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JP7553453B2 - 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物 - Google Patents

食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年３月１日出願の米国仮出願第６２／８１２，６９９号、及び２０１９年６月４日出願の米国仮出願第６２／８５７，００８号の優先権を主張する。
本発明は、食後２時間未満の投与に好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための組成物に関する。本発明はまた、食事摂取状態における改善された薬物動態（ＰＫ）特性を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性製剤に関し、またその治療的使用に関する。
ナルコレプシーは、生活に支障がある破壊的な症状である。主要な症状は、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、カタプレキシー（およそ６０％の患者で見られる、強い情動が引き起こす突然の筋緊張の消失）、入眠時幻覚（ＨＨ）、睡眠時麻痺（ＳＰ）、及び夜間睡眠障害（ＤＮＳ）である。ＥＤＳ以外では、ＤＮＳがナルコレプシー患者で見られる最もよくある症状である。
ナルコレプシーの主要な処置のひとつは、ナトリウムオキシベートである。ナトリウムオキシベートが効果を生じる正確な機序はわかっていないが、ナトリウムオキシベートは、ＳＷＳ（デルタ睡眠）を促進して、夜間睡眠を強化することにより作用すると考えられている。夜間睡眠前に投与したナトリウムオキシベートは、入眠時ＲＥＭ期（ＳＯＲＥＭＰ）の頻度を減少させながら、ステージ３及び４の睡眠を増加させて睡眠潜時を増加させる。他の機序もまた、未だ明らかにされていないが、関与し得る。
ナトリウムオキシベートはまた、４－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、又はガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩としても知られ、以下の化学構造を有する：
ナトリウムオキシベートは、米国ではＸｙｒｅｍ（登録商標）として市販されている。この製品は、等しい投与量で、就寝直前に１回、そしておよそ２．５から４時間後に２回目を服用する即放性溶液として製剤化されている。入眠は劇的かつ速やかであり得るため、患者は当該用量の消費時にはベッドに座っていることを助言される。報告されている副作用で最もよくあるものは、吐き気、眩暈、嘔吐、傾眠、遺尿、及び振戦である。
Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の重大な欠点のひとつは、食後の少なくとも２時間後に初回の用量を服用する必要があることである。特にＸｙｒｅｍ（登録商標）のラベルでは、明示的に「食物によりナトリウムオキシベートのバイオアベイラビリティが有意に低下するため、食後の少なくとも２時間後に初回の用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）を服用する」と助言している。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のラベルにより警告され、また従来技術で対処されていない医薬の課題は、ＧＨＢの吸収に対する食物の有害な影響である。ＦＤＡのＸｙｒｅｍ（登録商標）リスク管理プログラム（Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ）に記載されるように、「食物によりナトリウムオキシベートのバイオアベイラビリティが有意に低下するため、患者は、就寝前（数時間）に正しく食べ、初回の用量のナトリウムオキシベートを服用する努力をする必要がある。患者は、食事に関連する投与のタイミングでのばらつきを最小限にする努力をする必要がある」（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００２／２１１９６ｌｂｌ．ｐｄｆを参照）。実際問題として、従来技術での食物の影響による障壁が、いつも就寝の数時間前に食事をできるとは限らないことから、患者に対して種々の未だ対処されない課題を生じている。同様に、最良の努力にもかかわらず、患者は、予期しないスケジュール変更、旅行等に起因して、食事に対する投与のタイミングにばらつきが出るかもしれない。結果として、従来技術での食物の影響の課題が、必然的に、患者の服薬遵守の低下、有効性の低下、及び安全性の低下を引き起こす。さらに、ＧＨＢは乱用性医薬品であることが知られていることから、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の食物の影響の問題の結果として、思いがけない乱用を含めて、本質的により高い乱用の危険性がある。
科学的な研究では、モノカルボン酸トランスポーター（ＭＣＴ）等のアニオン性輸送体の阻害に起因して、高脂肪食の後でＧＨＢの腸吸収が有意に低下し得るということが示されている。ＭＣＴは、全身にわたって、ＧＨＢの吸収、腎クリアランス及び分布を決定する輸送タンパク質である。最近の研究では、濃度及びプロトン勾配に依存的な様式で、そして腸の長さに沿ったキャリア介在性プロセスを介して生じる、ＭＣＴが介在するＧＨＢの腸管吸収がわかっている。ＭＣＴが介在するＧＨＢの腸管吸収は、ＧＨＢの９９％以上がイオン化して、生理的ｐＨにおいて細胞膜を横断して拡散することができないことを理由に、その薬理活性にとって重要である。
このように、安全性及び有効性を犠牲にすることのない、食後２時間未満で投与が可能であるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物が要望されている。
ある態様においては、本開示は、食後２時間未満に投与することができる、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための経口医薬組成物を包含する。例えば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む組成物は、食後２時間未満の投与に好適である単位用量中にあり得る。さらなる態様においては、組成物は、１日１回での投与に好適であり得る。一部の態様においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を食後の少なくとも２時間後に投与した場合の平均ＡＵＣｉｎｆ又は平均Ｃｍａｘの５０％～１２０％であるような平均ＡＵＣｉｎｆ及び／又は平均Ｃｍａｘをもたらす。当該組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣｉｎｆ又はＣｍａｘと生物学的に同等なＡＵＣｉｎｆ及び／又はＣｍａｘをもたらすことができる。一部の態様においては、食後２時間未満に投与する６ｇ用量の組成物が、２４０ｈｒ＊μ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％である平均Ｃｍａｘとを達成することを示した。
