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JP7572777B2 - Ｈｓｃｔ関連血栓性微小血管症の治療のための組成物及び方法 - Google Patents

Ｈｓｃｔ関連血栓性微小血管症の治療のための組成物及び方法 Download PDF

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Description

優先権
本出願は、２０１３年９月１６日に出願された米国特許仮出願第６１／８７８，１１９
号に対する優先権を主張し、その出願はその全体が本参照によりあらゆる目的のため組み
込まれる。
米国においては、悪性腫瘍、免疫不全、骨髄不全、または遺伝性／代謝性症候群の治療
のために造血幹細胞移植（ＨＳＣＴまたは骨髄移植）を受ける患者が、毎年１７，０００
人を超える。これらの患者についての生存率は過去十年にわたり改善したものの、移植の
７年後には患者の５０％近くが生存していないように、ＨＳＣＴ後の死亡率は容認できな
いほど高いままである。本患者群において、ＨＳＣＴの合併症は疾病率の重要な原因であ
る。１つのそのような合併症であるＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ、
またＴＡ－ＴＭＡとも呼ばれる）は、移植後の死の重要な原因でもまたある。本疾患を生
き延びた者においては、ＨＳＣＴーＴＭＡは、高血圧、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、胃腸また
は中枢神経系損傷、及び肺高血圧を含む兆候を有する、複数の臓器に影響する長期疾病と
関連づけられうる。
最大の後ろ向き評価は、ＨＳＣＴを受けている患者においてＨＳＣＴ－ＴＭＡの発生率
は１０～３５％であると報告する。ＨＳＣＴ－ＴＭＡは、臨床的には、ＨＳＣＴレシピエ
ントにおいて新たな微小血管症性溶血性貧血の徴候が存在することと定義される。ここで
徴候とは、別の経過によっては説明されない貧血及び血小板減少、高い乳酸脱水素酵素（
ＬＤＨ）、過剰な輸血要求、並びに血中の分裂赤血球増加である。客観的で、臓器特異的
で、非侵襲性の臨床基準に依拠することは、ＨＳＣＴ後のＨＳＣＴ－ＴＭＡの適時な認定
に非常に重要である。生体組織検査は、なおもあらゆる患者群において血栓性微小血管症
を診断するための「ゴールドスタンダード」であるが、組織診断は、低い血小板及び赤血
球カウント並びに高血圧により、高い出血のリスクを有するＨＳＣＴレシピエントまたは
非ＨＳＣＴレシピエントにおいては、難題でありうる。ＨＳＣＴ後の組織診断の限定的な
実行可能性は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡのための非侵襲性診断基準の開発をもたらした。この基
準は、数回、ごく最近では出願人のグループにより更新され、ＨＳＣＴ－ＴＭＡの臨床診
断に役立つ。
重度の造血幹細胞移植関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）は、長期疾病及び高
死亡率と関連づけられる、難解な移植後合併症である。ＨＳＣＴ－ＴＭＡは、内皮損傷が
腎臓及び他の臓器に影響する他の血栓性微小血管症と特徴を共有する。軽度のＨＳＣＴ－
ＴＭＡは、高い割合のＨＳＣＴレシピエントに存在しうる。また、治療を要さない、また
はカルシニューリン阻害剤投薬の修正しか要さない、概して良性の経過を辿る。しかしな
がら、症例の一部は、高血圧及び腎損傷を伴う重度のＨＳＣＴ－ＴＭＡに進展し、これは
漿膜炎、肺高血圧、及びマルチシステム臓器不全を伴うより広汎性の血管損傷へと発展し
うる。死亡率がしばしば最高であるこれらの患者に対しては、標的療法が緊急に必要とさ
れる。この疾患の発病機序の限定的な理解、及びＨＳＣＴを受けている患者の総体的に複
雑な本質ゆえ、３０年よりも長い間、ＨＳＣＴ－ＴＭＡのための標的療法の探索において
は顕著な障害が存在してきた。ＨＳＣＴ－ＴＭＡの発病機序の限定的な理解は、効果的な
治療法の開発及び適用を妨げてきた。
本明細書において開示されるように、出願人は開示される１つまたはそれより多い病態
において一定の治療が効果的でありうることを発見したが、出願人はさらに、開示される
薬剤の血清レベルを決定する現在利用可能な方法は、適時な様式では実行できないという
問題を確認した。血清レベルの検出におけるそのような制限は、開示される薬剤の投薬に
おける適時な調節、及び患者の効果的な治療を妨げ、このことは重篤な患者においては特
に重大である。斯くして、出願人の発明より前は、患者における開示される薬剤の血清レ
ベルを決定する新規方法は、本技術分野において未だ満たされぬ需要であった。
本開示は、本技術分野における前述の需要の１つまたはそれより多くを扱うことに努め
る。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日
以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２０１２／０２２５０５６号明細書
（特許文献２） 米国特許出願公開第２０１１／０２１２９００号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１） ＳＰＥＣＴＯＲ ｅｔ ａｌ．‘Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏ
ｆ ｂｌｏｏｄ ｌｅａｄ ｗｉｔｈ ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆ
ｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｕｓｉｎｇ ＭＤＲＤ，ＣＫＤ－ＥＰＩ ａｎｄ ｓｅ
ｒｕｍ ｃｙｓｔａｔｉｎ Ｃ－ｂａｓｅｄ ｅｑｕａｔｉｏｎｓ，’ Ｎｅｐｈｒｏｌ
Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１９ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１１（１９．０１．２
０１１），Ｖｏｌ．２６，Ｐｇｓ．２７８６－２７９２．ｅｎｔｉｒｅ ｄｏｃｕｍｅｎ
ｔ
（非特許文献２） ＬＡＳＫＩＮ ｅｔ ａｌ．‘Ｓｍａｌｌ ｖｅｓｓｅｌｓ，ｂ
ｉｇ ｔｒｏｕｂｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙｓ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ： ｈｅ
ｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ－ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ，’Ｂｌｏ
ｏｄ，１９ Ｍａｙ ２０１１（１９．０５．２０１１），Ｖｏｌ．１１８，Ｐｇｓ．１
４５２－１４６２．ｅｎｔｉｒｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔ
（非特許文献３） ＬＡＴＯＵＲ ｅｔ ａｌ．‘Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｕｓｅ
ｏｆ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔ－ｔｒａ
ｎｓｐｌａｎｔ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ，’ Ｂｒ
Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．０７ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１３（０７．０１．２０１３），Ｖ
ｏｌ．１６１，Ｐｇｓ．２７９－２９８．ｅｎｔｉｒｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔ
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた患者におけるＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（Ｈ
ＳＣＴ－ＴＭＡまたはＴＡ－ＴＭＡ）を治療するための使用のために、補体経路を阻害す
ることが可能な薬剤が、開示される。造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた患者における
ＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡまたはＴＡ－ＴＭＡ）を治療するため
の使用のために、補体経路を阻害することが可能な薬剤を使用する方法もまた、開示され
る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた患者において、ＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を治療するために使用する、補体経路を阻害することが可能な薬剤。
（項目２）
項目１記載の使用のための薬剤において、前記薬剤が、前記補体経路を阻害することが可能な抗体である、薬剤。
（項目３）
項目１記載の使用のための薬剤において、前記薬剤が、前記補体経路を阻害することが可能なモノクローナル抗体である、薬剤。
（項目４）
項目１記載の使用のための薬剤において、前記薬剤が、前記補体経路を阻害することが可能なヒト化モノクローナル抗体である、薬剤。
（項目５）
項目１～４記載の使用のための薬剤において、前記薬剤がエクリズマブである、薬剤。
（項目６）
項目１～５のいずれか一項記載の使用のための薬剤において、前記使用が毎日、２日毎、または３日毎に繰り返される、薬剤。
（項目７）
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた患者において、ＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）に対する補体阻害剤を用いる治療の効能をモニタリングする方法であって、前記患者の試料における全補体活性（ＣＨ５０）を測定する工程を有する、方法。
（項目８）
項目７記載の方法において、酵素免疫測定法によって測定される前記ＣＨ５０測定値が約０～３ＣＡＥ単位となるまで、または溶血法によって測定される前記ＣＨ５０測定値が１５ＣＨ５０単位より低くなるまで、前記患者が補体阻害剤を投与される、方法。
（項目９）
項目７記載の方法であって、さらに、初期ＣＨ５０測定値を得るために、補体阻害剤を用いる治療の前に、前記患者の試料における全補体活性（ＣＨ５０）を測定する工程を有する、方法。
（項目１０）
項目１～６のいずれか一項記載の使用のための薬剤において、前記患者において血液学的応答または完全奏功が達成されるまで、前記使用が実行される、薬剤。
（項目１１）
項目１～６のいずれか一項記載の使用のための薬剤において、約４～約１５週間にわたり、またはそれより長く、前記使用が実行される、薬剤。
（項目１２）
項目１～６または１０～１１のいずれか一項記載の使用のための薬剤において、前記
患者がエクリズマブを毎週投与される、薬剤。
（項目１３）
前記補体阻害剤が静脈内及び／または経口的に投与される、項目１～６もしくは１０～１２のいずれか一項記載の使用のための薬剤、または項目７～９のいずれか一項記載の方法。
（項目１４）
