JPH04282373A - ヒドロキシメチル（メチレンシクロペンチル）プリン類およびピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロキシメチル（メ
チレンシクロペンチル）プリン類およびピリミジン類、
更に詳しくは、抗ウイルス活性を有する新規なプリン化
合物およびピリミジン化合物に関する。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、下記
式［１］で示され、その医薬的に許容しうる塩をも包含
する。

【化１５】

【０００３】上記式［１］において、および本明細書を
通じて、各種語句の定義は以下の通りである。Ｒ１は

【
化１６】

【化１７】 Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−
フルオロエチル、２−クロロエチル、エチニルまたは

【
化１８】 Ｒ３はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはト
リフルオロメチル； Ｒ４はアルキル； Ｒ５は水素、アルキル、置換アルキル、またはアリール
；およびＲ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、

【
化１９】 である。

【０００４】本発明化合物［１］にあって、Ｒ１が

【化
２０】

【化２１】 である場合が好ましい。最も好ましい本発明化合物［１
］は、Ｒ１が

【化２２】 の場合である。

【０００５】本明細書において、語句「アルキル」とは
直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜１０の
基が好ましい。語句「置換アルキル」とは、１個以上、
好ましくは１個の置換基を有するアルキル基を指称し、
好ましい置換基としては、ハロゲン、アミノ、アジド、
ヒドロキシ、シアノ、トリアルキルアンモニウム（ここ
で、各アルキルの炭素数は１〜６）、炭素数１〜６のア
ルコキシ、アリールおよびカルボキシが挙げられる。語
句「アリール」とは、フェニル並びに１、２または３個
、好ましくは１個の置換基で置換されたフェニルを指称
し、好ましい置換基としては、炭素数１〜６のアルキル
、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ（ここで、各アルキルの炭素数は１〜６）
、ニトロ、シアノ、炭素数２〜１１のアルカノイルオキ
シ、カルボキシ、カルバモイルおよびヒドロキシが挙げ
られる。

【０００６】本発明化合物［１］およびその医薬的に許
容しうる塩は抗ウイルス剤であって、哺乳動物、たとえ
ば家畜（イヌ、ネコ、ウマなど）やヒト、および鳥類（
たとえばニワトリおよび七面鳥）におけるウイルス感染
の治療に使用することができる。

【０００７】Ｒ１が

【化２３】 である本発明化合物［１］は、以下に示すウイルス、す
なわち単純ヘルペスウイルス１および２、帯状水痘ウイ
ルス、サイトメガロウイルスおよびヒト免疫欠損ウイル
ス（ＨＩＶ）の１種以上に対して有効である。またこれ
らの本発明化合物［１］は、種々の他のＤＮＡウイルス
およびレトロウイルス（ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）に対し
ても活性であると思われる。上記以外のＤＮＡウイルス
の具体例としては、他のヘルペスウイルス（たとえばエ
プステイン−バール（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイ
ルス、偽性狂犬病ウイルス、ヒトヘルペスウイルス６な
ど）、ポックスウイルス（たとえばワクシニアウイルス
、サル痘および筋腫）、パポーバウイルス（たとえば乳
頭腫ウイルス）、Ｂ型肝炎ウイルス、およびアデノウイ
ルスが挙げられる。上記以外のレトロウイルスの具体例
としては、ヒトに感染する、たとえばヒトＴ細胞リンパ
栄養ウイルス−ＩおよびＩＩ、並びに他の動物に感染す
る、たとえばネコ白血病ウイルス、マウス白血病ウイル
スおよびウマ感染性貧血ウイルスが挙げられる。他の全
ての本発明化合物［１］は、以下に示すウイルス、すな
わち、単純ヘルペスウイルス１および２、帯状水痘ウイ
ルス、サイトメガロウイルス、およびその他上述のレト
ロウイルスやＤＮＡウイルスの１種以上に対し活性であ
ると思われる。

【０００８】これらの本発明化合物は、非経口投与（た
とえば静脈注射、腹腔内注射または筋肉内注射による）
、経口投与あるいは局所投与することができる。

【０００９】本発明化合物は、感染治療に有効な量で経
口または非経口投与されてよい。勿論、投与量は感染の
ひどさに左右されるが、通常約１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ
体重の範囲が適当である。所望の用量を適当な間隔で、
１日数回にわたって投与されてよい。

【００１０】目あるいは他の外的組織（たとえば口や皮
膚）の感染の場合、本発明化合物を有効成分とする組成
物を、軟膏、クリーム、エアゾール、ゲル、粉末、ロー
ション、懸濁液または溶液（たとえば目薬）の剤形で、
患者の体の感染部へ局所投与とすることができる。

【００１１】本発明化合物のビヒクル中の濃度は勿論、
感染のひどさに左右されるが、約０．１〜７重量％の範
囲が適当である。

【００１２】本発明化合物は、式：

【化２４】 （式中、Ｂｎは

【化２５】 およびＰはベンジル、トリチル、置換トリチル（たとえ
ば４−モノメトキシトリチルまたは４，４’−ジメトキ
シトリチル）、またはシリルなどの保護基である）の化
合物［２］から製造することができる。語句「シリル」
とは、当該分野で周知のシリル保護基を指称し、たとえ
ばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル、メチル
ジイソプロピルシリル、またはトリイソプロピルシリル
が挙げられる。

【００１３】式：

【化２６】 の公知化合物［３］のヒドロキシル基を、臭化ベンジル
および水素化ナトリウムを用いて保護することにより、
Ｐがベンジル基である公知の化合物［２］を得る［Ｋ．
ビッガダイクらの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ
ｎ　　Ｔｒａｎｓ」（１、５４９頁、１９８８年）参照
）。トリチル、置換トリチルまたはシリル基による保護
は、公知の方法に従って行うことができる。

【００１４】Ｒ１が

【化２７】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
以下の手順で製造することができる。すなわち、化合物
［２］をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、またはスルホラン（テトラメチレンスルホン）などの
中性極性溶媒中、水素化リチウム、水素化ナトリウムま
たは水素化カリウムなどの塩基の存在下、式：

【化２８】 の化合物［４］と反応させる。この反応により、対応す
る式：

【化２９】 の化合物［５］を得る。

【００１５】化合物［５］のアミノ（−ＮＨ２）基を保
護することにより、式：

【化３０】 （式中、保護基Ｐ１はトリチルまたは置換トリチル（た
とえば４−モノメトキシトリチルまたは４，４’−ジメ
トキシトリチル）であってよい）の化合物［６］を得る
。上記保護は、化合物［５］をトリエチルアミンおよび
必要に応じて４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存
在下、塩化トリチルまたは塩化置換トリチル／ジクロロ
メタンで処理することにより行うことができる。化合物
［６］のヒドロキシル基を酸化することにより、式：

【
化３１】 の化合物［７］得る。

【００１６】上記酸化は当該分野で周知の方法に従って
、たとえばジクロロメタン中の１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド／ジメチルスルホキシド／メチルホス
ホン酸、またはジクロロメタン中のピリジニウムジクロ
メート／モレキュラシーブを用いて行うことができる。 化合物［７］をメチレン化試薬、たとえばジクロロメタ
ン／テトラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化チタン／ジブ
ロモメタンまたはメチレントリフェニルホスホランで処
理して、式：

【化３２】 の化合物［８］を得る。

【００１７】化合物［８］の保護基を脱離して、Ｒ１が

【化３３】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００１８】保護基ＰおよびＰ１がトリチルまたは置換
トリチルの場合、これら保護基ＰおよびＰ１の脱離は、
水性アルコール性鉱酸（たとえば水性メタノール中の塩
化水素酸）または水性酢酸で処理することにより行うこ
とができる。次いで、第１ヒドロキシル基を保護するベ
ンジル基を、三塩化ホウ素／ジクロロメタンによる処理
で脱離することができる。保護基Ｐがベンジルで、保護
基Ｐ１がトリチルまたは置換トリチルである場合、水性
アルコール性鉱酸または水性酢酸による処理で保護基Ｐ
１を脱離し、そして、ベンジル保護基を三塩化ホウ素で
脱離することができる。保護基Ｐがシリル基で、Ｐ１が
トリチルまたは置換トリチルである場合、最初にフッ化
物イオン（たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム／
テトラヒドロフラン）による処理でシリル基を脱離する
ことができる。次いで、保護基Ｐ１を水性アルコール性
鉱酸または水性酢酸による処理で脱離し、そして第１ア
ルコール基を保護するベンジル基を三塩化ホウ素による
処理で脱離することができる。別法として、最初に保護
基Ｐ１、第２にシリル保護基Ｐ、そして最後に第１アル
コール基を保護するベンジル基を脱離することができる
。

【００１９】Ｒ１が

【化３４】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
以下の手順で製造することができる。

【００２０】化合物［２］を上記化合物［５］の製造で
採用したものに類する手順に従って、式：

【化３５】 の化合物［９］と反応させて、式：

【化３６】 の化合物［１０］を得る。

【００２１】化合物［１０］のアミノ（−ＮＨ２）基を
、上記化合物［６］の製造で採用したものに類する手順
に従って保護することにより、式：

【化３７】 の化合物［１１］を得る。

【００２２】化合物［１１］のアルコール基を、上記化
合物［７］の製造で採用したものに類する条件下で酸化
して、式：

【化３８】 の化合物［１２］を得る。

【００２３】化合物［１２］のケトン基を、上記化合物
［８］の製造で採用したものに類する条件下でメチレン
化して、式：

【化３９】 の化合物［１３］を得る。

【００２４】最後に、化合物［１３］の保護基を脱離し
て、Ｒ１が

【化４０】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００２５】保護基ＰおよびＰ１がトリチルまたは置換
トリチルの場合、これら保護基ＰおよびＰ１およびプリ
ンのＯ−ベンジル保護基の脱離は、水性アルコール性鉱
酸（たとえば水性メタノール中の塩化水素酸）で処理す
ることにより行うことができる。次いで、第１ヒドロキ
シル基を保護するベンジル基を、三塩化ホウ素／ジクロ
ロメタンによる処理で脱離することができる。保護基Ｐ
がベンジルで、保護基Ｐ１がトリチルまたは置換トリチ
ルである場合、最初に水性アルコール性鉱酸による処理
で保護基Ｐ１およびプリンのＯ−ベンジル保護基を脱離
し、そして、アルコール基を保護するベンジルを三塩化
ホウ素で脱離することができる。保護基Ｐがシリル基で
、Ｐ１がトリチルまたは置換トリチルである場合、最初
にフッ化物イオン（たとえばフッ化テトラブチルアンモ
ニウム／テトラヒドロフラン）による処理でシリル基を
脱離することができる。次いで、保護基Ｐ１およびプリ
ンのＯ−ベンジル保護基を水性アルコール性鉱酸による
処理で脱離することができる。最後に第１アルコール基
を保護するベンジル基を三塩化ホウ素による処理で脱離
することができる。別法として、最初に保護基Ｐ１およ
びプリンのＯ−ベンジル保護基、第２にシリル保護基Ｐ
、そして最後に第１アルコール基を保護するベンジル基
を脱離することができる。

【００２６】別法として、この本発明化合物は、Ｒ１が

【化４１】 Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］から、
水性酸（たとえば塩酸）を用いるクロロ基の加水分解に
よって製造することができる。

【００２７】Ｒ１が

【化４２】 Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、Ｐ
がシリル基（たとえばｔ−ブチルジフェニルシリル）で
ある化合物［５］から製造することができる。この化合
物を水添分解（たとえばメタノール中のアンモニウムホ
ルメートおよびパラジウム／炭素；エタノール中の水酸
化パラジウム／炭素およびシクロヘキセン；またはパラ
ジウム／炭素、水素、およびエタノール使用）に付して
、クロロ基の還元およびベンジル保護基の脱離を行い、
式：

【化４３】 の化合物［１４］を得る。

【００２８】化合物［１４］をトリエチルアミンおよび
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩化ト
リチルまたは塩化置換トリチル／ジクロロメタンと反応
させて、化合物［１４］の第１ヒドロキシル基およびア
ミノ（−ＮＨ２）基を保護することにより、式：

【化４
４】 （式中、Ｐ１基はトリチルまたは置換トリチルである）
の化合物［１５］を得る。次いで、上記化合物［７］お
よび［８］の製造でそれぞれ採用したものに類する条件
下で、化合物［１５］を連続して酸化およびメチレン化
に付した後、保護基を脱離して、Ｒ１が

【化４５】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００２９】最初にシリル保護基Ｐをフッ化物イオン（
たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒド
ロフラン）による処理で脱離し、次いでトリチル保護基
Ｐ１を水性アルコール性鉱酸（たとえば水性メタノール
中の塩化水素酸）または水性酢酸による処理で脱離する
ことができる。別法として、最初にトリチル保護基Ｐ１
を脱離した後、シリル保護基Ｐを脱離することができる
。

【００３０】別法として、式：

【化４６】 （式中、Ｐ１はトリチルまたは置換トリチルである）の
化合物［１６］を、上記化合物［５］の製造で採用した
ものに類する条件下で、化合物［２］と反応させて、式
：

【化４７】 の化合物［１７］を得る。

【００３１】化合物［１７］を、上記化合物［７］およ
び［８］の製造でそれぞれ採用したものに類する条件下
で、連続して酸化およびメチレン化に付した後、保護基
を脱離して、Ｒ１が

【化４８】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００３２】別法として、式：

【化４９】 の化合物［１８］を化合物［２］と反応させて、式：

【
化５０】 の化合物［１９］を得る。アミノ（−ＮＨ２）基をトリ
チルまたは置換トリチル基で保護して、化合物［１７］
を得、次いで上述の方法に従ってＲ１が

【化５１】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］に変
換することができる。

【００３３】Ｒ１が

【化５２】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
化合物［８］から公知の方法に従って製造することがで
きる。 すなわち、たとえば化合物［８］（ここで、Ｐはベンジ
ル、シリル、トリチルまたは置換トリチルなどの保護基
、およびＰ１はトリチルまたは置換トリチルである）を
温メタノール性アンモニウムで処理すると、クロロ基と
アミノ基の置換が起る。次いで、公知の手順に従って保
護基を脱離することができる。

【００３４】別法として、この本発明化合物［１］は、
Ｒ１が

【化５３】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］から
、公知の方法に従って製造することができる［たとえば
Ｊ．Ｃ．マーチンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２
８、３５８頁、１９８５年）参照］。

【００３５】Ｒ１が

【化５４】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は以
下の手順で製造することができる。すなわち、化合物［
５］をナトリウムアルコキシドで処理して、式：

【化５
５】 の化合物［２０］を得る。上記化合物［６］、［７］お
よび［８］の製造で採用したものに類する手順に従って
、アミノ基の保護、酸化およびメチレン化を行った後、
保護基を脱離することにより、Ｒ１が

【化５６】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００３６】別法として、この本発明化合物［１］は、
Ｒ１が

【化５７】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］から
、公知の方法に従って製造することができる。たとえば
、Ｊ．Ｆ．ガースターらの「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．」（８７、３７５２頁、１９６５年）；Ｋ．Ｋ
．オジルビィらの「Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．」（６２、
２７０２頁、１９８４年）；Ｍ．Ｒ．ハーンデンらの「
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（３０、１６３６頁、１９８
７年）参照。

