JPH04264085A - ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】本発明は単独でまたは不活性補助剤との
組み合わせで、精神病治療に有用である式１

【化４】 （式中Ｒ１およびＲ２は独立して水素または低級アルキ
ルであり；Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはアルキ
ルであり；ＸおよびＹは独立して水素、アルキル、アル
コキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；ｍ
は２、３または４である）で表される化合物または光学
異性体またはその製薬的に許容しうる酸付加塩に関する
。

【０００２】好ましい３−ジフェニルメトキシ−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジ
ノンは、Ｒ１およびＲ２が独立して水素またはアルキル
でありそしてｍが４である化合物である。

【０００３】本明細書中で使用されている「アルキル」
の用語は、不飽和を全く含まないで１〜７個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。例
としてはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル
、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキ
シル、４−ヘプチル等を挙げることができる。「アルコ
キシ」の用語はエーテル酸素を介して結合されたアルキ
ルからなっていて、その自由原子価結合を該エーテル酸
素から有している一価置換基を意味する。例としてはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジ
メチルエトキシ、ペントキシ、３−メチルペントキシ、
２−エチルペントキシ等を挙げることができる。 「ハロゲン」の用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素
からなる族の１つを意味する。前記基のいずれもに適用
される「低級」の用語は６個までの炭素原子を有する炭
素骨格からなる基を意味する。

【０００４】対称の要素を欠く本発明化合物は光学対掌
体およびそのラセミ体として存在する。光学対掌体は、
例えば塩基性アミノ基の存在を特徴とする本発明化合物
と光学活性酸とのジアステレオマー塩の分離を包含する
標準的な光学分割手法により対応するラセミ体から製造
されうるか、または光学活性プレカーサからの合成によ
って製造されうる。

【０００５】本発明は全ての光学異性体およびそのラセ
ミ体を包含する。本明細書中に示した各化合物の式は該
記載化合物の全ての可能な光学異性体を包含することを
意図している。

【０００６】〔本発明化合物の製法〕本発明化合物であ
る式１の新規８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチル
アルキルチアゾリジノンは式２

【化５】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前述の定義を
有しそしてＨａｌはハロゲンである）の３−（ハロアル
キル）−４−チアゾリジノン〔これの製造はＥＰ−Ａ−
０３１６７２３号に記載されている〕を式３

【化６】 （式中ＸおよびＹは前述の定義を有する）の３−ジフェ
ニルメトキシ−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ンと縮合させることにより製造される。この縮合は酸受
容体、置換促進剤および適当な溶媒の存在下においてハ
ライド２をアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン３で処
理することによって遂行するのが好都合である。酸受容
体としてはアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭
酸塩例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カ
リウム並びに炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムお
よび炭酸水素カリウムを挙げることができる。炭酸カリ
ウムがより好ましい。置換促進剤としてはアルカリ金属
ハライド例えばヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウム
並びに臭化ナトリウムおよび臭化カリウムを挙げること
ができる。ヨウ化カリウムがより好ましい。適当な溶媒
としては例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミドおよびアセトニトリルを挙げることができる。ア
セトニトリルがより好ましい。縮合が行われる温度は狭
く臨界的ではない。しかし、穏当な縮合速度を確実に得
るには約５０℃から縮合媒体のおよその還流温度までの
温度で縮合を行うのが望ましい。約７０℃から縮合媒体
のおよその還流温度までの反応温度がより好ましい。

【０００７】

【発明の効果】本発明の８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクチルアルキルチアゾリジノンは、哺乳動物におい
てアポモルフィン生起によるよじ登りを遮断することが
できるために精神病治療に有用である。

【０００８】〔抗精神病活性についての薬理試験〕抗精
神病活性は　Ｐ．　Ｐｒｏｔａｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，　
Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　５０，　１　（
１９７６）　およびＢ．　Ｃｏｓｔａｌｌ，　Ｅｕｒ．
　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　５０，　３９　（１
９７８）　に記載のと同様の手法によりマウスのよじ登
り検定で測定される。

