JPH04217962A - ヒダントイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は抗血小板凝集作用を持つ新規なヒ
ダントイン誘導体に関する。

【０００２】本発明は式Ｉ

【化６】 〔式中、ｎは整数３又は４であり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６ア
ルキル又は式ＩＩ

【化７】 の基であり、この場合Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素
又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水素、−ＮＨ−
ＣＯ−ＮＨ２又はＣ１〜Ｃ１８アルキル（場合により、
ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、カルボキ
サミド、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１８アルコキシ
、グアニジノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、
ニトロ、トリフルオロメチル及び基Ｒ３からなる系の同
一又は異なる基により１回又はそれ以上の回数置換され
る）であり、この場合Ｒ３はＣ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ
６〜Ｃ１４アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル又は単環もし
くは２環の５〜１２員複素環（部分的に水素添加された
か又は完全に水素添加された芳香族であることができ、
及びヘテロ元素として１つ、２つ又は３つの同一又は異
なる窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができ、この場
合、アリール、及び互いに独立して、複素環基は場合に
よりＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ及びトリフルオロメチ
ルからなる系の同一又は異なる基により１回又はそれよ
り多い回数置換される）であるか；又は基Ｒ４であり、
この場合Ｒ４はＮＲ５Ｒ６；ＯＲ５；ＳＲ５；アミノ酸
側鎖；天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合
によりＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化もしくはＣ６〜Ｃ１４
アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化されたアザアミノ酸又
はジペプチド（ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ２に還元され
ることができる）、及びそのエステルとアミド（この場
合遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルに
より置換されるか又はペプチド化学で通例の保護基によ
り保護されることができる）であるか；又は基ＣＯＲ４
′（式中Ｒ４′はＲ４として定義した通りである）であ
り、Ｒ５は水素、場合によりアミノ基が置換されたＣ１
〜Ｃ１８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１
４アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキ
ルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルオキシカルボニル
、Ｃ６〜Ｃ１４アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１２アリ
ール−Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８ア
リール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルオキシカルボニル、天然
又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−
Ｃ１〜Ｃ８アルキル化もしくはＣ６〜Ｃ１４アリール−
Ｃ１〜Ｃ８アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチ
ド（ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ２に還元されることがで
きる）であり、Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ
６〜Ｃ１２アリール又はＣ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜
Ｃ８アルキルである〕の化合物及びその生理的に許容さ
れる塩に関する。

【０００３】アルキルは直鎖又は枝分かれ鎖であること
ができる。相当する説明がそれから誘導される基例えば
アルコキシ、アルカノイル及びアラルキルにも適用され
る。

【０００４】シクロアルキルはアルキルで置換された基
例えば４−メチルシクロヘキシル又は２，３−ジメチル
シクロペンチルをも意味する。Ｃ６〜Ｃ１４アリールは
例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル又はフルオレ
ニルであり、フェニルとナフチルが好ましい。相当する
説明はそれから誘導される基例えばアリールオキシ、ア
ローイル、アラルキル及びアラルコキシに適用される。 アラルキルは例えば置換されていない、又はＣ１〜Ｃ８
アルキルと結合する置換されたＣ６〜Ｃ１４アリール基
例えばベンジル、１−及び２−ナフチルメチル、ハロベ
ンジル及びアルコキシベンジルを意味するが、アラルキ
ルについては前述の基に限定されない。

【０００５】本明細書の定義の意味の中の複素環の例は
ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾ
リル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの基
のベンゾ縮合、シクロペンタ、シクロヘキサ又はシクロ
ヘプタ縮合誘導体である。

【０００６】これらの複素環は１つの窒素原子がオキシ
ド、Ｃ１〜Ｃ７アルキル例えばメチル又はエチル、フェ
ニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル例えばベンジル
により、及び／又は１つの又はそれ以上の炭素原子がＣ
１〜Ｃ４アルキル例えばメチル、フェニル、フェニル−
Ｃ１〜Ｃ４アルキル例えばベンジル、ハロゲン、ヒドロ
キシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ例えばメトキシ、フェニ
ル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ例えばベンジルオキシ、又は
オキソにより置換されることができ、又部分的もしくは
完全に飽和されることができる。

【０００７】この種類の基の例は２−又は３−ピロリル
、フェニルピロリル、例えば４−又は５−フェニル−２
−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾ
リル、メチルイミダゾリル、例えば１−メチル−２−、
４−又は５−イミダゾリル、１，３−チアゾル−２−イ
ル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−又は４−
ピリジルＮ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−又
は５−ピリミジニル、２−、３−又は５−インドリル、
置換された２−インドリル、例えば１−メチル−、５−
メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５
−クロロ又は４，５−ジメチル−２−インドリル、１−
ベンジル−２−又は３−インドリル、４，５，６，７−
テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ〔ｂ〕−
５−ピロリル、２−、３−又は４−キノリル、１−、３
−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベン
ゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾキサゾリ
ル又はベンゾチアゾリルである、部分的に又は完全に水
素添加された複素環の例はジヒドロピリジニル、ピロリ
ジニル、例えば２−、３−又は４−Ｎ−メチルピロリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリノ−、チオモルホリノ、
テトラヒドロチエニル及びベンゾジオキソラニルである
。

【０００８】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素
、特にフッ素又は塩素である。

【０００９】天然又は非天然アミノ酸は、キラル化合物
の場合、Ｄ又はＬ型である。α−アミノ酸が好ましい。 挙げることができる例（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈ
ｅｍｉｅ〔Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、ＸＶ／１及び２巻（Ｓｔｕｔｔｇ
ａｒｔ、１９７４年刊）参照）はＡａｄ、Ａｂｕ、γＡ
ｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、
Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌ
ａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐ
ｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ
、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、
Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）２、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、
Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄ
ｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕ
ｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌ
ｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ
、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ
、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓ
ｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓ
ｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍ
ｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐ
ａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒ
ｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉ
ｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ
、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ
、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｔｂｇ
、Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｈｉａ、２，２−ジフェ
ニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルア
ミノ酢酸及び２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸で
ある。

【００１０】アミノ酸側鎖は天然又は非天然アミノ酸の
側鎖を意味する。アザアミノ酸は中央の−ＣＨＲ−又は
−ＣＨ２−ユニットが−ＮＲ−又は−ＮＨ−で置換され
ている天然又は非天然アミノ酸である。

【００１１】イミノ酸の基として特に適しているそれは
下記の複素環の基である。

【００１２】ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン
−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、デカヒドロ
キノリン−２−カルボン酸、オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ピロル−２−カルボン酸、２−アザビシクロ〔２
．２．２〕オクタン−３−カルボン酸、２−アザビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カルボン酸、２−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３−カルボン酸、２
−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−カルボン酸、２−
アザスピロ〔４．５〕−デカン−３−カルボン酸、スピ
ロ〔（ビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン）−２，３−
ピロリジン−５−カルボン酸、スピロ〔（ビシクロ〔２
．２．２〕オクタン）−２，３−ピロリジン−５−カル
ボン酸、２−アザトリシクロ〔４．３．０．１６．９〕
−デカン−３−カルボン酸、デカヒドロシクロヘプタ〔
ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、デカヒドロシクロオク
タ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｃ〕ピロール、オクタヒドロイソインドール
−１−カルボン酸、２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒ
ドロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２，３，
３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カ
ルボン酸、テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、
イソキサゾリジン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３
−カルボン酸、ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸；
これらのすべては場合により置換されることができる。