【００３７】別法として、この本発明化合物［１］は、
式：

【化５８】 の化合物［２１］および化合物［２］から、上記化合物
［５］、［６］、［７］および［８］の製造で採用した
ものに類する手順を行った後、保護基を脱離することに
よっても製造することができる。化合物［２１］は、化
合物［４］から公知の方法に従って製造することができ
る［たとえば、Ｗ．Ａ．ボウレスらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．」（６、４７１頁、１９６３年）；Ｍ．マクコ
スらの「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．」（２
６、１８１５頁、１９８５年）参照］。

【００３８】Ｒ１が

【化５９】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
化合物［２］および式：

【化６０】 の化合物［２２］から、上記化合物［１０］、［１１］
、［１２］および［１３］の製造で採用したものに類す
る手順を行った後、保護基を脱離することにより製造す
ることができる。

【００３９】Ｒ１が

【化６１】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
以下の手順に従って製造することができる。式：

【化６
２】 の化合物［２３］を、上記化合物［５］の製造で採用し
たものに類する手順に従って、化合物［２］と反応させ
て、式：

【化６３】 の化合物［２４］を得る。

【００４０】化合物［２４］のアミノ（−ＮＨ２）基を
アシル基Ｐ２（たとえばアセチル）で選択的に保護して
、式：

【化６４】 の化合物［２５］を得る［たとえばＧ．Ｓ．Ｔｉらの「
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１０４、１３１
６頁、１９８２年）参照］。上記化合物［７］および［
８］の製造で採用したものに類する手順に従って、化合
物［２５］を酸化した後、亜鉛／四塩化チタン／ジプロ
モメタンで処理して、式：

【化６５】 の化合物［２６］を得る。

【００４１】この化合物［２６］の保護基を脱離して、
Ｒ１が

【化６６】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００４２】別法として、上記化合物［７］および［８
］の製造で採用したものに類する手順に従って、化合物
［２５］を酸化した後、メチレントリフェニルホスホラ
ンで処理して、アミノ（−ＮＨ２）基がなおアシル保護
基Ｐ２を有する化合物［２６］を得る。この化合物［２
６］の保護基を脱離して、Ｒ１が

【化６７】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。 なお、アシル保護基の脱離は、メタノール中のナトリウ
ムメトキシドまたはメタノール性アンモニアを用いるこ
とにより行うことができる。

【００４３】この本発明化合物［１］は、以下の手順で
製造することができる。すなわち、式：

【化６８】 の化合物［２７］を、上記化合物［５］の製造で採用し
たものに類する条件下で、化合物［２］と反応させる。 次いで、上記化合物［７］および［８］の製造で採用し
たものに類する手順に従って、酸化およびメチレン化を
行い、式：

【化６９】 の化合物［２８］を得る。

【００４４】化合物［２８］をアルコール（たとえばメ
タノールまたはエタノール）中の温アンモニアで処理し
た後、保護基を脱離して、Ｒ１が

【化７０】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］を得
る。

【００４５】別法として、この本発明化合物［Ｉ］は、
Ｒ１が

【化７１】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］から
、公知の方法に従って製造することができる［たとえば
Ｊ．Ｃ．マーチンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２
８、３５８頁、１９８５年）参照］。

【００４６】Ｒ１が

【化７２】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
化合物［２８］の保護基を脱離することによって製造す
ることができる。

【００４７】Ｒ１が

【化７３】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
Ｒ１が

【化７４】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］から
、以下に示す文献の公知手順に従って製造することがで
きる。たとえば、Ｊ．Ａ．モントゴメリーらの“核酸化
学の合成手順”，Ｖｏｌ．１、Ｗ．Ｗ．ゾルバッハおよ
びＲ．Ｓ．チプソン著、インターサイエンス、パブリッ
シャーズ（ジョーン・ウィリィ・アンド・サンズ）、Ｎ
．Ｙ．、２０５頁、１９６８年参照。

【００４８】Ｒ１が

【化７５】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
Ｒ１が

【化７６】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］から
、酸加水分解（たとえば温水性塩化水素酸を使用）また
は塩基加水分解（たとえば水性メタノール性水酸化ナト
リウムを使用）によって製造することができる。

【００４９】別法として、この本発明化合物［１］は、
Ｒ１が

【化７７】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］は、
公知の方法に従って、アデノシンデアミナーゼまたは亜
硝酸で処理することにより製造することができる［たと
えばＭ．Ｊ．ロビンスらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」
（２７、１４８６頁、１９８４年）；Ｋ．Ｋ．オジルビ
ィらの「Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．」（６２、２４１頁、
１９８４年）；Ｉ．イワイらの“核酸化学の合成手順”
，Ｖｏｌ．１、Ｗ．Ｗ．ゾルバッハおよびＲ．Ｓ．チプ
ソン著、インターサイエンス・パブリッシャーズ（ジョ
ーン・ウイリイ・アンド・サンズ）、Ｎ．Ｙ．、１３５
頁、１９６８年；Ｒ．Ｅ．ホームズらの「Ｊ．Ａｍｅｒ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（８６、１２４２頁、１９６４
年）参照］。

【００５０】式：

【化７８】 （式中、Ｒ２は水素、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、２−クロロエチル、または２−フルオロエチ
ルである）の化合物［２９］は、以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、対応する式：

【化７９】 の化合物［３０］を、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはスルホランなどの中性極性溶媒中、
水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ムなどの塩基の存在下、化合物［２］と反応させて、式
：

【化８０】 の化合物［３１］を得る。

【００５１】化合物［３１］のヒドロキシル基を、公知
の方法で（たとえばジクロロメタン中の、１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド／ジメチルスルホキシド／
メチルホスホン酸、またはジクロロメタン中のピリジニ
ウムジクロメート／モレキュラーシーブを使用）酸化し
て、式：

【化８１】 の化合物［３２］を得る。

【００５２】化合物［３２］を、ジクロロメタン／テト
ラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタ
ンまたはメチレントリフェニルホスホランなどのメチレ
ン化試薬で処理して、式：

【化８２】 の化合物［３３］を得る。

【００５３】化合物［３３］の保護基を脱離して、対応
する化合物［２９］を得る。たとえば、保護基Ｐがベン
ジルのとき、両ベンジル基を三塩化ホウ素／ジクロロメ
タンによる処理で脱離することができる。保護基Ｐがト
リチルまたは置換トリチルのとき、水性酢酸または水性
アルコール性鉱酸（たとえば水性メタノール中の塩化水
素酸）による処理でトリチル保護基を脱離し、次いで三
塩化ホウ素による処理でベンジル保護基を脱離すること
ができる。保護基Ｐがシリル基のとき、シリル保護基の
脱離はフッ化物イオン（たとえばテトラヒドロフラン中
のフッ化テトラブチルアンモニウム）による処理で行い
、次いで三塩化ホウ素による処理でベンジル基を脱離す
ることができる。別法として、最初にベンジル基を脱離
した後、シリル基を脱離することができる。

【００５４】Ｒ２が２−クロロエチルまたは２−フルオ
ロエチルである化合物［３０］は、公知の方法に従って
製造することができる［Ｈ．グリエングルらの「Ｊ．Ｍ
ｅｄ．」（３０、１１９９頁、１９８７年）；「Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、１６７９頁、１９８５年）
参照］。

【００５５】またＲ２がフルオロである化合物［３１］
は、Ｒ２が水素および保護基Ｐがベンジル、トリチルま
たは置換トリチルである対応する化合物［３１］から、
以下に示す文献の公知方法に従って次亜フッ素酸トリフ
ルオロメチルを用いるフッ素化を行うことによっても製
造することができる。たとえば、Ｍ．Ｊ．ロビンスらの
「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（９３、５２７
７頁、１９７１年）；「Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎｓ．」
（１８、１９７２年）；Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．」（２６、１６９１頁、１９８３年）参照
。

【００５６】またＲ２が２−クロロエチルまたは２−フ
ルオロエチルである化合物［２９］は、式：

【化８３】 （式中、Ｐ３はトリチル、置換トリチル、またはシリル
保護基である）の化合物［３４］からも製造することが
できる。Ｒ３保護基を脱離して、ＰがベンジルおよびＲ
２が２−ヒドロキシエチルである化合物［３３］を得る
。この化合物をトリフェニルホスフィン／四塩化炭素で
処理した後、ベンジル保護基を三塩化ホウ素で脱離して
、Ｒ２が２−クロロエチルである化合物［２９］を得る
。トリフェニルホスフィン／四塩化炭素の代わりにトリ
フェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは
トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド／
ヨウ化テトラブチルアンモニウムを用いる同様な処理を
行い、ＰがベンジルおよびＲ２がそれぞれ２−ブロモエ
チルまたは２−ヨードエチルである化合物［３３］を得
る。次いでフッ化物イオンによる処理後、ベンジル保護
基を脱離して、Ｒ２が２−フルオロエチルである化合物
［２９］を得る。別法として、ＰがベンジルおよびＲ２
が２−ヒドロキシエチルである化合物［３３］を三フッ
化ジエチルアミノ硫黄で処理し、ベンジル保護基を脱離
して、Ｒ２が２−フルオロエチルである化合物［２９］
を得る。

【００５７】化合物［３４］は、式：

【化８４】 の化合物［３５］および化合物［２］から、たとえばＲ
２が水素、メチルまたはエチル、およびＰがベンジルで
ある化合物［３１］、［３２］および［３３］の製造で
採用したものに類する方法に従って製造することができ
る。化合物［３５］は、対応する遊離アルコールから、
公知の方法に従って製造することができる。

【００５８】式：

【化８５】 （式中、Ｒ２は水素、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である）の化合物［３６］は、保護基Ｐがベンジル、ト
リチル、置換トリチルまたはシリル基である対応化合物
［３３］から製造することができる。この化合物を、た
とえばピリジンなどの溶媒中、４−クロロフェニルジク
ロロホスフェートおよび１，２，４−トリアゾールで処
理し、次いで得られる中間体を、ジオキサンなどの溶媒
中水酸化アンモニウムと反応させて、対応する：

【化８
６】 の化合物［３７］を得る（たとえば、Ｔ．Ｓ．リンらの
「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、１６９１頁、１９
８３年）；Ｐ．ヘルデウィンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．」（２８、５５０頁、１９８５年参照］。化合物［
３７］の保護基を脱離して、対応する化合物［３６］を
得る。たとえば、Ｐがベンジル基のとき、両ベンジル保
護基を三塩化ホウ素による処理で脱離することができる
。Ｐがトリチルまたは置換トリチル保護基のとき、Ｐ基
を水性アルコール性鉱酸または水性酢酸で脱離し、第１
アルコールを保護するベンジル基を三塩化ホウ素で脱離
することができる。Ｐがシリル保護基のとき、Ｐ基をフ
ッ化物イオンで脱離した後、ベンジル保護基を脱離する
ことができる。別法として、ベンジル保護基を三塩化ホ
ウ素で脱離した後、シリル保護基をフッ化物イオンで脱
離することができる。

【００５９】別法として、Ｒ２が水素、フルオロ、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、２−クロロエチルまたは２
−フルオロエチルおよび保護基Ｐがベンジル、トリチル
、置換トリチルまたはシリル基である化合物［３３］を
、不活性溶媒（たとえば１，２−ジクロロエタンまたは
ジオキサン）中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ス
ルホニルクロリド（たとえばｐ−トルエンスルホニルク
ロリド）と反応させることができる（なお、他のスルホ
ニルクロリドや溶媒を用いる場合については、たとえば
ヨーロッパ特許出願ＥＰ２０４２６４を参照）。これに
よって、対応する式：

【化８７】 の化合物［３８］を得、これを不活性溶媒（たとえば１
，２−ジクロロエタンまたはジオキサン）中のアンモニ
アガスで処理して、対応する化合物［３７］を得ること
ができる。化合物［３７］の保護基を脱離して、対応す
る化合物［３６］を得る。

【００６０】Ｒ２がフルオロ、水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエ
チルである化合物［３６］は、対応する化合物［２９］
から、公知の方法に従って製造することができる［たと
えば、Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（
２６、１６９１頁、１９８３年）；Ｐ．ヘルデウィンら
の「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１９
８５年）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ３６００１８参照］
。

【００６１】別法として、Ｒ２がフルオロ、水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、２−クロロエチルまたは２
−フルオロエチルである化合物［３６］は、対応する式
：

【化８８】 の化合物［３９］を、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはスルホランなどの中性極性溶媒中、
水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ムの存在下、化合物［２］と反応させて、式：

【化８９
】 の化合物［４０］を得る。

【００６２】化合物［４０］のアミノ基をアシル基Ｐ２
（たとえばアセチル）で選択的に保護して、式：

【化９
０】 の化合物［４１］を得る［たとえば、Ｇ．Ｓ．Ｔｉらの
「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１０４、１３
１６頁、１９８２年）参照］。化合物［４１］を酸化し
た後、亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタンでメチレン
化を行い、次いでまたは同時にアシル保護基Ｐ２を脱離
して、化合物［３７］を得る。この化合物の保護基を脱
離して、Ｒ２がフルオロ、水素、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチル
である化合物［３６］を得る。保護基Ｐがベンジルのと
き、両ベンジル基を三塩化ホウ素／ジクロロメタンによ
る処理で脱離することができる。保護基Ｐがトリチルま
たは置換トリチルのとき、水性酢酸または水性アルコー
ル性鉱酸（たとえば水性メタノール中の塩化水素酸）に
よる処理でトリチル保護基を脱離し、次いで三塩化ホウ
素による処理でベンジル保護基を脱離することができる
。保護基Ｐがシリル基のとき、シリル保護基の脱離をフ
ッ化物イオン（たとえばフッ化テトラブチルアンモニウ
ム／テトラヒドロフラン）により行い、次いで三塩化ホ
ウ素による処理でベンジル基を脱離することができる。 別法として、最初にベンジル基を脱離した後、シリル基
を脱離することができる。

【００６３】別法として、化合物［４１］を酸化した後
、メチレントリフェニルホスホランで処理して、式：

【
化９１】 の化合物［４２］を得る。この化合物の保護基を脱離し
て、Ｒ２がフルオロ、水素、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチルであ
る化合物［３６］を得る。アシル保護基Ｐ２の脱離は、
メタノール中のナトリウムメトキシドまたはメタノール
性アンモニアの使用によって行うことができる。

【００６４】別法として、Ｒ２が水素、フルオロ、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、２−クロロエチルまたは２
−フルオロエチルおよび保護基Ｐがベンジル、トリチル
またはシリル基である化合物［４０］は、対応する化合
物［３１］から、公知の方法に従って製造することがで
きる［たとえば、Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．」（２６、１６９１頁、１９８３年）；Ｐ．ヘル
デウィンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５
０頁、１９８５年）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ３６００
１８およびＥＰ２０４２６４参照］。