【０００９】被検者ＣＫ−１雄マウス（２３〜２７ｇ）
を標準の実験室条件下でグループ収容する。各マウスを
それぞれワイヤメッシュのスティックケージ（４″×４
″×１０″）中に入れ、新しい環境への適応および探査
のために１時間放置する。全ての被検者に３０分間のよ
じ登りを生起させる用量である１．５ｍｇ／ｋｇのアポ
モルフィンを皮下注射する。抗精神病活性を試験すべき
化合物を１０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量でアポモ
ルフィン攻撃の３０分前に腹腔内注射する。

【００１０】よじ登りの評価のためにアポモルフィン投
与の１０分後、２０分後および３０分後に３つの読みを
下記スケールに従って取る。

【００１１】 　　　　よじ登り行動　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　得　　点　　
　　マウスに関して： 　　　　４本の足が底についている（よじ登りなし）　
　　　　　　　０　　　　２本の足が壁についている（
後足のみよじ登り）　　　　１　　　　４本の足が壁に
ついている（完全なよじ登り）　　　　　　２アポモル
フィンの注射前に一貫してよじ登っているマウスは取り
除く。

【００１２】十分に発現された、アポモルフィンによる
よじ登りの場合には動物はより長期間にわたりむしろ静
止状態でケージの壁にぶら下がっている。逆に、単なる
運動刺激によるよじ登りは通常数秒間続くだけである。

【００１３】よじ登り得点を個々に合計し（最高得点；
３つの読みについてマウス１匹当たり６点）、次に対照
群（ビヒクルを腹腔内に、アポモルフィンを皮下に投与
）の全得点を１００％に設定する。９５％信頼限界を有
するＥＤ５０値を線形回帰分析により計算する。代表の
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチア
ゾリジノン並びに２つの標準抗精神病剤のＥＤ５０値で
示された抗精神病活性は下記表１に示すとおりである。

【００１４】

【表１】

【００１５】精神病治療を必要とする患者に本発明の８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾ
リジノンを１日につき体重１ｋｇ当たり０．０１〜５０
ｍｇの経口、非経口または静脈内有効投与量として投与
すると抗精神病活性が得られる。特に好ましい有効量範
囲は１日につき体重１ｋｇ当たり約１〜５ｍｇである。 しかしながら、いずれもの個々の患者にとっての具体的
な投与量範囲は各個人の必要性並びに前記化合物の投与
を管理、監督する人の専門的な判断によって調整される
べきであることは理解されよう。さらに、本明細書中に
記載の投与量は単に例示であって、決して本発明の範囲
または実施を制限するものではないことも理解されよう
。

【００１６】〔副作用についての薬理試験〕望ましくな
い錐体外路の副作用活性の可能性は　Ｎ．Ｅ．　Ａｎｄ
ｅｎ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｈａｒｍａ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，　１９，　６２７　（１９６７）　および　
Ａ．Ｍ．　Ｅｒｎｓｔ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅｒｌ．），　１０
，　３１６　（１９６７）　に記載のと同様の手法によ
ってアポモルフィン常同症阻止検定で測定される。

【００１７】この検定では雄のウイスタル（Ｗｉｓｔａ
ｒ）ラット（１２５〜２００ｇ）の各グループを用い、
食物および水は任意に摂取させる。薬物は蒸留水を用い
て調製するが、不溶性の場合には適当な表面活性剤を加
える。投与経路は変更可能であり、投与量は１０ｍｌ／
ｋｇである。 第１スクリーンでは６匹からなるグループサイズを用い
る。得点をつける１時間前に薬物を投与し、各動物を個
々の透明プラスチックケージ（２４×１４×１３ｃｍ）
中に入れる。対照グループはビヒクルを摂取する。アポ
モルフィン塩酸塩溶液は０．０３％アスコルビン酸原液
（１％塩水１００ｍｌ中に入れたアスコルビン酸３０ｍ
ｇ）中において１５ｍｇ／１０ｍｌの濃度で調製し、そ
の結果溶液中にあるアポモルフィン塩酸塩の安定性が増
大される。アポモルフィン塩酸塩溶液を１ｍｌ／ｋｇの
用量で、１．５ｍｇ／ｋｇの投与量において皮下（ｓ．
ｃ．）投与する。 薬物投与の５０分後に常同症行動が注目される。常同症
活性は反復状態で起こるクンクンかぐ、なめるまたはか
む行動として定義されそして中断することなく絶えずク
ンクンかぐこと、なめることまたはかむこととして評価
される。この行動が中断される場合にはその動物は正常
になったとみなされる。