本明細書においては、それを必要とする患者においてナルコレプシーならびに関連する障害及び症状を治療する方法であって、食後２時間未満のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の経口医薬組成物を投与することによる当該方法がさらに提供される。ある態様においては、組成物は、１日１回で投与され得る。一部の態様においては、組成物は、朝又は晩に食後に投与することができる。他の態様においては、少なくとも６時間の連続した時間の睡眠が含まれる。
さらなる態様においては、それを必要とする患者においてナルコレプシーならびに関連する障害及び症状を治療する方法は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物を１日１回で投与することを含み得るものであり、当該組成物は用量比例的である。当該組成物のＣｍａｘは、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物のうちの１又は複数にわたって用量比例的であり得る。
本明細書においてはまた、１日１回で投与するのに好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための経口医薬組成物及びその方法であって、最も有害な事象（ＡＥ）がＴｍａｘの期間（Ｃｍａｘ周辺）中に生じるものである、当該組成物及びその方法を提供する。別の態様においては、１日１回で投与するのに好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための組成物及び方法であって、最も有害な事象（ＡＥ）が、Ｃｍａｘ期間中に、ほぼＴｍａｘで発生するものである、当該組成物及び方法を提供する。この態様の一部の実施形態においては、食後２時間未満で経口医薬組成物を投与することで、食後の少なくとも２時間後に経口医薬組成物を投与するよりＡＥが少ないという結果になり得る。一部の実施形態の経口医薬組成物は、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較して、より好ましい安全性プロファイル（すなわち、ＡＥがより少ない）を有し得る。
本発明の他の態様及び反復を、より完全に以下に記載する。
添付の図面は、本明細書の一部に組み込まれて本明細書の一部を構成するが、本発明のいくつかの実施形態を、本発明の原理を説明する働きをする記載と共に示す。
実施例１のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性（ＩＲ）微小粒子の定性的及び定量的な構造を図示する。 実施例１のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性（ＭＲ）微小粒子の定性的及び定量的な構造を図示する。 食事摂取状態及び絶食状態で投与した６ｇのＦＴ２１８に関する、平均濃度対時間の曲線である。 食事摂取状態及び絶食状態で投与した６ｇのＦＴ２１８に関する、平均濃度対時間の曲線における一連の個々のプロファイルである。 食事摂取状態及び絶食状態で投与したＦＴ２１８の３ｇのＩＲ微小粒子に関する、模擬実験の濃度対時間の曲線である。 食事摂取状態及び絶食状態で投与した、６ｇのＦＴ２１８ならびにＦＴ２１８のＩＲ及びＭＲ微小粒子部分に関する、模擬実験の濃度対時間の曲線である。 食事摂取状態、絶食状態及び食後２時間後での４．５ｇ単回用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）に関する濃度対時間の曲線である。 食事摂取状態、絶食状態及び食後２時間後での６ｇ用量のＦＴ２１８に関する濃度対時間の曲線である。 食事摂取状態での２回の３ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び１回の６ｇ用量のＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。 食後２時間後で投与した、２回の３ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び１回の６ｇ用量のＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。 絶食状態で投与した、２回の３ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び１回の６ｇ用量のＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。 食事摂取状態での２回の４．５ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び１回の９ｇ用量のＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。 食後２時間後で投与した、２回の４．５ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び１回の９ｇ用量のＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。 絶食状態で投与した、２回の４．５ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び１回の９ｇ用量のＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。 ６ｇのＦＴ２１８及び６ｇのＸｙｒｅｍ（登録商標）に関する食後のＡＵＣ対時間を示す。 ６ｇのＦＴ２１８及び６ｇのＸｙｒｅｍ（登録商標）に関する食後のＣｍａｘ対時間を示す。 一晩当たり４．５ｇから９ｇまで用量を増やす、ＦＴ２１８血漿中濃度と時間の曲線を示す。
本発明は、製剤の実施形態についての以下の詳細な説明、製剤の一部の実施形態を用いた治療方法、及び本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。
語の定義及び使用
本明細書に記載する所与の性質又は特性を理解するのに、解析又は試験が必要である所にはどこでも、別段に特定しない限り、当該解析又は試験が、２０１５年１１月１日に施行された米国における製剤に適用可能である米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）及び米国薬局方（「ＵＳＰ」）の、適用可能なガイドライン、ガイダンス案、規制及び研究書に従って実施されるということが理解されるであろう。クリニカルエンドポイントは、Ｃ Ｉｂｅｒ、Ｓ Ａｎｃｏｌｉ－Ｉｓｒａｅｌ、Ａ Ｃｈｅｓｓｏｎ、ＳＦ ＱｕａｎによるＴｈｅ ＡＡＳＭ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｅｖｅｎｔｓ．Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＩＬ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００７で出版された基準を含めた、アメリカ睡眠医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）により採用された基準を参照して判断し得る。