【００６５】別法として、Ｒ２がフルオロである化合物
［４０］または［４１］は、Ｒ２が水素および保護基Ｐ
がベンジル、トリチルまたは置換トリチルである対応化
合物［４０］または［４１］から、公知の方法に従い、
次亜フッ素酸トリフルオロメチルを用いてフッ素化を行
うことにより製造することができる［たとえば、Ｍ．Ｊ
．ロビンスらの「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」
（９３、５２７７頁、１９７１年）および「Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎｓ．」（１８、１９７２年）；Ｔ．Ｓ．リ
ンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、１６９１頁
、１９８３年）参照］。

【００６６】Ｒ２がクロロ、ブロモまたはヨードである
化合物［２９］は、Ｒ２が水素および保護基Ｐがベンジ
ル基である化合物［３１］から製造することができる。 この化合物［３１］を公知の方法でハロゲン化して、対
応する式：

【化９２】 （式中、Ｒ２はクロロ、ブロモまたはヨードである）の
化合物［４３］を得る［たとえば、Ｐ．ヘルデウィンら
の「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１９
８５年）；Ｍ．Ｊ．ロビンスらの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．」（４８、１８５４頁、１９８３年）；Ｔ．Ｓ．リ
ンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、５９８頁、
１９８３年）；Ｔ．ウエダらの「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
ｓ　　ａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」（４、４０
１頁、１９８５年）；“核酸化学の合成手順”，Ｖｏｌ
．１、Ｗ．Ｗ．ゾルバッハおよびＲ．Ｓ．チプソン著、
ジョーン・ウイリイ・アンド・サンズ・Ｎ．Ｙ．、４９
１頁、１９６８年参照］。化合物［４３］を酸化した後
、亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタン、またはメチレ
ントリフェニルホスホランでメチレン化を行って、式：

【化９３】 （式中、Ｒ２はクロロ、ブロモまたはヨードである）の
化合物［４４］を得る［たとえばヨーロッパ特許出願Ｅ
Ｐ３６００１８参照］。化合物［４４］のベンジル保護
基を、三塩化ホウ素による処理で脱離して、Ｒ２がクロ
ロ、ブロモまたはヨードである化合物［２９］を得る。

【００６７】Ｒ２がクロロ、ブロモまたはヨードである
化合物［３６］は、対応する化合物［４４］から、公知
の方法（たとえばＲ２が水素、メチルまたはエチルであ
る。化合物［３３］から化合物［３７］への変換で採用
した方法に類似）に従った後、ベンジル保護基を三塩化
ホウ素で脱離することにより製造することができる。

【００６８】別法として、Ｒ２がクロロ、ブロモまたは
ヨードである化合物［３６］は、対応する化合物［２９
］から、公知の方法に従って製造することができる［た
とえば、Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」
（２６、１６９１頁、１９８３年）；Ｐ．ヘルデウィン
らの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１
９８５年）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ３６００１８およ
びＥＰ２０４２６４参照］。

【００６９】Ｒ２がトリフルオロメチルである化合物［
２９］は、Ｒ２がヨードである化合物［４４］から、ヨ
ウ化トリフルオロメチルおよび銅で処理した後、三塩化
ホウ素でベンジル保護基を脱離することによって製造す
ることができる［たとえば、Ｙ．コバヤシらの「Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　　１」（２７５５頁、
１９８０年）；Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
」（２６、１６９１頁、１９８３年）参照］。

【００７０】Ｒ２がトリフルオロメチルである化合物［
２９］は、Ｒ２がヨードである化合物［４３］から、以
下の手順で製造することができる。すなわち、Ｒ２がヨ
ードである化合物［４３］を式：

【化９４】 （式中、Ｒ２はヨードおよび保護基Ｐ４はトリチル、置
換トリチルまたはアシル（たとえばアセチル）である）
の化合物［４５］に変換することができる。この化合物
［４５］を、公知の手順に従ってヨウ化トリフルオロメ
チルおよび銅で処理した後［たとえば、Ｙ．コバヤシら
の「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ」（２７５５
頁、１９８０年）；Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．」（２６、１６９１頁、１９８３年）参照］、Ｐ４
保護基を脱離して、Ｒ２がトリフルオロメチルである化
合物［４３］を得る。Ｒ２がトリフルオロメチルである
化合物［４３］を酸化した後、亜鉛／四塩化チタン／ジ
ブロモメタン、またはメチレントリフェニルホスホラン
で処理して、Ｒ２がトリフルオロメチルである化合物［
４４］を得る。化合物［４４］のベンジル保護基を三塩
化ホウ素による処理で脱離して、Ｒ２がトリフルオロメ
チルである化合物［２９］を得る。

【００７１】Ｒ２がトリフルオロメチルである化合物［
３６］は、対応する化合物［４４］から、公知の方法（
たとえばＲ２が水素、メチルまたはエチルである、化合
物［３３］から化合物［３７］への変換で採用した方法
に類似）を行った後、三塩化ホウ素でベンジル保護基を
脱離することによって製造することができる。

【００７２】別法として、Ｒ２がトリフルオロメチルで
ある化合物［３６］は、対応する化合物［２９］から、
公知の方法に従って製造することができる［たとえば、
Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、
１６９１頁、１９８３年）；Ｐ．ヘルデウィンらの「Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１９８５年
）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ３６００１８およびＥＰ２
０４２６４参照］。

【００７３】Ｒ２が

【化９５】 およびＲ３がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物［２９］は、Ｒ２
がヨードまたは−ＨｇＣｌである化合物［４３］から製
造することができる。Ｒ２がヨードまたは−ＨｇＣｌで
ある化合物［４３］を、有機パラジウム中間体と反応さ
せて、Ｒ２が

【化９６】 およびＲ３がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物［４３］を得る。 Ｒ２がＨｇＣｌである化合物［４３］は、Ｒ２が水素お
よびＰがベンジル保護基である化合物［３１］から製造
することができる［たとえば、Ｅ．デクラーグらの「Ｐ
ｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．」（２６、１頁、１９８４年
）；Ｍ．Ｅ．パールマンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
」（２８、７４１頁、１９８５年）；Ｐ．ヘルデウィン
らの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１
９８５年）；Ｄ．Ｅ．ベルグストロムらの「Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．」（２７、２７９頁、１９８４年）参照］
。

【００７４】Ｒ２が

【化９７】 およびＲ３がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物［４３］を酸化し
た後、亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタンまたはメチ
レントリフェニルホスホランで処理して、対応する化合
物［４４］を得る。この化合物のベンジル保護基を三塩
化ホウ素で脱離して、Ｒ２が

【化９８】 およびＲ３がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物［２９］を得る。

【００７５】Ｒ２が

【化９９】 およびＲ３がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物［３６］は、対応
する化合物［２９］から、公知の方法に従って製造する
ことができる［たとえば、Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、１６９１頁、１９８３年）；
Ｐ．ヘルデウィンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２
８、５５０頁、１９８５年）；ヨーロッパ特許出願ＥＰ
３６００１８およびＥＰ２０４２６４参照］。

【００７６】別法として、Ｒ２が

【化１００】 およびＲ３がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物［３６］は、対応
する化合物［４４］から、公知の方法（たとえばＲ２が
水素、メチルまたはエチルである、化合物［３３］から
化合物［３７］への変換で採用した方法に類似）を行っ
た後、三塩化ホウ素でベンジル保護基を脱離することに
より製造することができる。

【００７７】Ｒ２がエチニルである化合物［２９］は、
Ｒ２がヨードおよび保護基Ｐ４がアシル（たとえばアセ
チル）、トリチルまたは置換トリチルである化合物［４
５］から、以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、Ｒ２がヨードおよびＰ４がアシルである化合物［４
５］を公知の方法［たとえばＥ．デクラーグらの「Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、６６１頁、１９８３年）
参照］に従って、トリエチルアミン中のトリメチルシリ
ルアセチレン／ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）クロリド／ヨウ化銅（Ｉ）で処理し、次い
でナトリウムメトキシド／メタノールで処理して、Ｒ２
がエチニルである化合物［４３］を得る。別法として、
Ｒ２がヨードおよびＰ４がトリチルまたは置換トリチル
である化合物［４５］に対し上記と同様な処理を行った
後、トリチルまたは置換トリチル保護基Ｐ４を、たとえ
ば水性酢酸または水性アルコール性鉱酸で脱離して、Ｒ
２がエチニルである化合物［４３］を得る。化合物［４
３］を酸化した後、亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタ
ンまたはメチレントリフェニルホスホランでメチレン化
して、Ｒ２がエチニルである化合物［４４］を得、次い
で三塩化ホウ素でベンジル保護基を脱離して、Ｒ２がエ
チニルである化合物［２９］を得る。

【００７８】Ｒ２がエチニルである化合物［３６］は、
対応する化合物［４４］から、公知の方法（たとえばＲ
２が水素、メチルまたはエチルである、化合物［３３］
から化合物［３７］への変換で採用した方法に類似）を
行った後、三塩化ホウ素でベンジル保護基を脱離するこ
とにより製造することができる。

【００７９】別法として、Ｒ２がエチニルである化合物
［３６］は、対応する化合物［２９］から、公知の方法
に従って製造することができる［たとえば、Ｔ．Ｓ．リ
ンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２６、１６９１頁
、１９８３年）；Ｐ．ヘルデウィンらの「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」（２８、５５０頁、１９８５年）；ヨーロ
ッパ特許出願ＥＰ３６００１８およびＥＰ２０４２６４
参照］。

【００８０】Ｒ１が

【化１０１】 である本発明化合物［１］は、対応するＲ１が

【化１０
２】 である本発明化合物［１］から、公知の方法に従って製
造することができる。

【００８１】Ｒ６とＲ７の一方または両方が

【化１０３
】 である本発明化合物［１］は、対応するＲ６およびＲ７
が水素である本発明化合物［１］から、公知の方法に従
って製造することができる。たとえば以下に示す文献の
アシル化手順を参照：“核酸化学の合成手順”，Ｖｏｌ
．１、Ｗ．Ｗ．ゾルバッハおよびＲ．Ｓ．チプソン著、
ジョーン・ウイリイ・アンド・サンズ、１９６８年；“
核酸化学”，パート１、Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよびＲ
．Ｓ．チプソン著、ジョーン・ウイリイ・アンド・サン
ズ、１９７８年；Ｙ．イシドらの「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓａｎｄ　　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」（５、１５９
頁、１９８６年）；Ｊ．Ｃ．マーチンらの「Ｊ．Ｃ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」（７６、１８０頁、１９８７年）
；Ａ．マツダらの「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（３８５頁、
１９８６年）。

【００８２】Ｒ１が

【化１０４】 である本発明化合物［１］は、対応するＲ１が

【化１０
５】 である本発明化合物［１］から、公知の方法に従って製
造することができる［たとえばＡ．ホリイおよびＪ．ゼ
ムリッカの「Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．」（３２、３１５９頁、１９６７年）；
Ｋ．Ｋ．オジルビイらの「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　　
ａｎｄＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」（４、５０７頁、１９
８５年）；Ｍ．Ｈ．カルサーズらの「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１０８、２０４０頁、１９８６年
）参照］。

【００８３】Ｒ６および／またはＲ７が−ＰＯ３Ｈ２で
ある本発明化合物［１］は、対応するＲ６およびＲ７が
水素である本発明化合物［１］から、公知の手順に従っ
て製造することができる［たとえば、Ｈ．シャーラーら
の「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（８５、３８
２１頁、１９６３年）；Ｊ．ベレスらの「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」（２９、４９４頁、１９８６年）；Ｒ．ノ
ヨリらの「Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．」（２８、２２５９頁、
１９８７年）；Ｗ．ファイデラーらの「Ｈｅｌｖ．Ｃｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ．」（７０、１２８６頁、１９８７年）
；“核酸化学”，パート２、Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよ
びＲ．Ｓ．チプソン著、ジョーン・ウイリイ・アンド・
サンズ、１９７８年参照］。

【００８４】なお、特に言及しない限り、本発明化合物
並びに本発明化合物に導く中間体に対して示される立体
化学は絶対的である。本発明化合物において、Ｒ１で示
される基は、−ＣＨ２ＯＲ６置換基に対してシスであり
、シクロペンチル環に直接結合する−ＯＲ７置換基に対
してトランスであることが推察される。また、基（Ｒ１
）に結合するシクロペンチル炭素の絶対立体化学は、“
Ｓ”であることが推察される。

【００８５】たとえば、Ｒ１が

【化１０６】 、Ｒ６およびＲ７が水素である本発明化合物［１］の１
Ｓ−エナンチオマー、すなわち、［１Ｓ−（１α，３α
，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４
−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレ
ンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンは、化合
物［２］の１Ｓ−エナンチオマーから製造することがで
きる。化合物［２］の１Ｓ−エナンチオマーは、化合物
［３］の１Ｓ−エナンチオマーから製造することができ
る。Ｋ．ビッガダイクらの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ
ｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ　　１」（５４９頁、１９８８年
）の記載に従い、式：

【化１０７】 の化合物［４６］の１Ｓ−エナンチオマーから、化合物
［３］の１Ｓ−エナンチオマーを製造することができ、
また式：

【化１０８】 の化合物［４７］を、キラルハイドロボレート剤（ｈｙ
ｄｒｏｂｏｒａｔｉｎｇ　　ａｇｅｎｔ）である（−）
−ジイソピノカンフェイルボラン（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏ
ｃａｍｐｈｅｙｌｂｏｒａｎｅ）、すなわち、：−］−
ジイソピナン−３−イルボランと反応させることにより
、化合物［４６］の１Ｓ−エナンチオマーを製造するこ
とができる。

【００８６】Ｒ１が

【化１０９】

【化１１０】 である本発明化合物［１］は、無機酸または有機酸と共
に酸付加塩を形成しうる。具体的には、ハライド（たと
えばクロリドおよびブロミド）、アルキルスルホネート
、スルフェート、ホスフェートおよびカルボキシレート
塩が挙げられる。

【００８７】Ｒ１が

【化１１１】 である本発明化合物［１］は、無機塩基または有機塩基
と共に塩基性塩を形成しうる。具体的には、アルカリ金
属（たとえばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土
類金属（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）、ア
ンモニウムおよび置換アンモニウム塩が挙げられる。

【００８８】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例
である。なお、全ての温度単位は℃で示す。 実施例１ ［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９
−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ
メチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリ
ン−６−オンの製造：− Ａ．（−）−ジイソピノカンフェイルボラン出発物質と
して［α］Ｄ２３＝＋４８゜（正味）の（ＩＲ）−（＋
）−α−ピネンを用い、Ｈ．Ｃ．ブラウンらの「Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．」（４９、９４５頁、１９８４年）に
記載の手順に従って、（−）−ジイソピノカンフェイル
ボランを製造する。１０Ｍボラン−メチルスルフィド錯
体／メチルスルフィドと１０００ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフランの撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、（ＩＲ）−
（＋）−α−ピネン（１５８．８ｍｌ、１モル）を加え
る。添加後、フラスコに栓をして、５℃で放置する。１
６時間後、追加の（１Ｒ）−（＋）−α−ピネン（１５
．８ｍｌ、１モル）を加え、懸濁液を５℃で８時間撹拌
する。溶媒をカニューレで除去し、残留固体を１３０ｍ
ｌ部の乾燥エーテルで３回洗い（カニューレ使用）、減
圧乾燥して２０５ｇの（−）−ジイソピノカンフェイル
ボランを得る。