【００１８】薬物の有効％は各グループで正常になった
動物の数によって測定される。この検定においてほとん
ど効果を示さない抗精神病剤は、哺乳動物において望ま
しくない錐体外路の副作用および／または遅発性運動異
常症を起こす傾向が少ないと予想される。（Ｎ．Ｃ．　
Ｍｏｏｒｅ　ａｎｄ　Ｓ．　Ｇｅｒｓｈｏｎ，　Ｃｈｉ
ｎｉｃａｌ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　
１２，１６７　（１９８９）　参照）。

【００１９】１０匹のグループサイズを用いそして任意
の方法で動物に投与する以外は第１スクリーンと同一方
法で投与量−応答の実験をする。１つのグループはビヒ
クルを摂取する。常同症に対するＥＤ５０はプロビット
分析によって計算する。

【００２０】本発明の代表的な８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン並びに２つの
標準物質についての、アポモルフィン生起による常同症
の阻止は下記表２に示すとおりである。

【００２１】

【表２】

【００２２】本発明化合物の例は下記のとおりである。 ａ．　　３−〔２−〔３−（ジフェニルメトキシ）−８
−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−イル〕エ
チル〕−５，５−ジメチル−４−チアゾリジノン；ｂ．
　　３−〔３−〔３−（ジフェニルメトキシ）−８−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−イル〕プロピ
ル〕−５，５−ジメチル−４−チアゾリジノン；ｃ．　
　３−〔４−〔３−（２−メチルフェニルフェニルメト
キシ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８
−イル〕ブチル〕−５，５−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン； ｄ．　　３−〔４−〔３−（２−ブロモフェニルフェニ
ルメトキシ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン−８−イル〕ブチル〕−５，５−ジメチル−４−チア
ゾリジノン；および ｅ．　　３−〔４−〔３−（２−トリフルオロフェニル
メトキシ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−８−イル〕ブチル〕−５，５−ジメチル−４−チアゾ
リジノン

【００２３】本発明化合物の有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセル剤または錠剤で経口的に、滅菌
性の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場
合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができ
る。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効であるけれ
ども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のために
それらの製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されか
つ投与されうる。

【００２４】製薬的に許容しうる好ましい付加塩として
は無機酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カル
ボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カル
ボン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩がある。

【００２５】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼ
ラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮さ
れうる。経口治療投与の場合には前記化合物は賦形剤と
ともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム剤
等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも０
．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々
の形態によって変更されることができそして好都合には
単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このような
組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１．０〜３０
０ｍｇを含有するように調製される。

【００２６】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等また以
下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微結
晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばア
ルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンス
ターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまた
はステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；滑沢剤例えばコロ
イド性二酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースまた
はサッカリン、または香味剤例えばペパーミント、サリ
チル酸メチルまたはオレンジ香料を加えることができる
。単位剤形がカプセルである場合には、それは前記型の
物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することができ
る。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形態
を調整するその他種々の物質例えばコーティング剤を含
有しうる。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラック
またはその他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シ
ロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロース
およびある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含有
することができる。これら種々の組成物を調製する際に
用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純粋か
つ無毒でなければならない。

【００２７】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができる
。これらの製剤は少なくとも０．１％の前記化合物を含
有すべきであるが、しかしその重量の０．５〜約５０％
で変更されてもよい。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である
。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投
与量単位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する
ように調製される。

【００２８】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン
、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；
抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリ
ウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張
度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。 該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨
て注射器または多重投与用バイアル中に封入されること
ができる。