骨髄移植を受けた患者において、ＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を治療する方法であって、
ａ）補体を阻害することが可能な薬剤または抗体、好ましくは終末補体を阻害することが可能なモノクローナル抗体を投与する工程
を有する、方法。
（項目１５）
項目１４記載の方法において、前記抗体が終末補体を阻害することが可能なヒト化モノクローナル抗体である、方法。
（項目１６）
項目１４記載の方法において、前記抗体がエクリズマブである、方法。
（項目１７）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、前記患者において治療量レベルを達成するのに十分であるように実行され、好ましくは、前記治療量レベルが、約９９μｇ／ｍＬより高いまたは少なくとも約９９μｇ／ｍＬの血清レベルを有する、方法。
（項目１８）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、前記患者において約９９μｇ／ｍＬより高いまたは少なくとも約９９μｇ／ｍＬの血清レベルが達成されるまで、毎日、または２日毎、または３日毎に繰り返されるものである、方法。
（項目１９）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、前記患者において治療量エクリズマブレベルを達成するのに十分であるように実施され、好ましくは、前記治療量レベルが、約９９μｇ／ｍＬより高いまたは少なくとも約９９μｇ／ｍＬの血清エクリズマブレベルを有する、方法。
（項目２０）
項目１４記載の方法であって、さらに、全補体活性（ＣＨ５０）測定値を得るためにＣＨ５０を測定する工程を有し、前記患者が、酵素免疫測定法によって測定される前記患者から得られるＣＨ５０測定値が約０～３ＣＡＥ単位となるまで前記補体阻害剤を投与され、または標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を使用して測定されるＣＨ５０測定値が<１５ＣＨ５０単位である、方法。
（項目２１）
項目１４記載の方法であって、さらに、
ｂ）初期の全補体活性（ＣＨ５０）測定値を得るため、補体阻害剤を用いる治療の前に、ＣＨ５０を測定する工程、
ｃ）前記補体阻害剤を投与する工程、及び
ｄ）治療後のＣＨ５０測定値を得るために、前記補体阻害剤の投与後の全ＣＨ５０活性を測定する工程
を有し、前記補体阻害剤は、酵素免疫測定法によって測定される前記治療後のＣＨ５０測定値が約０～３ＣＡＥ単位となるまで投与され、または標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を使用して測定されるＣＨ５０測定値が<１５ＣＨ５０単位である、方法。
（項目２２）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを治すのに十分な期間にわたり実行される、方法。
（項目２３）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が約４～約１５週間にわたり実行され、前記エクリズマブの投与が、酵素免疫測定法によって測定されるＣＨ５０レベルを０～３ＣＡＥ単位、好ましくは０単位まで低下させるのに十分な用量におけるものであり、または標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を使用して測定されるＣＨ５０測定値が<１５ＣＨ５０単位である、方法。
（項目２４）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、好適な血液学的応答を達成するのに十分な期間にわたり実行され、好適な血液学的応答が血液学的ＴＭＡマーカーの解消を有する、方法。
（項目２５）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、完全奏功を達成するのに十分な期間にわたり実行され、前記完全奏功が前記患者の血液学的パラメーターの正常化を有する、方法。
（項目２６）
項目１４記載の方法において、前記患者がエクリズマブを毎週投与される、方法。
（項目２７）
項目１４記載の方法において、前記患者がエクリズマブを毎週投与され、前記用量が治療量でない場合、次の週毎の用量が３００ｍｇ／用量増加される、方法。
（項目２８）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、好適な血液学的応答を達成するのに十分な期間にわたり実行され、好適な血液学的応答が、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の正常化と、赤血球及び血小板輸血の必要性の解消と、分裂赤血球の消滅とのうちの１つまたはそれ以上を有する、方法。
（項目２９）
項目１４記載の方法において、前記投与する工程が、完全奏功を達成するのに十分な期間にわたり実行され、前記完全奏功が、
前記患者の血液学的パラメーターの正常化、
シスタチンＣ推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の倍加として測定される腎臓応答、及び
２ｍｇ／ｍｇより低いランダムスポット尿蛋白対クレアチニン比によって定義されるネフローゼ範囲より低い値への、タンパク尿症の改善
を有する、方法。
（項目３０）
補体阻害剤を投与された患者において、補体阻害剤の相対レベルを決定する方法であって、前記患者の試料中の全補体活性（ＣＨ５０）を測定する工程を有する、方法。
（項目３１）
項目３０記載の方法において、前記補体阻害剤がエクリズマブを有する、方法。
（項目３２）
ＨＳＣＴ後であるか否かによらずＴＭＡの何らかの症状を有する患者において、エクリズマブ投薬スケジュールを最適化する方法であって、
ａ．導入用量のエクリズマブによって治療される前記患者において、全補体活性（ＣＨ５０）を決定する工程を有し、
ＣＨ５０レベルが十分に抑制されない場合は、２回目の導入用量が投与され、
ＣＨ５０レベルが十分に抑制される場合は、前記患者は毎週の導入用量を投与され、
前記２回目の導入用量の後にＣＨ５０レベルが十分に抑制されない場合は、前記導入用量が約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、好ましくは約３００ｇ増加され、
前記患者は、ＴＭＡの血液学的兆候が解消されるまでエクリズマブを投与される、方法。
（項目３３）
項目３２記載の方法であって、さらに、ＣＨ５０が十分に抑制されるまで維持用量を提供する工程を有する、方法。
図１は、ＨＳＣＴ後１年での、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する及び有さない患者における、非再発死亡率を描写する。非再発死亡率（ＮＲＭ）の累積発生率を得るためには、Ｇｒａｙの競合リスク法が使用された。ＴＭＡを有する患者についての１年ＮＲＭは４３．６（ＳＥ＋－８％）、またＴＭＡを有さないＨＳＣＴ患者においては７．８±３．８％であった（ｐ<０．０００１）。 図２は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡにおける補体活性化を描写する。 図３は、ＴＭＡに冒された腎細動脈におけるＣ４ｄ堆積を描写する。造血幹細胞移植後にＨＳＣＴ－ＴＭＡの組織学的証拠を有する患者からの、代表的な腎生体組織検査標本。Ａ、糸球体を有する腎皮質のヘマトキシリン及びエオジン染色（Ｈ&Ｅ倍率ｘ２０）。小さな細動脈（矢印）は、脱落した内皮細胞、内幕の増殖、及び細胞外マトリックス堆積による、管内腔の消滅を表わし、これはＴＭＡを示す。対応する組織断片のＣ４ｄ染色（Ｃ４ｄ倍率ｘ２０）は、微小血管症性の変化を有する縮退している小さな細動脈において、広汎性の陽性染色を表わす。Ｃｄ４染色は、臨床検査の使用について認定された技法を使用して、ＣＣＨＭＣにおける臨床病理学実験室にて実施された（ＣＬＩＡ認可実験室）。細動脈Ｃ４ｄ堆積は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡなしのＨＳＣＴ患者と比較して、ほぼＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者においてのみ見られた（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ有り対なしが、６／８（７５％）対１／１２（８％）、ｐ＝０．００４）。これは、ＨＳＣＴ後にＴＭＡを有する患者からの細動脈における補体堆積の、最初の証拠であった。これは、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを伴う血管損傷における古典的補体の関与を支持し、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者において観察される重度の高血圧をことによると説明する。 図４は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有するまたは有さないＨＳＣＴ患者における、終末補体活性を描写する。 図５は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡ診断時点において、タンパク尿症無しかつ正常ｓＣ５ｂ－９、タンパク尿症≧３０ｍｇ／ｄＬかつ正常ｓＣ５ｂ－９、タンパク尿症無しかつ高いｓＣ５ｂ－９、及びタンパク尿症≧３０ｍｇ／ｄＬかつ高ｓＣ５ｂ－９の両方を有する、ＴＭＡを有する患者（ｎ＝３９）についてのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線を描写する。 図６は、ＣＨ５０とエクリズマブ血清レベルとの、縦相関を描写する。エクリズマブの日々の血清レベル（破線）のＣＨ５０レベル（実線）との、代表的な相関が描写される。異なる病気である非典型溶血性尿毒症症候群、つまりａＨＵＳを有する患者において、末梢補体を遮断するのに必要と以前に報告された、エクリズマブレベル９９μｇ／ｍＬが確立された。このグラフは、ＨＳＣＴ後にＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者において、エクリズマブレベルが９９μｇ／ｍＬより下に低下すると、ＣＨ５０レベルが急速に上昇することを明確に示す。このグラフはまた、ａＨＵＳに対する現在認可されている投薬レジメンを使用すると、エクリズマブレベルは１週間にわたり>９９μｇ／ｍＬより高くには維持されないことを例証する。従って、補体経路の臨床的に有意な阻害を維持するために必要な用量（ｍｇ）及びタイミングを決定するためには、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有するＨＳＣＴ患者における薬物動態用量のモニタリングが必要である。 図７は、酵素免疫測定法を用いてエクリズマブ濃度を予測するための、ＣＨ５０レベルの診断性能を描写する（ｎ＝６）。エクリズマブのトラフレベル>９９μｇ／ｍＬと関連付けられる最適なＣＨ５０カットオフレベルが、ＲＯＣ曲線（ａ）に基づき、特異度＋敏感度－１として定義されるＹｏｕｄｅｎ指標（ｂ）を最大化するように決定された。解析によれば、最適なＣＨ５０カットオフレベルは３．５ＣＡＥ単位であることが分かった（ｂ）。パネルｃに示されるように、全ての値がこのＣＨ５０カットオフより上及び下の２つのグループに分類された。Ｙ軸はｌｏｇスケールでエクリズマブ濃度を示す。Ｘ軸はグループごとのＣＨ５０レベルを示す。横線はメジアンを意味する。