【００８９】Ｂ．（１Ｓ−トランス）−２−［（フェニ
ルメトキシ）メチル］−３−シクロペンテン−１−オー
ル公知の上記Ｂ化合物と下記ＣおよびＤ化合物を、Ｋ．
ビッガダイクらの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ
ｎ　　Ｔｒａｎｓ．」（１、５４９頁、１９８８年）に
記載の方法を改変して用い製造する。乾燥テトラヒドロ
フラン（１５６ｍｌ）中の２２．５ｇの４０％ナトリウ
ム粉／鉱油（０．３９１ｇ圧）の撹拌混合物に窒素下−
１０℃にて、−３０℃に維持したシクロペンタジエン（
２８．６８ｇ、０．４３４モル）を１時間にわたって加
える。添加後、混合物を別の漏斗へ０℃にてカニューレ
で移し、次いでテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中の
ベンジルクロロメチルエーテル（６５．２ｍｌ、０．４
６９モル）の撹拌溶液へ窒素下−５０℃にて１．３時間
にわたって加える。添加後、反応液を−４５℃で１．３
時間撹拌し、−６０℃に冷却する。テトラヒドロフラン
（３９０ｍｌ）を加えた後、上記製造した（−）−ジイ
ソピノカンフェイルボラン（１３６ｇ、０．４７７モル
）を加える。反応液を−６０℃で１時間撹拌し、１．５
時間にわたり、−１０℃まで加温し、次いで５℃で１６
時間撹拌する。反応混合物を元の容量の半分まで減圧濃
縮した後、エーテル（３９０ｍｌ）を加える。撹拌混合
物を０℃に冷却し、次いで３Ｎ水酸化ナトリウム（１５
６ｍｌ、０．４６９モル）を４５分間にわたり温度を０
℃に保持しながら加える。次いで、３０％過酸化水素（
１５６ｍｌ）を１時間にわたり添加し、その間温度を１
２℃以下に維持する。添加後、反応液を１０℃で１時間
撹拌し、次いで各層を分離する。水性層をエーテル（３
００ｍｌ）で洗い、全てのエーテル層をコンバインし、
水性塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、減圧濃縮して残渣を得る。メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリ
カゲル（５０００ｍｌ）のカラムにて、石油エーテル／
エーテル（２：１）を用いるクロマトグラフィーに付し
、１０ｇ画分の不純な所望生成物、１５．７２ｇ画分の
純粋な所望生成物、および２．７ｇ画分の不純な所望生
成物を得る。１０．０ｇおよび２．７ｇ画分を、他の数
回の同様な反応から得た４．７ｇの不純な所望生成物と
コンバインし、混合物を１５００ｍｌのメルクシリカゲ
ルにて、石油エーテル／エーテル（２：１、次いで１：
１）を用いるクロマトグラフィーに付し、別途８．００
ｇの純粋な所望生成物を得る。

【００９０】Ｃ．［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α）
］−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−６−オキサ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール 乾燥ジシクロメタン（６０ｍｌ）中の（１Ｓ−トランス
）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−３−シクロ
ペンテン−１−オール（２９．６３ｇ、０．１４５モル
）およびバナジル（ｖａｎａｄｙｌ）アセチルアセトネ
ート（４００ｍｇ）の溶液に窒素下、温度を２５℃に保
持しながら、３Ｍ−ｔ−ブチルハイドロパーオキシド／
２，２，４−トリメチルペンタン（８７ｍｌ、０．２６
１モル）溶液を、７５分間にわたって加える。混合物を
室温で１６時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。飽和水
性亜硫酸ナトリウム（１５０ｍｌ）を１時間にわたって
加え、その間温度を２０℃以下に保持し、反応液を室温
で１．５時間撹拌する。各層を分離し、水性層をジクロ
ロメタン（５０ｍｌ）で抽出する。有機層をコンバイン
し、水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、減圧濃縮して残渣を得る。この残渣をメルクシリカゲ
ル（２０００ｍｌ）のカラムにて、３３〜５０％勾配の
エーテル／石油エーテルで溶離するクロマトグラフィー
に付して、２４．１９ｇの純粋な所望生成物を得る。不
純画分をメルクシリカゲル（４００ｍｌ）にて、石油エ
ーテル／エーテル（１：１）を用いる同様なクロマトグ
ラフィーに付し、別途２．７１ｇの所望生成物を得る。 トータル収量２６．９０ｇ。所望生成物の［α］Ｄ２２
＝＋４４．６゜（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）および光学
純度約８７％［Ｋ．ビッガダイクらの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｔｒａｎｓ．」（１、５４９
頁、１９８８年）参照］。

【００９１】Ｄ．［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α）
］−３−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメト
キシ）メチル］−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン乾燥テトラヒドロフラン（２４７ｍｌ）中の６０
％水素化ナトリウム／鉱油（５．１１ｇ、０．１２８ミ
リモル）の混合物に窒素下室温にて、テトラヒドロフラ
ン（１２３ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，２α，３β，５
α）］−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−６−オ
キサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（２
５．５８ｇ、０．１１６モル）の溶液を２０分にわたっ
て滴下する。混合物を室温で２時間および４０℃で１時
間撹拌し、次いで室温まで冷却する。臭化ベンジル（１
５．２ｍｌ、０．１２８モル）およびヨウ化テトラブチ
ルアンモニウム（４１２ｍｇ）を加え、反応液を室温で
３時間撹拌する。エタノール（２０ｍｌ）を加え、１０
分後、溶媒を減圧除去する。残渣を水（２００ｍｌ）お
よびエーテル（２００ｍｌ）に溶かし、各層を分離する
。水性層をエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を
コンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮し
て残渣を得る。この残渣をメルクシリカゲル（２０００
ｍｌ）のカラムにて、３３〜５５％勾配のエーテル／石
油エーテルを用いるクロマトグラフィーに付し、２７．
２１ｇの所望生成物を得る。

【００９２】Ｅ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，５β）
］−５−［２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）−９
Ｈ−プリン−９−イル］−３−（フェニルメトキシ）−
２−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンタノー
ル乾燥ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の［１Ｓ−
（１α，２α，３β，５α）］−３−（フェニルメトキ
シ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−６−オキ
サビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６．２ｇ、２０ミ
リモル）および２−アミノ−６−（フェニルメトキシ）
−９Ｈ−プリン（９．６４ｇ、４０ミリモル）の撹拌溶
液に窒素下６０℃にて、水素化リチウム（８０ｍｇ、１
０ミリモル）を加える。温度を１２５℃に上げ、反応液
をこの温度で１０時間、次いで室温で６時間撹拌する。 酢酸（５７２μｌ、１０ミリモル）を加え、１０分後、
反応混合物を減圧濃縮して残渣を得る。この残渣をメル
クシリカゲル（２０００ｍｌ）のカラムにて、ジクロロ
メタン〜５％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いる
クロマトグラフィーに付し、９．０３ｇの部分的に純粋
な所望生成物を得る。この生成物をシリック（Ｓｉｌｉ
ｃ）ＡＲＣＣ−７（１０００ｍｌ）のカラムにて、クロ
ロホルム〜１２％エタノール／クロロホルム勾配を用い
るクロマトグラフィーに付し、６．６３ｇの純粋な所望
生成物を得る。

【００９３】Ｆ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，５β）
］−５−［２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニ
ルメチル］アミノ］−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ
−プリン−９−イル］−３−（フェニルメトキシ）−２
−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンタノール 乾燥ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，
２β，３α，５β）−５−［２−アミノ−６−（フェニ
ルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３−フェニ
ルメトキシ］−２−［（フェニルメトキシ）メチル］シ
クロペンタノール（５．４５ｇ、９．８９ミリモル）の
溶液に窒素下、ｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（
３．３７ｇ、１０．９ミリモル）、トリエチルアミン（
２．３５ｍｌ、１６．８ミリモル）および４−ジメチル
アミノピリジン（４０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３
時間撹拌する。反応液を５％水性重炭酸ナトリウムで（
３０ｍｌ）、次いで水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣を得る。この残渣を
クロロホルムに充填したシリックＡＲＣＣ−７（６００
ｍｌ）のカラムにて、クロロホルム／エタノール（９９
：１）で溶離するクロマトグラフィーに付し、１．５ｇ
の純粋な所望生成物を得る。不純画分をクロロホルムに
充填したシリックＡＲＣＣ−７（７００ｍｌ）のカラム
にて、クロロホルム／エタノール（９９．５：０．５）
で溶離するクロマトグラフィーに付し、１．５ｇの純粋
な所望生成物を得る。不純画分をクロロホルムに充填し
たシリックＡＲＣＣ−７（７００ｍｌ）のカラムにて、
クロロホルム／エタノール（９９．５：０．５）で溶離
するクロマトグラフィーに付し、別途４．５４ｇの純粋
な所望生成物を得る。

【００９４】Ｇ．［２Ｒ−（２α，３β，５α）］−５
−［２−［［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチ
ル］アミノ］−６−（フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル］−３−（フェニルメトキシ）−２−［（
フェニルメトキシ）メチル］−１−シクロペンタノン 乾燥ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）中の［１Ｓ−（
１α，２β，３α，５β）］−５−［２−［［（４−メ
トキシフェニル）ジフェニルメチル］アミノ］−６−（
フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３−
（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メ
チル］シクロペンタノール（４．１０ｇ、４．８８ミリ
モル、乾燥トルエンより減圧濃縮して乾燥）の溶液に窒
素下室温にて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（３．０８ｇ、１４．９ミリモル）およびメチルホス
ホン酸（０．２３９ｇ、２．４９ミリモル）を加える。 反応液を室温で４時間撹拌し、次いで−２０℃で１６時
間貯蔵する。室温まで加温後、シュウ酸・２水和物（６
０ｍｇ）／メタノール（８μｌ）を加え、混合物を２．
５時間撹拌する。反応液を濾過し、濾液をジクロロメタ
ンおよび水で希釈する。有機層を水（７０ｍｌ×３）で
洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣を
得る。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、濾
過し、減圧濃縮して残渣を得る。１Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルにより、未反応の１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在が認められる。残渣をジメチルスルホキシ
ド（９ｍｌ）に溶解し、次いでメチルホスホン酸（１５
０ｍｌ）／メタノール（６ｍｌ）およびシュウ酸・２水
和物（６０ｍｇ）で処理する。混合物を室温で４時間撹
拌し、上述のようにワークアップ（ｗｏｒｋ　　ｕｐ）
して、粗所望生成物を残渣で得る（３．７３ｇ）。

【００９５】Ｈ．亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタン
錯体（調製物１） この錯体は、Ｌ．ロムバルドの「Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔ．」
（２３、４２９３頁、１９８２年）に記載の手順に従っ
て製造する。乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中
の亜鉛粉（２８．７６ｇ、０．４４モル）およびジブロ
モメタン（１０．１ｍｌ、０．１４３モル）の撹拌混合
物に窒素下−４０℃にて、四塩化チタン（１１．５ｍｌ
、０．１０５モル）をゆっくりと滴下する。混合物を３
０分にわたり５℃まで加温し、次いでアルゴン下５℃で
４日間撹拌する。スラリーを窒素下−２０℃で貯蔵し、
室温まで加温してから使用する。

【００９６】Ｉ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−Ｎ
−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］−６
−（フェニルメトキシ）−９−［２−メチレン−４−（
フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチ
ル］シクロペンチル］−９Ｈ−プリン−２−アミン 乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の［２Ｒ−（２α，
３β，５α）］−５−［２−［［（４−メトキシフェニ
ル）ジフェニルメチル］アミノ］−６−（フェニルメト
キシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３−（フェニルメ
トキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−１−
シクロペンタノン（１．８０ｇ、２．１９ミリモル）の
溶液に窒素下、テトラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化チ
タン／ジブロモメタン錯体（実施例１／Ｈの調製物１）
のスラリー（４０ｍｌ、約１２．３ミリモル）を加える
。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでこれを飽和水性
重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２
００ｍｌ）の混合物に注ぐ。２０分間撹拌後、混合物を
セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過する。セライトをジク
ロロメタンで洗い、濾液の各層を分離する。 水性層をジクロロメタンで抽出し、コンバインした有機
層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して残渣を得る
。 残渣をジクロロメタンに溶かし、セライトで濾過する。 濾液を濃縮して、所望の粗生成物を残渣で得る（１．４
３ｇ）。

【００９７】Ｊ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２
−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［２−メチレン−４
−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）
メチル］シクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オン粗
［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−Ｎ−［（４−メトキ
シフェニル）ジフェニルメチル］−６−（フェニルメト
キシ）−９−［２−メチレン−４−（フェニルメトキシ
）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチ
ル］−９Ｈ−プリン−２−アミン（２．５ｇ）、テトラ
ヒドロフラン（２５ｍｌ）、メタノール（２５ｍｌ）お
よび３Ｎ塩酸（１２．５ｍｌ）の混合物を、５０℃で２
．５時間加熱し、室温まで冷却する。１Ｎ水酸化カリウ
ムでｐＨ７に調整し、混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ
×３）で抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧濃縮して残渣とし、これを３％エタノ
ール／クロロホルムに充填したメルクシリカゲル（３４
０ｍｌ）のカラムに適用する。３〜２０％エタノール／
クロロホルム勾配で溶離して、３１６ｍｇの所望生成物
を残渣で得る。

【００９８】Ｋ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２
−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチ
ル］−６Ｈ−プリン−６−オン 乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，
３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−
［２−メチレン−４−（フェニルメトキシ）−３−［（
フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−６Ｈ−
プリン−６−オン（３０４ｍｇ、０．６７３ミリモル）
の撹拌溶液に窒素下−７８℃にて、１Ｍ三塩化ホウ素／
ジクロロメタン（６．７ｍｌ、６．７ミリモル）を加え
る。反応液を−７８℃で２時間、次いで−４０℃で３０
分間撹拌する。反応液を−７８℃に冷却後、メタノール
（６０ｍｌ）を１０分にわたりゆっくりと加える。室温
まで加温し、混合物を減圧濃縮し、次いで４０ｍｌ部の
メタノールより４回濃縮する。 残渣をメタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化カリウムでｐＨ６．８に調整する。減圧
濃縮後、得られるスラリーを懸濁液で、水に充填した１
６ｍｌのＣＨＰ−２０Ｐ樹脂（三菱化学工業（株）、７
５〜１５０ミクロン）のカラムに適用する。水〜３％ア
セトニトリル／水勾配で溶離し、画分を減圧濃縮して、
所望生成物を固体で得る（１１５ｍｇ）。ｍ．ｐ．＞２
２０℃、［α］Ｄ２２＝＋３４゜（ｃ＝０．３、水）。 元素分析（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ５Ｏ３・０．９Ｈ２Ｏとして
）計算値：Ｃ４９．１２、Ｈ５．７７、Ｎ２３．８７実
測値：Ｃ４９．１７、Ｈ５．８７、Ｎ２３．８１