本明細書に記載又は主張される製剤と、基準製剤との間で薬物動態の比較を行う場合、好適に設計された交差試験で比較を実施することが理解されることとなるが、交差試験は具体的に記載しない限り要求されないということも理解されることとなる。また当該比較は直接的又は間接的になされ得るということも理解されるであろう。例えば、ある製剤が、基準製剤に対して直接的に試験されなかったとしても、ある異なる製剤に対してそれが試験されて、それから上記基準製剤との比較が推測できるなら、それでも基準製剤に対する比較を満たすことができる。
本明細書及び続く特許請求の範囲で用いる場合、文脈で別を示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数形を含む。すなわち、例えば「原料」への言及は、原料の混合物を含み、「活性医薬品」への言及は、複数の活性医薬品を含む等である。
「バイオアベイラビリティ」は、活性原料又は活性部分が薬剤から吸収されて作用部位において利用可能となる割合及び程度を意味する。
「相対的バイオアベイラビリティ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」又は「Ｒｅｌ ＢＡ」又は「ＲＢＡ」は、等しい総用量での基準製剤の平均ＡＵＣｉｎｆと比較した、試験製剤の平均ＡＵＣｉｎｆの百分率を意味する。別段に特定しない限り、相対的バイオアベイラビリティは、等しい総用量での、４時間間隔で投与される２回の１／２用量の即放性溶液で観察される平均ＡＵＣｉｎｆと比較した、全用量の試験製剤で観察された平均ＡＵＣｉｎｆの百分率を指す。
「生物学的同等性」は、製剤学的な同等物又は製剤学的な代替物中の活性成分又は活性部分が、適切に設計された試験において同様の条件下で同一のモル投与量で投与された場合に、薬剤作用部位において利用可能となる割合及び程度において有意な差異が存在しないことを意味する。
ある範囲の下限を該範囲の上限とは別個に特定することで範囲を与える場合、当該範囲は、下限の変数のいずれか１つを数学的及び物理的に可能である上限の変数のいずれか１つと選択的に組み合わせることによって規定され得ることが理解されるであろう。すなわち、例えばある製剤が１から１０重量部の特定の原料又は２から８重量部の特定の原料を含有し得るならば、該製剤は、２から１０重量部の原料を含有してもよいことが理解されるであろう。同様に、製剤が１又は２重量部を超える原料と、最大１０又は９重量部の原料とを含有し得るならば、別段に特定しない限り該製剤は、１～１０重量部の原料、２～９重量部の原料等を含有し得、この範囲の境界（該範囲の下限及び上限）は主張した範囲に含まれるということが理解されるであろう。
同様に、上位（すなわち、主要な）の実施形態のうちの種々の下位の実施形態を本明細書に記載する場合、その上位の実施形態に関する下位の実施形態同士を組み合わせて、別の下位の実施形態を規定することができるということが理解されるであろう。すなわち、例えば主要な実施形態が下位の実施形態１、２及び３を含む場合、該主要な実施形態は、下位の実施形態１、２及び３のいずれか１つ又は数学的及び物理的に可能である下位の実施形態１、２及び３のうちのいずれかの組み合わせによってさらに限定され得ることが理解されるであろう。同様に、本明細書に記載する主要な実施形態は、数学的及び物理的に可能であり且つ本発明を当該組み合わせまで拡張するような任意の手法で組み合わせることができるということが理解されるであろう。
本明細書で用いる場合、「約」又は「実質的に」又は「およそ」の語は、例えば製造上の変動及び時間経過による製剤の分解に起因する製剤強度の差異等である、製薬産業において許容され且つ医薬製剤に固有である変動を補償することとなる。この語は、ＦＤＡの２００３年３月のＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｏｎ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ ＡＮＤ ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ ＳＴＵＤＩＥＳ ＦＯＲ ＯＲＡＬＬＹ ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴＳ－ＧＥＮＥＲＡＬ ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳに記載されるように、薬学会の実務において評価対象の製剤が当該記載された強度に対して生物学的に同等とみなされることを許容し得るような、任意の変動を許容する。
本明細書において用いる場合、「ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩」又はＧＨＢの語は、別段に特定しない限り、ガンマヒドロキシ－酪酸塩の遊離塩基、ガンマ－ヒドロキシ酪酸の薬理学的に許容可能な塩、及びその組み合わせ、それらの水和物、溶媒和物、錯体又は互変異性体の形態を指す。ガンマ－ヒドロキシ酪酸の塩は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩もしくはナトリウムオキシベート、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のリチウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のテトラアンモニウム塩、又はガンマ－ヒドロキシ酪酸のその他の薬理学的に許容可能な塩から選択され得る。
「薬理学的に許容可能」とは、概して安全で、無毒で、且つ生物学的にもそうでなくても望まれないものでない医薬組成物を調製する際に有用であるものを意味し、また家畜への使用のみならずヒトの医薬的な使用に許容可能であるものを含む。「製剤」又は「組成物」の語は、本発明に従って調製される、薬剤又は剤形の定量的及び定性的な特徴を指す。
本明細書で用いる場合、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の用量及び強度は、明示的に反対のことを記載しない限り、同等のグラム（ｇ）重量のナトリウムオキシベートで表現する。すなわち、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のナトリウム塩以外のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の用量を検討する場合、ナトリウムオキシベートから評価段階のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩へと記載の用量又は強度を切り替えていく必要がある。すなわち、ある実施形態において、４．５ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を提供するという場合、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の形態が特定されていないから、当該用量は、４．５ｇ用量のナトリウムオキシベート、５．１ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸カリウム（１２６．０９ｇ／ｍｏｌ ＭＷのナトリウムオキシベート及び１４２．２０ｇ／ｍｏｌ ＭＷのガンマ－ヒドロキシ酪酸カリウムとして）、及び３．７ｇ用量の遊離塩基（１２６．０９ｇ／ｍｏｌ ＭＷのナトリウムオキシベート及び１０４．１ｇ／ｍｏｌ ＭＷのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の遊離塩基として）を包含するか、又は４．５ｇのナトリウムオキシベートと同量のＧＨＢを提供するガンマ－ヒドロキシ酪酸の塩の当該重量の任意の混合物によるものと理解されるであろう。