２つのグループ間のエクリズマブ濃度の差を評価するため、Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定により事後統計解析が実施された。１つの測定値（治療の最初の週における非常に迅速な消失相の間の患者から導かれた）を除き全てにおいて、０－３ＣＡＥ単位のＣＨ５０レベルが、>９９μｇ／ｍＬのエクリズマブ濃度に対応した。反対に、全ての試料採取時点において、ＣＨ５０レベル>３ＣＡＥ単位は、治療量レベル未満の≦９９μｇ／ｍＬに対応した（ｐ＝０．０００１）。 図８は、他方の利用可能な測定法である標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を用いて、エクリズマブ濃度を予測するための、ＣＨ５０レベルの診断性能を描写する（ｎ＝１２）。治療量のエクリズマブトラフレベル≦９９μｇ／ｍＬに対する最適なＣＨ５０カットオフレベルが、ＲＯＣ曲線（ａ）に基づき、特異度＋敏感度－１として定義されるＹｏｕｄｅｎ指標（ｂ）を最大化するように決定された。解析によれば、この溶血測定法を使用すると、最適なＣＨ５０カットオフレベルは１５．５ＣＨ５０単位であることが分かった（ｂ）。パネルｃに示されるように、全ての値が、そのＣＨ５０カットオフより上及び下の２つのグループに分類された。Ｙ軸はｌｏｇスケールでエクリズマブ濃度を示す。Ｘ軸はグループごとのＣＨ５０レベルを示す。横線はメジアンを意味する。２つのグループ間のエクリズマブ濃度の差を評価するため、Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定により事後統計解析が実施された。図８ａはエクリズマブを用いる治療の間に得られたデータであり、また図８ｂは最初及び２回目のエクリズマブ用量の後に得られたデータを描写する。 図８は、他方の利用可能な測定法である標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を用いて、エクリズマブ濃度を予測するための、ＣＨ５０レベルの診断性能を描写する（ｎ＝１２）。治療量のエクリズマブトラフレベル≦９９μｇ／ｍＬに対する最適なＣＨ５０カットオフレベルが、ＲＯＣ曲線（ａ）に基づき、特異度＋敏感度－１として定義されるＹｏｕｄｅｎ指標（ｂ）を最大化するように決定された。解析によれば、この溶血測定法を使用すると、最適なＣＨ５０カットオフレベルは１５．５ＣＨ５０単位であることが分かった（ｂ）。パネルｃに示されるように、全ての値が、そのＣＨ５０カットオフより上及び下の２つのグループに分類された。Ｙ軸はｌｏｇスケールでエクリズマブ濃度を示す。Ｘ軸はグループごとのＣＨ５０レベルを示す。横線はメジアンを意味する。２つのグループ間のエクリズマブ濃度の差を評価するため、Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定により事後統計解析が実施された。図８ａはエクリズマブを用いる治療の間に得られたデータであり、また図８ｂは最初及び２回目のエクリズマブ用量の後に得られたデータを描写する。 図９は、エクリズマブによる終末補体遮断を描写する。治療の最初の３週間におけるエクリズマブの薬物動態及び薬力学モニタリングからの代表的な解析が、この図において提示される。上の左及び右のｙ軸は、酵素免疫測定法を使用する、エクリズマブ濃度及び補体活性（ＣＨ５０）レベルをそれぞれ表わす。下のｙ軸は、ｓＣ５ｂ－９レベルを表わす。ｘ軸は、最初のエクリズマブ用量が第１日に与えられるとして、エクリズマブ治療の開始からの日数としての期間を表わす。投与の用量（ｍｇ）及びタイミングは、各図の上の矢印を用いて示される。青い円は、観察されたエクリズマブ濃度を意味する。エクリズマブ濃度が９９μｇ／ｍＬ未満である場合のみ、測定された実際の値が円の横に特筆される。青破線は、１－コンパートメント解析に基づく、予測されるエクリズマブの薬物動態特性を意味する。赤円は、溶血測定法により測定されるＣＨ５０レベルを意味する。実際の値は、ＣＨ５０レベルが１５ＣＨ５０単位より高い場合のみ、グラフ上に掲載される。緑円は、血清ｓＣ５ｂ－９レベル（正常７２－２４４ｎｇ／ｍＬ、陰付き領域）を意味する。高いｓＣ５ｂ－９レベルは、活性化された終末補体を示す。図は、血清エクリズマブレベル>９９ｍｇ／ｍＬでのｓＣ５ｂ－９正常化までの時間は、治療開始時におけるｓＣ５ｂ－９の高さに依存することを表わす。正常値の２倍より高いｓＣ５ｂ－９（>４８８ｎｇ／ｍＬ）を有する患者１及び２は、ｓＣ５ｂ－９を正常化するのに１１日かかった。一方で、ｓＣ５ｂ－９<４８８を有する患者３は４日要した。 図１０は、エクリズマブ用量最適化の図解を描写する。
別に特筆されない限り、用語は、適切な技術分野における当業者による従来型の使用に
従って理解されるべきである。
本明細書において及び添付の特許請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ
」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別に規定しない限り、複数の指示物を含む。従って
、例えば、「ａ ｍｅｔｈｏｄ」への言及は複数のそのような方法を含み、また「ａ ｄ
ｏｓｅ」への言及は一またはそれより多い用量、及び当業者に既知のその同等物を含み、
以下同様。
用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される、特定の値について許容可能
な誤差範囲内を意味する。これは、例えば測定システムの限界など、どのようにその値が
測定されまたは決定されるかに、部分的には依存することになる。例えば、「約」は、当
技術分野における慣習により、１つまたは１つより多い標準偏差以内を意味しうる。ある
いは、「約」は、与えられた値の最大２０％、または最大１０％、または最大５％、また
は最大１％の範囲を意味しうる。あるいは、とくに生物学的システムまたは工程に関して
は、その用語はある値の何倍以内であるか、好ましくは５倍以内、またより好ましくは２
倍以内を意味しうる。本出願及び特許請求の範囲において特定の値が開示される場合、別
に述べられない限り、その特定の値に関して許容可能な誤差範囲内を意味する用語「約」
が想定されるべきである。
本明細書で使用される用語「治療」は、本明細書で開示される病気、その病気の症状、
その病気の二次的な病態、またはその病気にかかりやすい素質を治し、緩和し、和らげ、
矯正し、予防し、または改善する目的での、その病気を有する患者への組成物の投与を意
味する。
本明細書において使用される用語「治療有効量」または「有効量」は、例えば慢性状態
の治癒、またはそのような状態の治癒速度の増大、または異常状態の減少などの、有意義
な患者利益を示すのに十分な、医薬組成物または方法の各有効成分の合計量を意味する。
これは、治療的及び予防的処置の両者を含む。従って、その化合物は、疾患の非常に早い
段階において、または早期発症前、または顕著な進行後に使用されうる。単独で投与され
る個々の有効成分に本用語が適用される場合は、本用語はその成分のみを指す。本用語が
組合せに適用される場合は、組合せで、連続的に、または同時に投与されるかによらず、
本用語は治療効果をもたらす有効成分の合計量を指す。
用語「ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ」、「ｈｏｓｔ」、「ｓｕｂｊｅｃｔ」、及び「ｐａｔｉ
ｅｎｔ」は、治療、観察、及び／または実験の対象である動物を指すために、互換的に使
用される。概して、そのようなｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ、ｈｏｓｔ、ｓｕｂｊｅｃｔ、また
はｐａｔｉｅｎｔは、人間である。他の哺乳類も本発明の範囲内であるが。
本発明の他の特色、目的、及び長所は、以下に続く詳細な開示において明らかになるで
あろう。しかしながら、詳細の開示は本発明の実施形態を示すものの、詳細な開示は限定
ではなく例証のみのために与えられると理解されるべきである。詳細な開示からは、本発
明の範囲内の様々な変更及び修正が当業者には明らかになるだろう。
最近、出願人は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する子供達における補体系異常を実証した。補
体成分Ｃ５に対するヒト化モノクローナル抗体であるエクリズマブは、終末補体経路を遮
断するのに役立ち、血栓性微小血管症を呈する疾患の治療においてますます処方されてい
る。しかし、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者における有効性及び投薬要件は、出願人の発
明時点では、それ以前にエクリズマブがこの患者群において使用されたことはなかったた
め、既知ではなかった。出願人は、初めて、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する子供達におけるエ
クリズマブの有効性を開示し、また全溶血性補体活性（ＣＨ５０）により測定される効果
的な補体遮断を達成するための薬物動態及び薬力学モニタリングの重要性を報告する者で
あった。
補体阻害剤エクリズマブは、血栓性微小血管症を呈する疾患の治療においてますます処
方されているが、造血幹細胞移植関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）においては
評価されてこなかった。ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する子供達におけるエクリズマブの有効性
及び投薬要件は、出願人の発明より前は既知ではなかった。
何年もの間、ＨＳＣＴ－ＴＭＡは、ＨＳＣＴ後に起こるが疾患を引き起こす明確に定義
される発病機序が伴わない、異なる別々の病気または実体と考えられてきた。ＨＳＣＴ後
のＨＳＣＴ－ＴＭＡは、血小板減少、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の上昇、微小血管症性の
変化、並びに、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病（Ｔ
ＴＰ）、及び妊娠高血圧腎症／ＨＥＬＬＰ症候群などの、非骨髄移植群に影響する他の血
栓性微小血管症を伴う腎損傷のような臨床的及び病理学的特色を共有する。これらのＴＭ
Ａに関する臨床的及び病理的類似性にもかかわらず、誘因因子及び発病機序と標的療法と
は異なりうる。例えば、ＴＴＰは、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子切断プロテアーゼ
（ＡＤＡＭＴＳ－１３）の活性の深刻な低下の二次的なものである。妊娠高血圧腎症／Ｈ
ＥＬＬＰ症候群は、妊娠中に呈し、また補体活性化による血管内皮損傷を引き起こし、ま
た普通は出産後に解消される。非常に稀な疾患であるａＨＵＳにおいては、>７０％の患
者が、補体遺伝子欠陥を有して代替補体経路活性化及び腎損傷を引き起こし、また終末補
体遮断から利益を得る。
出願人の発明より前は、ＨＳＣＴ後のＨＳＣＴ－ＴＭＡについての具体的な発病機序の
証拠は存在しなかった。理論により拘束されることを意図しないが、出願人は補体系がＨ
ＳＣＴ後に活性化され多臓器血管損傷を引き起こすと仮説を立てた。化学療法を受けてい
る、または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）及び／もしくは感染を有するＨＳＣＴ患者におけ
る高い炎症状態ゆえ、出願人は、補体活性化が起こり、また潜在的な診断及び治療標的と