【００
９９】実施例２ ［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１−［４−ヒドロキ
シ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペ
ンチル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンの製造：− Ａ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，４β）］−１−［２
−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フ
ェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−５−メチ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ４０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の３．１０ｇ（
１０ミリモル）の［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α）
］−３−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメト
キシ）メチル］−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン（１０ｍｌ部の乾燥トルエンより３回減圧濃縮し
て乾燥）およびチミン（２．５２ｇ、２０ミリモル）の
混合物をアルゴン下、５５℃の油浴に入れ、５分間撹拌
する。水素化ナトリウム（２４０ｍｇの６０％水素化ナ
トリウム／鉱油、６ミリモル）を加え、温度を１４０℃
に上げる。６２時間後、反応液を室温に冷却し、０．４
５ｍｌの氷酢酸を加えて反応を抑える。溶媒を減圧除去
し（５５℃／１ｍｍＨｇ）、残渣をジクロロメタンでト
リチュレートし、濾過する。濾液の蒸発で残渣（４．９
３ｇ）を得、これをジクロロメタンに充填したメルクシ
リカゲル（１４０ｇ）のカラムに適用する。ジクロロメ
タン、次いで３％メタノール／ジクロロメタンで溶離し
て、１．８９ｇの純粋な所望生成物および２．０３ｇの
不純生成物を得る。２．０３ｇ画分を１２０ｇのメルク
シリカゲルにて、ジクロロメタン、次いで３％メタノー
ル／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに付し
て、別途０．９０ｇの純粋な所望生成物を得る（トータ
ル収量２．７９ｇ）。

【０１００】Ｂ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−５
−メチル−１−［２−オキソ−４−（フェニルメトキシ
）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチ
ル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン １２．５ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド中の２．７４
ｇ（６．２８ミリモル）の［１Ｓ−（１α，２β，３α
，４β）］−１−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメ
トキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロ
ペンチル］−５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（２５ｍｌ部の乾燥トルエンより２回減圧
濃縮して乾燥）の溶液にアルゴン下室温にて、３．８８
ｇ（１８．８ミリモル）の１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドおよび０．３０１ｇ（３．１４ミリモル）
のメチルホスホン酸を加える。反応液を室温で３時間撹
拌し、−２０℃で一夜貯蔵し、室温で２時間撹拌する。 メタノール（２．５ｍｌ）およびシュウ酸・２水和物（
２５ｍｇ）を加え、反応液を４時間撹拌する。反応混合
物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗う。濾液をジク
ロロメタンに２５０ｍｌで希釈し、水（１００ｍｌ×３
）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して残渣と
する（３．６４ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、少量の
未分解１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドが認め
られる。残渣を２５ｍｌの乾燥トルエンより、減圧濃縮
して乾燥する。乾燥した残渣に、１２ｍｌの乾燥ジメチ
ルスルホキシド、８３ｍｇ（０．８６ミリモル）のメチ
ルホスホン酸、６ｍｌの乾燥メタノール、および２５ｍ
ｇのシュウ酸・２水和物を加える。混合物をアルゴン下
室温にて４時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗う
。濾液をジクロロメタンで希釈して２５０ｍｌとし、水
（１００ｍｌ×５）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、蒸発して２．８３ｇの所望の粗生成物を残渣で得る。

【０１０１】Ｃ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−５
−メチル−１−［２−メチレン−４−（フェニルメトキ
シ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペン
チル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン １００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の上記粗［１Ｓ−（
１α，３α，４β）］−５−メチル−１−［２−オキソ
−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキ
シ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン（２．８１ｇ）（２５ｍｌ部の乾燥
トルエンより３回減圧濃縮して乾燥）にアルゴン下、テ
トラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメ
タン錯体（実施例１／Ｈの調製物１）のスラリー４１ｍ
ｌ（１２．６ミリモル）を加える。反応液を室温で４時
間撹拌し、次いで０．７ｍｌアリコートを取出す。この
アリコートに飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を
加え、混合物を室温で５分間撹拌する。混合物をジクロ
ロメタンで抽出し（３回）、ジクロロメタン抽出物を乾
燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して残渣とする。残渣
をジクロロメタンに溶かし、セライトで濾過し、蒸発し
て残渣とする。残渣のＩ．Ｒ．スペクトル（ジクロロメ
タン）により、出発ケトンを示す１７５５〜１７４５ｃ
ｍ−１に弱い吸収が認められる。さらに反応液に、亜鉛
／四塩化チタン／ジブロモメタン錯体（１０ｍｌ、３ミ
リモル）を加え、撹拌を１．５８時間続ける。反応液を
Ｉ．Ｒ．分析で調べると、１７５５〜１７４５ｃｍ−１
に極めて弱い吸収が認められた。反応液を２５０ｍｌの
飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタン（２
５０ｍｌ）に注ぎ、１５分間激しく撹拌し、セライトで
濾過する。濾液の各層を分離し、水性層をジクロロメタ
ンで抽出する。コンバインしたジクロロメタン抽出物を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発して残渣とし、これ
をジクロロメタンに溶かす。濾過後、ジクロロメタンを
濃縮して残渣（２．４４ｇ）とし、これをクロロホルム
に充填したメルクシリカゲル（２００ｇ）のカラムに適
用する。 カラムをクロロホルム（１０００ｍｌ）、次いで酢酸エ
チル／クロロホルム（１５：８５）で溶離して、６９０
ｍｇの所望生成物を残渣で得る。

【０１０２】Ｄ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１
−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−
メチレンシクロペンチル］−５−メチル−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン １９ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の［１Ｓ−（１α，３
α，４β）］−５−メチル−１−［２−メチレン−４−
（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メ
チル］シクロペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（４６３ｍｇ、１．０７ミリモル）の撹拌溶
液にアルゴン下−７０℃にて、１０．７ｍｌの１Ｍ三塩
化ホウ素／ジクロロメタンを５分にわたって加える。反
応液を２．５時間にわたり−４０℃まで加温し、次いで
−７０℃に冷却する。乾燥メタノール（２０ｍｌ）を５
分にわたって滴下し、次いで冷却浴を取除く。３０分間
撹拌後、反応液を減圧濃縮して残渣を得る。残渣を２０
ｍｌ部の乾燥メタノールより４回濃縮し、次いでメタノ
ール（１０ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解する。０．
５Ｎ水酸化カリウムでｐＨ７．０に調整し、メタノール
を減圧除去する。水性懸濁液を、水に充填したＣＨＰ−
２０Ｐ樹脂カラム（３２ｍｌ）に適用する。 水、次いで５％および１０％メタノール／水で溶離して
、１９４ｍｇの所望生成物を非晶質残渣で得る。この残
渣を、他の工程から得た別途７０ｍｇの所望生成物とコ
ンバインし、水より凍結乾燥して、２１５ｍｇの所望生
成物を得る。ｍ．ｐ．５２〜６０℃、［α］Ｄ２２＝＋
５９゜（ｃ＝０．３、水）。 元素分析（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ４・０．４Ｈ２Ｏとして
）計算値：Ｃ５５．５３、Ｈ６．５３、Ｎ１０．８０実
測値：Ｃ５５．４９、Ｈ６．２９、Ｎ１０．８４

【０１
０３】実施例３ ［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−４−アミノ−１−［
４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）−２−メチレ
ンシクロペンチル］−２（１Ｈ）−ピリミジノンの製造
：−Ａ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，４β）］−１−
［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の［１Ｓ−（
１α，２α，３β，５α）］−３−（フェニルメトキシ
）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−６−オキサ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３．２８ｇ、１０．
６ミリモル）の溶液に、ウラシル（２．３７ｇ、２１．
２ミリモル）および６０％水素化ナトリウム／鉱油（２
５４ｍｇ、６．３４ミリモル）を加える。懸濁液を窒素
下１４０℃で５日間加熱し、次いで室温まで冷却する。 酢酸（１．２ｍｌ）を加え、溶媒を減圧除去する。残渣
をジクロロメタンに充填したメルクシリカゲル（４００
ｍｌ）カラムにて、ジクロロメタン〜５％メタノール／
ジクロロメタン勾配で溶離するクロマトグラフィーに付
して、２．６８ｇの所望生成物を残渣で得る。

【０１０４】Ｂ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１
−［２−オキソ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（
フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中の［１Ｓ−（
１α，２β，３α，４β）］−１−［２−ヒドロキシ−
４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ
）メチル］シクロペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン（２．５８ｇ、６．１１ミリモル、乾燥
トルエンより減圧濃縮して乾燥）、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（３．７７ｇ、１８．３ミリモル
）およびメチルホスホン酸（２９３ｍｇ、３．０５ミリ
モル）の溶液を、窒素下室温で５時間撹拌する。シュウ
酸・２水和物（７５ｍｇ）／メタノール（１０ｍｌ）を
加え、反応液を４時間撹拌し、濾過する。沈澱物をジク
ロロメタン（８０ｍｌ）で洗い、濾液と洗液をコンバイ
ンし、水（５０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧濃縮して残渣とする。残渣を２０ｍｌの
クロロホルムに溶解し、セライトで濾過し、減圧濃縮し
て２．６１ｇの所望の粗生成物を得る。

【０１０５】Ｃ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１
−［２−メチレン−４−（フェニルメトキシ）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の粗［１Ｓ−（１α
，３α，４β）］−１−［２−オキソ−４−（フェニル
メトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シク
ロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン（２．６１ｇ、乾燥トルエンより減圧濃縮して乾燥）
の溶液に、テトラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化チタン
／ジブロモメタン錯体（実施例１／Ｈの調製物１）のス
ラリー（４５ｍｌ、１３．５ミリモル）を加え、混合物
を窒素下室温で３時間撹拌する。さらに０．３Ｍの亜鉛
／四塩化チタン／ジブロモメタン錯体（１０ｍｌ）を加
え、反応液を室温で３時間撹拌し、次いで−８０℃で１
６時間貯蔵する。反応液を室温まで加温し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）およびジクロロメタン
（２５０ｍｌ）に注ぐ。混合物を１時間撹拌し、次いで
セライトで濾過する。濾液の各層を分離し、有機層を水
（１００ｍｌ×２）で抽出する。全ての有機層をコンバ
インし、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣
（２．５ｇ）とする。この残渣をメルクシリカゲル（４
００ｍｌ、クロロホルムに充填）にて、クロロホルム〜
３０％酢酸エチル／クロロホルム勾配で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、７００ｍｇの所望生成物を残渣
で得る。

【０１０６】Ｄ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１
−［２−メチレン−４−（フェニルメトキシ）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−４−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２（
１Ｈ）−ピリミジノン 乾燥ピリジン（４ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，３α，４
β）］−１−［２−メチレン−４−（フェニルメトキシ
）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチ
ル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（４９
４ｍｇ、１．１８ミリモル）の撹拌溶液に窒素下室温に
て、４−クロロフェニルジクロロホスフェート（５１８
μｌ、３．１９ミリモル）を加える。５分後、１，２，
４−トリアゾール（４４８ｍｇ、６．４９ミリモル）を
加え、反応液を５日間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残
渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、水（２０
ｍｌ×２）および５％重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ×２
）で抽出する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減
圧濃縮して５８６ｍｇの所望の粗生成物を得る。

【０１０７】Ｅ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−４
−アミノ−１−［２−メチレン−４−（フェニルメトキ
シ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペン
チル］−２（１Ｈ）−ピリミジノン ジオキサン（１２ｍｌ、塩基性アルミナに通して精製）
中の粗［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１−［２−メ
チレン−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニル
メトキシ）メチル］シクロペンチル］−４−（１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）−２（１Ｈ）−ピ
リミジノン（５８６ｍｇ）の溶液に、濃水酸化アンモニ
ウム（１２ｍｌ）を加える。反応液を窒素下室温にて１
６時間撹拌する。さらに水酸化アンモニウム（１ｍｌ）
を加え、反応液を３時間以上撹拌する。溶媒の減圧除去
後、残渣をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解する。ジ
クロロメタン溶液を５％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ×
２）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮し
て残渣とする。この残渣をメルクシリカゲル（１００ｍ
ｌ、クロロホルムに充填）のカラムにて、２〜８％メタ
ノール／クロロホルム勾配で溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、１７７ｍｇの所望精製物を残渣で得る。

【０１０８】Ｆ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−４
−アミノ−１−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ル）−２−メチレンシクロペンチル］−２（１Ｈ）−ピ
リミジノン乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）中の［１Ｓ−
（１α，３α，４β）］−４−アミノ−１−［２−メチ
レン−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメ
トキシ）メチル］シクロペンチル］−２（１Ｈ）−ピリ
ミジノン（１６４ｍｇ、０．３９３ミリモル）の溶液に
窒素下−７８℃にて、１Ｍ三塩化ホウ素／ジクロロメタ
ン（３．９３ｍｌ、３．９３ミリモル）を３分にわたっ
て加える。反応液を−７８℃で１．５時間撹拌し、次い
でメタノール（９ｍｌ）を５分にわたって加える。反応
液を２０分にわたり室温まで加温して後、溶媒を減圧除
去し、残渣をメタノール（１５ｍｌ×３）より濃縮する
。残渣を水およびメタノールに溶解し、１Ｎ水酸化カリ
ウムでｐＨ７に調整する。メタノールを減圧除去し、水
性スラリーを水に充填したＣＨＰ２０Ｐ樹脂（７０ｍｌ
）カラムに適用する。カラムを水〜２０％メタノール／
水の勾配で溶離して、４８ｍｇの所望生成物を固体で得
る。ｍ．ｐ．７５〜７８℃、［α］Ｄ２２＝＋５１゜（
ｃ＝０．２９、水）。 元素分析（Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３・１．３４Ｈ２Ｏとし
て）計算値：Ｃ５０．５６、Ｈ６．８２、Ｎ１６．０８
実測値：Ｃ５０．５８、Ｈ６．３１、Ｎ１６．０６

【０
１０９】実施例４ ［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１−［４−ヒドロキ
シ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペ
ンチル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオンの製造：− Ａ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，４β）］−１−［２
−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フ
ェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−５−ヨー
ド−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，２β
，３α，４β）］−１−［２−ヒドロキシ−４−（フェ
ニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］
シクロペンチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン
ジオン（１．３２ｇ、３．１２ミリモル）の溶液に、ヨ
ウ素（１．５９ｇ、６．２５ミリモル）および０．８Ｎ
硝酸（４．１ｍｌ、３．３４ミリモル）を加える。反応
液を９０℃で３時間加熱し、反応液を室温まで冷却した
後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液を、淡オレンジ色が
持続するまで加える。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を
ジクロロメタン（７０ｍｌ×３）で抽出する。有機抽出
物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣とす
る。この残渣をメルクシリカゲル（１００ｍｌ、ジクロ
ロメタンに充填）のカラムにて、ジクロロメタン〜３％
エタノール／ジクロロメタン勾配を用いるクロマトグラ
フィーに付して、８９５ｍｇの所望生成物を残渣で得る
。