本明細書で用いる場合、「微小粒子」は、固体材料の任意の区別できる粒子を意味する。当該粒子は、単一の材料からなり得るか、又はコア及び殻を伴う複合体構造を有していくつかの材料からなり得る。「微小粒子」、「粒子」、「ミクロスフィア」又は「ペレット」の語は、区別されず、同一の意味を有する。別段に特定しない限り、微小粒子は、特定の粒径又は直径を有さず、また１ｍｍを超えない体積平均径Ｄ（４，３）の粒子に限定されない。
本明細書で用いる場合、「体積平均径Ｄ（４，３）」は、以下の式に従って計算する：

Ｄ（４，３）＝Σ（ｄ４ｉ・ｎｉ）／Σ（ｄ３ ｉ・ｎｉ）

式中、所与の粒子の直径ｄは、その粒子の体積と同一の体積を有する剛体球の直径である。
本明細書で用いる場合、「組成物」、「経口組成物」、「経口医薬組成物」、「完成組成物」、「完成製剤」又は「製剤」の語は、区別されず、また放出調節性微小粒子のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、即放性微小粒子のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、及びその他の賦形剤を含む、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物を示す。当該組成物は、徐放性、遅延放出性、又は放出調節性と記載することもできる。
本明細書で用いる場合、「即放性」は、例えばＡＰの少なくとも７５％が０．７５時間で、例えば３０分で放出される、比較的短い期間の間、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の主要な部分を放出することを意味する。
本明細書で用いる場合、ある製剤の「即放性（ＩＲ）部分」には、ある製剤の物理的に区別できる部分、ある製剤の機序的に区別できる部分、及び規定されたＩＲ薬物動態特性に役立つ又は支持する、ある製剤の薬物動態的に区別できる部分が含まれる。すなわち、例えば本発明の製剤の即放性部分の必要な割合及び程度で活性原料を放出する任意の製剤は、「即放性部分」を含むものであって、当該即放性部分が、徐放性製剤として別で検討される可能性があるものにおいて物理的に組み込まれるとしても、「即放性部分」を含む。すなわち、ＩＲ部分は、ＭＲ部分から構造的に区別される又は構造的に区別されない（すなわち、ＭＲ部分に組み込まれる）ものであり得る。ある実施形態においては、ＩＲ部分及びＭＲ部分は、粒子として提供され、また他の実施形態においては、ＩＲ部分及びＭＲ部分は、互いに区別される粒子として提供される。
本明細書で用いる場合、「即放性製剤」又は「即放性部分」は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に従う溶出装置２で、０．１ＮのＨＣｌ溶出溶媒中、温度３７℃及びパドル回転速度７５ｒｐｍで試験するときに、１時間にそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出する組成物を指す。
本明細書で用いる場合、「用量ダンピング（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）」は、経口摂取後の用量の即時且つ望まない放出を意味するとして理解される。ある実施形態においては、用量ダンピングは、アルコール存在下でのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放であり得る。
同様に、「放出調節性（ＭＲ）部分」は、ＭＲ部分が組み込まれている物理的な剤形に関係なく、特定のＭＲ薬物動態特性に役立つ又は指示する製剤又は剤形の部分を含む。放出調節薬物送達システムは、特定の時点においてもしくは投与後のある期間の間に、又は身体の特定の場所において、薬物を送達するように設計される。ＵＳＰは、薬物放出の時間経過又は場所又は両方を選択して、従来のＩＲ剤形が満たすことのできない治療上の効果又は利点についての目的を達成するシステムとして、放出調節システムを規定する。より詳細には、ＭＲ固形経口剤形には、徐放性（ＥＲ）及び遅延放出性（ＤＲ）の製剤が含まれる。ＤＲ製剤は、投与後の即座ではない時点で一度に全ての薬剤を放出する製剤である。典型的には、被覆（例えば、腸溶被覆）を、剤形が胃の酸性媒体を通過するまで原薬の放出を遅延させるために用いる。ＥＲ製剤は、摂取後長期間にわたって有効な薬剤を作製するように製剤化され、それによって、例えば溶液又は即放性剤形であるような従来の剤形として存在する薬物と比較して、投与回数を減らすことができる。経口投与に関して、「徐放性」の語は、通常、「持効性」、「持続放出性」又は「放出制御性」と区別しない。
慣例上、徐放システムは、薬物の定常な濃度を維持するように一定の薬物放出をもたらした。しかしながら一部の薬物に関しては、ゼロ次の送達は最適でないことがあり得、またより複雑且つ精巧なシステムが開発されて、多段階の送達が提供されてきた。経口ＭＲ送達システムは以下の４つのカテゴリに区別することができる：（１）腸溶被覆を用いた遅延放出、（２）部位特異的又は持効性（例えば、腸送達用）、（３）徐放性（例えば、ゼロ次、一次、二段階の放出等）、及び（４）プログラムされた放出（例えば、パルス状、遅延持続放出等）。Ｇｉｂａｌｄｉ’ｓ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ ＩＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＡＲＥ，ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＨＥＡＬＴＨ－ＳＹＳＴＥＭ ＰＨＡＲＭＡＣＩＳＴＳ，２００７の第３４頁のＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓと、ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ ＳＯＬＩＤ ＯＲＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ：ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＨＥＯＲＹ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００９の第４６９頁にあるＲａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓとを参照されたい。本明細書で用いる場合、一実施形態における「放出調節性製剤」又は「放出調節性部分」は、例えば遅延持続放出である第４のクラスのＭＲ製剤に含まれる多段階送達によってそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する組成物を指す。このように、これは、第１のクラスのＭＲ製剤に分類される遅延放出性製剤とは異なる。