【００１３】

【化８】

【００１４】上述の基の基礎を形作る複素環は例えばＵ
Ｓ−Ａ　４　３４４　９４９、ＵＳ−Ａ　４　３７４　
８４７、ＵＳ−Ａ　４　３５０　７０４、ＥＰ−Ａ　５
０　８００、ＥＰ−Ａ３１　７４１、ＥＰ−Ａ　５１　
０２０、ＥＰ−Ａ　４９　６５８、ＥＰ−Ａ　４９　６
０５、ＥＰ−Ａ　２９　４８８、ＥＰ−Ａ　４６　９５
３、ＥＰ−Ａ　５２　８７０、ＥＰ−Ａ　２７１　８６
５、ＤＥ−Ａ　３２　２６　７６８、ＤＥ−Ａ　３１　
５１　６９０、ＤＥ−Ａ　３２　１０４９６、ＤＥ−Ａ
　３２　１１　３９７、ＤＥ−Ａ　３２１１　６７６、
ＤＥ−Ａ　３２　２７　０５５、ＤＥ−Ａ　３２　４２
　１５１、ＤＥ−Ａ　３２　４６　５０３及びＤＥ−Ａ
　３２　４６　７５７に開示されている。

【００１５】これらの複素環のあるものはＤＥ−Ａ　３
８　１８　８５０．３でも述べられている。

【００１６】ジペプチドに含ませることができるユニッ
トは天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ
酸である。更に天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及び
アザアミノ酸については、エステル又はアミド例えばメ
チルエステル、エチルアミド、セミカルバジド及びω−
アミノ−Ｃ４〜Ｃ８アルキルアミドの形態とすることが
可能である。

【００１７】アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能
基は保護された形態とすることができる。適当な保護基
例えばウレタン保護基、カルボキシ保護基及び側鎖保護
基については、Ｈｕｂｂｕｃｈ，　Ｋｏｎｔａｋｔｅ（
Ｍｅｒｃｋ）１９７９年、３号、１４〜２３ページ及び
Ｂｕｌｌｅｓｂａｃｈ，Ｋｏｎｔａｋｔｅ（Ｍｅｒｃｋ
）１９８０年、１号、２３〜３５ページに記述されてい
る。Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、
Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ
、Ｚ（ＮＯ２）、Ｚ（Ｈａｌｎ）、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ
、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔｅｒｔ．−ブチル
、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ
、Ｐｉｃ、Ｔｒｔについては特に詳しく説明されている
。

【００１８】式（Ｉ）の化合物の塩は特に医薬的に利用
可能又は無毒の塩を意味する。

【００１９】この種類の塩は例えば塩基例えばカルボキ
シルを含む式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属例えばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａ及び生理的に
許容される有機アミン例えばトリエチルアミン及びトリ
ス（２−ヒドロキシエチル）アミンにより形成される。

【００２０】塩基性基例えばアミノ基又はグアニジノ基
を含む式（Ｉ）の化合物は無機酸例えば塩酸、硫酸及び
リン酸、並びに有機カルボン酸又はスルホン酸例えば酢
酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒
石酸及びｐ−トルエンスルホン酸と共に塩を形成する。

【００２１】好ましい式Ｉの化合物はＲ２は水素又はＣ
１〜Ｃ８アルキル（場合によりヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、
グアニジノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン及び
基Ｒ３からなる系の同一又は異なる基により１〜４回置
換される）であり、この場合Ｒ３はＣ６〜Ｃ１２アリー
ル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は単
環もしくは２環の５〜１２員複素環芳香族環（ヘテロ元
素として１つ又は２つの窒素原子を含み、この場合互い
に独立してアリールと複素環基は場合によりＣ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシル及びトリフルオロメチルからなる系の同一
又は異なる基により１回、２回又は３回置換される）で
あるか；又は基Ｒ４であり、この場合Ｒ４はＮＲ５Ｒ６
；ＯＲ５；アミノ酸側鎖；天然又は非天然アミノ酸、イ
ミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化も
しくはＣ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化さ
れたアザアミノ酸又はジペプチド、及びそのエステルと
アミド（この場合遊離官能基は場合により水素又はヒド
ロキシメチルにより置換されるか又はペプチド化学で通
例の保護基により保護されることができる）であるか；
又は基ＣＯＲ４′（式中、Ｒ４′はＲ４として定義した
通りである）であり、Ｒ５とＲ６は互いに独立して水素
、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである
化合物である。

【００２２】特に挙げることができる化合物はＲ１は式
ＩＩの基であり、この場合Ｒ′とＲ″は互いに独立して
水素又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ２は水素又はＣ
１〜Ｃ６アルキル（同一又は異なる基Ｒ４により２回置
換される）であり、この場合Ｒ４はヒドロキシル；アミ
ノ；アミノ酸側鎖；天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸
の残基、場合によりＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化もしくは
Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化されたア
ザアミノ酸又はジペプチド（ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ
２に還元されることができる）、及びそのエステルとア
ミド（この場合遊離官能基は場合により水素又はヒドロ
キシメチルにより置換されるか又はペプチド化学で通例
の保護基により保護されることができる）であるか；又
は基ＣＯＲ４′（式中Ｒ４′はＲ４として定義した通り
である）である式Ｉの化合物である。

【００２３】極めて特に好ましい式Ｉの化合物はＲ１は
Ｒ′とＲ″が水素である式ＩＩの基であり、Ｒ２は水素
又はＣ１〜Ｃ６アルキル（互いに独立して−ＯＨ、ＮＨ
２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）
＝ＮＨ、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、基Ｒ３により１回
又は２回置換される）であり、この場合Ｒ３は場合によ
りヒドロキシルにより置換されることができるＣ６〜Ｃ
１４−アリール、ヘテロ元素として窒素原子を含む２環
の８〜１２員複素環芳香族環、又は基Ｒ４であり、この
場合Ｒ４はＮＲ５Ｒ６、天然又は非アミノ酸、イミノ酸
の残基、場合によりＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル化又はＮ−
Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル化されたア
ザアミノ酸又はジペプチド、及びそのアミド、又はＲ４
′がＲ４として定義される通りである基ＣＯＲ４′であ
り、Ｒ５は水素、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、及びｎは
３である化合物である。

【００２４】ヒダントインは極めて一般的に式ＩＩＩの
アルコキシカルボニル−又はアラルコキシカルボニル−
ペプチドの塩基処理

【化１０】 （式中、Ｒ７はベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ８は任意の所望のアミノ酸側鎖であり、及びＲ９はア
ミド、アミノ酸又はペプチドの残基である）により製造
される〔Ｊ．　Ｓ．　Ｆｒｕｔｏｎ及びＭ．　Ｂｅｒｇ
ｍａｎｎ，　Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　（１９４
２年）１４５巻、２５３〜２６５ページ；Ｃ．　Ａ．　
Ｄｅｋｋｅｒ，　Ｓ．　Ｐ．　Ｔａｙｌｏｒ，　Ｊｒ．
　及びＪ．　Ｓ．　Ｆｒｕｔｏｎ，Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　
Ｃｈｅｍ．　（１９４９年）１８０巻、１５５〜１７３
ページ；Ｍ．　Ｅ．　Ｃｏｘ，　Ｈ．Ｇ．　Ｇａｒｇ，
　Ｊ．　Ｈｏｌｌｏｗｏｏｄ，　Ｊ．　Ｍ．　Ｈｕｇｏ
，　Ｐ．　Ｍ．　Ｓｃｏｐｅｓ及びＧ．　Ｔ．　Ｙｏｕ
ｎｇ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　（１９６５年）、
６８０６〜６８１３ページ；Ｗ．　Ｖｏｅｌｔｅｒ及び
Ａ．　Ａｌｔｅｎｂｕｒｇ，Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．
　Ｃｈｅｍ．　（１９８３年）、１６４１〜１６５５ペ
ージ〕。しかしながら、この場合Ｎ末端アミノ酸はラセ
ミ化される〔Ｗ．　Ｖｏｅｌｔｅｒ及びＡ．　Ａｌｔｅ
ｎｂｕｒｇ，Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ．　Ｃｈｅｍ．　
（１９８３年）、１６４１〜１６５５ページ〕。