【０１１０】Ｂ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−５
−ヨード−１−［２−オキソ−４−（フェニルメトキシ
）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチ
ル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ピリジニウムジクロメート（８０１ｍｇ、２．１３ミリ
モル、五酸化リン上で減圧乾燥）および粉砕した３Åモ
レキュラーシーブ（８０１ｍｇ、３２５℃で乾燥）の懸
濁液に、乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中の［１Ｓ−（
１α，２β，３α，４β）］−１−［２−ヒドロキシ−
４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ
）メチル］シクロペンチル］−５−ヨード−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（６８７ｍｇ、１．２５
ミリモル、乾燥トルエンより減圧濃縮して乾燥）の溶液
を加える。反応液を窒素下室温で２時間撹拌し、次いで
ウォットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）＃１濾紙で濾過する。 沈澱物をジクロロメタンで洗い、濾液を減圧濃縮して残
渣とし、該残渣を３０ｍｌの酢酸エチル中で超音波処理
する。混合物を、セライトとガラスウールを積層した０
．２μｍナイロンフィルター（レイニン６６）で濾過し
、減圧濃縮して５４４ｍｇの所望の粗精製物を残渣で得
る。

【０１１１】Ｃ．亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタン
錯体（調整物２） この錯体は、Ｌ．ロムバルドの「Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔ．」
（２３、４２９３頁、１９８２年）に記載の手順を改変
して製造する。乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）
中の亜鉛粉（１０．５９ｇ、０．１６２モル）およびジ
ブロモメタン（４．９６ｍｌ、０．０７１モル）の撹拌
混合物に窒素下−４０℃にて、四塩化チタン（５．７５
ｍｌ、０．０５２３モル）をゆっくり滴下する。滴下後
、混合物を３０分にわたり５℃まで加温し、次いでアル
ゴン下５℃で４日間撹拌する。スラリーをアルゴン下−
２０℃で貯蔵し、室温まで加温してから使用する。

【０１１２】Ｄ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−５
−ヨード−１−［２−メチレン−４−（フェニルメトキ
シ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペン
チル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥ジクロロメタン（９．５ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α
，３α，４β）］−５−ヨード−１−［２−オキソ−４
−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）
メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン（４２８ｍｇ、０．７８３ミリモル、乾
燥トルエンおよびテトラヒドロフランより減圧濃縮して
乾燥）の溶液に、テトラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化
チタン／ジブロモメタン錯体（実施例４／Ｃの調製物２
）（７．８３ｍｌ、２．３５ミリモル）のスラリーを加
える。混合物を窒素下室温で３時間撹拌し、次いでこれ
を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）とジクロロメタ
ン（７５ｍｌ）の混合物にゆっくりと注ぐ。混合物を１
時間撹拌し、ジクロロメタンを用い、セライトで濾過す
る。濾液の各層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出す
る。有機層をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、減圧濃縮して残渣とする。残渣をメルクシリカゲル（
１００ｍｌ、ジクロロメタンに充填）のカラムにて、１
〜５％エタノール／ジクロロメタン勾配を用いるクロマ
トグラフィーに付して、２４３ｍｇの所望生成物を残渣
で得る。

【０１１３】Ｅ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−１
−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−
メチレンシクロペンチル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，３
α，４β）］−５−ヨード−１−［２−メチレン−４−
（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メ
チル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリ
ミジンジオン（２００ｍｇ、０．３６８ミリモル、トル
エンより濃縮して乾燥）の溶液に窒素下−７８℃にて、
１Ｍ三塩化ホウ素／ジクロロメタン（３．６８ｍｌ、３
．６８ミリモル）を３分にわたって加える。反応液を−
７８℃で２時間撹拌し、次いでメタノール（１０ｍｌ）
を５分にわたって加える。反応液を２０分にわたり室温
まで加温し、減圧蒸発して残渣とする。残渣をメタノー
ル（１０ｍｌ×３）より濃縮し、メタノールおよび水に
溶解する。０．１Ｍ水酸化カリウムでｐＨ７．１に調整
し、混合物を濃縮してメタノールを除去し、水に充填し
たＣＨＰ　　２０Ｐ樹脂（５０ｍｌ）カラムに適用する
。水〜５０％メタノール／水の勾配で溶離して、６９ｍ
ｇの所望生成物を固体で得、これを小スケールの同様な
反応で得た別途９ｍｇの所望生成物とコンバインして、
７８ｍｇの所望生成物を固体で得る。ｍ．ｐ．１８０℃
（分解）、［α］Ｄ２２＝＋６３゜（ｃ＝０．２９、メ
タノール）。 元素分析（Ｃ１１Ｈ１３ＩＮ２Ｏ４・０．３２Ｈ２Ｏと
して）計算値：Ｃ３５．７２、Ｈ３．７２、Ｎ７．５８
実測値：Ｃ３５．９７、Ｈ３．５５、Ｎ７．３２

【０１
１４】実施例５ ［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β）］−５−（２−ブ
ロモエテニル）−１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロ
キシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造：− Ａ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β）］−３
−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［２−ヒドロ
キシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメ
トキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４−ジオキソ
−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸メチルエステル ジオキサン（２００ｍｌ、塩基性アルミナ上で精製およ
び減圧脱泡）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１９５
ｇ、０．８７１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（
０．４５６ｇ、１．７４ミリモル）およびトリエチルア
ミン（２．５６ｍｌ、０．０１８３モル）の混合物を、
窒素下９０℃で１０分間加熱する。脱泡ジオキサン（２
０ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，２β，３α，４β）］−
１−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３
−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−
５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
（６．７０ｇ、０．０１２２モル、乾燥トルエンより減
圧濃縮して乾燥）およびアクリル酸メチル（３．２３ｍ
ｌ、０．０３６６モル）の溶液を加え、反応液を９０℃
で４．５時間加熱する。セライト（５ｇ）を加え、９０
℃で１５分間撹拌後、温スラリーをセライトで濾過し、
クロロホルム（８０ｍｌ）で洗う。濾液と洗液をコンバ
インし、減圧濃縮して残渣とし、これをクロロホルム（
４００ｍｌ）に溶解する。クロロホルム溶液を水（１０
０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮
して残渣とする。残渣をメルクシリカゲル（８００ｍｌ
、ジクロロメタンに充填）のカラムにて、クロロホルム
〜５％エタノール／クロロホルム勾配で溶離するクロマ
トグラフィーに付し、２．２１ｇの所望生成物を残渣で
得る。

【０１１５】Ｂ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，
４β）］−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル）シクロペンチル］−２，
４−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸［
１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β）］−３−［１
，２，３，４−テトラヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−
４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ
）メチル］シクロペンチル］−２，４−ジオキソ−５−
ピリミジニル］−２−プロペン酸メチルエステル（２．
９８ｇ、５．８８ミリモル）、テトラヒドロフラン（４
５ｍｌ）、および２Ｎ水酸化カリウム（２９．４ｍｌ、
５８．８ミリモル）の溶液を、窒素下室温で２．５時間
撹拌する。混合物を０℃に冷却後、６Ｎ塩酸でｐＨ２に
調整する。テトラヒドロフランを減圧除去し、混合物を
水希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出する。 酢酸エチル抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃
縮して、３．１４ｇの所望生成物を残渣で得る。

【０１１６】Ｃ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，
４β］］−５−（２−ブロモエテニル）−１−［２−ヒ
ドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニ
ルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の［１Ｓ−［
１α（Ｅ），２β，３α，４β）］−３−［１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４−（フ
ェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル
］シクロペンチル］−２，４−ジオキソ−５−ピリミジ
ニル］−２−プロペン酸（２．８９ｇ、５．８８ミリモ
ル、乾燥ジメチルホルムアミドより減圧濃縮して乾燥）
の溶液に、重炭酸カリウム（１．７６ｇ、１７．６４ミ
リモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．０５ｇ
、５．８８ミリモル）を加え、混合物を窒素下室温で２
時間撹拌する。反応混合物の濾過および濾液の減圧濃縮
を行い、残渣を得、これをメルクシリカゲル（４００ｍ
ｌ、ジクロロメタンに充填）のカラムにて、ジクロロメ
タン〜５％エタノール／ジクロロメタン勾配で溶離する
クロマトグラフィーに付し、所望生成物とスクシンイミ
ド含有の１．５９ｇ画分および所望粗生成物からなる６
２０ｍｇ画分を得る。６２０ｍｇ画分をメルクシリカゲ
ル（１００ｍｌ、ジクロロメタン中）にて、上述の溶離
勾配を用いるクロマトグラフィーに付し、１２０ｍｇの
所望生成物とスクシンイミドを含有する画分を得る。１
．５９ｇ画分および１２０ｍｇ画分をジクロロメタン（
１００ｍｌ）に溶解し、溶液を希チオ硫酸ナトリウム（
５０ｍｌ）、１Ｍ重炭酸カリウム（５０ｍｌ×３）およ
び水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
減圧濃縮して、１．５６ｇの純粋な所望生成物を得る。

【０１１７】Ｄ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−ブロモエテニル）−１−［２−オキソ−
４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ
）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ
）中の［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β］］−
５−（２−ブロモエテニル）−１−［２−ヒドロキシ−
４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ
）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン（１．３２ｇ、２．５ミリモル、乾燥
トルエンより減圧濃縮して乾燥）の溶液に、１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１．５５ｇ、７．５ミ
リモル）およびメチルホスホン酸（１２０ｍｇ、１．２
５ミリモル）を加え、混合物を窒素下室温で５時間撹拌
する。メタノール（４ｍｌ）中のシュウ酸・２水和物（
３０ｍｇ）の溶液を加え、撹拌を２時間続ける。反応液
を濾過し、沈澱物をジクロロメタンで洗う。コンバイン
した濾液および洗浄（約８０ｍｌ）を水（４０ｍｌ×４
）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して１
．４５ｇの所望粗生成物を残渣で得る。

【０１１８】Ｅ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−ブロモエテニル）−１−［２−メチレン
−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキ
シ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中
の［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］］−５−（２−
ブロモエテニル）−１−［２−オキソ−４−（フェニル
メトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シク
ロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン（粗１．４５ｇ、乾燥トルエンより減圧濃縮して乾燥
）の溶液に、テトラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化チタ
ン／ジブロモメタン錯体（実施例４／Ｃの調製物２）（
２５ｍｌ、７．５ミリモル）のスラリーを加える。 反応液を窒素下室温で５時間撹拌し、これを飽和重炭酸
ナトリウム（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍ
ｌ）の混合物に注ぐ。４５分間撹拌後、混合物をセライ
トで濾過する。濾液の各層を分離し、有機層を水（２０
０ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮
して残渣とする。残渣をメルクシリカゲル（６００ｍｌ
、クロロホルムに充填）カラムにて、クロロホルム〜１
５％酢酸エチル／クロロホルム勾配を用いるクロマトグ
ラフィーに付して、３６２ｍｇの所望生成物と３８ｍｇ
の１，３−ジシクロヘキシル尿素からなる４００ｍｇの
固体を得る。

【０１１９】Ｆ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−ブロモエテニル）−１−［４−ヒドロキ
シ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペ
ンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 上記調製した１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに３６２ｍ
ｇ（０．７６９ミリモル）の［１Ｓ−［１α（Ｅ），３
α，４β］］−５−（２−ブロモエテニル）−１−［２
−メチレン−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェ
ニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（乾燥トルエンより減圧
濃縮して乾燥）を含有する溶液に窒素下−７８℃にて、
１Ｍ三塩化ホウ素／ジクロロメタン（７．６９ｍｌ、７
．６９ミリモル）を加える。混合物を−７８℃で１時間
撹拌し、次いでメタノール（１２ｍｌ）をゆっくり加え
る。溶液を３０分にわたり室温まで加温した後、溶媒を
減圧除去して残渣とし、これをメタノール（２０ｍｌ×
２）より減圧濃縮する。残渣をメタノールおよび水を溶
かし、０．１Ｎ水酸化カリウムでｐＨ７に調整する。減
圧濃縮してメタノールを除去し、水性懸濁液をＣＨＰ　
　２０Ｐ樹脂（４０ｍｌ、水に充填）のカラムに適用す
る。カラムを水〜５０％メタノール／水の勾配で溶離し
て、７８ｍｇの純粋な所望生成物および９２ｍｇの不純
物を得る。９２ｍｇ画分をＣＨＰ　　２０Ｐ樹脂（４０
ｍｌ、水に充填）にて、３０〜６０％メタノール／水の
勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、別途２１ｍ
ｇの純粋な所望生成物を得る（所望生成物のトータル収
量９９ｍｇ）。ｍ．ｐ．＞２２０℃、［α］Ｄ２２＝＋
６２゜（ｃ＝０．３、メタノール）。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｂｒ・１．５Ｈ２Ｏと
して）計算値：Ｃ４４．８１、Ｈ４．５１、Ｎ８．０４
実測値：Ｃ４４．９４、Ｈ４．３１、Ｎ７．９１

【０１
２０】実施例６ ［１Ｒ−（１α，３α，５β）］−３−（６−アミノ−
９Ｈ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチ
レンシクロペンタンメタノールの製造：− Ａ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，５β）］−５−（６
−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（フェニル
メトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］シク
ロペンタノール４１ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中
の［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α）］−３−（フェ
ニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］
−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．８
２ｇ、５．８５ミリモル、乾燥トルエンより減圧濃縮し
て乾燥）にアルゴン下、１．５８ｇ（１１．７ミリモル
）のアデニン、次いで３１ｍｇ（３．９ミリモル）の水
素化リチウムを加える。撹拌混合物を６０℃浴に入れ、
温度を１３０℃に上げる。１３０℃で１９時間後、混合
物を４０℃に冷却し、次いで酢酸（０．２９ｍｌ、５ミ
リモル）を加えるジメチルホルムアミドを減圧除去し、
残渣をジクロロメタンと共にトリチュレートする。この
トリチュレートを濾過し、濾液を濃縮して、１．６０ｇ
の不溶物と３．０１ｇの残渣を得る。 ３．０１ｇ画分をメルクシリカゲル（１６０ｇ、ジクロ
ロメタンに充填）のカラムにて、ジクロロメタン、次い
で３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマト
グラフィーに付して、１．２６ｇの所望生成物を残渣で
得る。１．６０ｇ画分をジクロロメタンと共にトリチュ
レートし、濾過し、濾液を蒸発して、別途７７ｍｇの所
望生成物を残渣で得る。

【０１２１】Ｂ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，５β）
］−５−［６−（アセチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９
−イル］−３−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニ
ルメトキシ）メチル］シクロペンタノール 乾燥ピリジン（１５ｍｌ）中の［１Ｓ−（１α，２β，
３α，５β）］−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９
−イル）−３−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニ
ルメトキシ）メチル］シクロペンタノール（１．３３ｇ
、３ミリモル、乾燥ピリジンより減圧濃縮して乾燥）の
撹拌溶液にアルゴン下室温にて、クロロトリメチルシラ
ン（１．９１ｍｌ、１５ミリモル）を滴下する。３０分
後、無水酢酸（１．４１ｍｌ、１５ミリモル）を加え、
混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷
却し、水（３ｍｌ）を滴下する。撹拌を５分間続け、次
いで２９％水酸化アンモニウム（３ｍｌ）を加える。２
５分間撹拌後、混合物を減圧濃縮して残渣とし、これを
ジクロロメタンおよび５％重炭酸カリウム水溶液に溶か
す。各層を分離し、水性層（ｐＨ７．５）をジクロロメ
タンで３回抽出する。ジクロロメタン層をコンバインし
、５％重炭酸カリウムで洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧濃縮して残渣とする。この残渣をメルクシリカ
ゲル（１３０ｇ、ジクロロメタンに充填）のカラムにて
、ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタンの
勾配で溶離するクロマトグラフィーに付して、１．２３
ｇの所望生成物を残渣で得る。

