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JPH04221316A - 合成脂質を含んで成る非経腸投与用リポゾーム製剤 - Google Patents

合成脂質を含んで成る非経腸投与用リポゾーム製剤

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Publication number
JPH04221316A
JPH04221316A JP3069856A JP6985691A JPH04221316A JP H04221316 A JPH04221316 A JP H04221316A JP 3069856 A JP3069856 A JP 3069856A JP 6985691 A JP6985691 A JP 6985691A JP H04221316 A JPH04221316 A JP H04221316A
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JP
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cis
zinc
octadecenoyl
component
substantially pure
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Granted
Application number
JP3069856A
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Peter Schneider
シュナイダー ペーター
Hoogevest Peter Van
ペーター　ファン　フーゲベスト
Hans G Capraro
ハンス　ゲオルク　カプラロ
Ute Isele
ウテ　イゼル
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of JPH085793B2 publication Critical patent/JPH085793B2/ja
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、亜鉛−フタロシアニン
（ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）錯体及び実質的に純
粋な合成リン脂質を含んで成る非経腸的に投与可能なリ
ポゾーム分散体又はそのために使用し得る乾燥調製物の
形の医薬組成物、これらの医薬組成物を製造するための
新規な発明的方法、並びに静脈内投与可能なリポゾーム
分散体の製造のための前記乾燥調製物の使用、並びに乾
燥調製物の製造のための実質的に純粋な合成リン脂質及
び亜鉛−フタロシアニン錯体の使用、に関する。本発明
はさらに、ヒト又は動物の療法的処置のための方法にお
ける前記医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】亜鉛−フタロシアニン錯体それ自体、及
び腫瘍の処置における光化学療法（ｐｈｏｔｏｄｙｎａ
ｍｉｃ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）　におけるその療
法的使用が知られている。Ｊ．Ｄ．Ｓｐｉｋｅ，Ｐｈｏ
ｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．４３，６９１（１
９８６）を参照のこと。この亜鉛−フタロシアニン錯体
は水性分散体の形でマウス又はラットに腹腔内にインビ
ボ投与され、そして実験動物に誘発された癌が高エネル
ギー光線により、好ましくは集中可視光線（ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｅｄ　ｖｉｓｉｂｌｅ　ｌｉｇｈｔ）（ＬＡ
ＳＥＲ）　により照射される。
【０００３】ヒトの療法における腹腔内投与形の使用は
一般に、腹腔への穿刺により惹起される痛み及び熟練し
た医師への過大な要求のため問題を生じさせる。従って
、患者に一層受け入れられやすくしかし投与されるべき
亜鉛−フタロシアニン錯体の全身的分配を保証すること
ができる他の非経腸的投与形を見出すための試みが行わ
れている。
【０００４】静脈内投与形は活性成分の全身的分配をも
たらすが、しかし活性成分が水性射注液中に均一に分散
されることを必要とする。従って、適当な静脈内投与形
の製造のため、ほとんど溶解しない亜鉛−フタロシアニ
ン錯体ではなくその水溶性誘導体を使用することが提案
されている。Ｊ．Ｒｏｕｓｓｅａｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ａ
ｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．　３６，７０９（１
９８５）。
【０００５】亜鉛−フタロシアニン錯体のポルフィリン
核へのスルホニル基のごとき親水性基の導入が該錯体の
水溶性を増加させるが、得られる誘導体は幾つかのレジ
オアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）　を伴うモノ
−〜テトラ−置換誘導体の不均一混合物から成るため、
標準性に欠けそして医薬用途のために適当でない。Ｆ．
Ｈ．Ｍｏｓｅｒ　ら、Ｔｈｅ　Ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎ
ｉｎｅｓ，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ，１９８３，Ｖｏｌ　Ｉ
Ｉ，２０頁を参照のこと。多くの異性体的誘導体の分離
は非現実的な出費を伴うであろう。
【０００６】他の方法として、化学的に純粋な水不溶性
の亜鉛−フタロシアニン錯体をビヒクルの添加によって
水性相中に可溶化することが提案されている。例えば、
リン脂質、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン
、の形の適当な溶解剤を用いて、水性相に実質的に均一
に分散し得る単ラメラ（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ）　リ
ポゾーム中に錯体を封入することができる。Ｅ．Ｒｅｄ
ｄｉ　ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９８７），５６
　５９７−６００頁を参照のこと。
【０００７】しかしながら、この均一リポゾーム分散体
は、毒性を有するピリジンを比較的多量に使用するいわ
ゆる注入法（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）に従
って調製されるため、ヒトに静脈内投与するためにはな
お適当ではない。 Ｇ．Ｖａｌｄｕｇａ　ら、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．２９，５９−６５（１９８７）を参照のこと。ピ
リジンは、亜鉛−フタロシアニン錯体が多少なりとも溶
解する数少い溶剤の１つである。
【０００８】その溶液がエタノールにより希釈され、そ
してこのピリジン含有エタノール溶液が上昇した温度に
おいて水又は緩衝液中に注入される。この方法によれば
、共沸混合物の形成の結果として毒性溶剤ピリジンの残
留物が常に水相中に残るであろう。
【０００９】有機溶剤を使用しない他の方法によるリポ
ゾーム分散体の調製も問題を生じさせる。水性リポゾー
ム分散体の形成のために凍結乾燥物又は蒸発残渣のごと
き溶剤不含有乾燥調製物が使用される場合でも、脂質成
分の親脂性及び水不溶性のため、これらの乾燥調製物の
調製は選択された有機溶剤又は溶剤混合物中の溶液から
のみ行い得る。
【００１０】使用される亜鉛−フタロシアニン錯体及び
リン脂質の両者はそれらの溶剤中に完全に溶解しなけれ
ばならない。溶剤の蒸発は均一で且つ多孔性の粉末を提
供しなければならない。成分は分離してはならない。な
ぜなら、分離すれば乾燥調製物の凝集、及びリポゾーム
の形成ではなく分散性にとぼしい凝集体、例えば大形ミ
セル、の形成が生じ、この大形ミセルは塞栓を生じさせ