本明細書で用いる場合、「被覆」、「被覆層」、「コーティングフィルム」、「フィルムコーティング」及び同様の語である語は、区別されず、同一の意味を有する。これらの語は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節を制御するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む粒子に適用される被覆を指す。
本明細書で用いる場合、「食事状態」又は「食事モード」は、食事摂取状態、食後２時間後、又は絶食モードを含む。「食事摂取状態」又は「食事摂取モード」は、食後最大２時間である食事消費直後の期間を含む。食事摂取状態は、食後２時間未満の期間を含み得る。「絶食状態」又は「絶食モード」は、食事消費後８時間後の期間を含む。「食後２時間後」は、食事摂取状態と絶食状態との間の期間を含む。例えば、「食後２時間後」は、食事の後の少なくとも２時間から８時間の間の期間を含み得る。本明細書に記載する全ての薬物動態試験において、別段に規定しない限り、その剤形が又は当該投与レジメンが複数回の投与を必要とするならば初回の剤形が、食後２時間未満で、食後およそ２時間で、又は食後８時間以上後で投与される。例えば、剤形は、標準的な夕食の消費後２時間未満で、標準的な夕食の消費後およそ２時間で、又は標準的な夕食の消費後８時間以上後で、投与され得る。標準的な夕食は、２５．５％の脂質、１９．６％のタンパク質及び５４．９％の炭水化物からなり得る。
「同様のＰＫプロファイル」、「実質的に同様のＰＫプロファイル」、又は「匹敵するバイオアベイラビリティ」とは、好適に設計された交差試験において、試験製剤の平均ＡＵＣｉｎｆが基準製剤の平均ＡＵＣｉｎｆの８０％から１２５％であること、試験製剤の８時間での平均血漿中濃度（Ｃ８ｈ）が基準製剤の８時間での平均血漿中濃度（Ｃ８ｈ）の４０％から１３０％であること、及び／又は試験製剤の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が基準製剤のＣｍａｘの５０％から１４０％であること、を意味する。
本明細書で用いる場合、「用量比例的」は、投薬量の増加が例えばＡＵＣ又はＣｍａｘ等であるＰＫプロファイルにおける比例的な増加に付随して起こる場合に生じる。
「食事摂取状態のＰＫプロファイル」とは、食後２時間未満で投与される場合の組成物の平均ＡＵＣｉｎｆ、８時間での平均血漿中濃度（Ｃ８ｈ）、及び／又は最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を意味する。
「食後２時間後の投与のＰＫプロファイル」とは、食後の少なくとも２時間後に投与される場合の組成物の平均ＡＵＣｉｎｆ、８時間での平均血漿中濃度（Ｃ８ｈ）、及び／又は最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を意味する。
１型ナルコレプシー（ＮＴ１）は、日中の過剰な眠気（「ＥＤＳ」）及びカタプレキシーを特徴とするナルコレプシーを指す。２型ナルコレプシー（ＮＴ２）は、カタプレキシーを含まない日中の過剰な眠気を特徴とするナルコレプシーを指す。ナルコレプシー（カタプレキシーを含む又は含まない）の診断は、（ｉ）直近２年以内に行った終夜の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）及び多数睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）、（ｉｉ）利用可能であるようになされる必要がある、睡眠検査室よりのＰＳＧ及びＭＳＬＴからの診断が確認される完全な証拠書類、（ｉｉｉ）以下をはじめとするナルコレプシーの現在の症状：直近３ヶ月間のＥＤＳの現在の不調（１０を超えるＥＳＳ）、（ｉｖ）８分未満の平均ＭＷＴ、（ｖ）ベースラインＳｌｅｅｐ／Ｃａｔａｐｌｅｘｙ Ｄｉａｒｙに対して、カタプレキシー事象の平均回数が１週当たり８回、及び／又は（ｖｉ）カタプレキシーが直近３ヶ月間に存在且つスクリーニング期間中に１週当たり２８事象存在すること、のうちの１つ又は組み合わせによって確認され得る。
本明細書で用いる場合、「有害な事象（ＡＥ）」又は「治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）」とは、ＡＥが関連した組成物を投与した患者が自己申告した有害事象を意味する。ＡＥ又はＴＥＡＥとしては、胃腸障害、神経系障害、傾眠、眩暈、吐き気、頭痛、酩酊感、嘔吐及び／又は疲労感が挙げられ得るがこれに限定されない。
本明細書において別段に特定しない限り、本明細書に記載する百分率、割合、及び数値は、重量に基づき、平均及び平均値は、算術平均であり、体液の測定に基づく全ての薬物動態の測定値は血漿中濃度に基づく。
本明細書において組成物をその薬物動態又は溶出特性によって規定する場合、当該製剤は、代替的に、記載の薬物動態又は溶出特性を達成する「ための手段」として規定することが可能であることが理解されるであろう。すなわち、ある製剤であって放出調節性部分が１時間でそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満を放出するものである製剤は、代わりに、１時間でそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満を放出する「ための手段」又は放出する「ための放出調節手段」を含む製剤として規定することができる。記載の薬物動態又は溶出特性を達成するための構造は、記載の薬物動態又は溶出特性を達成するその実施例に記載の構造である、ということがさらに理解されるであろう。
食後２時間未満に投与するための経口医薬組成物
従来技術が示すように、食事摂取後２時間未満に投与され得、且つ、食後の少なくとも２時間後に服用する夜間２回投与のナトリウムオキシベートの即放性溶液に匹敵する薬物動態特性を有する製剤を見つけることは極めて困難である。
発明者は、放出調節粒子のｉｎ ｖｉｖｏでのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の吸収と、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の吸収への食物の影響との間の新規の関係を発見したが、この関係が、食後の少なくとも２時間後に投与される夜間２回の等効力のナトリウムオキシベート即放性溶液についてのバイオアベイラビリティに近く、且つ、治療用量の範囲にわたってそうなる、食後２時間未満に投与され得るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物を初めて許容するものである。