【０１２２】Ｃ．［２Ｒ−（２α，３β，５α）］−５
−［６−（アセチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル
］−３−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメト
キシ）メチル］シクロペンタノン ２ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド中の［１Ｓ−（１α
，２β，３α，５β）］−５−［６−（アセチルアミノ
）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３−（フェニルメトキ
シ）−２−［（フェニルメトキシ）メトキシ］シクロペ
ンタノール（６１０ｍｇ、１．２５ミリモル、乾燥ジク
ロロメタン／トルエン＝１：１より減圧濃縮して乾燥）
の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
７７３ｍｇ、３．７５ミリモル）およびメチルホスホン
酸（６０ｍｇ、０．６３ミリモル）を加え、混合物をア
ルゴン下室温で撹拌する。 ４時間後、乾燥メタノール（１．５ｍｌ）およびシュウ
酸・２水和物（１５ｍｇ）を加え、混合物を窒素下−２
０℃で１６時間貯蔵する。次いで混合物をアルゴン下室
温で４時間撹拌し、ジクロロメタンを用いて濾過する。 濾液を蒸発して残渣を得、これをジクロロメタンに溶か
す。ジクロロメタン溶液を水洗し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、減圧濃縮して残渣とする。ジクロロメタンを加
えた後、濾過および減圧濃縮を行い、６２９ｍｇの所望
粗生成物を残渣で得る。

【０１２３】Ｄ．［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−９
−［２−メチレン−４−（フェニルメトキシ）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−９Ｈ
−プリン−６−アミン ２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の［２Ｒ−（２α，３
β，５α）］−５−［６−（アセチルアミノ）−９Ｈ−
プリン−９−イル］−３−（フェニルメトキシ）−２−
［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンタノン（６
２９ｍｇ、乾燥テトラヒドロフラン／トルエン＝１：１
より減圧濃縮して乾燥）の溶液にアルゴン下室温にて、
テトラヒドロフラン中の亜鉛／四塩化チタン／ジブロモ
メタン錯体（実施例１／Ｈの調製物１）のスラリー１２
．５ｍｌ（３．７５ミリモル）を加える。混合物を４時
間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（８０ｍｌ）に注ぐ。 ジクロロメタン（８０ｍｌ）を加え、混合物を室温で５
０分間撹拌する。混合物をセライトでジクロロメタンを
用いて濾過し、濾液の各層を分離する。水性層をジクロ
ロメタンで抽出し、全てのジクロロメタン層をコンバイ
ンし、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して残渣
とする。残渣をメルクシリカゲル（３８ｇ、ジクロロメ
タンに充填）のカラムにて、ジクロロメタン〜３％メタ
ノール／ジクロロメタンの勾配で溶離するクロマトグラ
フィーに付して、４８ｍｇの純粋な所望生成物と１７３
ｍｇの不純な所望生成物を得る。１７３ｍｇ画分をメル
クシリカゲル（１３ｇ）カラムにて、上述の溶離勾配を
用いるクロマトグラフィーに付して、別途２８ｍｇの所
望生成物を残渣で得る（所望生成物のトータル収量７６
ｍｇ）。

【０１２４】Ｅ．［１Ｒ−（１α，３α，５β）］−３
−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−ヒド
ロキシ−２−メチレンシクロペンタンメタノール６．５
ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の［１Ｓ−（１α，３α，
４β）］−９−［２−メチレン−４−（フェニルメトキ
シ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペン
チル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４２ｍｇ、０．
３２ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下−７０℃にて、
１Ｍ三塩化ホウ素／ジクロロメタン溶液（３．２ｍｌ、
３．２ミリモル）を４分にわたって滴下し、混合物を−
７０℃で１．５時間撹拌する。乾燥メタノール（６ｍｌ
）を３分にわたって加え、次いで混合物を室温まで加温
し、減圧濃縮して残渣とする。残渣を６ｍｌ部のメタノ
ールより３回減圧濃縮し、次いでメタノール（４ｍｌ）
および水（２ｍｌ）に溶かす。１Ｎ水酸化カリウムでｐ
Ｈ８．８に調整し、混合物を濃縮して残渣とし、これを
水の懸濁液で、ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂（１７ｍｌ、水に充
填）のカラムに適用する。水〜２０％メタノール／水の
勾配で溶離し、凍結乾燥して、３５ｍｇの所望生成物を
固体で得る。ｍ．ｐ．５２〜５８℃。

【０１２５】実施例７ ［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］］−１−［４−ヒ
ドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシ
クロペンチル］−５−（２−ヨードエテニル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造：− Ａ．（−）−ジイソピノカンフェイルボラン光学純度９
８＋％（［α］Ｄ２３＝＋５０．７゜（正味））の（１
Ｒ）−（＋）−α−ピネンを用いて、（−）−ジイソピ
ノカンフェイルボランを製造する。（１Ｒ）−（＋）−
α−ピネン（１８５ｇ、１．３６モル）に窒素下０〜５
℃にて、１．０Ｍボラン／テトラヒドロフラン錯体溶液
６１６ｍｌを加え、反応液を５℃で一夜撹拌して、所望
生成物を結晶スラリーで得る。

【０１２６】Ｂ．（１Ｓ−トランス）−２−［（フェニ
ルメトキシ）メチル］−３−シクロペンテン−１−オー
ル−１５℃の乾燥テトラヒドロフラン２６４ｍｌ中の３
１．０ｇの４０％ナトリウム粉／鉱油（０．５４ｇ圧）
の撹拌混合物に、−２０℃のシクロペンタジエン（３９
ｇ、０．５９モル）を３５分にわたって加える。混合物
を−１０℃で１．５時間撹拌し、０℃まで温ため、カニ
ューレで他の漏斗へ０℃にて移す。次いでこの混合物を
、−５０〜−５５℃のテトラヒドロフラン２００ｍｌ中
のベンジルクロロメチルエーテル（１００ｇ、０．６４
モル）の撹拌溶液に３０分にわたって加える。混合物を
−５５〜−４０℃で１時間撹拌し、次いで−６５℃に冷
却する。これに、−６５℃に冷却した上記Ａの（−）−
ジイソピノカンフェイルボランの結晶スラリーをカニュ
ーレで５分にわたって加える。反応液を−６０℃で１時
間撹拌し、−１０℃まで加温し、−２０℃で一夜貯蔵す
る。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで元の容量
の半分まで減圧濃縮する。エーテル（６００ｍｌ）を加
え、撹拌混合物を０℃に冷却し、濃度を５℃以下に保持
しながら、１８８ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウムを滴下す
る。温度を１２℃以下に保持しながら、冷３０％過酸化
水素（１８８ｍｌ）を１時間にわたって滴下し、次いで
混合物を１時間以上撹拌し、その間温度を１２℃以下に
維持する。各層を分離し、水性層をエーテルで洗う。エ
ーテル抽出物をコンバインし、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧濃縮して残渣（３３７ｇ）を得る。この残渣を
メルクシリカゲル（２３００ｇ、石油エーテル／エーテ
ル＝２：１に充填）のカラムにて、石油エーテル／エー
テル（２：１、次いで１：１）を用いるクロマトグラフ
ィーに付し、画分Ａ（１７．５６ｇの所望の不純生成物
）、画分Ｂ（１１．０３ｇの純粋な所望生成物）、およ
び画分Ｃ（３．５２ｇの所望の不純生成物）を得る。画
分Ａを８００ｇのシリカゲル、画分Ｃを１４０ｇのシリ
カゲルにて同様なクロマトグラフィーに付して、それぞ
れ別途８．０８ｇおよび２．３３ｇの純粋な所望生成物
を得る（上記Ｂ化合物のトータル収量２１．４４ｇ）。

【０１２７】Ｃ．［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α）
］−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−６−オキサ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール 上記Ｃ化合物は、実施例１／Ｃの操作において、上記Ｂ
の製造で得た（１Ｓ−トランス）−２−［（フェニルメ
トキシ）メチル］−３−シクロペンテン−１−オールを
用いる以外は、同様にして製造する。上記Ｃ化合物の［
α］Ｄ２２＝＋４８．０゜（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）
および光学純度９４％［Ｓ．Ｋ．ビッガダイクらの「Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｔｒａｎｓ」（
１、５４９頁、１９８８年）参照］。

【０１２８】Ｄ．［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α）
］−３−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメト
キシ）メチル］−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン上記Ｄ化合物は、実施例１／Ｄの操作において、
上記Ｃの製造で得た［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α
）］−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−６−オキ
サビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールを用い
る以外は、同様にして製造する。

【０１２９】Ｅ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，４β）
］−１−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）
−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル
］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 上記Ｅ化合物は、実施例３／Ａの操作において、上記Ｄ
の製造で得た［１Ｓ−（１α，２α，３β，５α）］−
３−（フェニルメトキシ）−２−［（フェニルメトキシ
）メチル］−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ンを用いる以外は、同様にして製造する。

【０１３０】Ｆ．［１Ｓ−（１α，２β，３α，４β）
］−１−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）
−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル
］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジ
オン乾燥ジオキサン（４５５ｍｌ）中の上記Ｅの［１Ｓ
−（１α，２β，３α，４β）］−１−［２−ヒドロキ
シ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメト
キシ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ピリミジンジオン（１１．９９ｇ、２８．４１ミリ
モル）の溶液に、ヨウ素（１４．４４ｇ、５６．８５ミ
リモル）および０．８Ｎ硝酸（５９．６ｍｌ、３０．３
ミリモル）を加える。反応液を９０℃で２時間加熱し、
室温まで冷却する。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２
５ｍｌ）を、淡オレンジ色が持続するまで加え、混合物
をジクロロメタン（５００ｍｌ×３）で抽出し、コンバ
インしたジクロロメタン抽出物を塩化ナトリウム飽和溶
液（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
減圧濃縮して残渣とする。この残渣を１２００ｍｌのメ
ルクシリカゲルにて、酢酸エチル／クロロホルム（１：
１）を用いるクロマトグラフィーに付し、９．５ｇの所
望生成物を固体（ｍ．ｐ．１６５℃）で得る。

【０１３１】Ｇ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，
４β）］−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，
４−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸メ
チルエステルジオキサン（１００ｍｌ、塩基性アルミナ
上で精製および減圧脱泡）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）
（１６８ｍｇ、０．７５２ミリモル）、トリフェニルホ
スフィン（４００ｍｇ、１．５２ミリモル）およびトリ
エチルアミン（１．１ｍｌ、７．９ミリモル）の混合物
を、窒素下８５℃で撹拌しながら１５分間加熱する。こ
の赤色溶液に、上記Ｆの［１Ｓ−（１α，２β，３α，
４β）］−１−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメト
キシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペ
ンチル］−５−ヨード−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（２．９０ｇ、５．２８ミリモル、五酸化リ
ン上で５０℃にて２時間減圧乾燥）およびアクリル酸メ
チル（１．４０ｍｌ、１５．６ミリモル）を加える。 混合物を８０℃で７時間、９０℃で２時間、次いで室温
で一夜撹拌する。混合物をセライトで濾過し、セライト
をクロロホルム（２００ｍｌ）で洗う。コンバインした
濾液を減圧濃縮して残渣とし、残渣をクロロホルム（２
００ｍｌ）に溶解する。クロロホルム溶液を水洗し、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣とする。こ
の残渣をメルクシリカゲル（６００ｍｌ、ジクロロメタ
ンに充填）のカラムにて、ジクロロメタン〜５％エタノ
ール／ジクロロメタンの勾配で溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、１．５４ｇの所望生成物を泡状固体で得
る。

【０１３２】Ｈ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，
４β］］−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［
（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，
４−ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸 上記Ｈ化合物は、実施例５／Ｂの操作において、上記Ｇ
の製造で得た［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β
）］−３−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［２
−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フ
ェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４−
ジオキソ−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸メチル
エステルを用いる以外は、同様にして製造する。

【０１３３】Ｉ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，
４β］］−１−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメト
キシ）−３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペ
ンチル］−５−（２−ヨードエテニル）−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン １０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の上記Ｈの［１
Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β］］−３−［１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−４
−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）
メチル］シクロペンチル］−２，４−ジオキソ−５−ピ
リミジニル］−２−プロペン酸（５００ｍｇ、１．０ミ
リモル、乾燥ジメチルホルムアミドより減圧濃縮して乾
燥）の撹拌溶液にアルゴン下、酢酸カリウム（１．９７
ｇ、２０．０ミリモル）を加える。混合物を室温で３０
分間撹拌し、次いでＮ−ヨードスクシンイミド（２２５
ｍｇ、１．０ミリモル）を加える。混合物を５０℃で４
時間撹拌し、さらにＮ−ヨードスクシンイミド（１１３
ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、５０℃の加熱を、４．
５時間続ける。混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで濾
過する。固体をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）で洗
い、コンバインした濾液を減圧濃縮して残渣とする。残
渣をクロロホルム（１２５ｍｌ）に溶かし、クロロホル
ム溶液を１Ｍ重炭酸カリウム（２０ｍｌ×３）および水
（２５ｍｌ）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧
濃縮して残渣とする。この残渣をメルクシリカゲル（７
５ｍｌ、ジクロロメタンに充填）のカラムにて、ジクロ
ロメタン〜３％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶
離するクロマトグラフィーに付して、３５０ｍｇの所望
生成物を泡状固体で得る。

【０１３４】Ｊ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−ヨードエテニル）−１−［２−オキソ−
４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ
）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン乾燥ジメチルスルホキシド（５．６ｍ
ｌ）中の［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β］］
−１−［２−ヒドロキシ−４−（フェニルメトキシ）−
３−［（フェニルメトキシ）メチル］シクロペンチル］
−５−（２−ヨードエテニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン（８０５ｍｇ、１．４ミリモル、乾
燥トルエンより減圧濃縮して乾燥）の溶液に、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（８６８ｍｇ、４．２
ミリモル）およびメチルホスホン酸（６７．２ｍｇ、０
．７ミリモル）を加え、混合物を窒素下室温にて６時間
撹拌する。メタノール（２．２ｍｌ）中のシュウ酸・２
水和物（１６．８ｍｇ）の溶液を加え、撹拌を２時間続
ける。 反応液を濾過し、沈澱物をジクロロメタン（３０ｍｌ）
で洗い、コンバインした濾液を水（２５ｍｌ×４）で洗
い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して９３０ｍ
ｇの所望の粗生成物を泡状残渣で得る。