る可能性があるからである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の基礎を成す課
題は、亜鉛−フタロシアニン錯体及びリン脂質成分が完
全に溶解する溶剤であって、除去不能な溶剤残渣から成
るその残留物量が静脈内製剤にとって毒性的に無害な３
％未満である溶剤を用いて、非経腸的投与、特に静脈内
投与可能なリポゾーム分散体を調製することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、ａ）亜鉛−フ
タロシアニン錯体、 ｂ）次の式（Ｉ）：
【化３】 （式中、Ｒ１　は偶数個の炭素原子を有するＣ１０〜Ｃ
２０−アルカノイルであり、Ｒ２　は偶数個の炭素原子
を有するＣ１０〜Ｃ２０−アルケノイルであり、Ｒａ　
，Ｒｂ　及びＲｃ　は水素又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキ
ルであり、そしてｎは２〜４の整数である）で表わされ
る実質的に純粋な合成リン脂質、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、次
の式（ＩＩ）：
【化４】 （式中、Ｒ３　及びＲ４　はそれぞれ独立に偶数個の炭
素原子を有する他のＣ１０〜Ｃ２０−アルケノイルであ
り、ｎは１〜３の整数であり、そしてＹ＋　は医薬とし
て許容される塩基の陽イオンである）で表わされる実質
的に純粋な合成リン脂質、並びにｄ）医薬として許容さ
れるキャリヤー液体及び場合によっては非経腸投与形の
ために適当な水溶性賦形剤、を含んで成る非経腸的に投
与可能なリポゾーム分散体の形の医薬組成物に関する。
【００１３】
【具体的な説明】本明細書において使用される用語及び
定義は、本発明の記載の文脈の中で好ましくは次の意味
を有する。「医薬組成物」なる語は、ヒト及び動物、特
にヒトに非経腸投与、本件においては特に静脈内投与す
るために適当であり、そして種々の疾患、本件において
は特に腫瘍、の処置のために使用され得る、複数の物質
の混合物と定義される。
【００１４】非経腸的に投与可能なリポゾーム分散体は
、リン脂質（Ｉ）及び場合によってはリン脂質（ＩＩ）
　の１つの二重層構造（ｄｏｕｂｌｅ−ｌａｙｅｒ　ａ
ｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）から成りそして内部空間及び球
形を有する（単ラメラ）かあるいはリン脂質（Ｉ）及び
場合によってはリン脂質（ＩＩ）　の複数の同心的二重
層構造から成りそして内部空間及び球形を有する（複数
の二重層又は二重膜の「タマネギの皮」構造−−−　多
ラメラ）　、単ラメラ、多ラメラ、大形及び／又は小形
のリポソームの形態のリポゾームを含んで成る。リポゾ
ームのサイズは、その製造方法に依存して約１．０×１
０−８〜約１．０×１０−５ｍと多様である。
【００１５】様々の種類の活性成分のキャリヤーとして
のリポゾームの療法的使用は知られている。例えば、蛋
白質、例えば抗体もしくは酵素、ホルモン、ビタミン又
は遺伝子のキャリヤーとして、あるいは分析目的のため
、標識された化合物のキャリヤーとして、リポゾームが
提案されている。
【００１６】リポゾームに基礎を置く医薬投与形が、Ｇ
ｒｅｇｏｒｉａｄｉｓＧ．　（編集）　による概説書Ｌ
ｉｐｏｓｏｍｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ　ＩＩ
，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ，Ｐ
ｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ｍａｔｅｒ
ｉａｌ，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ　１９８４に記載されてい
る。Ｋｎｉｇｈｔ，Ｃ．Ｇ．（編集）による概説書Ｌｉ
ｐｏｓｏｍｅｓ：Ｆｒｏｍ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ　ｔｏ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｐｐ
ｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８１　に
は、リポゾームに基礎を置く医薬投与形の利点が１６章
　１６６頁に要約されている。
【００１７】本発明のリポゾーム分散体は固体粒子及び
大形の脂質凝集体を含有せず、室温にて数日間〜数週間
にわたる貯蔵に対して安定であり、成分の比率に関して
再現性があり、使用される脂質成分及び有機溶剤の残留
量に関して毒性の点で無害であり、そしてインビトロ及
びインビボでの知見に基づいて非経腸的、特に静脈内に
ヒトに投与するのに適している。
【００１８】特にことわらない限り、有機基、例えば低
級アルキル基、低級アルキレン基、低級アルコキシ基、
低級アルカノイル基等に関して使用される「低級」なる
語は、その様に標示された有機基が７個以下、そして好
ましくは４個以下の炭素原子を含有することを意味する
。
【００１９】式（Ｉ）及び（ＩＩ）　のリン脂質の命名
法並びに炭素原子の番号付与は、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．７９，１１−２１（１９７７）”Ｎｏｍ
ｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｓ”，ＩＵＰＡ
Ｃ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（ＣＢＮ）　
（ｓｎ−命名、立体特異的番号付与）の推奨に従ってい
る。
【００２０】亜鉛−フタロシアニン錯体ａ）は、Ｇ．Ｖ
ａｌｄｖｇａ　らによる刊行物Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．ａ
ｎｄ　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４８，Ｎｏ
．１（１９８８）、１〜５頁の第１頁に記載されている
化合物であり、この化合物は古くから知られている。
【００２１】式（Ｉ）及び（ＩＩ）　の合成脂質の純度
は９０重量％より高く、しかし好ましくは９５重量％よ
り高い。 この純度の程度は、既知の分析法、例えばクロマトグラ
フィー、例えばＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー又は
ペーパークロマトグラフィーにより証明することができ
る。
【００２２】式（Ｉ）のリン脂質において、「偶数個の
炭素原子を有するＣ１０〜Ｃ２０−アルカノイル」とし
てのＲ１　は、好ましくはｎ−ドデカノイル、ｎ−テト
ラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイル、ｎ−オクタデカ
ノイル又はｎ−イコサノイルである。
【００２３】式（Ｉ）のリン脂質において、「偶数個の
炭素原子を有するＣ１０〜Ｃ２０−アルケノイルとして
のＲ２　は、好ましくは９−ｃｉｓ−ドデセノイル、９
−ｃｉｓ−テトラデセノイル、９−ｃｉｓ−ヘキサデセ
ノイル、６−ｃｉｓ−オクタデセノイル、６−ｔｒａｎ
ｓ　−オクタデセノイル、９−ｃｉｓ−オクタデセノイ
ル、９−ｔｒａｎｓ　−オクタデセノイル、１１−ｃｉ
ｓ−オクタデセノイル又は９−ｃｉｓ−イコセノイルで
ある。
【００２４】式（Ｉ）のリン脂質において、Ｒａ　，Ｒ
ｂ　及びＲｃ　は好ましくはＣ１　〜Ｃ４　−アルキル
、特にメチルである。
【００２５】式（Ｉ）のリン脂質において、ｎは２〜４
の整数、好ましくは２である。式−（Ｃｎ　Ｈ２ｎ　）
　−の基は直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基であり、
例えば１，１−アルキレン基；１，１−、１，２−もし
くは１，３−プロピレン基；又は１，２−、１，３−も
しくは１，４−ブチレン基である。１，２−エチレン基
（ｎ＝２）が好ましい。
【００２６】式（Ｉ）の特に好ましいリン脂質において
、Ｒ１　はｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、
ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−オクタデカノイルであり
、Ｒ２　は９−ｃｉｓ−ドデセノイル、９−ｃｉｓ−テ
トラデセノイル、９−ｃｉｓ−ヘキサデセノイル、９−
ｃｉｓ−オクタデセノイル又は９−ｃｉｓ−イコセノイ
ルであり、Ｒａ　，Ｒｂ　又はＲｃ　はメチルであり、
そしてｎは２である。
【００２７】式（Ｉ）の特に好ましいリン脂質は、９０
％より高い純度を有し、しかし好ましくは９５％より高
い純度を有する、合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−
（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスフ
ァチジルコリンである。式（ＩＩ）　のリン脂質におい
て、Ｒ３　及びＲ４　は、式（Ｉ）のもとでＲ１　及び
Ｒ２　について定義した通りである。
【００２８】式　（ＩＩ）　のリン脂質において、「偶
数個の炭素原子を有するＣ１０〜Ｃ２０−アルケノイル
としてのＲ３　及びＲ４　は、好ましくは９−ｃｉｓ−
ドデセノイル、９−ｃｉｓ−テトラデセノイル、９−ｃ
ｉｓ−ヘキサデセノイル、６−ｃｉｓ−オクタデセノイ
ル、６−ｔｒａｎｓ　−オクタデセノイル、９−ｃｉｓ
−オクタデセノイル、９−ｔｒａｎｓ　−オクタデセノ
イル、１１−ｃｉｓ−オクタデセノイル又は９−ｃｉｓ
−イコセノイルである。
【００２９】医薬として許容される塩基の陽イオンＹ＋
　は、例えば、アルカリ金属イオン、例えばリチウム、
ナトリウムもしくカリウムイオン、アンモニウムイオン
、モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキ
ルアンモニウムイオン、例えばトリメチル−、エチル−
、ジエチル−もしくはトリエチル−アンモニウムイオン
、テトラメチルアンモニウムイオン、２−ヒドロキシエ
チル−ｔｒｉ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル−アンモニウム
イオン、例えばコリン陽イオン、又は２−ヒドロキシエ
チルアンモニウムイオン、あるいは塩基性アミノ酸の陽
イオン、例えばリジン又はアルギニンの陽イオンである
。
【００３０】Ｙ＋　は好ましくはナトリウムイオンであ
る。式　（ＩＩ）　の特に好ましいリン脂質において、
Ｒ３　とＲ４　は同一であり、そして例えば９−ｃｉｓ
−ドデセノイル、９−ｃｉｓ−テトラデセノイル、９−
ｃｉｓ−ヘキサデセノイル、９−ｃｉｓ−オクタデセノ
イル又は９−ｃｉｓ−イコセノイルであり、ｎは１であ
り、そしてＹ＋　はナトリウムイオンである。
【００３１】式（ＩＩ）　の特に好ましいリン脂質は、
９０％より高い純度を有し、しかし好ましくは９５％よ
り高い純度を有する、合成１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オ
クタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルＳ−セリ
ン・ナトリウムである。
【００３２】式（Ｉ）及び（ＩＩ）　のリン脂質におけ
るアシル基について下記のカッコ内に記載する名称は慣
用名称である：９−ｃｉｓ−ドデセノイル（ラウロレオ
イル）、９−ｃｉｓ−テトラデセノイル（ミリストレオ
イル）、９−ｃｉｓ−ヘキサデセノイル（パルミトレオ
イル）、６−ｃｉｓ−オクタデセノイル（ペトロセロイ
ル）、６−ｔｒａｎｓ　−オクタデセノイル（ペトロセ
ライドイル）、９−ｃｉｓ−オクタデセノイル（オレオ
イル）、９−ｔｒａｎｓ−オクタデセノイル（エライド
イル）、１１−ｃｉｓ−オクタデセノイル（バクセノイ
ル）、９−ｃｉｓ−イコセノイル（ガドレオイル）、ｎ
−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデカノイル
（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パルミトイ
ル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイル）、ｎ−イ
コサノイル（アラキドイル）。
【００３３】医薬として許容されるキャリヤー液ｄ）中
で、成分ａ）及びｂ）、又は成分ａ），ｂ）及びｃ）は
リポゾームの形、好ましくは多ラメラリポゾームの形で
存在し、そして数日間又は数週間にわたり固体又は固体
凝集物、例えばミセルの再形成がない態様で存在し、そ
して前記成分を含んで成る透明な液体又は幾つかの場合
にはわずかに乳白の液体を、必要に応じて濾過した後に
、非経腸的に、好ましくは静脈内に投与することができ
る。
【００３４】キャリヤー液体ｄ）は、例えば、等張条件
を確立するために必要な医薬として許容される非毒性の
水溶性賦形剤、例えばイオン性添加剤、例えば塩化ナト
リウム、又は非イオン性添加剤（構造形成剤）、例えば
ソルビトール、マンニトール、グルコースもしくはラク
トースを含んでなる。特に、乾燥調製物は、非経腸的に
投与可能な溶液において等張条件を確立するために必要
な添加剤、例えば塩化ナトリウム又はマンニトールを記
載される量で含んで成る。
【００３５】溶液中又は乾燥調製物中の適当な水溶性賦
形剤はまた、液体医薬組成物のために使用することがで
きる真の意味での湿潤剤又は界面活性剤、特に脂肪酸ポ
リヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性界面活
性剤、例えばソルビタンモノラウレート、モノオレエー
ト、モノステアレートもしくはモノパルミテート、ソル
ビタントリステアレートもしくはトリオレエート、脂肪
酸ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチ
レンアダクト、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モ
ノパルミテート、トリステアレートもしくはトリオレエ
ート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば
ポリオキシエチルステアレート、ポリエチレングリコー
ル４００　ステアレート、ポリエチレングリコール２０
００ステアレート、特にＰｌｕｒｏｎｉｃ　（商標）　
タイプ（Ｗｙａｎｄｔｔｅ　Ｃｈｅｍ．Ｃｏｒｐ．）　
又はＳｙｎｐｅｒｎｉｃ（商標）　タイプ（ＩＣＩ）の
エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックポリマ
ーである。
【００３６】リポゾーム分散体は乾燥調製物から調製す
ることができ、本発明はまたこの乾燥調製物にも関する
。
【００３７】本発明はまた、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲｃ　並びに
ｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の実質的に純粋な
合成リン脂質、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、Ｒ
３　，Ｒ４，Ｙ＋　及びｎが前に定義した通りである式
（ＩＩ）　の実質的に純粋な合成リン脂質、並びに場合
によっては、 ｄ）静脈内投与のために適当な水溶性賦形剤、を含んで
成る乾燥調製物の形の医薬組成物に関する。
【００３８】乾燥調製物は、任意の熱乾燥工程、例えば
室温もしくは上昇した温度での蒸発、又は好ましくは凍
結乾燥、の後に得られる残渣であって、この残渣は、１
％（重量％）未満、好ましくは０．５％未満の有機溶剤
残留物、例えばピリジン、ｔｅｒｔ−ブタノール又はジ
メチルスルホキシドを含有する。
【００３９】乾燥調製物中で、亜鉛−フタロシアニン錯
体は、式（Ｉ）のリン脂質及び場合によっては式（ＩＩ
）　のリン脂質−−−　成分ｂ）及び場合によっては成
分ｃ）の合計量に対して、０．１〜５．０重量％、好ま
しくは０．１〜１．０重量％の比率で存在する。乾燥調
製物中で、式（Ｉ）のリン脂質（レシチン成分）と式（
ＩＩ）　のリン脂質（セリン成分）との比は約５０：５
０　（重量）　、好ましくは７０：３０（重量）　であ
る。
【００４０】本発明の乾燥調製物は、良好な充填特性、
単位投与形に導入される量（重量）の正確な再現性及び
貯蔵安定性により他のものから区別される。