【００２５】対照的に、穏やかな方法は還流するテトラ
ヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフルオリド
で処理することによる中性条件下での式ＩＩＩの化合物
からヒダントインへの環化である〔Ｊ．　Ｐｌｅｓｓ，
　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　（１９７９年）３９巻
、２６４４〜２６４６ページ〕。

【００２６】他の可能な穏やかな環化はアセトニトリル
中でビストリメチルシリルフルオロアセタミドによるＮ
末端アミノ酸と隣接するグリシンとの間のペプチド結合
のトリメチルシリル化である（還流下４時間）〔Ｊ．　
Ｓ．　Ｄａｖｉｅｓ，　Ｒ．　Ｋ．　Ｍｅｒｒｉｔｔ及
びＲ．Ｃ．　Ｔｒｅａｄｇｏｌｄ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．
　Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．　Ｉ（１９８２
年）、２９３９〜２９４７ページ〕。

【００２７】驚くべきことに、式ＩＩＩａ

【化１１】 （式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルであり、ＹはＯ
ｔＢｕ、Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ−Ｒ２（この場合可
能なカルボキシル基はエステル形態でなければならない
）であり、並びにｎ、Ｒ１及びＲ２は上述のように定義
される）のペプチドは室温においてさえ長時間の後に、
又はテトラヒドロフランで短時間還流することによりヒ
ダントイン誘導体に環化されることを見出した。

【００２８】ニトロアルギニン又はニトロホモアルギニ
ンをエチルイソシアナトアセテートと縮合させるとウレ
ア誘導体が生成し、このものは塩酸中で加熱することに
よりエステルの加水分解と共に式ＶＩａ

【化１２】 のヒダントイン誘導体に環化する〔Ｋ．　Ｓｃｈｏｅｇ
ｌ及びＨ．　Ｆａｂｉｔｓｃｈｏｗｉｔｚ，　Ｍｏｎａ
ｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．　（１９５３年）８４巻、９３７ペ
ージ〕。

【００２９】従って、本発明はａ１）式ＩＶ

【化１３】 （式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述の意味を持つ）の
化合物をテトラヒドロフラン中で還流下で約２〜３時間
加熱するか、又はａ２）　　式ＶＩとＶＩＩ

【化１４】 （式中、Ｒ１′は−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＯ２であるか
又は上でＲ１として定義した通りであり、ＸはｔＢｕ又
はＢｚｌであり、及びＲ２とｎは上で記述した意味を持
つ）をペプチド化学の一般的方法で縮合させ、及びｂ）
このように生成させた式Ｖ

【化１５】 のヒダントインを接触水素添加及び／又は保護基の酸除
去により本発明の式Ｉの化合物に変換させることからな
る式１の化合物の製造方法にも関する。

【００３０】式ＶＩの化合物は新規である。それらは式
ＩＩＩａ（Ｙ＝ＯｔＢｕ）の化合物からテトラヒドロフ
ラン中で加熱し、引き続いてトリフルオロ酢酸で処理す
るか又はＶＩａの化合物の製造について記述されたよう
に処理して得られる。

【００３１】式ＩＶとＶＩＩの始発ペプチドは通常Ｃ末
端から開始して段階的に合成される。ペプチド結合はペ
プチド化学の文献により公知のカップリング法を使用し
て実行することができる（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ，　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ，　ｖｏｌｕｍｅ　１５／２；Ｂ．
　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．
　Ｓｏｃ．（１９６３年）８５巻、２１４９ページ；Ｒ
．　Ｓｈｅｐｐａｒｄ，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｓ．　（１９８３年）２１
巻、１１８ページ）。

【００３２】本発明による式Ｉの化合物は細胞−細胞付
着を阻害する能力を持ち、これはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ含有糖タンパク質といわゆるインテグリン（ｉｎｔｅ
ｇｒｉｎ）との相互作用に基づく。インテグリンはトラ
ンスメンブラン糖タンパク質であり、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ含有細胞マトリックス糖タンパク質のリセプター
である〔Ｅ．　Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ及びＭ．　Ｄ．　Ｐ
ｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８
７年）２３８巻、４９１〜４９７ページ；Ｄ．　Ｒ．　
Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，　Ｉ．　Ｆ．　Ｃｈａｒｏ，　Ｌ．
　Ｖ．　Ｐａｒｉｓｅ及びＬ．　Ａ．　Ｆｉｔｚｇｅｒ
ａｌｄ，Ｂｌｏｏｄ（１９８８年）７１巻、８３１〜８
４３ページ〕。

【００３３】本発明による式Ｉの新規なヒダントイン誘
導体は血小板凝集、破骨細胞の骨表面への転移と結合を
阻害する。

【００３４】従って式Ｉのヒダントイン誘導体の急性的
使用は血栓症の危険及び心筋梗塞の場合の再閉塞の危険
のある場合；及び動脈硬化症の予防のための慢性的使用
である。他の使用は癌外科手術の間及び癌の予防のため
である。更に、骨粗しょう症は骨細胞への破骨細胞の結
合を阻害することにより防ぐことができる。

【００３５】本発明のヒダントイン化合物の公知のＡｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ含有ペプチド〔Ｍ．　Ｄ．　Ｐｉｅ
ｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ及びＥ．　Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，
　Ｎａｔｕｒｅ（１９８４年）３０９巻、３０〜３３ペ
ージ；Ｍ．　Ｄ．　Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ及びＥ
．　Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ
．　（１９８７年）２６２巻、１７２９４〜１７２９８
ページ；Ｈ．　Ｍ．　Ｃｈａｒｏｎ等、Ａｍｅｒ．　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐ．　（１９８９年）；Ｓ．　Ｐ
．　Ａｄａｍｓ等、Ａｍｅｒ．　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙ
ｍｐ．（１９８９年）；ＥＰ−Ａ２　３４１　９１５〕
と比べた場合の利点は高い効力の外に、特により大きな
酵素安定性及びより長い半減期である。

【００３６】本化合物につき特に血小板凝集及び血小板
へのフィブリノーゲンの付着に対する阻害作用を試験す
る。供血されたヒト血液からのゲル濾過した血小板を使
用し、ＡＤＰ又はトロンビンで活性化させる。

【００３７】ヒトＧＥＰ（ゲル濾過血小板）への血小板
凝集の阻害はアデノシン−二リン酸（ＡＤＰ）又はトロ
ンビン（ＴＨＲ）により促進される（Ｍａｒｇｕｅｒｉ
ｅ，　Ｐｌｏｗ及びＥｄｉｎｇｔｏｎ，　Ｊ．　Ｂｉｏ
ｌ．　Ｃｈｅｍ．　（１９７９年）２５４巻、５３５７
〜５３６３ページ）。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【表２】