して役立つと仮説を立てた。ＨＳＣＴ－ＴＭＡはＨＳＣＴ後に単純にＴＴＰを生じるので
はないという以前の観察結果を支援するため、出願人は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者
におけるＴＴＰマーカーを調べた。ＨＳＣＴ－ＴＭＡの環境において、とくに急性重症溶
血を呈する症例においては、血清ＡＤＡＭＴＳ－１３活性は中程度に低下しうるが、ＴＰ
Ｐを有する患者に見られるように激しくは低下せず（<５～１０％活性）、ＴＰＰ診断の
可能性を明確に除外する。
ＨＳＣＴ－ＴＭＡは、患者がドナー幹細胞を生着させている移植後３０日頃、しばしば
多臓器障害として起こる。ＨＳＣＴ後にＨＳＣＴ－ＴＭＡ過程を開始する内皮損傷の多因
子的な特質が、他とは別個の疾患にさせる。これらの因子の多く、とくにＧＶＨＤ及び感
染が、複数の補体経路を刺激し、全身性血管内皮損傷を生じうる。ＨＳＣＴ－ＴＭＡを発
症する組織感受性においては、レシピエント及びドナーまたは両者の遺伝性型が重要な役
割を果たしうる。ＨＳＣＴ後期間中に起こる免疫調節不全は、補体因子に対する抗体形成
を引き起こしうる。
ＨＳＣＴ－ＴＭＡに対するリスク因子
ＨＳＣＴ－ＴＭＡは同種異系ＨＳＣＴ後により一般的であるが、なおも自家移植の著し
い合併症でもある。後ろ向き研究において同種異系ＨＳＣＴ後のＨＳＣＴ－ＴＭＡの発症
と関連づけられるリスク因子は、移植及び感染性合併症の過程で使用される薬を含む。ブ
スルファン、フルダラビン、シスプラチン、及び放射線を含む条件調節剤は、より後のＨ
ＳＣＴ－ＴＭＡのリスクを上昇させうる。ＨＳＣＴ－ＴＭＡと関連すると一般に報告され
る他の薬は、カルシニューリン阻害剤タクロリムス及びシクロスポリン、並びにより新し
い哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤を含む。小血管損傷の徴候を示す患者はＣ
ＭＶ、アデノウィルス、パルボウィルスＢ１９、ＨＨＶ－６、及びＢＫウィルスなどの同
時感染もまた有しうるため、ウィルス感染はしばしばＨＳＣＴ－ＴＭＡに対する「引き金
」であるとみなされる。
理論により拘束されることを意図しないが、補体系の調節不全はＨＳＣＴ－ＴＭＡを有
する患者において臓器損傷と関連づけられ、また活性化された終末補体の遮断（初めは、
臨床利用可能な薬エクリズマブのみを用いて試験された）はＨＳＣＴ－ＴＭＡに対する潜
在的な治療の選択肢となりうると、出願人は仮説を立てた。出願人の発明より前は、ＨＳ
ＣＴ－ＴＭＡの発病過程に補体が関与するという証拠は文献には存在しなかった。出願人
は、古典または代替補体系のいずれかがＨＳＣＴ－ＴＭＡに関与して終末補体活性化及び
組織損傷を引き起こし、とくにより悪い転帰に対して高リスクにある患者においてそうで
あると仮説を立てた。また、補体は、細胞傷害性療法からの直接的な組織障害、免疫調節
不全の結果、ＨＳＣＴ患者において活性化され、または感染因子により、遺伝的素因を有
する及び有さない患者において、引き起こされうると仮説を立てた。また、ＨＳＣＴ後の
免疫調節不全の高い可能性、及びドナーとホストとの表現型／遺伝子型の相互作用ゆえ、
ＨＳＣＴ－ＴＭＡにおける組織損傷の別の１つの補体媒介性経路としての、抗補体抗体の
形成の可能性が存在した。出願人は、唯一の臨床利用できる終末補体遮断薬エクリズマブ
を用いる補体調節療法が、ＨＳＣＴ－ＴＭＡのための標的治療として役立ちうると仮説を
立てた（図２）。同様に、出願人は、他の終末補体遮断薬が同様にこの効果を達成しうる
と理論を立てる。
本発明時点で利用可能な臨床診断基準を使用することにおける難題ゆえ、出願人は、Ｈ
ＳＣＴ－ＴＭＡにおける補体遮断療法を最適化することができるように、補体関与、及び
疾患リスク階層化のための補体マーカーの使用を、さらに研究した。（図５）。最後に、
容易に利用可能なエクリズマブ血清測定値が存在しないなか、出願人は、患者の血清中の
エクリズマブレベルと相関するであろう、また臨床ケアにおいてリアルタイムな薬剤投薬
調節のために使用されうる利用可能な方法よりもずっと素早い応答時間を提供するであろ
う、代替マーカーを同定した。
組成物
一態様においては、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた患者においてＨＳＣＴ関連血
栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を治療するための使用のために、補体経路を阻害す
ることが可能な薬剤が開示される。
一定の態様においては、その薬剤は、補体経路を阻害することが可能な薬剤または抗体
を有しうる。一態様においては、その抗体は、補体経路を阻害することが可能なモノクロ
ーナル抗体を有しうる。他の態様においては、その薬剤は、補体経路を阻害することが可
能なヒト化モノクローナル抗体を有しうる。一定の態様においては、その薬剤は、Ａｌｅ
ｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能で商品名Ｓｏｌｉｒｉｓのもと
販売されるエクリズマブでありうる。
一態様においては、薬剤の使用は、毎日、２日毎、または３日毎に、繰り返されうる。
その薬剤は、少なくとも一用量、または少なくとも二用量、または少なくとも三用量、ま
たは少なくとも四用量、または一定の態様においては、四用量より多くで使用されうる。
一態様においては、その使用は、患者において血液学的応答、または疾患の完全奏功が達
成されるまで実施されうる。一定の態様においては、その使用は、約４から約１５週間ま
たはより長い期間かけて実施されうる。一定の態様においては、その薬剤は週毎に投与さ
れる。薬剤は、当技術分野において既知のあらゆる方法で、例えば、静脈内に、皮下に、
筋肉内に、及び／または経口的に投与されうる。
方法
ＨＳＣＴを受けた患者においてＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）に
対する補体阻害剤を使用する治療の有効性をモニタリングするための方法も、また開示さ
れる。その方法は、患者の血清試料中の全補体活性（ＣＨ５０）を測定するステップを有
しうる。一定の態様においては、患者は、患者からの血清中のＣＨ５０測定値が、酵素免
疫測定法により測定される場合は約０～３ＣＡＥ単位となるまで、または患者におけるＣ
Ｈ５０測定値が、溶血法により測定される場合は１５ＣＨ５０単位より低くなるまで、補
体阻害剤を投与されうる。
本方法は、当初のＣＨ５０測定値を得るため、補体阻害剤を用いる患者の治療より前に
患者において全補体活性（ＣＨ５０）を測定するステップを、さらに有しうる。
骨髄移植を受けた患者においてＨＳＣＴ関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を
治療する方法もまた、開示される。本方法は、終末補体を阻害することが可能な薬剤また
は抗体を投与するステップを有しうる。終末補体は、終末補体を阻害することが可能なモ
ノクローナル抗体、または別の一実施形態においては終末補体を阻害することが可能なヒ
ト化モノクローナル抗体を有しうる。あるいは、さらに別の一実施形態においては、抗体
はエクリズマブでありうる。
投与ステップは、患者において治療量レベルを達成するのに十分であるように実施され
うる。一定の態様においては、治療量レベルは、約９９μｇ／ｍＬより高いもしくは少な
くとも約９９μｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００μｇ／ｍＬもしくは約１００μｇ／
ｍＬより高い、または少なくとも約２００μｇ／ｍＬもしくは約２００μｇ／ｍＬより高
い、または少なくとも約３００μｇ／ｍＬもしくは約３００μｇ／ｍＬより高い血清レベ
ルを有しうる。
投与ステップは、約９９μｇ／ｍＬより高いもしくは少なくとも約９９μｇ／ｍＬ、ま
たは少なくとも約１００μｇ／ｍＬもしくは約１００μｇ／ｍＬより高い、または少なく
とも約２００μｇ／ｍＬもしくは約２００μｇ／ｍＬより高い、または少なくとも約３０
０μｇ／ｍＬもしくは約３００μｇ／ｍＬより高い血清レベルが患者において達成される
まで、毎日、または２日毎、または３日毎に繰り返されうる。患者重量に基づく患者にお
ける投薬の決定は、当業者により容易に理解されるだろう。
投与ステップは、患者において治療量のエクリズマブレベルを達成するのに十分である
ように実施されうる。投与ステップは、少なくとも一用量、または少なくとも二用量、ま
たは少なくとも三用量、または少なくとも四用量、またはいくつかの態様においては四用
量より多くを有しうる。本方法は、ＣＨ５０測定値を得るため、全補体活性（ＣＨ５０）
を測定するステップを、さらに有しうる。ここで、患者は、患者からの得られるＣＨ５０
測定値が、酵素免疫測定法により測定される場合は約０～３ＣＡＥ単位となるまで補体阻
害剤が投与され、またはＣＨ５０測定値は、標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を用いて
測定される場合は０～１５ＣＨ５０単位である。一態様においては、本方法は、ａ）当初
のＣＨ５０測定値を得るため、補体阻害剤を用いる治療より前に全補体活性（ＣＨ５０）
を測定するステップ、ｂ）補体阻害剤を投与するステップ、及びｃ）治療後のＣＨ５０測
定値を得るため、補体阻害剤の投与後に全ＣＨ５０活性を測定するステップをさらに有す
る。ここで、前記補体阻害剤は、前記治療後のＣＨ５０測定値が酵素免疫測定法により測
定される場合は約０～３ＣＡＥ単位となるまで投与され、またはＣＨ５０測定値は、標準
ヒツジ赤血球を使用する溶血法を用いて測定される場合は０～１５ＣＨ５０単位である。
投与するステップはエクリズマブを投与する工程を有してもよく、また投与するステッ
プはＨＳＣＴ－ＴＭＡを治すのに十分な時間にわたり実施されうる。いくつかの態様にお
いては、投与するステップは、約４～約１５週間、または最大２０週間、または最大２５
週間にわたり、またはエクリズマブが酵素免疫測定法により測定されるＣＨ５０レベルを
０～３ＣＡＥまで低下させるのに十分な投薬量となるまで、または標準ヒツジ赤血球を使
用する溶血法を使用して測定されるＣＨ５０測定値が０～１５ＣＨ５０単位であるように
、実行される。
投薬するステップはエクリズマブを投与する工程を有してもよく、また投薬するステッ
プは好ましい血液学的応答を達成するのに十分な時間にわたり実施されてもよい。ここで
、好ましい血液学的応答は、血液学的ＨＳＣＴ－ＴＭＡマーカーの解消を有する。そのマ
ーカーは、ＬＤＨの正常化、赤血球及び血小板輸血の必要性の解消、並びに分裂赤血球の
消滅、または当業者により容易に理解されるであろう他のあらゆるそのような基準を含む
が、これらに限定されない。
投与するステップは、完全奏功を達成するのに十分な時間にわたり実施されうる。ここ
で、完全奏功は、前記患者の血液学的パラメーターの正常化、及び腎臓応答、または当業
者により容易に理解されるであろう他の基準を有する。その腎応答は、シスタチンＣ推定
糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の倍加、及び２ｍｇ／ｍｇより低いランダムスポット尿蛋白対
クレアチニン比により定義されるネフローゼ範囲より低い値へのタンパク尿症の改善を含
むが、これに限定されない。
一定の態様においては、患者は、一日に複数回、毎日、毎週、または毎月、エクリズマ
ブを投与されうる。当初のまたはそれに続く用量が治療量でない場合は、日毎、週毎、月
毎に追加の用量が投与されうる。そのような場合、追加の用量は、当初または直近に投与