【００４１】本発明はまた、非経腸的に投与可能なリポ
ゾーム分散体の形の医薬組成物の製造方法に関し、この
方法は、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲｃ　並びに
ｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の実質的に純粋な
合成リン脂質、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、Ｒ
３　，Ｒ４，Ｙ＋　及びｎが前に定義した通りである式
（ＩＩ）　の実質的に純粋な合成リン脂質、並びに場合
によっては、 ｄ）非経腸投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含ん
で成る乾燥調製物を水性相に分散せしめ、そして場合に
よっては、生じた水性分散体をｐＨ７．０〜７．８に緩
衝化し、そして／又は所望の直径範囲を有するリポゾー
ム画分を単離する、ことを含んで成る。
【００４２】この方法の個々の段階はそれ自体既知の方
法で、本発明に従って得られる乾燥調製物を、リポゾー
ム分散体の形で投与するに先立って、記載される量の液
体、特に注射用無菌（パイロジエン不含有）水中に再構
成することにより行われる。
【００４３】分散は、例えば、あらかじめ乾燥調製物が
添加されている水性相を振とう（例えばボルテックスミ
キサーを用いる）又は攪拌により行われる。大形、小形
、単ラメラ性又は多ラメラ性であることができるリポゾ
ームの形成は、自発的に、すなわち外部エネルギーのさ
らなる供給を伴わないで、そして高速で行われる。約０
．１〜５０重量％　（水性分散体の全重量に対して）　
、好ましくは２〜２０重量％、の乾燥調製物を水性相に
分散させることが可能である。
【００４４】酸性又は塩基性の水性分散体は好ましくは
、ｐＨ７．０〜７．８、好ましくはｐＨ７．２〜７．４
に緩衝化される。場合によっては、このｐＨにすでに緩
衝化されている水性緩衝液中で分散を行う。
【００４５】分散は、約３６℃より低温において、好ま
しくは室温において行われる。適当な場合には、この工
程は冷却しながら、そして／又は不活性ガス雰囲気、例
えば窒素もしくはアルゴン雰囲気のもとで行われる。得
られるリポゾームは水相中で長時間（数週間又は数ケ月
間まで）安定である。
【００４６】形成されるリポゾームのサイズは、特に、
活性成分の量及びリピド成分、その混合比率、及び水性
分散体中の諸成分の濃度、並びに調製方法に依存する。 例えば、リピド成分の濃度を上昇又は低下せしめること
により、小形又は大形のリポゾームの比率が高い水性相
を生成せしめることができる。
【００４７】リポゾーム分散体の後処理、例えば超音波
による処理又は直孔（ｓｔｒａｉｇｈｔ　ｐｏｒｅｄ）
フィルター　（例えばＮｕｃｌｅｏｐｏｒｅ、商標）　
を通しての押出し、によりリポゾームの特に均一なサイ
ズ分布を得ることができる。
【００４８】小形のリポゾームを含有する画分からの大
形リポゾームの画分の分離又は単離は、常用の分離方法
、例えばゲル濾過、例えばキャリヤーとしてＳｅｐｈａ
ｒｏｓｅ（商標）　４Ｂ又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ（商標
）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　ＳＥ）　を用いるゲル濾過に
より、あるいは超遠心での、例えば　１６０，０００×
ｇの重力場を用いてのリポゾームの沈降により行われる
。
【００４９】例えば、数時間例えば約３時間の遠心の後
、この重力場において、大形のリポゾームは沈澱し、他
方小形のリポゾームは分散したまま残り、そしてデカン
トすることができる。遠心分離の反復が、小形のリポゾ
ームからの大形のリポゾームの完全な分離をもたらす。
【００５０】ゲル濾過は特に、水性相中に存在する約６
．０×１０−８ｍの直径を有するすべてのリポゾーム、
そしてさらに未封入の成分及び高分子量凝集体として存
在する過剰の分散した脂質を除去するために、そしてさ
らに比較的均一なサイズのリポゾームの画分を有する水
性分散体を製造するために用いることができる。
【００５１】リポゾームの完全な形成及び水性相中のそ
の含量は、それ自体既知の方法で、種々の物理的測定法
により、例えば電子顕微鏡のもとで凍結破砕及び薄いセ
クションを用いて、あるいはＸ−線回折により、動的光
散乱により、分析用超遠心における濾液の質量測定によ
り、そして特に分光法により、例えば核共鳴スペクトル
（１Ｈ、１３Ｃ及び３１Ｐ）において、証明することが
てきる。
【００５２】本発明はまた、乾燥調製物の形の医薬組成
物の製造方法に関し、この方法は、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲＣ　並びに
ｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の実質的に純粋な
合成リン脂質、並びに ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分として、Ｒ３
　，Ｒ４　，Ｙ＋　及びｎが前に定義した通りである実
質的に純粋な合成リン脂質、を医薬として許容される有
機溶剤（乾燥調製物中のその残留量は毒性の点で無害で
ある）中に溶解し、そして場合によっては、ｄ）非経口
投与形のために適当な水溶性賦形剤及びキャリヤー液体
を添加し、そして前記溶剤又は溶剤混合物を除去する、
ことを含んで成る。
【００５３】乾燥調製物中の残留量が毒性に関して無害
であるような医薬として許容される有機溶剤は、亜鉛−
フタロシアニン錯体並びに可能であればリン脂質成分（
Ｉ）及び（ＩＩ）の透明な溶液の調製のために適当なも
のである。亜鉛−フタロシアニン錯体が溶解する有機溶
剤中にリン脂質が溶解しない場合、それらを第二溶剤、
例えばｔｅｒｔ−ブタノール中に溶解し、そしてその溶
液を亜鉛−フタロシアニン錯体の溶液と混合する。
【００５４】乾燥調製物中に存在する残留量に関して毒
性的要件を満たし且つ亜鉛−フタロシアニンを溶解する
好ましい有機溶剤はジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン及びピペリジン並びにこれらの混合物
である。
【００５５】亜鉛−フタロシアニン錯体はジメチルスル
ホキシド及びＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中
に溶解するが、しかしリン脂質（Ｉ）及び（ＩＩ）は溶
解しない。亜鉛−フタロシアニン錯体並びにリン脂質（
Ｉ）及び（ＩＩ）の両者はピペリジンに溶解する。すべ
ての溶剤は、乾燥調製物中に存在する１％未満、好まし
くは０．５％未満の残留量において毒性に関して無害で
ある。
【００５６】ジメチルスルホキシド又はＮＭＰを使用す
る場合、亜鉛−フタロシアニン錯体を必要最少量のこの
溶剤に溶解し、そしてこの溶液を、亜鉛−フタロシアニ
ン錯体の該溶液と混和性のリン脂質の第二溶液と混合す
る。ジメチルスルホキシド溶液と混和性であるという要
件に加えて、この第二溶剤は、乾燥調製物中に存在する
残留量についての同じ毒性的要件に従うものである。リ
ン脂質（Ｉ）及び（ＩＩ）が完全に溶解するこの様な適
当な溶剤は例えばｔｅｒｔ−ブタノールである。
【００５７】乾燥調製物、好ましくは凍結乾燥物の調製
は、既知の方法を改変することにより、まず導入される
量のリン脂質、例えば１−ヘキサデカノイル−２−（９
−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチ
ジルコリンを、必要であれば穏やかに加熱しながら、溶
解工程のために必要な量のｔｅｒｔ−ブタノール中に溶
解し、そしてこの透明な溶液を、溶解工程のために必要
な量のジメチルスルホキシド又はＮＭＰ中に定義された
量の亜鉛−フタロシアニン錯体を含んで成る第二溶液と
混合することにより行うことができる。
【００５８】あるいは、リン脂質（Ｉ）及び（ＩＩ）を
約０℃〜室温、好ましくは０℃において、そして亜鉛−
フタロシアニン錯体を室温〜約４０℃、好ましくは室温
において、最少必要量のピペリジン又は約１０％までそ
して好ましくは約２〜３％の水を含有するピペリジンに