本明細書においては、食後２時間未満の投与に好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための経口医薬組成物を提供する。種々の実施形態においては、組成物は、徐放性製剤、遅延放出性製剤、又は放出調節性製剤においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み得る。
驚くべきことに、組成物は、食物の影響によって有意に衝撃を受けることなしに、食後の任意の時点で投与することができる。ある実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、組成物は、食物と同時に投与することができ、又は食事の直後、食後の少なくとも１５分、食後の少なくとも３０分、食後の少なくとも１時間、食後の少なくとも１．５時間、もしくは食後２時間未満で、投与することができる。
組成物は、実質的に同様である食事摂取状態のＰＫプロファイル及び食後２時間後での投与のＰＫプロファイルをもたらし得る。例えば、食後２時間未満に投与した組成物のＡＵＣｉｎｆは、同一の組成物を食後の少なくとも２時間後に投与した場合のＡＵＣｉｎｆと実質的に同様であり得る。別の実施例では、食後２時間未満に投与した組成物のＣｍａｘは、同一の組成物を食後の少なくとも２時間後に投与した場合のＣｍａｘと実質的に同様であり得る。
ある実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、食後の少なくとも２時間後に投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均ＡＵＣｉｎｆと生物学的に同等である平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。一部の実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、食後の少なくとも２時間後に投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均ＡＵＣｉｎｆの５０％から１２０％、６０％から１２０％、７０％から１２０％、７５％から１００％、８０％から１００％、８０から１００％、９０％から１００％、５０％から９５％、又は６０％から９０％である平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。
ある実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、食後の少なくとも２時間後に投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均Ｃｍａｘと生物学的に同等である平均Ｃｍａｘを達成し得る。一部の実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、食後の少なくとも２時間後に投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％、６０％から１２０％、７０％から１２０％、７５％から１００％、８０％から１００％、８０から１００％、９０％から１００％、５０％から９５％、又は６０％から９０％である平均Ｃｍａｘを達成し得る。
組成物は、実質的に同様である食事摂取状態のＰＫプロファイル及び絶食状態のＰＫプロファイルをもたらし得る。ある実施例においては、食後２時間未満に投与する組成物のＡＵＣｉｎｆは、同一の組成物を絶食状態で投与した場合のＡＵＣｉｎｆと実質的に同様であり得る。さらに別の実施例においては、食後２時間未満に投与する組成物のＣｍａｘは、同一の組成物を絶食状態で投与した場合のＣｍａｘと実質的に同様であり得る。
ある実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、絶食状態で投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均ＡＵＣｉｎｆと生物学的に同等である平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。一部の実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、絶食状態で投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均ＡＵＣｉｎｆの５０％から１２０％、６０％から１２０％、７０％から１２０％、７５％から１００％、８０％から１００％、８０から１００％、９０％から１００％、５０％から９５％、又は６０％から９０％である平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。ある実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、影響なしの境界で、絶食状態で投与した等しい投与量の組成物の８０～１２５％の生物学的同等性の範囲に入る、９０％ＣＩでの平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。一部の実施例においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合の平均ＡＵＣｉｎｆであって、組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣｉｎｆの８０％～９５％であるような当該平均ＡＵＣｉｎｆをもたらす。さらなる実施例においては、組成物は、食後２時間未満に投与した場合の平均ＡＵＣｉｎｆであって、組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣｉｎｆの８５％～９０％であるような当該平均ＡＵＣｉｎｆをもたらす。少なくとも１つの実施例においては、ＡＵＣｌａｓｔ（絶食）に対するＡＵＣｌａｓｔ（食事摂取）の比は、７９．９～９２．６である９０％ＣＩで、約８６であり得る。少なくとも１つの実施例においては、ＡＵＣｉｎｆ（絶食）に対するＡＵＣｉｎｆ（食事摂取）の比は、８０．０～９２．７である９０％ＣＩで、約８６．１であり得る。
ある実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、絶食状態で投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均Ｃｍａｘと生物学的に同等である平均Ｃｍａｘを達成し得る。一部の実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、絶食状態で投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％、６０％から１２０％、７０％から１２０％、７５％から１００％、８０％から１００％、８０から１００％、９０％から１００％、５０％から９５％、又は６０％から９０％である平均Ｃｍａｘを達成し得る。ある実施形態においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合、影響なしの境界で、絶食状態で投与した等しい投与量の組成物の８０～１２５％の生物学的同等性の範囲に入る、９０％ＣＩでの平均Ｃｍａｘを達成し得る。一部の実施例においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合の平均Ｃｍａｘであって、組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃｍａｘの５５％～８０％であるような当該平均Ｃｍａｘをもたらす。さらなる実施例においては、組成物は、食後２時間未満に投与する場合の平均Ｃｍａｘであって、組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃｍａｘの６０％～７５％であるような当該平均Ｃｍａｘをもたらす。少なくとも１つの例においては、Ｃｍａｘ（絶食）に対するＣｍａｘ（食事摂取）の比は、５８．２～７６．５である９０％ＣＩで、約６６．６であり得る。