【００４０】 　　略語 Ａｃｍ　　　　　　アセタミドメチル Ａｄｏｃ　　　　１−アダマンチルオキシカルボニルＡ
ｄｐｏｃ　　１−（１−アダマンチル）−１−メチルエ
トキシカルボニルＡｌｏｃ　　　　アリルオキシカルボ
ニルＢｏｃ　　　　　　ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカル
ボニルＢｐｏｃ　　　　１−（４−ビフェニリル）−１
−メチルエトキシカルボニルＣｈａ　　　　　　シクロ
ヘキシルアラニンＣｈｇ　　　　　　シクロヘキシルグ
リシンＤＣＣ　　　　　　ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドＤｄｚ　　　　　　α，α−ジメチル−３，５−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニルＤｏｂｚ　　　　４
−ジヒドロキシボリルベンジルオキシカルボニルＦｍｏ
ｃ　　　　９−フルオレニルメチルオキシカルボニルＨ
ＯＢｔ　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯ
Ｏｂｔ　　３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−１，２，３−ベン　　　　　　　　　　　　　ゾ
トリアジンＩｂｏｃ　　　　イソボルニルオキシカルボ
ニルＭｂｏｃ　　　　１−メチルシクロブチルオキシカ
ルボニルＭｏｃ　　　　　　４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルＭｓｃ　　　　　　メチルスルホニルエチ
ルオキシカルボニルＮｐｇ　　　　　　ネオペンチルグ
リシンＰｙｏｃ　　　　４−ピリジルメチルオキシカル
ボニルＴｂｇ　　　　　　ｔｅｒｔ．−ブチルグリシン
Ｔｃｂｏｃ　　２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ．−
ブチルオキシカルボニルＴｈｉａ　　　　２−チエニル
アラニンＺ　　　　　　　　　　ベンジルオキシカルボ
ニルＺ（Ｈａｌｎ）　ハロゲン置換ベンジルオキシカル
ボニルＺ（ＮＯ２）　　　４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル

【００４１】

【実施例】アミノ酸分析：６ＮＨＣｌ中で加水分解（１
２０℃、２４時間）。ＡｒｇとＧｌｙの含量はヒダント
イン誘導体では大きく減少する（Ｂ．　Ｓｃｈｗｅｎｚ
ｅｒ，　Ｅ．　Ｗｅｂｅｒ及びＧ．　Ｌｏｓｓｅ，　Ｊ
．　Ｐｒａｋｔ．　Ｃｈｅｍ．　（１９８５年）３２７
巻、４７９〜４８６ページ）。

【００４２】１．〔５−（３−グアニジノ−プロピル）
−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセ
チル−Ｌ−アスパラギン酸・４，４′−ジメトキシベン
ズヒドリルアミド及び〔５−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル〕ア
セチル−Ｌ−アスパルタミド１ａ．Ｚ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）・４，４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド２．
６ｍｌのＮ−エチルモルホリンと４．４ｇのジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を、３０ｍｌのジメチ
ルアセタミド中６．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＺ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、５．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４，
４′−ジメトキシベンズヒドリルアミン・塩酸及び２．
７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）
の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し
、次いで室温で一晩静置した。沈殿を吸引して濾別し、
濾液を濃縮した。残留物を水と酢酸エチルの間で分配し
た。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ＫＨＳＯ４／Ｋ２
ＳＯ４緩衝液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順次洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残留物を石油エーテ
ルで磨砕し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。収得量
１０ｇ。

【００４３】更に精製するため、物質を３５ｍｌの熱イ
ソプロパノールに溶解させ、石油エーテルを添加した。 混合物を放置して冷却し、吸引濾過し、真空下で乾燥し
た。収得量８．７ｇ；融点１２６〜１２７°；〔α〕２
０Ｄ＝−１．０°（ｃ＝１，ジメチルホルムアミド）。

【００４４】１ｂ．Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）・４，４′
−ジメトキシベンズヒドリルアミド・塩酸塩８．５ｇ（
１５．５ｍｍｏｌ）のＺ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）・４，４
′−ジメトキシベンズヒドリルアミドを４００ｍｌのメ
タノールに懸濁し、自動ビュレットでメタノール性塩酸
を添加しながら、ｐＨ４．５で接触的（Ｐｄ／ＢａＳＯ
４）に水素添加した。水素添加が完了した後、触媒を吸
引して濾別し、濾液を濃縮した。残留物を石油エーテル
で磨砕し、吸引濾別して乾燥させた。収得量６．８９ｇ
。

【００４５】精製のため少量の試料（９８０ｍｇ）を１
００ｍｌの水に溶解させた。不溶物を濾別し、透明な溶
液を凍結乾燥させた。収得量９５０ｍｇ；〔α〕２０Ｄ
＝＋２．２°（ｃ＝１，水）。

【００４６】１ｃ．Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）・
４，４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド３．３ｇの
Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＯｂｔを、５０ｍｌのジメチルホルムア
ミド中４．２ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の未精製Ｈ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）・４，４′−ジメトキシベンズヒドリル・
塩酸と１．２１ｍｌのＮ−エチルモルホリンの溶液を添
加し、混合物をすべてのものが溶解するまで撹拌し、室
温で１時間静置した。溶液を真空下で濃縮し、残留物を
実験１ａに記述したように仕上げた。収得量４．８３ｇ
（８５．５％）；〔α〕２１Ｄ＝−１３．７°（ｃ＝１
，メタノール）。

【００４７】１ｄ．Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）・
４，４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド・塩酸塩４
．７ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）のＺ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）・４，４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド
を実施例１ｂに記述したように接触的に水素添加した。 残留物をエーテルで磨砕した。収得量３．８４ｇ。

【００４８】少量の試料（８００ｍｇ）を実施例１ｂに
記述したように精製した。収得量７７９ｍｇ；〔α〕２
１Ｄ＝−２４．８°（ｃ＝１，水）。

【００４９】１ｅ．Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（
ＯｔＢｕ）・４，４′−ジメトキシベンズヒドリルアミ
ド ０．６６ｇのＤＣＣを１０ｍｌのジメチルホルムアミド
中０．９３ｇ（３ｍｍｏｌ）のＺ−Ｄ−Ａｒｇ−ＯＨ、
１．５２ｇ（３ｍｍｏｌ）のＨ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ）・４，４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド・
塩酸及び０．４１ｇのＨＯＢｔの溶液に０℃で添加した
。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩放置
した。沈殿を吸引して濾別し、濾液を濃縮した。残留物
をｎ−ペンタノールと５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間
で分配した。 有機相をＮａＨＣＯ３溶液で更に３回、水で１回撹拌し
て抽出し、次いで濃縮した。残留物を石油エーテルで磨
砕し、吸引濾別し乾燥させた。収得量は１．４５ｇであ
り、この物質を精製することなく次工程に使用した。

【００５０】１ｆ．〔５−（Ｒ）−（３−グアニジノ−
プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリン−３−イ
ル〕アセチル・Ａｓｐ・４，４′−ジメトキシベンズヒ
ドリルアミド及び〔５−（Ｒ）−（３−グアニジノ−プ
ロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕アセチル−Ｌ−Ａｓｐ−アミド １５．５ｇのＺ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−ＮＨ−Ｍｂｈを７７５ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中で２時間還流する。次いで混合物を濃縮し、残留
物を高真空下で乾燥させる。収得量は１４．６ｇである
。 上で得られる残留物を７５ｍｌの塩化メチレンに溶解さ
せる。７５ｍｌのトリフルオロ酢酸を混合物に添加し、
次いでこれを室温で３０分間静置する。これを濃縮する
。残留物をエーテルで磨砕し、吸引濾別し乾燥させる。 収得量１２．２ｇ。

【００５１】上で得られる６．１ｇの粗物質をＲＳｅｐ
ｈａｄｅｘＬＨ２０（カラム：４×２００ｃｍ；溶離剤
：０．５Ｍ酢酸／メタノール　７．５：６）上でクロマ
トグラフィーを行う。 画分Ｘ．５〜ＸＩＩＩ．　６：５４０ｍｇ・質量スペク
トル（３７２にＭ＋１ピーク）とアミノ酸分析（Ａｓｐ
　ｌ．００、Ｇｌｙ　０．４０、Ａｒｇ　０．３５、ペ
プチド含量８６．５％）はこの画分が〔５−（３−グア
ニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジ
ン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ−ＮＨ２であることを
示す。画分ＸＩＸ．　５−ＸＸＩＩＩ．６：２．８６ｇ
・質量スペクトル（５９８にＭ＋１ピーク）及びアミノ
酸分析（Ａｓｐ　０．９９、Ｇｌｙ　０．３８、Ａｒｇ
　０．３４、ペプチド含量８８％）はこの画分が〔５−
（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ・４，４′
−ジメトキシベンズヒドリルアミドであることを示す。