溶解し、そしてこの透明な溶液から溶剤を除去して乾燥
調製物を製造することが可能である。
【００５９】次に、前記有機溶剤中の透明な溶液を、水
溶性賦形剤特にラクトースのごとき非イオン性添加剤を
含んで成るキャリヤー液体ｄ）と混合することができる
。溶剤混合物を約０℃より低い低温において（凍結乾燥
）又は常温もしくは上昇した温度において（フィルム形
成）除去することにより乾燥調製物を製造することがで
きる。
【００６０】乾燥調製物の製造のために使用される溶剤
混合物はまた、精製の目的で透析することができ、そし
て非イオン性溶剤を含有する透析された水溶性を限外濾
過により濃縮する。次に、好ましくは凍結乾燥により水
を除去することによって乾燥調製物を製造する。凍結乾
燥されるべき測定された量の溶液を単位投与のために適
当な容器、例えばアンプル、例えばガラスバイアルに導
入することができる。
【００６１】次に、充填された容器を約−４０℃〜−５
０℃、好ましくは−４５℃において凍結し、そして徐々
に加熱して最終温度を約２０℃〜３５℃にすることによ
り約０．２〜０．６ｍｂａｒの圧力において凍結乾燥す
ることができる。
【００６２】成分ａ），ｂ）及びｃ）を含んで成る溶剤
又は溶剤混合物を大容器中で冷却することなく直接に乾
燥調製物に転換することができる（フィルム形成法）。 しかしながら、単位投与量を含む小容器からの凍結乾燥
は乾燥調製物それ自体の充填操作を回避し、そしてそれ
故に液体からの単位投与量の正確な分配を可能にするか
ら、この方法が好ましい。
【００６３】驚くべきことに、前記の方法を用いて、乾
燥調製物、特に凍結乾燥物、及びそれから再構成するこ
とができる安定で且つ注射に適するリポゾーム分散体を
再現性よく調製することができる。本発明はまた、静脈
内に投与可能なリポゾーム分散体の調製のための、前記
の方法により得られる乾燥調製の使用に関する。
【００６４】本発明はまた、乾燥調製物特に凍結乾燥物
を調製するために、亜鉛−フタロシアニン錯体並びに式
（Ｉ）のリン脂質成分及び場合によっては式（ＩＩ）の
リン脂質成分を、前記の方法に従って使用することに関
する。
【００６５】本発明はまた、ヒト又は動物の療法的処置
のための方法における、特に腫瘍の処置のための化学療
法における前記医薬組成物の使用に関する。リポゾーム
分散体が非経腸的に、特に静脈内に投与され、そして癌
が高エネルギー光線、好ましくは集中可視光線（ｃｏｎ
ｃｅｎｔｒａｔｅｄ　ｖｉｓｉｂｌｅ　ｌｉｇｈｔ）（
ＬＡＳＥＲ）　により照射される。
【００６６】本発明は好ましくは、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）Ｒ１　がｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル
、ｎ−ヘキサデカノイル又はｎ−オクタデカノイルであ
り、Ｒ２　が９−ｃｉｓ−ドデセノイル、９−ｃｉｓ−
テトラデセノイル、９−ｃｉｓ−ヘキサデセノイル、９
−ｃｉｓ−オクタデセノイル又は９−ｃｉｓ−イコセノ
イルであり、Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲｃ　がメチルであり
、そしてｎが２である式（Ｉ）の実質的に純粋な合成リ
ン脂質、ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分とし
ての、Ｒ３　及びＲ４　が同一でありそして９−ｃｉｓ
−ドデセノイル、９−ｃｉｓ−テトラデセノイル、９−
ｃｉｓ−ヘキサデセノイル、９−ｃｉｓ−オクタデセノ
イル又は９−ｃｉｓ−イコセノイルであり、ｎが１であ
り、そしてＹ＋　がナトリウムイオンである式（ＩＩ）
の実質的に純粋な合成リン脂質、並びに ｄ）医薬として許容されるキャリヤー液体及び場合によ
っては静脈内投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含
んで成る静脈内投与可能なリポゾーム分散体の形の医薬
組成物に関する。
【００６７】本発明は好ましくはまた、前記好ましい成
分ａ）及びｂ）、並びに場合によってはこれらの組合わ
された成分ｃ）及びｄ）静脈内投与形のために適当な水
溶性賦形剤を含んで成る乾燥調製物の形の医薬組成物に
関する。
【００６８】本発明は特に、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホス
ファチジルコリン（Ｉ）、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、実
質的に純粋な合成１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オクタデセ
ノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルＳ−セリン（ＩＩ
）、及び ｄ）医薬として許容されるキャリヤー液体及び場合によ
っては静脈低投与のために適当な水溶性賦形剤を含んで
成る静脈内投与可能なリポゾーム分散体の形の医薬組成
物に関する。
【００６９】本発明は好ましくは特に、ａ）亜鉛−フタ
ロシアニン錯体、 ｂ）実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホス
ファチジルコリン（Ｉ）、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、実
質的に純粋な合成１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オクタデセ
ノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルＳ−セリン（ＩＩ
）　、及び ｄ）静脈内投与のために適当な水溶性賦形剤、を含んで
成る静脈内投与可能な凍結乾燥物の形の医薬組成物に関
する。
【００７０】本発明は特に、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）約７０重量％〔成分ｃ）に基いて〕の実質的に純粋
な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ−
オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン
（Ｉ）、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる、約３０重量％〔成分
ｂ）に基いて〕の実質的に純粋な合成１，２−ジ（９−
ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジ
ルＳ−セリン・ナトリウム（ＩＩ）　、並びにｄ）医薬
として許容されるキャリヤー液体及び場合によっては静
脈内投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含んで成る
静脈内投与可能なリポゾーム分散体の形の医薬組成物に
関する。
【００７１】本発明は特にまた、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）約７０重量％〔成分ｃ）に基いて〕の実質的に純粋
な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ−
オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン
（Ｉ）、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる、約３０重量％〔成分
ｂ）に基いて〕の実質的に純粋な合成１，２−ジ（９−
ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジ
ルＳ−セリン・ナトリウム（ＩＩ）　、並びにｄ）静脈
内投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含んで成る静
脈内投与可能な凍結乾燥物の形の医薬組成物に関する。
【００７２】
【実施例】次に、実施例により本発明を説明する。 実施例１．１ｍｇの亜鉛−フタロシアニン、７０ｍｇの
