという手法は従来よ
り知られているが、この手法には種々の問題点があっ
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】すなわち用いる重合体
が、生体内分解性でないため、投与後になんらかの処置
が必要であったり、また埋め込み手段が手術を伴ないた
いへん繁雑であったり等多くの難点があった。一方、薬
物の中でもサイトカイン、オータコイドおよびホルモン
は生体内で産生され、作用した後すぐに代謝される。こ
れらを有効成分とする薬物治療において、その生体内で
の半減期を延ばし、治療効果を増強し、投与頻度を削減
することが望まれていた。このため、これらの薬物の徐
放製剤化する試みが行われてきたが、これらは製剤化工
程において不安定であり、保存安定性も十分でない。
が、生体内分解性でないため、投与後になんらかの処置
が必要であったり、また埋め込み手段が手術を伴ないた
いへん繁雑であったり等多くの難点があった。一方、薬
物の中でもサイトカイン、オータコイドおよびホルモン
は生体内で産生され、作用した後すぐに代謝される。こ
れらを有効成分とする薬物治療において、その生体内で
の半減期を延ばし、治療効果を増強し、投与頻度を削減
することが望まれていた。このため、これらの薬物の徐
放製剤化する試みが行われてきたが、これらは製剤化工
程において不安定であり、保存安定性も十分でない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはこの点に着
目し、これらの難点を克服したより優れた長期持続性の
製剤を得るべく、鋭意検討した結果、前記薬物とコラー
ゲンの水溶液から固形製剤を調製すると、有効成分の活
性を保ったまま、コラーゲンも変性することなく徐放性
製剤が得られることを見出し、ついに本発明を完成し
た。すなわち本発明は、サイトカイン、オータコイド、
またはホルモンの中から選ばれた１種以上の有効成分と
コラーゲンの水溶液を、乾燥後に成型または成型後に乾
燥させて調製した、注射的な投与が可能な棒状あるいは
針状に成型されてなる長期徐放性製剤である。以下、詳
細に説明する。まず薬効を有する成分については微量で
有効かつ持続化による薬効増強が期待される成分−たと
えばプロスタグランディン、プロスタサイクリンなどの
オータコイド、各種生体ホルモン、インターフェロン、
インターロイキン、腫瘍壊死因子などのサイトカイン−
に特に有用である。なかでも各種インターフェロン、各
種インターロイキンおよび腫瘍壊死因子等は相互に細部
にわたれば種々異なる点も多いが、全体としてはいづれ
も実験例に示したα−インターフェロンとほぼ同様の分
子量をもつ糖蛋白質または蛋白質であり、その薬効や物
質としての性質はきわめて類似しており、本発明により
同様にきわめて優れた効果が期待される。
目し、これらの難点を克服したより優れた長期持続性の
製剤を得るべく、鋭意検討した結果、前記薬物とコラー
ゲンの水溶液から固形製剤を調製すると、有効成分の活
性を保ったまま、コラーゲンも変性することなく徐放性
製剤が得られることを見出し、ついに本発明を完成し
た。すなわち本発明は、サイトカイン、オータコイド、
またはホルモンの中から選ばれた１種以上の有効成分と
コラーゲンの水溶液を、乾燥後に成型または成型後に乾
燥させて調製した、注射的な投与が可能な棒状あるいは
針状に成型されてなる長期徐放性製剤である。以下、詳
細に説明する。まず薬効を有する成分については微量で
有効かつ持続化による薬効増強が期待される成分−たと
えばプロスタグランディン、プロスタサイクリンなどの
オータコイド、各種生体ホルモン、インターフェロン、
インターロイキン、腫瘍壊死因子などのサイトカイン−
に特に有用である。なかでも各種インターフェロン、各
種インターロイキンおよび腫瘍壊死因子等は相互に細部
にわたれば種々異なる点も多いが、全体としてはいづれ
も実験例に示したα−インターフェロンとほぼ同様の分
子量をもつ糖蛋白質または蛋白質であり、その薬効や物
質としての性質はきわめて類似しており、本発明により
同様にきわめて優れた効果が期待される。
【０００５】コラーゲンは動物の結合組織の主たるタン
パク質であり、抗原性の少ない蛋白質として既に医療上
手術糸や止血剤等に繁用されている安全な蛋白である。
更に、より安全性を高める目的で、コラーゲンを酵素処
理たとえばペプシンでの処理によりテロペプタイド部分
を除去することで、より抗原性を低下させたアテロコラ
ーゲンを用いてもよい。次に、本発明の長期徐放性製剤
の調製方法を説明する。すなわち薬効を有する成分を含
む水溶液と、担体を含む水溶液とをできる限り泡の立た
ないように均一に混合攪拌し、必要に応じ低温で濃縮あ
るいは場合によりスプレードライまたは凍結乾燥する。
この際薬学上許容される安定化剤、防腐剤、無痛化剤な
どや、成型性や徐放性を調節するための添加剤を必要に
応じて加えることができる。このようにして得られたも
のを目的に応じて適宜加工する。たとえば、ドライアイ
ス、液体窒素によって冷却下粉砕し、得られた微粒子を
集めて必要に応じて成型のための添加剤を加えて圧縮成
型し、ファイバースコープ鉗子針あるいは留置針よりの
注射的投与可能な針状または棒状の形（径0.5mm 〜1.5m
m 、長さ５mm〜１５mm程度）の製剤とする。あるいはあ
らかじめ型に入れてから低温で濃縮あるいは凍結乾燥し
同様に圧縮成型して針状あるいは棒状の製剤とすること
もできる。なおこれらの各工程は埋め込み剤としての性
格上無菌的に行われることは勿論である。さらに、本発