【００５２】実施例　　２〔５−（Ｓ）−（３−グアニ
ジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン
−３−イル〕アセチル−Ａｓｐ・４，４′−ジメトキシ
ベンズヒドリルアミド及び〔５−（Ｓ）−（３−グアニ
ジノプロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−
３−イル〕アセチル−Ａｓｐ−アミド ２ａ．Ｚ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）・４，
４′−ジメトキシベンズヒドリルアミド２５ｍｌのジメ
チルホルムアミド中１．５４ｇのＺ−Ａｓｐ−ＯＨと２
．５４ｇのＨＣｌ・Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−
ＮＨ−Ｍｂｈ並びに６７５ｍｇのＨＯＢＴと１．１ｇの
ＤＣＣにつき、実施例１ｅと類似の方法により反応と仕
上げを実行する。 収得量４．２ｇの粗物質；〔α〕２１Ｄ＝−１８°（ｃ
＝１，メタノール）。

【００５３】２ｂ．〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−
プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−
イル〕アセチル−Ａｓｐ・４，４′−ジメトキシベンズ
ヒドリルアミド及び〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノプ
ロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イ
ル〕アセチル−Ａｓｐ−アミド 実施例１ｆと類似の方法で、１７０ｍｌの無水テトラヒ
ドロフラン中３．６５ｇのＺ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）・４，４′−ジメトキシベンズヒドリルア
ミドを還流下で加熱し、次いで保護基を塩化メチレン／
トリフルオロ酢酸中で除去する。収得量は３．１５ｇで
ある。このようにして得られる物質を実施例１ｆに記述
のように精製する。画分ＩＩＩ．　３〜ＩＶ．　７：４
８５ｍｇ・質量スペクトル（３７２にＭ＋１ピーク）と
アミノ酸分析（Ａｓｐ　０．９９、Ｇｌｙ　０．３６、
Ａｒｇ　０．３７、ペプチド含量６０％）はこの画分が
〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノプロピル）−２，４−
ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａｓ
ｐ−アミドであることを示す。画分ＶＩ．　７〜ＶＩＩ
．　７：１．５４ｇ、質量スペクトル（５９８にＭ＋１
ピーク）とアミノ酸分析（Ａｓｐ　０．９９、Ｇｌｙ　
０．３６、Ａｒｇ　０．３、ペプチド含量７８％）はこ
の画分が〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノプロピル）−
２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチ
ル−Ａｓｐ・４，４′ジメトキシベンズヒドリルアミド
であることを示す。

【００５４】実施例　　３ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ３ａ．Ｚ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＯｔＢ
ｕ３９．６ｇのＤＣＣを４００ｍｌのジメチルホルムア
ミド中５５ｇのＺ−Ａｒｇ−ＯＨ、３０．１８ｇのＨＣ
ｌ・Ｈ−Ｇｌｙ−ＯｔＢＵ及び２４．３ｇのＨＯＢｔの
溶液に０℃で添加する。混合物を０℃で１時間及び室温
で３時間撹拌し、室温で一晩静置する。ＤＣ−ウレアを
吸引濾別し、濾液を濃縮する。残留物を酢酸エチルと飽
和ＮａＨＣＯ３溶液（各４００ｍｌ）の間の向流分配に
かける。この結果、第３段階後第１の分離ロートに所要
の物質が沈殿する。収得量は４０．２ｇである。

【００５５】母液と他の酢酸エチル相を共に濃縮し、再
度酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の間の向流分配にかける。 再び、所要の物質が第３段階後第１の分離ロート中で沈
殿する。収得量は２７．８ｇである。 全収得量：６８ｇ（８９．６％）；融点１１２〜１１６
℃（分解）。

【００５６】３ｂ．〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−
プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−
イル〕酢酸 ６７．５ｇのＺ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕを８００ｍ
ｌの無水テトラヒドロフランに懸濁し、２時間還流させ
る。次いで混合物を濃縮し、残留物をメチル・ｔｅｒｔ
．−ブチルエーテルで磨砕する。沈殿吸引濾別し乾燥さ
せる。収得量は５４．２ｇである。

【００５７】上で得られる物質の５３．５ｇを９０％濃
度の水性トリフルオロ酢酸の５３５ｍｌに溶解させる。 混合物を室温で１時間静置し、濃縮する。残留物をジエ
チルエーテルで磨砕し、吸引濾別し乾燥させる。５３ｇ
の〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，
４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸・トリ
フルオロアセテートが収得される。

【００５８】トリフルオロ酢酸を除くため、上で得られ
る物質につき８００ｍｌの水中弱塩基性イオン交換樹脂
（ＩＲＡ−９３）上で５０℃のクロマトグラフィーを行
う。大部分の物質は冷却すると溶離液から結晶として析
出し沈殿する。収得量２４．９ｇ；融点２８７〜２９２
℃；〔α〕２１Ｄ＝１．０°（ｃ＝１，氷酢酸）。

【００５９】３ｃ．〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−
プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−
イル〕アセチル−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢ
ｕ０．６６ｇのＤＣＣを３０ｍｌのジメチルホルムアミ
ド中１．２９ｇのＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐ
ｈｅ−ＯｔＢｕ、０．７７２ｇの〔５−（Ｓ）−（３−
グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾ
リジン−３−イル〕酢酸と０．４１ｇのＨＯＢｔの溶液
に０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で
一晩静置する。沈殿を吸引濾別し、濾液を濃縮する。残
留物をジエチルエーテルで磨砕し、残留物につきＲＳｅ
ｐｈａｄｅｘ　ＬＨ２０（カラム４×２００ｃｍ；溶離
剤：氷酢酸／ｎ−ブタノール／水３．５：４．３：４３
）上のクロマトグラフィーを行う。 収得量８００ｍｇ；〔α〕２２Ｄ＝−２５．１（ｃ＝１
，メタノール）。

【００６０】３ｄ．〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−
プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−
イル〕アセチル−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＨ ６１０ｍｇの〔５−（Ｒ）−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕
アセチル−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−ＯｔＢｕを５
ｍｌの９０％濃度水性トリフルオロ酢酸に溶解させる。 混合物を室温で１時間静置し、濃縮する。残留物を水及
びジエチルエーテルと共に振盪して抽出し、凍結乾燥さ
せる。 収得量４９０ｍｇ；〔α〕２３Ｄ＝−１８．２°（ｃ＝
１，水）。

【００６１】実施例　　４ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２　　実施例３ｃと類似の
方法で、０．７７２ｇの〔５−（Ｓ）−（３−グアニジ
ノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−
３−イル〕酢酸及び２．６２５ｇのＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ２・ジトシレートを３０ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中で０．４１ｇのＨＯＢｔ及
び０．６８ｇのＤＣＣと反応させ、精製する。

【００６２】１６０ｍｇの上の化合物を９０％濃度水性
トリフルオロ酢酸／ジメルカプトエタンの９：１混合物
の３ｍｌに溶解させる。混合物を室温に１時間静置し、
濃縮し、残留物を水に溶解させ、ジエチルエーテルと共
に３回振盪して抽出する。水相を濾過し、凍結乾燥させ
る。 収得量１４０ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−２５．２°（ｃ＝
１，水）。