【０１３５】Ｋ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−ヨードエテニル）−１−［２−メチレン
−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキ
シ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン乾燥ジクロロメタン（１７ｍｌ）中
の上記Ｊの製造で得た粗［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，
４β］］−５−（２−ヨードエテニル）−１−［２−オ
キソ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメ
トキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（９３０ｍｇ、乾燥トルエンよ
り減圧濃縮して乾燥）の溶液に、テトラヒドロフラン中
の０．３Ｍ亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタン錯体（
実施例４／Ｃの調製物２）のスラリー（１４ｍｌ、４．
２ミリモル）を加える。反応液を窒素下室温にて５時間
撹拌し、これを飽和重炭酸ナトリウム（１１２ｍｌ）と
ジクロロメタン（１１２ｍｌ）の混合物に注ぐ。３５分
間撹拌後、混合物をセライトで濾過する。濾液の各層を
分離し、有機層を水（５０ｍｌ×２）で洗い、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣とする。この残渣
をメルクシリカゲル（１００ｍｌ、クロロホルムに充填
）のカラムにて、クロロホルム〜１５％酢酸エチル／ク
ロロホルムの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して
、２９９ｍｇの所望生成物および１０１ｍｇの１，３−
ジシクロヘキシル尿素からなる固体４００ｍｇを得る。

【０１３６】Ｌ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）
−２−メチレンシクロペンチル］−５−（２−ヨードエ
テニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン ７．５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の、２９９ｍｇ（０
．５２５ミリモル）の［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４
β］］−５−（２−ヨードエテニル）−１−［２−メチ
レン−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメ
トキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（乾燥トルエンより減圧濃縮し
て乾燥）を含有する上記Ｋの製造物４００ｍｇの溶液に
窒素下−７８℃にて、１Ｍ三塩化ホウ素／ジクロロメタ
ン（５．７６ｍｌ、５．７６ミリモル）を加える。混合
物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（９ｍ
ｌ）をゆっくりと加える。溶液を３０分にわたり室温ま
で加温した後、溶媒を減圧除去して残渣を得、該残渣を
トルエン（１０ｍｌ×３）より減圧濃縮する。残渣をメ
タノール（２４ｍｌ）および水（１８ｍｌ）に溶かし、
１．０Ｎ水酸化カリウムでｐＨ７に調整する。減圧濃縮
でメタノールを除去した後、水性懸濁液（１５ｍｌ）を
ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂（４８ｍｌ、水に充填）のカラムに
適用する。カラムを水〜４０％メタノール／水の勾配で
溶離し、適切画分を減圧濃縮して９９ｍｇの所望生成物
を粘着性固体で得る。この固体と、同様な反応で得た１
０ｍｇの粘着性の所望生成物をコンバインし、６０％メ
タノール／水に溶解する。この溶液を約８ｍｌに濃縮し
て、固体を得、これらを収集し、減圧乾燥して８９ｍｇ
の所望生成物を得る。ｍ．ｐ．１８０〜１８５℃（分解
）、［α］Ｄ２２＝＋７５．７゜（ｃ＝０．３、メタノ
ール）。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＩＮ２Ｏ４として）計算値：Ｃ
４０．０２、Ｈ３．８７、Ｎ７．１８実測値：Ｃ３９．
８１、Ｈ３．６１、Ｎ７．０１

【０１３７】実施例８ ［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］］−５−（２−ク
ロロエテニル）−１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロ
キシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造：− Ａ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β］］−５
−（２−クロロエテニル）−１−［２−ヒドロキシ−４
−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ）
メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオン乾燥ジメチルホルムアミド（５２ｍｌ）
中の［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β］］−３
−［１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［２−ヒドロ
キシ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメ
トキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４−ジオキソ
−５−ピリミジニル］−２−プロペン酸（実施例７／Ｈ
の記載に準じ製造、２．５４ｇ、５．１７ミリモル、乾
燥ジメチルホルムアミドより減圧濃縮して乾燥）の溶液
に、重炭酸カリウム（１．５５ｇ、１５．５ミリモル）
およびＮ−クロロスクシンイミド（７６０ｍｇ、５．６
９ミリモル）を加える。混合物を窒素下室温にて１７時
間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を
減圧濃縮して残渣とする。残渣を酢酸エチル（７５０ｍ
ｌ）および水（２５０ｍｌ）に溶解し、０．１Ｎ塩酸で
ｐＨ２に調整する。酢酸エチル層を水洗し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣とする。この残渣を
メルクシリカゲル（１５０ｍｌ、ジクロロメタンに充填
）のカラムにて、ジクロロメタン〜３％エタノール／ジ
クロロメタンの勾配で溶離するクロマトグラフィーに付
して、５９６ｍｇの所望生成物を泡状固体で得る。

【０１３８】Ｂ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−クロロエテニル）−１−［２−オキソ−
４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキシ
）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ピリミジンジオン乾燥ジメチルスルホキシド（５．２ｍ
ｌ）中の［１Ｓ−［１α（Ｅ），２β，３α，４β］］
−５−（２−クロロエテニル）−１−［２−ヒドロキシ
−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキ
シ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン（６３１ｍｇ、１．３ミリモル、乾
燥トルエンより減圧濃縮して乾燥）の溶液に、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（８０６ｍｇ、３．９
ミリモル）およびメチルホスホン酸（６２．４ｍｇ、０
．６５ミリモル）を加え、混合物を窒素下室温にて５時
間撹拌する。メタノール（２．１ｍｌ）中のシュウ酸・
２水和物（１５．６ｍｇ）の溶液を加え、撹拌を３時間
続ける。反応液を濾過し、沈澱物をジクロロメタン（１
３０ｍｌ×３）で洗う。コンバインした濾液および洗液
を水（４０ｍｌ×４）で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、減圧濃縮して８５０ｍｇの所望の粗生成物を泡状残
渣で得る。

【０１３９】Ｃ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−クロロエテニル）−１−［２−メチレン
−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメトキ
シ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ピリミジンジオン乾燥ジクロロメタン（１５．６ｍｌ
）中の上記Ｂで製造した粗［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α
，４β］］−５−（２−クロロエテニル）−１−［２−
オキソ−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニル
メトキシ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン（８５０ｍｇ、乾燥トルエン
より減圧濃縮して乾燥）の溶液に、テトラヒドロフラン
中の０．３Ｍ亜鉛／四塩化チタン／ジブロモメタン錯体
（実施例４／Ｃの調製物２）のスラリー（１３ｍｌ、３
．９ミリモル）を加える。反応液を窒素下室温にて５時
間撹拌し、これを飽和重炭酸ナトリウム（１４５ｍｌ）
とジクロロメタン（１４５ｍｌ）の混合物に注ぐ。８０
分間撹拌後、混合物をセライトで濾過する。濾液の各層
を分離し、有機層を水（２５０ｍｌ×２）で洗い、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣とする。残渣
をメルクシリカゲル（１１０ｍｌ、クロロホルムに充填
）のカラムにて、クロロホルム〜４％エタノール／クロ
ロホルムの勾配で溶離するクロマトグラフィーに付して
、大部分の所望生成物（約３１０ｍｇ）と１，３−ジシ
クロヘキシル尿素からなる固体５５４ｍｇを得る。

【０１４０】Ｄ．［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β］
］−５−（２−クロロエテニル）−１−［４−ヒドロキ
シ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペ
ンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン １０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の、約３１０ｍｇ（０
．６５ミリモル）の［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β
］］−５−（２−クロロエテニル）−１−［２−メチレ
ン−４−（フェニルメトキシ）−３−［（フェニルメト
キシ）メチル］シクロペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ピリミジンジオン（乾燥トルエンより減圧濃縮して
乾燥）を含有する上記Ｃの製造物５５４ｍｇの溶液に窒
素下−７８℃にて、１Ｍ三塩化ホウ素／ジクロロメタン
（７．２ｍｌ、７．２ミリモル）を加える。混合物を−
７８℃で１時間撹拌し、次いでメタノール（５．５ｍｌ
）をゆっくりと加える。溶液を３０分にわたり室温まで
加温した後、溶媒を減圧除去して残渣を得、該残渣をメ
タノール（５．５ｍｌ×４）、次いでトルエン（８ｍｌ
×２）より減圧濃縮する。残渣をメタノール（２６ｍｌ
）および水（２０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化カリウム
でｐＨ７．２に調整する。溶液を減圧濃縮して懸濁液（
１５ｍｌ）とし、これをＣＨＰ　　２０Ｐ樹脂（４８ｍ
ｌ、水に充填）のカラムに適用する。カラムを水〜６０
％メタノール／水の勾配で溶離し、コンバインした適切
な画分を約１０ｍｌに濃縮して、固体を得、該固体を集
め、減圧乾燥して、６５ｍｇの所望生成物を白色固体で
得る。ｍ．ｐ．２２１〜２２３℃（分解）、［α］Ｄ２
２＝＋８０．７゜（ｃ＝０．３、メタノール）。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４として）計算値：
Ｃ５２．２７、Ｈ５．０６、Ｎ９．３８実測値：Ｃ５２
．０３、Ｈ４．８７、Ｎ９．２８

【０１４１】実施例９ インビトロにおける細胞培養のウイルス感染の治療：−
数種のウイルス感染を予防するのに有効な化合物濃度を
測定するため、細胞培養システムのアッセイを行った。 アッセイの手順は以下の通りであり、結果を下記表１お
よび２に示す。 略記：ＨＳＶ−１（単純ヘルペスウイルス１型、スクー
ラー（Ｓｃｈｏｏｌｅｒ）菌株）、ＨＳＶ−２（単純ヘ
ルペスウイルス２型、１８６菌株）、ＶＺＶ（帯状水痘
ウイルス、エレン（ＥＬＬＥＮ）菌株）、ＨＣＭＶ（ヒ
トサイトメガロウイルス、ＡＤ１６９菌株）、ＨＩＶ（
ヒト免疫欠損ウイルス、ＨＴＬＶ−ＩＩＩＢ菌株）。

【０１４２】細胞培養アッセイ ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＣＭＶおよびＶＺＶ抗ウイ
ルスアッセイ：６溜り培養プレートのＷＩ−３８細胞培
養単層（マサチューセッツ州ケンブリッジ市、コスター
）にウイルスを吸着せしめた後、２倍希釈の試験化合物
を含有するメンテナンス培地を加える。ＨＳＶ−１およ
びＨＳＶ−２については３７℃で４日の培養後、ＨＣＭ
ＶおよびＶＺＶについては３７℃で５〜７日の培養後、
固定および染色単層におけるプラク発育の抑制を評価し
た。ＩＤ５０値は、ウイルス対照と比較して少なくとも
５０％プラク減少を付与する薬物濃度から判定した。

【０１４３】ＨＩＶ抗ウイルスアッセイ：ＭＴ−２細胞
の懸濁液［Ｓ．ハラダらの「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２２９
、５６３頁、１９８５年）］をＨＩＶ（ＨＴＬＶ−ＩＩ
ＩＢ菌株）により、０．０３ＴＬＩＤ５０／細胞の多重
感染で汚染した。３７℃で１〜２時間の吸着後、感染し
た細胞を増殖培地（抗生物質ペニシリン＋ストレプトマ
イシンおよび１０％牛胎児血清を含有するＲＰＭＩ１６
４０）に希釈して、１００μｇ／ｍｌから始まる一連希
釈の試験化合物の存在下、最終細胞濃度を１×１０４生
細胞／培養溜りとする。各薬物濃度の三部のサンプルを
用いた。未感染のＭＴ−２細胞の培養を同様に作成し、
一連希釈の試験化合物二部と共に培養した。全てのアッ
セイは、９６溜りの使い捨て細胞培養プレートで行った
。対照として、未処理（感染および未感染）の細胞を入
れた。全ての培養は、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気
中で、３７℃にて７日間行った。培養後、細胞をＸＴＴ
−ＰＭＳ溶液（ＸＴＴテトラゾリウム試薬＋フェナジン
メトスルフェートＰＭＳ）で培養してから比色アッセイ
を行い、各溜りの生細胞数をカウントした。

【０１４４】未処理ウイルス感染細胞に対する、薬物処
理ウイルス感染細胞のウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）
の減少率、並びに未処理対照に対する、薬物処理未感染
細胞の細胞生育力の減少率を計算し、試験薬物濃度に対
してプロットした。これらのプロットから、各薬物のＩ
Ｄ５０（ＣＰＥを５０％抑制する最小薬物濃度）を計算
した。 陽性薬物対照として、２’，３’，−ジデオキシシチジ
ンおよび３’−アジド−３’−デオキシチミジンを用い
た。

【表１】 ＊：　　１２μＭのウイルスＣＰＥの減少率４１％およ
び未感染細胞の細胞生育力の減少率４％ ＊＊：　　２７μＭのウイルスＣＰＥの減少率５０％お
よび未感染細胞の細胞生育力の減少率２３％ＮＡ＝活性
なし

【表２】 ＮＡ＝活性なし ＮＤ＝測定せず

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式、 【化１】 （式中、Ｒ１は 【化２】 【化３】 Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチ
   ル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−
   フルオロエチル、２−クロロエチル、エチニルまたは【
   化４】 Ｒ３はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはト
   リフルオロメチル；Ｒ４はアルキル；Ｒ５は水素、アル
   キル、置換アルキル、またはアリール；およびＲ６およ
   びＲ７はそれぞれ独立して、水素、−ＰＯ３Ｈ２または
   −ＣＯ−Ｒ５である）で示される化合物、またはその医
   薬的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１が 【化５】 である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１が 【化６】 である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、
   水素または−ＣＯ−Ｒ５である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、
   水素または−ＰＯ３Ｈ２である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ６およびＲ７が水素である請求項１
   記載の化合物。
7. 【請求項７】　　Ｒ１が 【化７】 である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　Ｒ１が 【化８】 である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】　　Ｒ１が 【化９】 である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｒ１が 【化１０】 である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　Ｒ１が 【化１１】 である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　Ｒ１が 【化１２】 である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　Ｒ１が 【化１３】 である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　Ｒ１が 【化１４】 である請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】　　［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−
    ２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ
    −３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペン
    チル］−６Ｈ−プリン−６−オンである請求項１記載の
    化合物。
16. 【請求項１６】　　［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−
    １−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２
    −メチレンシクロペンチル］−５−メチル−２，４（１
    Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求項１記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】　　［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−
    ４−アミノ−１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシ
    メチル）−２−メチレンシクロペンチル］−２（１Ｈ）
    −ピリミジンジオンである請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−
    １−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２
    −メチレンシクロペンチル］−５−ヨード−２，４（１
    Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求項１記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】　　［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β
    ］］−５−（２−ブロモエテニル）−１−［４−ヒドロ
    キシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロ
    ペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
    である請求項１記載の化合物。
20. 【請求項２０】　　［１Ｒ−（１α，３α，５β）］−
    ３−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−ヒ
    ドロキシ−２−メチレンシクロペンタンメタノールであ
    る請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】　　［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β
    ］］−５−（２−クロロエテニル）−１−［４−ヒドロ
    キシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロ
    ペンチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
    である請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】　　［１Ｓ−［１α（Ｅ），３α，４β
    ］］−１−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル
    ）−２−メチレンシクロペンチル］−５−（２−ヨード
    エテニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
    である請求項１記載の化合物。