少なくとも９５％純度の１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホス
ファチジルコリン及び３０ｍｇの少なくとも９５％純度
の１，２−ジ−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３
−ｓｎ−ホスファチジルセリンを丸底フラスコ中で２ｍ
ｌのピペリジンに溶解する。この溶液をＡＣＲＯＤＩＳ
Ｃ膜　（２．２×１０−５ｍ）を用いて無菌濾過し、そ
して透明な溶液をバイアルに導入する。
【００７３】この溶液を−４０℃にて凍結した後、２５
℃の温度が達成されるまでバイアルを乾燥し、そしてア
ルゴン雰囲気下でシールする。
【００７４】使用前に、１．５ｍｌの無菌のカルシウム
及びマグネシウム不含のリン酸緩衝化（ｐＨ７．２〜７
．４）塩化ナトリウム溶液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）を、上
記の乾燥調製物中に室温にて無菌シリンジを用いて導入
し、そしてバイアルを標準的実験室振とう機（Ｖｏｒｔ
ｅｘ　、ステージ７）上で１分間振とうする。得られる
リポゾーム分散体は４℃にて貯蔵することができ、そし
て静脈投与のために適当である。
【００７５】実施例２．バッチに依存して、０．１〜１
ｍｇの亜鉛−フタロシアニン、及び９５〜１００　％純
度の１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ−オ
クタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリンと
９５〜１００　％純度の１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オク
タデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルセリンの７
：３（重量）混合物１５〜４００　ｍｇを丸底フラスコ
中で２ｍｌのピペリジンに溶解する。
【００７６】この溶液を、ＡＣＲＯＤＩＳＣ膜フィルタ
ー　（２．２×１０−７）を用いて無菌濾過し、そして
透明な溶液をバイアルに導入する。このバイアルを１５
０ｒｐｍの回転にセットし、そして１ｂａｒ　で濾過さ
れた精製された窒素流中で吹きとばす。
【００７７】次に、バイアルを６．０×１０−２ｂａｒ
　の真空中で脱気する。バイアルをアルゴン雰囲気下で
シールする。使用前に、１．５ｍｌの無菌のカルシウム
及びマグネシウム不含有リン酸緩衝化（ｐＨ７．２〜７
．４）塩化ナトリウム溶液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）を上に
調製したフィルムに室温にてシリンジを用いて添加し、
そしてバイアルを標準的実験室振とう機　（ステージ７
）上で１０分間振とうする。得られる分散体は４℃にて
貯蔵することができ、そして静脈内投与のために適当で
ある。
【００７８】実施例３．実施例１と同様にして、実施例
２に記載した溶液を凍結した後真空乾燥し、そして凍結
乾燥物を調製する。
【００７９】実施例４．実施例２及び３と同様の方法に
おいて、１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ
−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリ
ンと１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−ホ
スファチジルセリンとの５：５〜９：１（重量）混合物
を含んで成る溶液を調製することができる。
【００８０】実施例５．１２５ｍｇの９５％純度の１−
ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ−オクタデセ
ノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（Ａｖａｎ
ｔｉ，Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ）　を丸底フラスコ中
で０．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解する。０．
０５ｍｇの亜鉛−フタロシアニンを丸底フラスコ中で０
．５ｍｌの無菌ジメチルスルホキシドに別個に溶解する
。
【００８１】これら２種の溶液を混合し、そしてＡＣＲ
ＯＤＩＳＣ膜フィルター　（２．２×１０−７ｍ）を通
して無菌濾過する。透明な溶液をバイアルに導入した後
、それを−８０℃にて凍結する。２５℃の温度が達成さ
れるまでバイアルを真空乾燥し、そしてアルゴン雰囲気
下でシールする。実施例１と同様にして、さらなる工程
段階を行う。
【００８２】実施例６．１２．５〜２５ｍｇの９５％純
度の１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ−オ
クタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（
Ａｖａｎｔｉ，Ｐｏｌａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ）　を丸底フ
ラスコ中で０．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解す
る。０．０５ｍｇの亜鉛−フタロシアニンを別個に丸底
フラスコ中で０．５ｍｌの無菌ジメチルスルホキシドに
溶解する。
【００８３】実施例５と同様に、これら２種の溶液を混
合し、ＡＣＲＯＤＩＳＣを用いて無菌濾過し、そしてバ
イアルに導入する。バイアルを１５０ｒｐｍにセットし
、そして１ｂａｒ　が濾過された精製窒素流中で吹きと
ばす。次に、バイアルを６．２×１０−２ｂａｒ　の真
空下で脱気する。バイアルを保護アルゴン雰囲気下でシ
ールする。実施例２と同様にして更なる工程を行う。
【００８４】実施例７．０．５ｍｇの亜鉛−フタロシア
ニン及び　２５０ｍｇの９５％純度の１−ｎ−ヘキサデ
セノイル−２−（９−ｃｉｓ−オクタデカノイル）−３
−ｓｎ−ホスファチジルコリンを丸底フラスコ中で１ｍ
ｌの無菌ピペリジンに溶解する。ＡＣＲＯＤＩＳＣ膜フ
ィルター（２．２×１０−７ｍ）を用いてこの溶液を無
菌濾過し、そして透明な溶液をバイアルに導入する。
【００８５】実施例５と同様にして凍結乾燥物を製造す
ることができ、あるいは実施例６と同様にしてフィルム
残渣を調製することができ、次にこれらを実施例２と同
様にして静脈内投与可能なリポゾーム分散体に転換する
。
【００８６】実施例８．実施例７と同様な方法において
、３ｍｇの亜鉛−フタロシアニンを１ｍｌの無菌ピペリ
ジンに溶解することにより凍結乾燥物又はフィルム残渣
を調製することができる。次にこれらの乾燥調製物から
、実施例１又は２と同様にして静脈内投与可能なリポゾ
ーム分散体が調製される。
【００８７】実施例９．メスフラスコ中で室温にて、バ
ッチに依存して　２００〜４００　ｍｇの亜鉛−フタロ
シアニンを　４００ｍｌの純ピペリジンに溶解し、そし
てこの溶液を　５００ｍｌにする。第二のフラスコ中で
室温にて、９５〜１００　％純度の１−ｎ−ヘキサデカ
ノイル−２−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−
ｓｎ−ホスファチジルコリンと９５〜１００　％純度の
１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓ
ｎ−ホスファチジルＳ−セリンとの７：３（重量）の、
バッチに依存して　１２０〜２４０　ｍｇを６ｍｌの純
ピペリジンに溶解し、そして６〜１２ｍｌの上記亜鉛−
フタロシアニン溶液を加える。得られる溶液を、ＡＣＲ
ＯＤＩＳＣ膜フィルター　（２．２×１０−７ｍ）を用
いて無菌濾過し、そして透明な溶液をバイアルに導入す
る。実施例１と同様にして更なる工程を行う。
【００８８】実施例１０．　メスフラスコ中で室温にて
、バッチに依存して　２００〜４００　ｍｇの亜鉛−フ
タロシアニンを　４００ｍｌの純ピペリジンに溶解し、
そしてその溶液を　５００ｍｌにする。第二のフラスコ
中で９５〜１００　％純度の１−ｎ−ヘキサデカノイル
−２−（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−