明の長期徐放性製剤の投与法であるが、例えば投与部に
カテーテル等を用いて細管をさしこみ、その細管を通じ
て本針状製剤を投与する方法、あるいは、ファイバース
コープの鉗子の先端の注射針を通じて体内深部の病巣部
位に直接投与する方法等が考えられる。
パク質であり、抗原性の少ない蛋白質として既に医療上
手術糸や止血剤等に繁用されている安全な蛋白である。
更に、より安全性を高める目的で、コラーゲンを酵素処
理たとえばペプシンでの処理によりテロペプタイド部分
を除去することで、より抗原性を低下させたアテロコラ
ーゲンを用いてもよい。次に、本発明の長期徐放性製剤
の調製方法を説明する。すなわち薬効を有する成分を含
む水溶液と、担体を含む水溶液とをできる限り泡の立た
ないように均一に混合攪拌し、必要に応じ低温で濃縮あ
るいは場合によりスプレードライまたは凍結乾燥する。
この際薬学上許容される安定化剤、防腐剤、無痛化剤な
どや、成型性や徐放性を調節するための添加剤を必要に
応じて加えることができる。このようにして得られたも
のを目的に応じて適宜加工する。たとえば、ドライアイ
ス、液体窒素によって冷却下粉砕し、得られた微粒子を
集めて必要に応じて成型のための添加剤を加えて圧縮成
型し、ファイバースコープ鉗子針あるいは留置針よりの
注射的投与可能な針状または棒状の形（径0.5mm 〜1.5m
m 、長さ５mm〜１５mm程度）の製剤とする。あるいはあ
らかじめ型に入れてから低温で濃縮あるいは凍結乾燥し
同様に圧縮成型して針状あるいは棒状の製剤とすること
もできる。なおこれらの各工程は埋め込み剤としての性
格上無菌的に行われることは勿論である。さらに、本発
明の長期徐放性製剤の投与法であるが、例えば投与部に
カテーテル等を用いて細管をさしこみ、その細管を通じ
て本針状製剤を投与する方法、あるいは、ファイバース
コープの鉗子の先端の注射針を通じて体内深部の病巣部
位に直接投与する方法等が考えられる。
【０００６】従来、長期持続を期待する場合、埋め込み
等の繁雑な手法を用いなければならなかったのに比し、
以上述べたように本発明製剤は、内臓局所へはファイバ
ースコープを用いて、全身投与または体表面の局所へは
留置針を応用して投与可能となり、きわめて簡便にかつ
適度な頻度で投与できることから臨床上の実用性という
点で大きな意義を有する。その上、固体状態の生体内分
解性のものを上記のような方法で投与するということは
本発明の全く新規な発想である。
等の繁雑な手法を用いなければならなかったのに比し、
以上述べたように本発明製剤は、内臓局所へはファイバ
ースコープを用いて、全身投与または体表面の局所へは
留置針を応用して投与可能となり、きわめて簡便にかつ
適度な頻度で投与できることから臨床上の実用性という
点で大きな意義を有する。その上、固体状態の生体内分
解性のものを上記のような方法で投与するということは
本発明の全く新規な発想である。
【０００７】
【発明の効果】本発明により、サイトカイン、オータコ
イド、またはホルモンの１種以上を含む注射的投与が可
能な徐放性製剤の提供が可能になった。
イド、またはホルモンの１種以上を含む注射的投与が可
能な徐放性製剤の提供が可能になった。
【０００８】
【実施例】次に、本発明を実験例および実施例によって
より詳細に説明するがこれらの例はいずれも本発明を限
定するものではない。 実験例１ 実施例１で調製したコラーゲンの針状製剤（サンプル
ａ）と、対照として、α−インターフェロン（ナマルバ
細胞由来）の水性注射剤（サンプルｃ）を、それぞれ家
兎筋肉内に投与し、血中濃度の時間的推移をＲＩＡ法に
よる定量を用いて検討した。家兎はそれぞれ２羽ずつ用
い、投与量はそれぞれ１０6 Ｕ／kgになるように投与し
た。数値は２羽の平均値を用いた。結果を図１にあらわ
す。図１でわかるように、サンプルａでは持続化傾向を
示し４８時間後も数１０Ｕ／mlの血中濃度が維持されて
いる。このように家兎を用いたin vivo の実験において
も本発明の製剤の臨床上の有用性が示唆された。
より詳細に説明するがこれらの例はいずれも本発明を限
定するものではない。 実験例１ 実施例１で調製したコラーゲンの針状製剤（サンプル
ａ）と、対照として、α−インターフェロン（ナマルバ
細胞由来）の水性注射剤（サンプルｃ）を、それぞれ家
兎筋肉内に投与し、血中濃度の時間的推移をＲＩＡ法に
よる定量を用いて検討した。家兎はそれぞれ２羽ずつ用
い、投与量はそれぞれ１０6 Ｕ／kgになるように投与し
た。数値は２羽の平均値を用いた。結果を図１にあらわ
す。図１でわかるように、サンプルａでは持続化傾向を
示し４８時間後も数１０Ｕ／mlの血中濃度が維持されて
いる。このように家兎を用いたin vivo の実験において
も本発明の製剤の臨床上の有用性が示唆された。
【０００９】実施例１ α−インターフェロンを含む水溶液（力価4.9 ＭＵ／m
l）１００mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇをで
きる限り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾
燥後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型す
ることにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロンを
含む針状の持続性製剤を得た（サンプルａ）。
l）１００mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇをで
きる限り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾
燥後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型す
ることにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロンを
含む針状の持続性製剤を得た（サンプルａ）。
【００１０】実施例２ α−インターフェロンを含む水溶液（力価4.9 ＭＵ／m
l）１００mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇ、人
血清アルブミン１５０mgおよびチメロサール１２０mgを
できる限り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結
乾燥後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型
することにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロン
を含む針状の持続性製剤を得た。
l）１００mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇ、人
血清アルブミン１５０mgおよびチメロサール１２０mgを
できる限り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結
乾燥後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型
することにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロン
を含む針状の持続性製剤を得た。
【００１１】実施例３ α−インターフェロンを含む水溶液（力価4.9 ＭＵ／m
l）１００mlと２％コラーゲン水溶液５０ｇをできる限
り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥後液
体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型すること
により、１本当り５ＭＵのインターフェロンを含む棒状
の持続性製剤を得た。
l）１００mlと２％コラーゲン水溶液５０ｇをできる限
り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥後液
体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型すること
により、１本当り５ＭＵのインターフェロンを含む棒状
の持続性製剤を得た。
【００１２】実施例４ α−インターフェロンを含む水溶液（力価4.9 ＭＵ／m
l）１００mlとアテロコラーゲン粉末１ｇを混合し、0.1
Ｎ塩酸を添加して溶解させた後、型に入れて凍結乾燥
する。これを圧縮成型することにより、１本当り１０Ｍ
Ｕのインターフェロンを含む針状の持続性製剤を得た。
l）１００mlとアテロコラーゲン粉末１ｇを混合し、0.1
Ｎ塩酸を添加して溶解させた後、型に入れて凍結乾燥
する。これを圧縮成型することにより、１本当り１０Ｍ
Ｕのインターフェロンを含む針状の持続性製剤を得た。
【００１３】実施例５ α−インターフェロンを含む水溶液（力価4.9 ＭＵ／m
l）１００mlとアテロコラーゲン粉末１ｇを混合し、0.1
Ｎ塩酸を添加して溶解させた後、凍結乾燥後液体Ｎ2
を用いて低温粉砕する。得られた粉砕品に、メチルセル
ロースを前記粉砕品に対し重量比で２５％添加し、固形
分として２０％となるよう注射用蒸留水を添加し、練合
する。これを型に入れて再び凍結乾燥した後、圧縮成型
することにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロン
を含む針状の持続性製剤を得た。
l）１００mlとアテロコラーゲン粉末１ｇを混合し、0.1
Ｎ塩酸を添加して溶解させた後、凍結乾燥後液体Ｎ2
を用いて低温粉砕する。得られた粉砕品に、メチルセル
ロースを前記粉砕品に対し重量比で２５％添加し、固形
分として２０％となるよう注射用蒸留水を添加し、練合
する。これを型に入れて再び凍結乾燥した後、圧縮成型
することにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロン
を含む針状の持続性製剤を得た。
【００１４】実施例６ α−インターフェロンを含む水溶液（力価4.9 ＭＵ／m
l）１００mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇおよ
びテスパミン９８mgをできる限り泡の立たないように均
一に混合攪拌し、凍結乾燥後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕
する。これを圧縮成型することにより、１本当り１０Ｍ
Ｕのインターフェロンと約２mgのテスパミンを含む針状
の持続性製剤を得た。
l）１００mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇおよ
びテスパミン９８mgをできる限り泡の立たないように均
一に混合攪拌し、凍結乾燥後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕
する。これを圧縮成型することにより、１本当り１０Ｍ