された用量よりも大きい容量でありうる。一定の態様においては、用量は、約１００ｍｇ
、または約２００ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ
増加されうる。
一態様においては、補体阻害剤を投与された患者における補体阻害剤の相対レベルを決
定する方法が開示される。本態様においては、その方法は、患者から得られた試料におけ
る全補体活性（ＣＨ５０）を測定するステップを有しうる。全補体阻害剤は、例えばエク
リズマブを有しうる。
一態様においては、ＨＳＣＴ後であるか否かによらず、ＴＭＡの何らかの症状を有する
患者において、エクリズマブ投薬スケジュールを最適化する方法が開示される。本態様に
おいては、その方法は、導入用量のエクリズマブにより治療される患者における全補体活
性（ＣＨ５０）を決定するステップを有しうる。ここで、ＣＨ５０レベルが十分に抑制さ
れない場合は（本明細書で使用される「十分に抑制され」は、本明細書で開示されるよう
に、酵素免疫測定法により測定される場合は０～３ＣＡＥ単位、または標準ヒツジ赤血球
を使用する溶血法を使用して測定される場合は０～１５ＣＨ５０単位を意味する）、二度
目の導入用量が投与され、ＣＨ５０レベルが十分に抑制される場合は、前記患者は毎週の
導入用量を投与され、前記二度目の導入用量の後にＣＨ５０レベルが十分に抑制されない
場合は、前記導入用量が約１００ｍｇから約４００ｍｇ、好ましくは約３００ｇ増加させ
られ、また前記患者はＴＭＡの血液学的兆候が解消されるまでエクリズマブを投与される
。本方法は、ＣＨ５０抑制を維持するために維持用量を提供するステップをさらに有しう
る。導入用量は、重量が４０ｋｇまたはより大きい患者に対するエクリズマブ約９００ｍ
ｇ、重量が約３０ｋｇから約４０ｋｇである患者に対するエクリズマブ約６００ｍｇ、重
量が約２０ｋｇから約３０ｋｇである患者に対するエクリズマブ約６００ｍｇ、重量が約
１０ｋｇから約２０ｋｇである患者に対するエクリズマブ約６００ｍｇ、重量が約５ｋｇ
から約１０ｋｇである患者に対するエクリズマブ約３００ｍｇから選択されうる。
古典補体経路
ＨＳＣＴ関連ＴＭＡを有する患者においては、腎細動脈中に補体堆積が見られる
我々の構想であるＨＳＣＴ後の補体媒介性血管損傷に取り組むため、出願人は、ＨＳＣ
Ｔ－ＴＭＡになった患者及びならなかったＨＳＣＴ後の患者からの腎臓組織標本を調べた
。出願人は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡの組織学的証拠を有する患者は、腎細動脈中に古典的補体
媒介性血管損傷を意味する顕著なＣ４ｄ堆積を有すると判断した。
簡潔には、ＨＳＣＴ患者２０人からの腎臓組織標本が、Ｃ４ｄ染色を用いて補体堆積に
ついて調べられた（図３）。標本は、ＴＭＡの組織学的証拠を有する場合はＴＭＡ群（ｎ
＝８）、及びＴＭＡの組織学的証拠を有さないＨＳＣＴ対照群（ｎ＝１２）に分けられた
。Ｃｄ４染色は、ＣＣＨＭＣにおける臨床病理学実験室にて実施され、２人の臨床病理学
者によりグレード評価された。臨床病理学者は、各患者の初期の病理的診断について知ら
されなかった。Ｃ４ｄ染色は、全ての組織学的腎臓区画において評価され、広汎性（>５
０％）、限局性（１０～５０％）、及び稀（１～１０％）または陰性（０％）としてグレ
ード評価された。広汎性の細動脈Ｃ４ｄ染色は、対照と比較してＴＭＡを有する患者にお
いて優勢であった（ｐ＝０．００４）。ＴＭＡを有する患者の半数においては稀な尿細管
周囲毛細血管（ＰＴＣ）Ｃ４ｄ染色が存在し、対照においては存在しなかった。糸球体Ｃ
４ｄ染色は両群において共通であり、非特異的であった（ｐ＝０．３５）。ＴＭＡを有す
る患者の三分の一においては稀な局限性の尿細管基底膜染色がみられ、対照においては存
在しなかった。
ＨＳＣＴ後の腎臓におけるＣ４ｄ堆積を調べた唯一の先の観察結果は、Ｍｉｉらにより
報告され、ＨＳＣＴ後の腎糸球体におけるＣｄ４陽性染色はおそらく移植片対宿主病（Ｇ
ＶＨＤ）を表わすものと結論づけたが、この研究はいかなる対照群も有さなかった。
Ｃ４ｄでの細動脈の染色は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡにおける出願人の観察を除く他の病気に
おいては、報告されていない。他方で、Ｃ４ｄに対する尿細管周囲毛細血管（ＰＴＣ）の
染色は、腎臓同種異系移植片のより不良な生存と強く相関し、またドナー特異的な抗ＨＬ
Ａ抗体を固定する補体の存在をおそらく反映する。Ｃ４ｄはまた、心臓、膵臓、及び肝臓
同種異系移植片を含む他の固形臓器移植のレシピエントにおいて、組織損傷及びより悪い
臨床成果とも相関してきた。一方で糸球体の染色は、既知の補体媒介性疾患、及びループ
ス腎炎などの免疫複合体堆積を伴う他の状態において、一般に報告される。
終末補体経路
ＨＳＣＴ－ＴＭＡにおける終末補体遮断薬エクリズマブの使用の構想を支持するであろ
う、ＨＳＣＴ－ＴＭＡの発病機序における終末補体の関与の可能性に取り組むため、出願
人は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有するまたは有さないＨＳＣＴ患者の血清中のｓＣ５ｂー９を
測定することにより、終末補体活性を調べた。ｓＣ５ｂー９試験は、臨床患者試験に関し
て認可された方法を使用してＣＣＨＭＣ血液学実験室にて実施された（ＣＬＩＡ認可実験
室）。
ＴＭＡを有するＨＳＣＴ患者及びＴＭＡを有さないＨＳＣＴ患者における終末補体活性
を測定するため、血漿中の可溶性終末補体複合体ＳＣ５ｂ－９（正常<２４４ｎg／ｍＬ）
に対する酵素免疫測定法（ＥＩＡ）が使用された。ｓＣ５ｂ－９は、古典、レクチン、ま
たは代替経路のいずれかによる補体系の活性の結果、Ｃ５からＣ９の集合により産生され
る。ｓＣ５ｂ－９の一形態である膜侵襲複合体（ＭＡＣ）は、補体活性と関連付けられる
不可逆的な標的細胞膜損傷を媒介する安定な複合体である。標的膜の非存在下で形成され
る補体は、例えば血漿中で非細胞溶解性複合体を形成するＳタンパク質などの、自然発生
性の調節性血清タンパク質に結合する。ｓＣ５ｂ－９は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡ診断時のＨＳ
ＣＴ－ＴＭＡを有する患者３７人、及びＨＳＣＴ後の第３０日（＋／－３日）（ＨＳＣＴ
－ＴＭＡを発症するリスク時期）におけるＴＭＡを有さないＨＳＣＴ２０人において測定
され、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する有意により多い患者が高いｓＣ５ｂ－９を有する（６７
％対２０％、ｐ＝０．００８）ことを示した（図４、Ａ）。また、移植後１年までにアク
ティブなＨＳＣＴ－ＴＭＡを伴って死亡したＴＭＡ患者に対し、生存したそれらのＨＳＣ
Ｔ－ＴＭＡ患者におけるｓＣ５ｂ－９も比較された。アクティブなＨＳＣＴ－ＴＭＡを伴
って死亡した有意により多い患者が高いｓＣ５ｂ－９を有し（９４％対４７％、ｐ＝０．
００３）（図４、Ｂ）、またレベルは、ＨＳＣＴ－ＴＭＡで死亡した患者において最も高
かった（２８９ｎｇ／ｍＬ（１００～４１５の範囲）対４４５ｎｇ／ｍＬ（１７４～９７
１の範囲））ことを示した。本データは、終末補体活性化が、ＨＳＣＴ－ＴＭＡの発症に
貢献し、またＨＳＣＴ後の粗末な総合的結果と関連付けられることを示す。
補体活性化は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡにおける高リスクな特徴である
我々は、補体系活性化に関するＨＳＣＴ－ＴＭＡのリスク特徴を調べるため、小児及び
若年成人患者１００人に対し前向き研究を実施した。患者３９人（３９％）が、発表され
ているＨＳＣＴ－ＴＭＡに対する基準を満たした。ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者は、Ｈ
ＳＣＴ－ＴＭＡを有さない患者と比較して、ＨＳＣＴ後１年において、有意により高い非
再発死亡率を有した（４３．６％対７．８％、ｐ<０．０００１）（図１）。高い乳酸脱
水素酵素（ＬＤＨ）、定期的検尿でのタンパク尿症、及び高血圧は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡの
最も早期のマーカーであった（図５）。
タンパク尿症（>３０ｍｇ／ｄＬ）、及びＨＳＣＴ－ＴＭＡ診断時における血中の終末
補体活性化の証拠（高いｓＣ５ｂ－９）は、粗末な生存率（１年時点で１６％）と関連付
けられた。一方、タンパク尿症及び正常なｓＣ５ｂ－９血清濃度を有さない全ＨＳＣＴ－
ＴＭＡ患者は生存した（ｐ<０．０１）。これらの前向き観察に基づき、出願人は、移植
を受けた患者の１８％が、重度のＨＳＣＴ－ＴＭＡ、及び彼らの結果に影響した補体系活
性化を呈したと結論付けた。
エクリズマブに対するＨＳＣＴ－ＴＭＡ応答
補体活性化はＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者において全身性血管損傷の要因であるとい
う我々の構想に基づき、出願人は予備の患者群をエクリズマブで治療した。
治療された全患者が、ＨＳＣＴ－ＴＭＡ診断時の高いｓＣ５ｂ－９血清レベルと、多臓
器関与とを含む、高リスクＨＳＣＴ－ＴＭＡ特徴を有した。ＨＳＣＴ群におけるエクリズ
マブの使用について入手可能なデータが存在しなかったため、出願人は、ＨＳＣＴ患者は
、現在唯一承認されている適応症である発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）またはａ
ＨＵＳに対して現在用使用されるものとは、異なる薬の投薬をおそらく要するだろうと仮
説を立てた。ＴＴＰの診断は、治療開始より前に除外された。
出願人は、これらの基準を使用してエクリズマブへの応答を定義した。エクリズマブに
対する血液学的応答は、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の正常化、赤血球及び血小板輸血の必
要性の解消、並びに分裂赤血球の消滅として定義された。完全奏功は、上記の血液学的パ
ラメーターの正常化、並びに、シスタチンＣ－ｅＧＦＲの倍加、及びランダムスポット尿
蛋白対クレアチニン比<２ｍｇ／ｍｇにより定義されるネフローゼ範囲より低い値へのタ
ンパク尿症の改善として定義された。
エクリズマブを開始する前に、治療用血漿交換はそれを受ける全ての患者において停止
された。薬を洗い流さないように、である。出願人は、代替的なマーカーがエクリズマブ
血中レベルを示しうると理論を立てた。診断用の機能的補体系評価は、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ
Ｈ５０、及び補体因子Ｈ自己抗体の測定値を含んだが、これに限定されなかった。エクリ
ズマブ血清レベル試験は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ実験室で臨床的に
利用可能であったが、結果は診療記録中で４～１０日後にのみ入手可能であり、即座の臨
床ケアのための適時な薬剤レベル評価には使用できなかった。そのような試験は、しかし
ながら、他のマーカーとの後の相関付けに使用された。
ＨＳＣＴ群におけるいかなるデータも存在しないなか、我々は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡに対
する治療を受けたＨＳＣＴ患者対しては、少なくとも９９μｇ／ｍＬ（ａＨＵＳにおける
投薬に基づき）またはそれより高いエクリズマブレベルを目標とすることを提案した。よ