【００６３】実施例　　５ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌ−ＯＨ実施例３ｃと類似の方法で、４３８
ｍｇの〔５−（Ｒ）−（３−グアニジノ−プロピル）−
２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及
び６４８ｍｇのＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａ
ｌ−ＯｔＢｕを２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で２
３０ｍｇのＨＯＢｔ及び３７４ｍｇのＤＣＣと反応させ
、精製する。収得量は８９２ｍｇである。

【００６４】上の物質を９ｍｌの９０％濃度トリフルオ
ロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で反応させる。 収得量７６７ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−３６．６°（ｃ＝
１，水）。

【００６５】実施例　　６ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｖａｌ−ＮＨ２ 　　実施例３ｃと類似の方法で、７７２ｍｇの〔５−（
Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び９７１ｍｇの
ＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｖａｌ−ＮＨ２を３
０ｍｌのジメチルホルムアミド中で４１０ｍｇのＨＯＢ
ｔ及び６８０ｍｇのＤＣＣと反応させ、精製する。 収得量９５０；〔α〕２１Ｄ＝−４１．２°（ｃ＝１，
水）。

【００６６】上で得られる物質を１０ｍｌの９０％濃度
トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で反応さ
せる。 収得量７８０ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−４３．１°（ｃ＝
１，水）。

【００６７】実施例　　７ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２・アセテート実施例３ｃ
と類似の方法で、５１５ｍｇの〔５−（Ｒ）−（３−グ
アニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリ
ジン−３−イル〕酢酸及び１．５８ｇのＨ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−ＮＨ２を２０ｍｌのジメチ
ルホルムアミド中で２７０ｍｇのＨＯＢｔ及び４４０ｍ
ｇのＤＣＣと反応させ、精製する。収得量は９５０ｍｇ
である。

【００６８】上で得られる物質の４３０ｍｇを５ｍｌの
９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方
法で反応させる。 収得量３８０ｍｇ；〔α〕２０Ｄ＝−２３．２°（ｃ＝
１，水）。

【００６９】実施例　　８ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ａｒｇ・イソブチルアミド、アセテート実施例３
ｃと類似の方法で、５１５ｍｇの〔５−（Ｓ）−（３−
グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾ
リジン−３−イル〕酢酸及び１．４９ｇのＨ−Ａｓｐ（
ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ・イソブチルアミド・ジトシレート
を２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で２７０ｍｇのＨ
ＯＢｔ及び４４０ｍｇのＤＣＣと反応させ、精製する。 収得量は１．２ｇである。

【００７０】上で得られる物質の３６０ｍｇを５ｍｌの
９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方
法で反応させる。 収得量３７０ｍｇ；〔α〕２０Ｄ＝−２８．３°（ｃ＝
１，水）。

【００７１】実施例　　９ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｇｌｎ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、７７０ｍｇの〔５−（Ｓ）
−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−
イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１．２３ｇのＨＣ
ｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｇｌｎ−ＯｔＢｕを２０
ｍｌのジメチルホルムアミド中で４１０ｍｇのＨＯＢｔ
及び６６０ｍｇのＤＣＣと反応させ、精製する。収得量
は８９１ｍｇである。

【００７２】上で得られる物質の８５０ｍｇを８ｍｌの
９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方
法で反応させる。 収得量７４２ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−２９．５°（ｃ＝
１，水）。

【００７３】実施例　　１０ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ａｒｇ−４−Ａｂｕ−ＯＨ・アセテート実施例３
ｃと類似の方法で、５１５ｍｇの〔５−（Ｓ）−（３−
グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾ
リジン−３−イル〕酢酸及び１．１２ｇの２ＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−４−Ａｂｕ−ＯｔＢｕ
を２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で２７０ｍｇのＨ
ＯＢｔ及び４４０ｍｇのＤＣＣと反応させ、精製する。 収得量は５５０ｍｇである。

【００７４】上で得られる物質の３００ｍｇを３ｍｌの
９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方
法で反応させる。収得量２８８ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−
２９．８°（ｃ＝１，水）。

【００７５】実施例　　１１ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、７７０ｍｇの〔５−（Ｓ）
−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−
イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１．２７ｇのＨＣ
ｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｏｔ
Ｂｕを２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で４１０ｍｇ
のＨＯＢｔ及び６６０ｍｇのＤＣＣと反応させ、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレン／
メタノール／氷酢酸／水　８：２：０．２：０．２）を
行う。

【００７６】上で得られる物質の７００ｍｇの７ｍｌの
９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方
法で反応させる。 収得量５７９ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−１９．１°（ｃ＝
１，水）。

【００７７】実施例　　１２ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５・アセテート実
施例３ｃと類似の方法で、５１５ｍｇの〔５−（Ｓ）−
（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１．６６ｇのＨ−Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ−Ｈｙｐ−ＮＨＣ２Ｈ５・ジ
トシレートを２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で２７
０ｍｇのＨＯＢｔ及び４４０ｍｇのＤＣＣと反応させ、
精製する。収得量は９４７ｍｇである。

【００７８】上で得られる物質の６００ｍｇを６ｍｌの
９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方
法で反応させる。 収得量５７４ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−４３．７°（ｃ＝
１，水）。

【００７９】実施例　　１３ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ２ 　　実施例３ｃと類似の方法で、６００ｍｇの〔５−（
Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１ｇのＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ａｚａｇｌｙ−Ｎ
Ｈ２を１５ｍｌのジメチルホルムアミド中で３２７ｍｇ
のＨＯＢｔ及び４９０ｍｇのＤＣＣと反応させ、精製す
る。収得量は８００ｍｇである。

【００８０】上で得られる物質の５４０ｍｇを１０ｍｌ
の９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の
方法で反応させる。 収得量５００ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−３５°（ｃ＝１，
氷酢酸）。

【００８１】実施例　　１４ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２　　
実施例３ｃと類似の方法で、２５７ｍｇの〔５−（Ｓ）
−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−
イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び５４０ｍｇのＨＣ
ｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｎ（ＣＨ３）−
ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２を１０ｍｌのジメチルホルムアミド
中で１８５ｍｇのＨＯＢｔ及び２７８ｍｇのＤＣＣと反
応させ、シリカゲルで精製（氷酢酸／ｎ−ブタノール／
水　１：８：１）する。収得量は６７０ｍｇである。

【００８２】上で得られる物質の４６０ｍｇを２０ｍｌ
の９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の
方法で反応させる。 収得量４００ｍｇ；〔α〕２０Ｄ＝−１０°（ｃ＝１，
氷酢酸）。

【００８３】実施例　　１５ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ（２−ナフチルメチル）−ＮＨ−ＣＯ
−ＮＨ２ 　　実施例３ｃと類似の方法で、１６９ｍｇの〔５−（
Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び３８０ｍｇの
ＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｎ（２−ナ
フチルメチル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２を１０ｍｌのジメ
チルホルムアミド中で９３ｍｇのＨＯＢｔ及び１３９ｍ
ｇのＤＣＣと反応させ、シリカゲルで精製（塩化メチレ
ン／メタノール／水／酢酸　８：２：０．２：０．２）
する。収得量は１００ｍｇである。

【００８４】上で得られる物質を１０ｍｌの９０％濃度
トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の方法で反応さ
せる。 収得量９０ｍｇ；〔α〕２３Ｄ＝−１１．２°（ｃ＝１
，氷酢酸）。

【００８５】実施例　　１６ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２　
　実施例３ｃと類似の方法で、３６５ｍｇの〔５−（Ｒ
）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ
−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び６００ｍｇのＨ
Ｃｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５
）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２を５ｍｌのジメチルホルムアミ
ド中で１９９ｍｇのＨＯＢｔ及び２９８ｍｇのＤＣＣと
反応させ、シリカゲルで精製（ｎ−ブタノール／水／氷
酢酸　８：１：１）する。収得量は４００ｍｇである。