ある実施形態においては、組成物は、用量比例的であるＣｍａｘをもたらす。さらなる実施形態においては、組成物は用量ダンピングをもたらさない。
ある実施形態においては、食後２時間未満に投与するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のバイオアベイラビリティを最適化し得、また初回の用量を食後の少なくとも２時間後に投与する夜間２回投与の等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のバイオアベイラビリティに概ね近いものであり得る。
一部の実施形態においては、食後２時間未満に投与するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、治療域全体のナトリウムオキシベート用量にわたって、食後の少なくとも２時間後に夜間２回で投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のバイオアベイラビリティに概ね近いか又は超え得る。
他の実施形態においては、食後２時間未満に投与されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、投与後最大８時間で大多数の患者の血流中に、極めて少量の残留薬物含量を生じ得るが、それでも食後の少なくとも２時間後に夜間２回で投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の投与後に観察されるものと同様であり得る。
ある実施形態においては、組成物の投与後の患者に対する安全性又は有効性において、有意な低下はない。別の実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、新規の薬物動態プロファイルに基づいて食後２時間未満に投与する場合に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の治療効果及び安全性のプロファイルを向上させることができる。例えば、食後２時間未満のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与は、食後の少なくとも２時間後又は絶食状態でのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与よりもＡＥが少ないという結果になり得る。
一部の実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較して、より好ましい安全性プロファイルを有する。大多数の有害事象（ＡＥ）は、Ｃｍａｘ期間中に、ほぼＴｍａｘで発生し得る。ある実施例においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、１日当たり複数の投与を必要とする即放性製剤（例えばＸｙｒｅｍ（登録商標））ではＴｍａｘ及びＣｍａｘが複数であるのと比較すると、１日１回の投与であることに起因して、１日当たり１つのＴｍａｘ及び１つのＣｍａｘのみを有し得る。したがって、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与により１つのＴｍａｘ及び１つのＣｍａｘのみを有することにより、即放性製剤の投与よりもＡＥが少ないという結果になり得る。さらなる実施例においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物のＣｍａｘは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の第１ピークのＣｍａｘと第２ピークのＣｍａｘとの間にあり得る。ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、等しい投与量の即放性製剤のＣｍａｘより低いＣｍａｘを有し得るので、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与により、即放性製剤の投与よりもＡＥが少ないという結果になり得る。したがって、１日１回のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与により、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の投与よりもＡＥが少ないという結果になり得る。他の実施形態においては、組成物の有効性の発現が、食事摂取状態で、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）よりも早いものであり得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、即放性ナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））製剤と比較して、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の投与後、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、及び／又は４８時間の期間にわたって有害事象（ＡＥ）の量が減少することをもって、ナルコレプシー、カタプレキシー、又は日中の過剰な眠気がある患者に対して、安全性プロファイルの実質的な向上をもたらし得る。特に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、即放性ナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））製剤と比較して、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、及び４８時間の期間にわたって、有害事象がより少なく且つＣｍａｘ期間がより少ないという結果になり得る。ＡＥがＣｍａｘと密接にかかわり得ることは明らかであるため、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）よりも少ないＣｍａｘ期間を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の利点によって、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物はまた、即放性ナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））製剤と比較して、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、及び／又は４８時間の期間にわたって、より少ないＡＥとなり得る。すなわち、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、従来技術（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））又は１日１回より多い回数の投与が必要である任意のナトリウムオキシベート組成物と比較して、優れた安全性プロファイル及び／又は少ないＡＥとなり得る。