り高いエクリズマブ血清レベルは追加の副作用を引き起こさないというデータが入手でき
た。また、容易に入手可能なエクリズマブ血清測定値が存在しないなか、我々は、患者の
血清中でエクリズマブレベル>９９μｇ／ｍＬと相関するであろう、また臨床ケアにおい
てリアルタイム薬剤投薬調節に有用なずっと素早い応答時間を有した、代替マーカーを同
定することに決めた。最初のエクリズマブ用量は、エクリズマブ薬剤情報を使用して、患
者の体重を基に与えられた。
ＨＳＣＴ後のＨＳＣＴ－ＴＭＡにおける異なる投薬要件の概念を検討するため、我々は
、全補体溶血活性（ＣＨ５０）をモニタリングし、またそれをエクリズマブ血清レベル及
び臨床応答と相関させることを選択した。当初治療された初めの患者６人については、出
願人は、エクリズマブ開始前、及びその後臨床的に利用可能な導入療法の間は毎日、酵素
免疫測定法を使用してＣＨ５０を測定した。
エクリズマブの薬力学マーカーは補体遮断を促進したため、エクリズマブ療法の間、エ
クリズマブ薬剤レベルと同じ時点において、血清中の全溶血補体活性（ＣＨ５０）が測定
された。ＣＨ５０を測定するために使用された主な方法が２つある。ＣＨ５０を測定する
ための、酵素免疫測定法、及び標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法であり、出願人はエク
リズマブで治療された患者においてこれらの両者を調べた。
エクリズマブの薬物動態特性解析は、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ‘ｓ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＣＨＭＣ）のＤｉｖｉｓｉｏｎ
ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにおいて実施され、エクリズマブ濃
度が経時的に指数関数的な低下を示したため、１コンパートメントモデルにより記述され
た。消失速度定数（ｋｅｌ）及び０における濃度（Ｃ０）が、動態特性の対数線形相にお
ける対数変換された濃度対時間の線形最小二乗回帰により推定された。見かけの分布容積
（Ｖｄ）は、最初の治療における用量／Ｃ０に基づき推定された。見かけの全身クリアラ
ンス（ＣＬ）は、式ＣＬ（Ｌ／ｈ）＝ｋｅｌ＊Ｖｄにより計算された。ｎ回目の用量にお
ける最大エクリズマブ濃度（Ｃｍａｘ，ｎ）は、次の等式により決定された。Ｃｍａｘ，
ｎ＝Ｃｔｒｏｕｇｈ， ｎ－１＋用量／Ｖｄ。治療量のエクリズマブトラフレベル>９９
μｇ／mＬを予測するＣＨ５０の最善のカットオフ値を見つけるために、受信者動作特性
（ＲＯＣ）曲線解析及びＹｏｕｄｅｎ指標が使用された。
同時点において測定されたエクリズマブ及びＣＨ５０レベルは、互いに強く相関した。
エクリズマブ血清レベルが低下するにつれ、ＣＨ５０は上昇した（図６）。薬力学評価に
おける我々の次のステップは、酵素免疫測定法、及び標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法
の使用の、２つの標準的方法を使用することにより、>９９μｇ／ｍＬのエクリズマブ濃
度を予測するためのＣＨ５０レベルの診断性能を調べることだった。
酵素免疫測定法（図７）：
酵素免疫測定法により測定されるＣＨ５０レベル０～３ＣＡＥ単位は、>９９μｇ／ｍ
Ｌのエクリズマブ濃度に対応した（図７）。反対に、≧４ＣＡＥ単位のＣＨ５０カウント
を有する全ての試料採取時点において、患者のエクリズマブ濃度は９９μｇ／ｍＬ（ｐ＝
０．０００１）より低かった。ＣＨ５０<３ＣＡＥ単位は、少なくとも９９μｇ／ｍＬま
たはより高い血清エクリズマブと相関した（本方法による正常なＣＨ５０レベルは、６０
～１４４ＣＡＥである）。
使用されたＣＨ５０免疫測定法は、Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅ ｗｗｗ．ｔｈｅｂｉｎ
ｄｉｎｇｓｉｔｅ．ｃｏｍ、ＣＨ５０ Ａｓｓａｙ（ＥＩＡ Ｍｅｔｈｏｄ）、製品番号
ＭＫ０９５から入手可能である。Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＥＩＡ
（ＣＡＥ）試験キットは、全古典補体活性の測定のための新しい方法である。本方法は、
終末補体タンパク質のネオ抗原に特異的な酵素結合型モノクローナル抗体を使用する。マ
イクロタイターウェルが、補体活性剤で被覆され、そこに単一の希釈度の患者または対照
血清が加えられた。マイクロタイタープレートのウェル内で、完全な古典補体経路が活性
化され、Ｃ１ｑからＣ９までのカスケードが形成される。西洋ワサビペルオキシダーゼ結
合型モノクローナル抗体を、プレートウェルに結合している生じるネオ抗原と反応させる
。色素源の添加の後、４５０ｎｍにて測定される結果としての吸光度の、レファレンスと
の比較により、定量化が達成され、２つの対照により確認される。
溶血法
後に、出願人は、高リスクＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する別の患者１２人を治療した。これ
らの患者におけるＣＨ５０レベルは、標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を使用して決定
された（図８）。図８は、標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法を使用することによる、Ｃ
Ｈ５０の濃度の、>９９μｇ／ｍＬのエクリズマブ濃度との相関付けを示す（ｎ＝１２）
。ＣＨ５０レベル０～１５ＣＨ５０単位は、全治療の間（Ａ）、並びに別々に解析された
最初及び２回目の用量の間（Ｂ）、>９９μｇ／ｍＬのエクリズマブ濃度に対応した（図
８）。（本方法による正常なＣＨ５０レベルは、１０１～３００ＣＨ５０単位である）。
溶血ＣＨ５０法は、以下のとおりである。
原理
機能的補体活性の決定のための伝統的な方法は、全溶血（ＣＨ５０）分析である。本分
析法は、試験試料の、抗赤血球抗体で被覆されたヒツジ赤血球の標準懸濁液の５０％を溶
解する能力を測定する。古典活性化及び終末補体成分の両者が、この反応においては測定
される。
方法
ＣＨ５０補体試験は、感作されたヒツジ赤血球を使用する溶血分析であり、Ｄｉａｍｅ
ｄｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。これらの細胞は、ヒツジ赤血球に
対する抗体により感作され、抗原抗体複合体が形成される。ヒト血清中で補体に暴露され
ると、赤血球の溶解が起こり、遊離ヘモグロビンが放出される。溶解の度合いは、ヒト血
清中の全補体の濃度と比例する。生じる溶血は４１５ｎｍにて読まれ、既知濃度のレファ
レンス血清と比較される。
試料要件
２４時間以内の試料については、ヒト血清は－２０℃にて冷凍保存される。溶血済みの
試料は使用されない。試験中は、試料は解凍されて混合され、それから使用までの間２～
８℃にて冷却保存した。
試薬
ＥＺ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃｅｌｌｓ（Ｄｉａｍｅｄｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ、カタログ番号７８９－００１）
ＥＺ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｒｕｍ（ＥＺ Ｃｏｍｐｌｅ
ｍｅｎｔ Ｓｔａｎｄａｒｄ、Ｄｉａｍｅｄｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタログ番
号７８９－００６）
ＥＺ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｌｏｗ Ｃｏｎｔｒｏｌ、及びＥＺ Ｃｏｍｐｌｅｍｅ
ｎｔ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｄｉａｍｅｄｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カタロ
グ番号７８９－００８&７８９－００９）
保存要件
ＥＺ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃｅｌｌｓは、２から８℃にて保存されるべきである。
Ｃｏｎｔｒｏｌ及びＲｅｆｅｒｅｎｃｅ血清は、０℃から－２０℃にて保存される。試薬
は箱に掲載される有効期限日まで安定である。
材料&機器
ピッペット
チューブラック
ボルテックス
タイマー
遠心分離機
マイクロプレートリーダー（４１５ｎｍ）
レファレンスの準備、及び品質管理
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｒｕｍ、及びＱｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ材料は、凍結
乾燥されたヒト血清である。それらは、使用前に冷たい蒸留水３００μｌを用いて元に戻
されて穏やかに混合され、５分間室温にて保持される。バイアル瓶は、使用前さらに１０
分、氷上で保持された。元にもどったら、８時間以内に試験される。
手順
１． 存在する患者と同じ数のチューブが、またＬｏｗ及びＨｉｇｈ ＱＣ、Ｂｌａｎ
ｋ（自発的溶解）、並びにＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（標準）に対しチューブ１本ずつが、準備
される。
２． チューブは、試験開始前の少なくとも１時間の間、常温にて保持される。
３． 上で示されるように、ＱＣ及びＲｅｆｅｒｅｎｃｅ血清を準備する。
４． 細胞を再懸濁するため、チューブを１０秒間ボルテックスする。
５． 全てのチューブからキャップを外す。
６． 患者試料、対照、及びレファレンス血清の５μｌを、適切に標識されたチューブ
に添加し、キャップを戻し、混合するために激しく振る。
７． Ｂｌａｎｋチューブも混合されるべきである。
８． チューブを室温（１８～３０℃）にて１時間立てておく。
９． ３～４回逆さまにすることにより、チューブを混合する。
１０． チューブを１０分間１８００ｒｐｍにて遠心分離する。
１１． 各試料の２００μｌをデュープリケートで９６ウェルプレート上へピペットで
移す。
１２． ４１５ｎｍにて読む。
確認
Ｂｌａｎｋ（自発的溶解）の吸光度は、０．１５０より低くなければならない。品質管
理値は、期待される範囲内でなければならない。
解析
試験試料中で起こりうる自発的溶解の度合いを補正するため、Ｂｌａｎｋチューブの吸
光度が、試験試料の吸光度から引かれる。
結果は、ＣＨ５０単位を得るため、以下の式を使用して計算される。
試料の吸光度 Ｘ ＣＨ５０値 ＝ 試料のＣＨ５０値
レファレンスの吸光度
品質管理
２つのレベルの品質管理がキットと共に提供される。
品質管理データの記録文書
実験各回に対し、品質管理、キットのロット番号、及び有効期限日を記録文書化するた
めに、ワークシートが使用される。各対照の範囲は、ワークシート上で見ることができる
。実施された各解析についての品質管理及び患者の結果を報告するには、Ｔｈｅ Ｃｅｒ
ｎｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍが使用される。
レファレンス範囲
無しまたは低い ０～１００
正常 １０１～３００
高い >３０１
報告形式 結果は、ＣＨ５０単位で報告される。実験はゼロから４００ＣＨ５０単位ま
で線形である。
測定範囲
線形性試験は、「ゴールドスタンダード」材料と比較された場合、本分析は４００ＣＨ
５０単位まで線形であることを示した。