【００８６】上で得られる物質の３９０ｍｇを１５ｍｌ
の９０％濃度トリフルオロ酢酸中で実施例３ｄと類似の
方法で反応させる。 収得量３８０ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−１２．７°（ｃ＝
１，氷酢酸）。

【００８７】実施例　　１７ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、５１５ｍｇの〔５−（Ｓ）
−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−
イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１．１５４ｇのＨ
Ｃｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｏｔ
Ｂｕを２０ｍｌのジメチルホルムアミド中で２７０ｍｇ
のＨＯＢｔ及び４４０ｍｇのＤＣＣと反応させ、シリカ
ゲルで精製（塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水　
８：２：０．１５：０．１５）する。収得量は８５０ｍ
ｇである。

【００８８】上で得られる物質の７９０ｍｇを１０ｍｌ
の９０％濃度トリフルオロ酢酸／１，２エタンジチオー
ル（９：１）中で実施例４と類似の方法で反応させる。 収得量７５０ｍｇ；〔α〕２２Ｄ＝−４５．５°（ｃ＝
１，水）。

【００８９】実施例　　１８　 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で、７７０ｍｇの〔５−（Ｓ）
−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−
イミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び１．４ｇのＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−ＯｔＢｕを４１０
ｍｇのＨＯＢｔ及び６６０ｍｇのＤＣＣと反応させ、シ
リカゲルで精製（塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／
水　８：２：０．２：０．２）する。収得量は７６０ｍ
ｇである。

【００９０】上で得られる物質の７００ｍｇを１１ｍｌ
の９０％濃度トリフルオロ酢酸／１，２エタンジチオー
ル（９：１）中で実施例４と類似の方法で反応させる。 収得量６１７ｍｇ；〔α〕２１Ｄ＝−１２．３°（ｃ＝
１，水）。

【００９１】実施例　　１９ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＯＨ 実施例３ｃと類似の方法で１．２１ｇの〔５−（Ｓ）−
（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イ
ミダゾリジン−３−イル〕酢酸及び２．４７ｇのＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ
を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で６３５ｍｇのＨ
ＯＢｔ及び３５ｍｇのＤＣＣと反応させ、シリカゲルで
精製する（塩化メチレン／メタノール／氷酢酸／水　９
：２：０．２：０．２）する。収得量は１ｇの油状物で
ある。

【００９２】上で得られる物質を１０ｍｌの９０％濃度
トリフルオロ酢酸／１，２−エタンジチオール（９：１
）中で実施例４と類似の方法で反応させる。 収得量０．６７ｇ；〔α〕２３Ｄ＝−２８．２°（ｃ＝
１，水）。

【００９３】実施例　　２０ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｔｒｐ−ＮＨ２ 　　〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２
，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨ
Ｃｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｒｐ−ＮＨ２から実
施例３ｃと実施例４に類似の方法で得られる。〔α〕２
４Ｄ＝−１９°（ｃ＝１，水）。

【００９４】実施例　　２１ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２・アセテート〔５−
（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオ
キソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ−
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−Ｂｏ
ｃから実施例３ｃと実施例３ｄに類似の方法で得られる
。 〔α〕２１Ｄ＝−２２．２°（ｃ＝１，水）。

【００９５】実施例　　２２ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｌ−フェニルグリシン 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｐｈｇ−ＯｔＢｕから実施
例３ｃと実施例３ｄに類似の方法で得られる。 〔α〕１９Ｄ＝＋２０．７°（ｃ＝１，水）。

【００９６】実施例　　２３ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｌ−ヘキサヒドロフェニルグリシン 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌ−ヘキサヒドロフェニル
グリシン−ＯｔＢｕから実施例３ｃと実施例３ｄに類似
の方法で得られる。〔α〕２０Ｄ＝−３０．６°（ｃ＝
１，水）。

【００９７】〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕
アセチル−Ａｓｐ−Ｌ−α−フェニルグリシノール〔５
−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ
−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌ−α−フェニルグリシノール
から実施例３ｃと実施例３ｄに類似の方法で得られる。 〔α〕２０Ｄ＝−９．８°（ｃ＝１，水）。

【００９８】実施例　　２５ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｄ−α−フェニルグリシノール〔５−（Ｓ）−（
３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−イミ
ダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ）−Ｄ−α−フェニルグリシノールから実施例３
ｃと実施例３ｄに類似の方法で得られる。 〔α〕１９Ｄ＝−４９．８°（ｃ＝１，水）。

【００９９】実施例　　２６ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｔｙｒ−ＯＨ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯｔＢ
ｕから実施例３ｃと実施例４に類似の方法で得られる。 〔α〕１７Ｄ＝−１７°（ｃ＝１，水）。

【０１００】実施例　　２７ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｔｙｒ−ＮＨ２ 　　〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２
，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨ
Ｃｌ・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｎ
Ｈ２から実施例３ｃと実施例４に類似の方法で得られる
。 〔α〕２１Ｄ＝−２２．５°（ｃ＝１，水）。

【０１０１】実施例　　２８ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ−Ｎａｌ−ＯＨ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ
・Ｈ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ−ＯｔＢｕから実施
例３ｃと実施例４に類似の方法で得られる。 〔α〕２１Ｄ＝−８．７°（ｃ＝１，水）。

【０１０２】〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピ
ル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕
アセチル−Ａｓｐ−Ｎａｌ−Ａｏｃ−ＯＨ〔５−（Ｓ）
−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジオキソ−
イミダゾリジン−３−イル〕酢酸とＨＣｌ・Ｈ−Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ）−Ｎａｌ−Ａｏｃ−ＯｔＢｕから実施例３
ｃと実施例４に類似の方法で得られる。 〔α〕２３Ｄ＝−１５．３°（ｃ＝１，メタノール）。

【０１０３】実施例　　３０ 〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−２，４
−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチル−Ａ
ｓｐ・９−フルオレニルアミド ａ）　〔５−（Ｓ）−（３−ニトロ−グアニジノ−プロ
ピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル
〕酢酸 １１ｇ（０．０５ｍｏｌ）のＨ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｏ
Ｈを４．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムと
共に２００ｍｌの水に還流下で溶解させる。７０℃で７
．１ｇ（０．０５５ｍｏｌ）のエチルイソシアナトアセ
テートを滴下添加する。混合物を７０℃で１時間撹拌し
、冷却し、室温で一晩撹拌し、５０ｍｌの濃塩酸を添加
し、混合物を濃縮し、２０ｍｌの５０％濃塩酸を添加し
、混合物を還流下で１時間加熱し、十分に濃縮し、そし
て沈殿する生成物を吸引濾別する。融点２０２〜２０７
℃。

【０１０４】ｂ）　〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−
プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−
イル〕アセチル−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）・９−フルオレニ
ルアミド０．１５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の〔５−（Ｓ）
−（３−ニトロ−グアニジノ−プロピル）−２，４−ジ
オキソ−イミダゾリジン−３−イル〕酢酸を５ｍｌのジ
メチルホルムアミドに溶解させる。０．１３ｇ（０．５
ｍｍｏｌ）のジスクシンイミジルカーボネートと０．０
５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加し、次いで混
合物を室温で１．５時間撹拌し、３ｍｌのジメチルホル
ムアミド中０．２ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ−エチル
モルホリンと０．４７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨ−Ａｓ
ｇ（ＯＢｚｌ）・９−フルオレニルアミド・トリフルオ
ロアセテートを添加した後、混合物を室温で一晩撹拌す
る。蒸発乾燥させ、塩化メチレンを添加し、混合物を重
炭酸ナトリウムと重硫酸カリウム溶液で抽出する。有機
相を濃縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルで結晶化
させる。 収得量１５０ｍｇ；融点１６２〜１６４℃。