ホスファチジルコリンと９５〜１００　％純度の１，２
−ジ（９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホ
スファチジルＳ−セリンの７：３（重量）混合物の、バ
ッチに依存して　１２０〜２４０　ｍｇを０〜４℃にて
６ｍｌのピペリジン／水混合物（２〜１０％）　に溶解
し、そしてこの温度で、６〜１２ｍｌの上記亜鉛−フタ
ロシアニン溶液を滴加する。得られる溶液を、ＡＣＲＯ
ＤＩＳＣ膜フィルター　（２．２×１０−７ｍ）を用い
て無菌濾過し、そして透明な溶液をバイアルに導入する
。実施例２と同様にして更なる工程を行う。
【００８９】実施例１１．　実施例９又は実施例１０に
従って調製した亜鉛−フタロシアニンと脂質混合物との
溶液を、無菌濾過の後、バイアルに導入せずバッチ工程
で凍結乾燥する。得られる凍結乾燥物のアリコート量を
実施例１と同様にしてリポゾーム分散体に転換する。
【００９０】実施例１２．　１００ｍｇの亜鉛−フタロ
シアニン、７０００ｍｇの９５％純度の１−ｎ−ヘキサ
デカノイル−２−（９−ｃｉｓ−オクタデカノイル）−
３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）及び３０
００ｍｇの９５％純度の１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オク
タデカノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルＳ−セリン
・ナトリウム（ＯＯＰＳ）を　２０５ｍｌの新たに蒸留
したピペリジンに丸底フラスコ中で溶解する。
【００９１】この溶液に、２０００ｍｌの９．７５％ラ
クトース水溶液を攪拌しながら加える。希ＨＣｌ　の添
加によってｐＨ値を７．０に調整した後、得られる分散
体を０．５ｍｇ／ｍｌの亜鉛−フタロシアニン濃度に濃
縮し、そしてＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｍｉｎｉｔａｎ（商
標）　接線透析装置を用いて２０００ｍｌの９．７５％
ラクトースに対して透析する。
【００９２】次に、得られるラクトース含有分散体をＡ
ＣＲＯＤＩＳＣ膜フィルター　（２．２×１０−７ｍ）
により無菌濾過し、そしてバイアルに導入する（バイア
ル当り、１ｍｇの亜鉛−フタロシアニンを含有する２ｍ
ｌ）。分散体を−４０℃にて凍結した後、２５℃の温度
が達成されるまでバイアルを真空乾燥し、そしてアルゴ
ン雰囲気下でシールする。得られる乾燥調製物は４℃に
て数年間貯蔵することができる。
【００９３】投与の前、２．０ｍｌの水を無菌シリンジ
を用いて、室温にてバイアル中の乾燥調製物（凍結乾燥
物）に注入する。１分間の最大溶解時間の後、静脈内投
与のために適当なリポゾーム分散体が形成される。
【００９４】実施例１３．　実施例１２と同様にして、
１０，０００ｍｇのＰＯＰＣを用いて方法を実施するこ
とができる。
【００９５】実施例１４．　実施例１３と同様にして、
　３００ｍｇのＰＯＰＣ、又は　２１０ｍｇのＰＯＰＣ
と９０ｍｇのＯＯＰＳとを用いて方法を実施することが
できる。
【００９６】実施例１５．　フラスコ中で３５ｇのＰＯ
ＰＣ及び１５ｇのＯＯＰＳを　５００ｍｌのｔｅｒｔ−
ブタノール中に、攪拌しながら４０℃にて溶解する。他
のフラスコ中で０．５ｇの亜鉛−フタロシアニンを　１
２５ｍｌのＮＭＰに溶解する（超音波浴）。
【００９７】色素溶液をｔｅｒｔ−ブタノール溶液に注
加し、前記２種の溶液を一緒に混合する。この混合物を
４０℃に加熱することにより透明な溶液を得る。ダイナ
ミックミキサーを用いて、この溶液を４℃に冷却した９
４．９ｇの注射用ラクトース及び２４ｇの塩化ナトリウ
ムを含有するラクトース媒体１０ｌと混合する。
【００９８】有機相を　１０７ｍｌ／分の速度でそして
ラクトース溶液を１７１４ｍｌ／分の速度でダイナミッ
クミキサーにポンプ輸送し、これを３ｂａｒ　の圧力に
て行う。得られる青色のわずかに乳白の分散体（１０６
２５ｍｌ）　を１ｌに濃縮し、そして次にＭｉｌｌｉｐ
ｏｒｅ　接線透析装置を用いて１０ｌのラクトース媒体
に対して透析する。更なる手順は実施例１２に記載され
ている通りである。
【００９９】実施例１６．　実施例１５と同様にして、
３．５ｇのＰＯＰＣ及び１．５ｇのＯＯＰＳを　１００
ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、そして２５ｍｌ
のＮＭＰ及び　１００ｍｇの亜鉛−フタロシアニンと混
合する。次に、有機相を２ｌのラクトース媒体（リット
ル当り２５ｇのラクトース及び　０．０６４ｇのＮａＣ
ｌ）　と混合する。透析媒体は同じ組成を有する。
【０１００】実施例１７．　実施例１６と同様にして、
有機相を、リットル当り５０ｇのラクトース及び　０．
１２７ｇのＮａＣｌを含有するラクトース媒体２リット
ルと混合する。
【０１０１】実施例１８．　実施例１５と同様にして、
１０．５ｇのＰＯＰＣ及び４．５ｇのＯＯＰＳを　２０
０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、そして　２０
０ｍｇの亜鉛−フタロシアニンを含有する５０ｍｌのＮ
ＭＰと混合する。有機相を、リットル当り３７．５ｇの
ラクトース及び　０．０９５ｇのＮａＣｌを含有するラ
クトース媒体４リットルと混合する。透析媒体は同じ組
成を有する。
【０１０２】実施例１９．　実施例１８と同様にして、
有機相を、リットル当り７５ｇのラクトース及び０．１
９０５ｇのＮａＣｌを含有するラクトース溶液４リット
ルと混合する。透析媒体は同じ組成を有する。
【０１０３】実施例２０．　実施例１５と同様にして、
３．５ｇのＰＯＰＣ及び１．５ｇのＯＯＰＳを　２００
ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、そして　２００
ｍｇの亜鉛−フタロシアニンを含有する５０ｍｌのＮＭ
Ｐと混合する。有機相を、リットル当り２５ｇのラクト
ース及び　０．０６４ｇのＮａＣｌを含有するラクトー
ス媒体４リットルと混合する。透析媒体は同じ組成を有
する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、ｂ）
    次の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１　は偶数個の炭素原子を有するＣ１０〜Ｃ
    ２０−アルカノイルであり、Ｒ２　は偶数個の炭素原子
    を有するＣ１０〜Ｃ２０−アルケノイルであり、Ｒａ　
    ，Ｒｂ　及びＲｃ　は水素又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキ
    ルであり、そしてｎは２〜４の整数である）で表わされ
    る実質的に純粋な合成リン脂質、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、次
    の式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ３　及びＲ４　はそれぞれ独立に偶数個の炭
    素原子を有する他のＣ１０〜Ｃ２０−アルケノイルであ
    り、ｎは１〜３の整数であり、そしてＹ＋　は医薬とし
    て許容される塩基の陽イオンである）で表わされる実質
    的に純粋な合成リン脂質、並びに ｄ）医薬として許容されるキャリヤー液体及び場合によ
    っては非経腸投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含
    んで成る非経腸的に投与可能なリポゾーム分散体の形の
    医薬組成物。
  2. 【請求項２】　　ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、ｂ）
    Ｒ１　がｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ
    −ヘキサデカノイル又はｎ−オクタデカノイルであり、
    Ｒ２　が９−ｃｉｓ−ドデセノイル、９−ｃｉｓ−テト
    ラデセノイル、９−ｃｉｓ−ヘキサデセノイル、９−ｃ
    ｉｓ−オクタデセノイル又は９−ｃｉｓ−イコセノイル