要約すれば、臨床使用目的での十分に抑制されたＣＨ５０は、酵素免疫測定法により測
定される場合は４ＣＡＥより低く、また標準ヒツジ赤血球を使用する溶血法により測定さ
れる場合は１５ＣＨ５０単位より低くなるであろう。これらのレベルは、「エクリズマブ
投薬最適化における十分に抑制されたＣＨ５０」の概要と呼ばれるだろう。
出願人は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡに対して薬剤の薬物動態に基づく用量調節を用いてエクリ
ズマブで治療された、子供６人についての発見を当初発表した。全溶血性補体活性（ＣＨ
５０）は、エクリズマブレベルと同時に薬力学的エンドポイントとして測定された。子供
６人のうち４人は、治療量エクリズマブレベル及び完全な補体遮断が達成されると、ＨＳ
ＣＴ－ＴＭＡが治った。患者２人は、用量増大後にさえも治療量エクリズマブレベルを達
成しそびれ、後に死亡した。ＣＨ５０により測定される補体遮断は、治療量エクリズマブ
レベル及び臨床応答と相関した。
２０１２年１月と２０１３年５月との間にＣｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’
ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＣＨＭＣ）にてエクリズマブ
（Ａｌｅｘｉｏｎ、米国コネチカット州）で治療された重度のＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する
継続患者６人が、当初は解析の中に含まれた。機関の治験審査委員会は後ろ向きカルテ調
査を承認した。患者人口統計、治療の特徴、及びＨＳＣＴ合併症が診察記録から抽出され
た。ＨＳＣＴ－ＴＭＡは、現行の診断基準を使用して診断された。年齢に対して正常より
高い乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、正常の下限より低いハプトグロビン、末梢血塗抹上の分
裂赤血球、貧血、血小板減少、Ｃｏｏｍｂｓ試験陰性、及び急性腎損傷を含んだ。急性腎
損傷は、各患者のＨＳＣＴ前ベースラインからの、血清クレアチニンの倍加、または推定
シスタチンＣ糸球体濾過量（ｅＧＦＲ、正常値８０～１２０ｍＬ／分）の５０％低下とし
て定義された。タンパク尿症は、ランダムスポット尿蛋白対クレアチニン比（正常値<０
．２ｍｇ／ｍｇ、ネフローゼ範囲>２ｍｇ／ｍｇ）を使用して同定された。利用可能であ
る場合は、腎臓生体組織検査の結果がＴＭＡの組織学について調査された。エクリズマブ
での治療については、各患者の法定後見人がインフォームドコンセントに署名した。
エクリズマブ治療及びモニタリング
治療用の血漿交換（ＴＰＥ）は、エクリズマブを開始する前に、それを受けている患者
において停止された。ＴＰＥは薬を洗い流してしまうため、薬を除去しないように、であ
る。エクリズマブの最初の用量は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を有する子供
に対する推奨事項に従い与えられた（表２）。エクリズマブは、中心静脈アクセスを介し
て３０～６０分かけて注入された。免疫が低下したＨＳＣＴレシピエントは髄膜炎菌ワク
チンに応答しないため、エクリズマブが排除されＣＨ５０レベルが正常化するまで、全患
者はシプロフロキサシンまたはペニシリンＶＫ予防法を受けたままとした。各用量後には
、各用量の前に引き起こされるトラフレベルを含む血清中のエクリズマブレベルが、少な
くとも週２回調べられた。エクリズマブ薬剤レベルはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄ
ｉｃａｌ， Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ボストン）にて臨床試験として実施され、ト
ラフ濃度>９９μｇ／ｍＬが治療量とみなされた。レベルは４～１０日の応答時間で報告
され、しばしば直後には入手可能ではなかったので、投薬調節は以下のように相違した。
トラフレベルが次の週毎の用量前に報告されかつ治療量であった場合は、図１０中のスケ
ジュールに従って用量が与えられた。患者が次の週毎の用量の期限がきていて、かつエク
リズマブトラフ濃度が報告され治療量未満であった場合は、次の用量は３００ｍｇ／用量
上昇させられた。治療量未満の結果が前の用量から４～５日後に報告された場合、追加の
週半ばの用量が与えられた。用量調節のために結果が入手できなかった場合は、同じエク
リズマブ導入用量が、トラフエクリズマブ濃度が治療量より高いことが記録されるまで毎
週継続された。
導入療法は、患者が血液学的応答を達成し、かつ治療量のエクリズマブレベルが記録さ
れるまで継続され、達成かつ記録された時点で、維持用スケジュールが開始された（図１
０）。エクリズマブを中止することを検討するには、患者は、血液学的パラメーターの正
常化、及び腎臓パラメーターの改善を示さなければならなかった。
結果
患者６人の全員が、当初は顕著なＨＳＣＴ－ＴＭＡ関連合併症を報告した。患者５及び
６は、エクリズマブの開始前に多臓器不全で重篤であった。
患者年齢メジアンは５歳（２．４～１０．９歳の範囲）であった。患者５人においては
、移植から１００日（６～６９日の範囲）以内にＨＳＣＴ－ＴＭＡが診断された。患者１
人は、急性ＨＳＣＴ－ＴＭＡ、及び血液透析を要する腎不全を呈した後、移植後１年で診
断された。ＨＳＣＴ－ＴＭＡ診断時には、全患者が、１８．５ｍＬ／分（１５～４８ｍＬ
／分の範囲）の血清シスタチンＣ－ｅＧＦＲメジアンを伴う腎機能障害、及び１１ｍｇ／
ｍｇ（４．５～８１．６ｍｇ／ｍｇの範囲）のランダム尿蛋白／クレアチニン比メジアン
を伴うネフローゼ範囲のタンパク尿症を有した。患者２人は、腎代替療法を要した。全患
者が、エクリズマブ療法の開始時に６から９の抗高血圧薬を要する重度の高血圧を有した
。ＡＤＡＭＴＳ１３活性レベルは、全ての患者において正常（>６７％）で、これはＴＴ
Ｐを除外した。
調べられた患者５人のうち４人において、終末補体複合体活性（ｓＣ５ｂ－９）が上昇
していた。正常なｓＣ５ｂ－９レベルを有した患者は、血液試料が得られた時に治療用の
血漿交換（ＴＰＥ）を受けており、ＴＰＥを受けていない間に貯蔵された試料では高いｓ
Ｃ５ｂ－９レベルを有することが示された。ＣＦＨ自己抗体は、いずれの患者においても
検出されなかった。患者２人が低下したＣ４レベルを、また１人は低下したＣＦＨレベル
を有した。全患者が検出可能なＣＦＨＲ１タンパク質を有し、これはＣＦＨＲ３－ＣＦＨ
Ｒ１のホモ欠失を除外した。試験された患者３人のうち１人は、ＣＦＨＲ３－ＣＦＨＲ１
のヘテロ欠失を有した。患者２人に対して実施された腎臓生体組織検査は、患部の細動脈
において広汎性Ｃ４ｄ染色を伴う重度のＴＭＡを示した。患者６は、生体組織検査で確認
された腎ＴＭＡを有した。
エクリズマブに対する臨床応答
患者１～４は、治療量のエクリズマブレベルを達成した後、エクリズマブに対する完全
な臨床応答を示した。ＨＳＣＴ－ＴＭＡを治すには、メジアンで７用量（４～１３用量の
範囲）のエクリズマブが必要であった。血液学的応答は、エクリズマブ開始からメジアン
で２８．５日（１５～４５日）後に観察された。全応答者が高血圧の劇的な改善を示し、
抗高血圧薬の数が、エクリズマブ療法の開始時の６～９から、エクリズマブ療法完了時の
０～２剤まで減少した。シスタチンＣ－ｅＧＦＲの倍加、及び２ｍｇ／ｍｇ未満のタンパ
ク尿症の改善を含む、全てのＨＳＣＴ－ＴＭＡパラメーターの完全奏功にかかった時間の
メジアンは、エクリズマブ開始後６９．５日（２９～１４１日）後であった。ＨＳＣＴ－
ＴＭＡ後メジアンで３８．５週間（２９～６３週間の範囲）後の時点において、全ての応
答者が現在良好である。患者１及び４は、>１００ｍｌ／分の正常シスタチンＣ－ｅＧＦ
Ｒ、並びにタンパク尿症及び高血圧がないことから証明されるように、腎機能を完全に回
復させた。患者２及び３は、両者ともエクリズマブ療法開始時にＨＳＣＴ－ＴＭＡゆえの
重度の遷延性の重度の腎臓損傷を有した。両者は、慢性腎疾患、及びシスタチンＣ－ｅＧ
ＦＲ<５０ｍｌ／分を有したままだが、血液透析は受けておらず、かつロサルタン療法を
受けた状態で正常血圧を示す。
患者５及び６は、エクリズマブ療法を受けたにもかかわらず、マルチシステム臓器不全
、及びアクティブなＨＳＣＴ－ＴＭＡを伴って死亡した。両患者は、エクリズマブ療法開
始時点で重度の腎臓損傷を有し重篤であった。また、いずれの患者も、持続的な治療量エ
クリズマブトラフレベル、またはＣＨ５０により測定される補体遮断を達成しなかった（
下記参照）。患者６人全員が、起因性の副作用または反応なくエクリズマブ療法に耐え、
また髄膜炎菌感染または他の細菌感染もなかった。
エクリズマブ薬物動態
治療の最初の三週間についてのエクリズマブ投薬及びレベルの代表的な実例が、図９に
示される。全体的には、患者６人のうち４人が、最初の用量後には治療量未満のエクリズ
マブレベルを有した。とりわけ、患者３に対する最初のエクリズマブ用量は、彼の体重９
ｋｇに対して推奨される（３００ｍｇ）より高く（６００ｍｇ）、最初の用量後に治療量
をもたらした。追加の用量数または現在推奨されるより高い用量を使用して、応答者４人
全員（患者１から４）において、最終的にはエクリズマブの治療量トラフレベル>９９μ
ｇ／ｍＬが達成された。非応答の２症例（患者５及び６）においては、エクリズマブトラ
フレベルは治療量未満のままであった。患者５は、治療の第２４日から開始した毎週９０
０ｍｇ二回への著しい用量上昇にもかかわらず、５週間の治療の間には治療量トラフレベ
ルを達成しなかった。患者６は、治療量エクリズマブレベルを達成することなく死亡する
前、彼の体重に対して推奨されるとおり、毎週２回の導入用量９００ｍｇが投与された。
非応答者両者において、最初の用量から３日後、エクリズマブレベルは治療量未満だった
が、血清エクリズム濃度の結果は未決定であったため、投薬は適時には調節され得なかっ
た。エクリズマブの消失速度定数及び全身クリアランスは、患者間で著しい変動性を示し
た。治療時に最も病状が悪く、かつおそらく応答した患者に比べより高い異化作用を有し
た患者５及び６において、クリアランスが最も迅速であった（データ表示なし）。
エクリズマブレベルとＣＨ５０との間の関係
エクリズマブ及びＣＨ５０レベルが同時点において測定され、互いに強く相関した（図
６～７）。具体的には、第１週における非常に迅速な消失相の間に得られた患者６からの
測定値１つを除き、０～３ＣＡＥ単位のＣＨ５０カウントが>９９μｇ／ｍＬのエクリズ
マブ濃度に対応した。反対に、≧４ＣＡＥ単位のＣＨ５０を有した試料採取時点全てにお
いて、患者のエクリズマブ濃度は<９９μｇ／ｍＬで治療量未満であった（ｐ＝０．００
０１）。
応答者４人全員（患者１から４）においては、治療の２回目の用量後、補体活性の完全
遮断（ＣＨ５０<３ＣＡＥ単位）が達成された。非応答の２症例（患者５及び６）におい
ては、補体遮断は不完全であった。
今日までに、出願人は、高リスクＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者１８人（年齢２．４～
３０歳）に対しにエクリズマブを処方した。患者３人はなおも治療を受けている。他の患
者１５人のうち、患者１０人（６６．７％）はＨＳＣＴ－ＴＭＡを治すことができ、５人
はアクティブなＨＳＣＴ－ＴＭＡを伴ってＨＳＣＴ合併症で死亡した。この拡張された患
者コーホートは、安定した治療レベルを維持するにはＨＳＣＴ患者は薬物動態的にモニタ