【００２９】

【実施例】以下に本発明の実施例を説明のために記載す
るが、それらは本発明を限定するものではない。 実施例１ ３−〔４−（３−ジフェニルメトキシ）−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン−８−イル〕ブチル−５−
メチル−４−チアゾリジノン塩酸塩 窒素下で、乾燥アセトニトリル（１６０ｍｌ）中に入れ
た３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チアゾ
リジノン（４．５ｇ）、３−（ジフェニルメトキシ）−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（５．２５ｇ
）、炭酸カリウム（５．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム
（２００ｍｇ）の混合物を撹拌しながら還流化で６時間
加熱した。 反応混合物を室温に冷却させ次いでさらに４８時間撹拌
した。次に混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。 溶離剤として１：１　メタノール：ジクロロメタンを用
いてシリカ上で残留物をクロマトグラフィー処理した。 適切なフラクションを集め、合一しついで真空中で濃縮
した。残留物をジエチルエーテル中に取り入れ、塩酸塩
をジエチルエーテル中に入れた塩化水素の添加によって
沈殿させた。沈殿を集め、ジクロロメタン：ジエチルエ
ーテルから再結晶して生成物４．１７ｇ（４６．４％）
を得た。融点　２００〜２０３℃。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして）計算
値：Ｃ　　６７．１１％　　　　Ｈ　　７．４４％　　
　　Ｎ　　５．５９％実測値：Ｃ　　６７．１５％　　
　　Ｈ　　７．４３％　　　　Ｎ　　５．５８％

【００
３０】実施例２ ３−〔４−（３−ジフェニルメトキシ）−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタン−８−イル〕ブチル−５，
５−ジメチル−４−チアゾリジノン塩酸塩 窒素下、３−（４−ブロモブチル）−５，５−ジメチル
−４−チアゾリジノン（５．００ｇ）、３−ジフェニル
メトキシ−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン（
６．０６ｇ）、炭酸カリウム（８．００ｇ）、ヨウ化ナ
トリウム（２５０ｍｇ）およびアセトニトリル（２００
ｍｌ）の混合物を８０℃で加熱した。１８時間後に混合
物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾過ケーキをジクロ
ロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を
エーテル（２３０ｍｌ）中に取り入れ、５％水酸化ナト
リウム溶液（２×１００ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、ブ
ライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥しついで濾液を濃縮した。溶離剤として１％水酸化
アンモニウム：９％メタノール：９０％ジクロロメタン
を用いる、シリカでのクロマトグラフィーによって残留
物を精製した。適切なフラクションを集め、合一した。 塩酸塩は、エーテル中に入れた塩化水素の添加によって
沈殿させた。ジクロロメタン／エーテルからの再結晶に
より生成物２．２０ｇ（２２％）を得た。融点　１５１
〜１５３℃。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式１ 【化１】 （式中Ｒ１およびＲ２は独立して水素または低級アルキ
   ルであり；Ｒ３およびＲ４は独立して水素または低級ア
   ルキルであり；ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ
   ルであり；ｍは２、３または４である）で表される化合
   物またはその光学異性体またはその製薬的に許容しうる
   塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１およびＲ２が独立して水素または
   低級アルキルであり；そしてｍが４である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】　　３−〔４−（３−ジフェニルメトキシ
   ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−イ
   ル〕ブチル−５−メチル−４−チアゾリジノンである請
   求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　３−〔４−（３−ジフェニルメトキシ
   ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−イ
   ル〕ブチル−５，５−ジメチル−４−チアゾリジノンで
   ある請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】　　活性成分としての請求項１記載の式１
   の化合物およびそれに適した担体を含有する医薬組成物
   。
6. 【請求項６】　　抗精神病活性を有する医薬を製造する
   ための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
7. 【請求項７】　　式２ 【化２】 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前述の定義を
   有する）の化合物を式３ 【化３】 （式中ＸおよびＹは前述の定義を有する）の化合物と縮
   合させることからなる請求項１記載の化合物の製造方法
   。
8. 【請求項８】　　縮合を酸受容体、置換促進剤および適
   当な溶媒の存在下で行う請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】　　酸受容体として炭酸カリウムを用いそ
   して置換促進剤としてヨウ化カリウムを用いる請求項８
   記載の方法。