    であり、Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲｃ　がメチルであり、そ
    してｎが２である式（Ｉ）の実質的に純粋な合成リン脂
    質、ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての
    、Ｒ３　及びＲ４　が同一でありそして９−ｃｉｓ−ド
    デセノイル、９−ｃｉｓ−テトラデセノイル、９−ｃｉ
    ｓ−ヘキサデセノイル、９−ｃｉｓ−オクタデセノイル
    又は９−ｃｉｓ−イコセノイルであり、ｎが１であり、
    そしてＹ＋　がナトリウムイオンである式（ＩＩ）　の
    実質的に純粋な合成リン脂質、並びに ｄ）医薬として許容されるキャリヤー液体及び場合によ
    っては静脈内投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含
    んで成る静脈内投与可能なリポゾーム分散体の形の請求
    項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】　　ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、ｂ）
    実質的に純粋な合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（
    ９−ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファ
    チジルコリン（Ｉ）、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、実
    質的に純粋な合成１，２−ジ（９−ｃｉｓ−オクタデセ
    ノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルＳ−セリン（ＩＩ
    ）　、及び ｄ）医薬として許容されるキャリヤー液体及び場合によ
    っては静脈内投与のために適当な水溶性賦形剤、を含ん
    で成る静脈内投与可能なリポゾーム分散体の形の請求項
    １に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】　　ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、ｂ）
    約７０重量％〔成分ｃ）に基いて〕の実質的に純粋な合
    成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ−オク
    タデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（Ｉ
    ）、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる、約３０重量％〔成分
    ｂ）に基いて〕の実質的に純粋な合成１，２−ジ（９−
    ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジ
    ルＳ−セリン・ナトリウム（ＩＩ）　、並びにｄ）医薬
    として許容されるキャリヤー液体及び場合によっては静
    脈内投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含んで成る
    静脈内投与可能なリポゾーム分散体の形の請求項１に記
    載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】　　ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、ｂ）
    Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲｃ　並びにｎが
    請求項１に定義した通りである式（Ｉ）の実質的に純粋
    な合成リン脂質、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、Ｒ
    ３　，Ｒ４，Ｙ＋　及びｎが請求項１に定義した通りで
    ある式（ＩＩ）　の実質的に純粋な合成リン脂質、並び
    に場合によっては、 ｄ）静脈内投与のために適当な水溶性賦形剤、を含んで
    成る乾燥調製物の形の医薬組成物。
  6. 【請求項６】　　ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、ｂ）
    約７０重量％〔成分ｃ）に基いて〕の実質的に純粋な合
    成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−ｃｉｓ−オク
    タデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（Ｉ
    ）、 ｃ）前記成分ｃ）と組合わされた、約３０重量％〔成分
    ｂ）に基いて〕の実質的に純粋な合成１，２−ジ（９−
    ｃｉｓ−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジ
    ルＳ−セリン・ナトリウム（ＩＩ）　、並びにｄ）静脈
    内投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含んで成るリ
    ポゾームの形の請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】　　非経腸的に投与可能なリポゾーム分散
    体の形の医薬組成物の製造方法であって、ａ）亜鉛−フ
    タロシアニン錯体、 ｂ）Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲｃ　並びに
    ｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の実質的に純粋な
    合成リン脂質、 ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分としての、Ｒ
    ３　，Ｒ４，Ｙ＋　及びｎが前に定義した通りである式
    （ＩＩ）　の実質的に純粋な合成リン脂質、並びに場合
    によっては、 ｄ）非経腸投与形のために適当な水溶性賦形剤、を含ん
    で成る乾燥調製物を水性相に分散せしめ、そして場合に
    よっては、生じた水性分散体をｐＨ７．０〜７．８に緩
    衝化し、そして／又は所望の直径範囲を有するリポゾー
    ム画分を単離する、ことを含んで成る方法。
  8. 【請求項８】　　乾燥調製物の形の医薬組成物の製造方
    法であって、 ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、 ｂ）Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒａ　，Ｒｂ　及びＲｃ　並びに
    ｎが前に定義した通りである式（Ｉ）の実質的に純粋な
    合成リン脂質、並びに ｃ）前記成分ｂ）と組合わされる任意成分として、Ｒ３
    　，Ｒ４　，Ｙ＋　及びｎが前に定義した通りである実
    質的に純粋な合成リン脂質、を医薬として許容される有
    機溶剤（乾燥調製物中のその残留量は毒性の点で無害で
    ある）中に溶解し、そして場合によっては、ｄ）非経口
    投与形のために適当な水溶性賦形剤及びキャリヤー液体
    を添加し、そして前記溶剤又は溶剤混合物を除去する、
    ことを含んで成る方法。
  9. 【請求項９】　　ａ）亜鉛−フタロシアニン錯体、ｂ）
    式（Ｉ）のリン脂質及び場合によってはｃ）式（ＩＩ）
    　のリン脂質をピペリジンに溶解する、ことを含んで成
    る請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】　　ヒト又は動物の療法的処置のための
    方法において使用するための請求項１に記載の医薬組成
    物。
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