【０１０５】ｃ）　〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−
プロピル）−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−
イル〕アセチル−Ａｓｐ・９−フルオレニルアミド８０
ｍｇの〔５−（Ｓ）−（３−グアニジノ−プロピル）−
２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル〕アセチ
ル−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）・９−フルオレニルアミドを５
０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０．１ｇの１
０％Ｐｄ／Ｃを添加後５０℃で８時間水素添加する。次
いで５０ｍｌの水を添加し、水素添加を５０℃で８時間
継続する。混合物を熱時濾過し、濾液を濃縮し、残留物
をイソプロパノールと共に撹拌し、メタノールから再結
晶化させる。収得量５８ｍｇ；融点＞２５０℃。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、ｎは整数３又は４であり；Ｒ１はＣ１〜Ｃ６ア
   ルキル又は式ＩＩ 【化２】 の基であり、この場合Ｒ′とＲ″は互いに独立して水素
   又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水素、−ＮＨ−
   ＣＯ−ＮＨ２又はＣ１〜Ｃ１８アルキル（場合により、
   ヒドロキシル、カルバモイル、カルボキシル、カルボキ
   サミド、アミノ、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ１８アルコキシ
   、グアニジノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、
   ニトロ、トリフルオロメチル及び基Ｒ３からなる系の同
   一又は異なる基により１回又はそれ以上の回数置換され
   る）であり、この場合Ｒ３はＣ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ
   ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又は単環も
   しくは２環の５〜１２員複素環（部分的に水素添加され
   たか又は完全に水素添加された芳香族であることができ
   、及びヘテロ元素として１つ、２つ又は３つの同一又は
   異なる窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができ、この
   場合、アリール、及び互いに独立して、複素環基は場合
   によりＣ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルコキシ
   、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ及びトリフルオロメ
   チルからなる系の同一又は異なる基により１回又はそれ
   より多い回数置換される）であるか；又は基Ｒ４であり
   、この場合Ｒ４はＮＲ５Ｒ６；ＯＲ５；ＳＲ５；アミノ
   酸側鎖；天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場
   合によりＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化もしくはＣ６〜Ｃ１
   ４アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化されたアザアミノ酸
   又はジペプチド（ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ２に還元さ
   れることができる）、及びそのエステルとアミド（この
   場合遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチル
   により置換されるか又はペプチド化学で通例の保護基に
   より保護されることができる）であるか；又は基ＣＯＲ
   ４′（式中Ｒ４′はＲ４として定義した通りである）で
   あり、Ｒ５は水素、場合によりアミノ基が置換されたＣ
   １〜Ｃ１８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ
   １４アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アル
   キルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルオキシカルボニ
   ル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１２ア
   リール−Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１８
   アリール−Ｃ１〜Ｃ１８アルキルオキシカルボニル、天
   然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ
   −Ｃ１〜Ｃ８アルキル化もしくはＣ６〜Ｃ１４アリール
   −Ｃ１〜Ｃ８アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプ
   チド（ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ２に還元されることが
   できる）であり、Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、
   Ｃ６〜Ｃ１２アリール又はＣ６〜Ｃ１２アリール−Ｃ１
   〜Ｃ８アルキルである〕の化合物及びその生理的に許容
   される塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル（
   場合により、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カ
   ルバモイル、グアニジノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３
   〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン及び基Ｒ３からなる系
   の同一又は異なる基により１〜４回置換される）であり
   、この場合Ｒ３はＣ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２
   アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は単環もしくは２環の
   ５〜１２員複素環芳香族環（ヘテロ元素として１つ又は
   ２つの窒素原子を含み、この場合互いに独立してアリー
   ルと複素環基は場合によりＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜
   Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル及び
   トリフルオロメチルからなる系の同一又は異なる基によ
   り１回、２回又は３回置換される）であるか；又は基Ｒ
   ４であり、この場合Ｒ４はＮＲ５Ｒ６；ＯＲ５；アミノ
   酸側鎖；天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場
   合によりＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化もしくはＣ６〜Ｃ１
   ４アリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル化されたアザアミノ酸
   又はジペプチド、及びそのエステルとアミド（この場合
   遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによ
   り置換されるか又はペプチド化学で通例の保護基により
   保護されることができる）であるか；又は基ＣＯＲ４′
   （式中、Ｒ４′はＲ４として定義した通りである）であ
   り、Ｒ５とＲ６は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アル
   キル又はＣ６〜Ｃ１２アリールである請求項１に記載の
   式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１は式ＩＩの基であり、この場合Ｒ
   ′とＲ″は互いに独立して水素又はＣ１〜Ｃ２アルキル
   であり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル（同一又は
   異なる基Ｒ４により２回置換される）であり、この場合
   Ｒ４はヒドロキシル；アミノ；アミノ酸側鎖；天然又は
   非天然アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ１
   〜Ｃ８アルキル化もしくはＣ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ１
   〜Ｃ８アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチド（
   ペプチド結合はＮＨ−ＣＨ２に還元されることができる
   ）、及びそのエステルとアミド（この場合遊離官能基は
   場合により水素又はヒドロキシメチルにより置換される
   か又はペプチド化学で通例の保護基により保護されるこ
   とができる）であるか；又は基ＣＯＲ４′（式中Ｒ４′
   はＲ４として定義した通りである）である請求項１及び
   ２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ２は異なる基Ｒ４とＣＯＲ４′によ
   り２回置換されているメチル基であり、この場合Ｒ４と
   Ｒ４′は請求項３で定義した通りである請求項１〜３の
   いずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１はＲ′とＲ″が水素である式ＩＩ
   の基であり、Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキル（互い
   に独立して−ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２
   、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、Ｃ５〜Ｃ８シクロアル
   キル、基Ｒ３により１回又は２回置換される）であり、
   この場合Ｒ３は場合によりヒドロキシルにより置換され
   ることができるＣ６〜Ｃ１４−アリール、ヘテロ元素と
   して窒素原子を含む２環の８〜１２員複素環芳香族環、
   又は基Ｒ４であり、この場合Ｒ４はＮＲ５Ｒ６、天然又
   は非アミノ酸、イミノ酸の残基、場合によりＮ−Ｃ１〜
   Ｃ４アルキル化又はＮ−Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ１〜
   Ｃ４アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチド、及
   びそのアミド、又はＲ４′がＲ４として定義される通り
   である基ＣＯＲ４′であり、Ｒ５は水素、Ｒ６はＣ１〜
   Ｃ６アルキル、及びｎは３である請求項１〜４のいずれ
   か一項に記載の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】　　ａ１）式ＩＶ 【化３】 （式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは請求項１〜５のいずれ
   か一項に記載の意味を持つ）の化合物をテトラヒドロフ
   ラン中で還流下で約２〜３時間加熱するか、又はａ２）
   式ＶＩとＶＩＩ 【化４】 （式中、Ｒ１′は−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＯ２であるか
   又は上でＲ１として定義した通りであり、ＸはＢｕ又は
   Ｂｚｌであり、及びＲ２とｎは上で記述した意味を持つ
   ）をペプチド化学の一般的方法で縮合させ、及びｂ）こ
   のように生成させた一般式Ｖ 【化５】 のヒダントインを接触水素添加及び／又は保護基の酸除
   去により本発明の式Ｉの化合物に変換させることからな
   る式１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造
   方法。
7. 【請求項７】　　医薬として使用するための請求項１〜
   ５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
8. 【請求項８】　　血小板凝集を阻害するための請求項１
   〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
9. 【請求項９】　　破骨細胞の骨の表面への結合を阻害す
   るための請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合
   物。
10. 【請求項１０】　　請求項１〜５のいずれか一項に記載
    の化合物又はその生理的に許容される塩と生理的に受け
    入れられる賦形剤とを含む医薬組成物。