リングした補体遮断の投薬を要し、また他の疾患に対して推奨されるよりも強いエクリズ
マブ投薬を全患者が要するという、当初の観察結果を支持する。ＣＨ５０レベルはエクリ
ズマブ投薬を最適化するための非常に正確かつ迅速な臨床検査であり続け、ｓＣ５ｂ－９
測定値は臨床応答がいつ予期されるべきかを示す。アクティブなＨＳＣＴ－ＴＭＡで死亡
した患者全員が、用量上昇しても治療量エクリズマブ投薬を達成することができなかった
。治療に対する総合応答率は、この患者の拡張されたコーホートにおいてなおも６６．７
％のままである。特に、現在治療を受けている患者の１人は、個別化エクリズマブ投薬で
ｓＣ５ｂ－９の正常化を達成したが、アクティブな血液学的及び腎臓のＨＳＣＴ－ＴＭＡ
徴候を有したままで、かつ高いＣ３ａレベルを有する。このことは、いくらかの患者は、
エクリズマブに加えまたはエクリズマブの代わりに、将来的な薬剤を用いる、補体カスケ
ードにおけるより高い位置で（つまり、Ｃ３のレベルで）の補体遮断を要しうることを示
す。
考察
出願人は、重度のＨＳＣＴ－ＴＭＡの治療における、終末補体阻害剤エクリズマブの使
用を報告する。出願人は、患者の６６．７％が、治療量のエクリズマブレベルを達成した
後、重度のＨＳＣＴ－ＴＭＡの完全奏功を示したことを観察した。出願人の前向きＨＳＣ
Ｔ－ＴＭＡ研究において、そのような高リスクＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者の生存率は
、補体遮断療法なしで２０％であった。非応答可患者は、用量上昇にもかかわらず、治療
量の薬剤レベルまたは補体遮断を達成することなく死亡した。治療量エクリズマブレベル
に達しかつそれを維持するためには、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する全患者は、ａＨＵＳを有
する患者に対して現在推奨されている投薬レジメンと比較して、より高いエクリズマブ投
薬、及び／またはより頻繁な投与を要した。より早期の、または適時な用量上昇を用いる
より積極的な治療は、非応答患者に対して治療をより有効にすることを可能にしたかもし
れない。重要なことに、出願人は、臨床応答及びエクリズマブ薬剤レベルが、補体遮断の
容易に測定される薬力学マーカーである全補体活性（ＣＨ５０）と良く相関することを観
察した。エクリズマブ血清濃度の測定は広くは利用可能でなく、結果が戻るのに>１週間
かかりうる。従って、ＣＨ５０検査は、補体遮断、及び治療量エクリズマブレベルとの相
関のより迅速な評価を提供し、より適時的な方式で実用的な用量調節を可能にする。
エクリズマブ薬物動態は、１コンパートメントモデルに基づき解析された。消失速度定
数は各治療後に一定ではなく、経時的に低下し、対数変換されたエクリズマブ濃度の下降
勾配に伴い安定化した。加工勾配は、複数回の治療後、緩やかになった。患者１８人のう
ち１３人（７２％）が、最初のエクリズマブ用量の３～４日後、エクリズマブ濃度<９９
μｇ／ｍＬを示した。ＣＨ５０抑制は、不十分で、また<９９μｇ／ｍＬの治療量未満の
エクリズマブ濃度と関連付けられ、このことはこれらの患者における追加の治療の必要性
を認定した。反対に、十分なＣＨ５０抑制は、治療量のエクリズマブレベル>９９μｇ／
ｍＬ及び臨床応答と強く相関していた。これは、補体遮断の成功、及び十分な薬剤投薬を
認定した。
出願人の研究は、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者におけるエクリズマブに対する臨床応
答までの時間に関する重要なデータを提供する。ＨＳＣＴ－ＴＭＡの診断後にすみやかに
エクリズマブ療法を開始し、かつ安定した治療量エクリズマブレベルを達成した患者にお
いて、最も迅速かつ最も完全な応答が達成された。しかしながら、我々は、治療用の血漿
交換が効かなかった長期のＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者においても、血液学的応答、及
び高血圧の制御を達成することができた。エクリズマブ療法前の長期性ＨＳＣＴ－ＴＭＡ
を伴う症例では、腎臓回復は不完全で、回復までの時間はより長かった。これは、エクリ
ズマブの早期使用が重度のＨＳＣＴ－ＴＭＡの症例において利益を最大化しうることを示
唆する。
我々の観察結果に基づき、患者が非応答者と見なされる前に、記録された治療量のエク
リズマブトラフレベル、または検出不可能なＣＨ５０レベルにより記録される十分な補体
遮断を伴う、少なくとも４から６週間の治療が使用されうる。患者が最初の用量後に迅速
な消失者であると判断される場合（つまり、治療開始から３～４日後）、治療量トラフレ
ベルを可能な限り迅速に達成するためには、追加のエクリズマブ導入用量が検討されるべ
きである。別の一選択肢は、非常に異化作用が強いかもしれない重篤な患者においてはと
くに、最初のエクリズマブ用量を、現在推奨されている最初の導入用量より３００ｍｇ高
くすることであろう。発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）及びａＨＵＳを有する患者
はしばしばエクリズマブでの生涯続く治療にコミットするが、出願人は、全ての応答者に
おいて、血液学的及び腎臓応答を達成した後にエクリズマブ療法を中止することができた
。成功した最短の工程は４週間で、また最長の治療は１５週間であった。治療中止後、応
答者においてはＨＳＣＴ－ＴＭＡの再発はなかった。
コーホート中の検査した全患者が高いｓＣ５ｂ－９レベルを有し、これは活性化された
終末補体経路の証拠となった。我々は最近、代替及び古典経路の両者の調節不全がＨＳＣ
Ｔ－ＴＭＡにおいて観察されうることを示した。幸運にも、代替または古典経路のいずれ
により活性化される補体も、終末補体遮断薬エクリズマブにより遮断されうる。このこと
は、この薬を、ＨＳＣＴ－ＴＭＡの発病機序に関与する補体経路によらず、適切な治療と
する。結論として、エクリズマブは、高い死亡リスクにあるＨＳＣＴ－ＴＭＡ患者にとっ
て、有望な治療の選択肢である。早期の治療開始は、不可逆的な臓器損傷を予防しうる。
また毒性が低い。ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者におけるエクリズマブ投薬は、薬物動態
または薬力学検査によりガイドされるべきであり、最も病状が悪く異化作用の高い患者に
おいては、より積極的な投薬スケジュールが探索される必要がある。ＣＨ５０は、正確で
容易に利用可能な補体遮断の薬力学マーカーとして役立ち、すみやかな投薬調節を、こと
によれば薬剤レベルのモニタリングの必要なしに可能にしうる。
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全て百分率及び比は、別に示されない限り、重量により計算される。
全ての百分率及び比は、別に示されない限り、組成物全体に基づき計算される。
本明細書の至る所で与えられる各最大の数値限定が、あたかもより低い数値限定が本明
細書において明確に書かれているかのように、各そのようなより低い数値限定を含むこと
が理解されるべきである。本明細書の至る所で与えられる各最小の数値限定が、あたかも
より高い数値限定が本明細書において明確に書かれているかのように、各そのようなより
高い数値限定を含むことになる。本明細書の至る所で与えられる各数値範囲が、あたかも
より狭い数値範囲が本明細書においてすべて明確に書かれているかのように、そのような
より広い数値範囲内に含まれる各そのようなより狭い数値範囲を含むことになる。
本明細書において開示される寸法及び値は、列挙される数値ちょうどに厳密に限定され
るものと理解されるべきではない。代わりに、別に指定されない限り、そのような寸法の
それぞれが、列挙される値と、その値を取り囲む機能的に同等の範囲との両者を意味する
ことが意図される。例えば、「２０ｍｍ」として開示される寸法は、「約２０ｍｍ」を意
味することが意図される。
あらゆる相互参照されるまたは関連する特許または出願を含む、本明細書において引用
される各文献は、明確に除外されまたは別に制限されない限り、参照によりその文献全体
が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、その文献が本明細書において開示さ
れまたは特許請求の範囲において請求される何らかの発明に関して先行技術であること、
あるいはその文献が単独で、または他のいずれかの参照物もしくは複数の参照物との何ら
かの組合せで、何らかのそのような発明を教え、示唆し、または開示することを、認める
ものではない。さらに、本文書における用語の何らかの意味または定義が、参照により組
み込まれる文書中の同用語の何らかの意味または用語と矛盾する限りにおいては、本文書
におけるその用語に当てられる意味または定義が適用されるべきである。
本発明の特定の実施形態が例証かつ開示されてきたが、本発明の真髄及び範囲から逸脱
することなく、様々な他の変化及び修正がなされうることが、当業者にとって明らかであ
るだろう。従って、添付の特許請求の範囲においては、本発明の範囲内であるそのような
変化及び修正すべてを網羅することが意図される。
複数の特色／実施形態が開示される場合、１つの特色／実施形態は本開示の他のいかな
る特色／実施形態とも組み合わせられうること、またそのようなものも本発明の範囲内で
あることが理解されるべきである。

Claims (6)

  1. 小児患者における造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）関連血栓性微小血管症（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）の処置における使用のための、補体阻害剤を含む組成物であって、前記使用が、全補体活性を測定することを含み、前記補体阻害剤がエクリズマブであり、前記組成物が、好適な血液学的応答を達成するのに十分な期間にわたり投与され、前記好適な血液学的応答が、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを有する患者において達成され、前記好適な血液学的応答が、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の正常化と、赤血球及び血小板輸血の必要性の解消と、分裂赤血球の消滅とのうちの１つまたはそれ以上を有し、前記投与が、完全奏功を達成するのに十分な期間にわたり実行され、前記完全奏功が、前記患者の血液学的パラメーターの正常化及び腎臓応答を含む、組成物。
  2. 前記投与が、ＨＳＣＴ－ＴＭＡを解消するのに十分な期間にわたり実行される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記投与が、約４～約１５週間にわたり実行される、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記好適な血液学的応答が、分裂赤血球の消滅である、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記組成物が毎週投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記組成物が毎週投与され、前の用量が治療量でない場合、次の週毎の用量が３００ｍｇ／用量増加されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
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