Ｕのインターフェロンと約２mgのテスパミンを含む針状
の持続性製剤を得た。
【００１５】実施例７ α−インターフェロンを含む水溶液（力価4.9 ＭＵ／m
l）５０mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇをでき
る限り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥
後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型する
ことにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロンを含
む棒状の持続性製剤を得た。 実施例８ α−インターフェロンを含む水溶液（力価１５ＭＵ／m
l）１００mlとアテロコラーゲン粉末3.6gおよびヒト血
清アルブミン0.2g、ゼラチン0.2gを混合し、0.1Ｎ塩酸
を添加して、溶解させた後、型に入れて凍結乾燥する。
これを圧縮成型することにより、１本当り２０ＭＵのイ
ンターフェロンを含む棒状の持続性製剤を得た。
l）５０mlと２％アテロコラーゲン水溶液５０ｇをでき
る限り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥
後液体Ｎ2 を用いて低温粉砕する。これを圧縮成型する
ことにより、１本当り１０ＭＵのインターフェロンを含
む棒状の持続性製剤を得た。 実施例８ α−インターフェロンを含む水溶液（力価１５ＭＵ／m
l）１００mlとアテロコラーゲン粉末3.6gおよびヒト血
清アルブミン0.2g、ゼラチン0.2gを混合し、0.1Ｎ塩酸
を添加して、溶解させた後、型に入れて凍結乾燥する。
これを圧縮成型することにより、１本当り２０ＭＵのイ
ンターフェロンを含む棒状の持続性製剤を得た。
【００１６】
【図１】家兎筋肉内投与後の血中濃度の推移を示したも
ので本発明製剤と、対照としてα−インターフェロンの
水性注射剤とを比較したものである。縦軸はα−インタ
ーフェロンの血中濃度（単位：ユニット／ml）を、横軸
は時間（単位：時間）を表わす。▲は本発明のコラーゲ
ン針状製剤を、●はα−インターフェロンの水性注射剤
（対照）を表わす。
ので本発明製剤と、対照としてα−インターフェロンの
水性注射剤とを比較したものである。縦軸はα−インタ
ーフェロンの血中濃度（単位：ユニット／ml）を、横軸
は時間（単位：時間）を表わす。▲は本発明のコラーゲ
ン針状製剤を、●はα−インターフェロンの水性注射剤
（対照）を表わす。
Claims (1)
- 【請求項１】サイトカイン、オータコイド、またはホル
モンの中から選ばれた１種以上の有効成分とコラーゲン
の水溶液を、乾燥後に成型または成型後に乾燥させて調
整した、注射的な投与が可能な棒状あるいは針状に成型
されてなることを特徴とする長期徐放性製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5023778A JPH0694418B2 (ja) | 1993-01-18 | 1993-01-18 | 長期徐放性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5023778A JPH0694418B2 (ja) | 1993-01-18 | 1993-01-18 | 長期徐放性製剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23699483A Division JPS60126217A (ja) | 1983-10-14 | 1983-12-14 | 長期徐放性製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05246879A true JPH05246879A (ja) | 1993-09-24 |
| JPH0694418B2 JPH0694418B2 (ja) | 1994-11-24 |
Family
ID=12119796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5023778A Expired - Lifetime JPH0694418B2 (ja) | 1993-01-18 | 1993-01-18 | 長期徐放性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0694418B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60126217A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 長期徐放性製剤 |
-
1993
- 1993-01-18 JP JP5023778A patent/JPH0694418B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60126217A (ja) * | 1983-12-14 | 1985-07-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 長期徐放性製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0694418B2 (ja) | 1994-11-24 |
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