さらに別の実施形態においては、食後２時間未満に投与するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、減少させた用量の可能性を与えつつ食後の少なくとも２時間後で夜間に２回投与する即放性溶液のナトリウムオキシベートと比較して、同様の薬物動態プロファイルを与え得る。
別の実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、市販の治療薬Ｘｙｒｅｍ（登録商標）と比較して、食後２時間未満での投与が可能であり得る。
別の実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、食後２時間未満で投与され得、又は食事摂取状態もしくは絶食状態で投与され得るものであり、食後少なくとも２時間後で夜間に２回投与するナトリウムオキシベート即放性溶液と比較して、向上した溶出プロファイル及び薬物動態プロファイルを伴う。
ある実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ又は図７Ｂに図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＡＵＣｉｎｆと生物学的に同等であるＡＵＣｉｎｆをもたらす。別の実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ又は図７Ｂに図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の第２のＣｍａｘ未満のＣｍａｘをもたらす。一実施形態においては、食後２時間未満で投与した場合の組成物のＣｍａｘは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の第１のＣｍａｘと第２のＣｍａｘとの間にあり得る。さらに別の実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ又は図７Ｂに図示するように、実質的に、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘをもたらす。組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ又は図７Ｂに図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＣｍａｘよりも１０から６０％低いＣｍａｘをもたらし得る。組成物は、組成物を食後少なくとも２時間後に投与する場合と、組成物を食後２時間未満に投与する場合との間でＣｍａｘの変化をもたらし得るが、これは図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ又は図７Ｂからなる群から選択される図に図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＣｍａｘでの変化よりも１０から６０％低い変化である。組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ又は図７Ｂに図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＡＵＣよりも用量比例的であるＡＵＣをもたらし得る。
特に、食後２時間未満に投与する６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物が、２３０ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、初回の用量が標準的な食事の食後少なくとも２時間後に投与される等しく分割した用量でｔｏ及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％である平均Ｃｍａｘとを達成することを示した。例えば、食後２時間未満に投与する６ｇ用量の組成物は、平均ＡＵＣｉｎｆが約２４２ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、また平均Ｃｍａｘが約６４μｇ／ｍＬであり得る。さらに、食後２時間未満に投与する９ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物が、４００ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、初回の用量が標準的な食事の後の少なくとも２時間後に投与される等しく分割した用量でｔｏ及びｔ４ｈに投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％であり得る平均Ｃｍａｘとを達成する。これは、実施例１～７における放出プロファイル及び薬物動態プロファイルの比較によって確認され得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即放性部分と放出調節性部分との両方を有してもよい。即放性部分からのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出は、実際には抑制されず、０．１Ｎ塩酸溶出溶媒中でほぼ直ぐに生じる。対照的に、放出調節性部分もまた、完全に誘発されたときにほぼ直ぐにそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し得るが、当該放出は、所定のラグタイムまで、又は例えばｐＨ６．８リン酸塩緩衝液溶出溶媒等である好適な溶出溶媒に薬剤が曝露するまでは、誘発されない。任意の理論に拘束されることを望まないが、放出調節性部分からのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩は胃腸管の後方部分で吸収されるので、当該組成物の放出調節性部分に対する食物の影響は、ないか又は少ないものであり得ると考えられる。
食事摂取状態においてこの向上したバイオアベイラビリティを達成する製剤は、いくつかの異なる薬物動態パラメータを用いて説明され得る。ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物のある実施形態には、即放性部分と放出調節性部分とが含まれるものであり、食後２時間未満に投与する場合に、６ｇ用量の製剤が、２３０、２４０、２４５、３００、３２５、３４０、３７５、４００、４２５、又は４５０ｈｒ＊マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。ある実施形態においては、６ｇ用量の組成物が、２３０ｈｒ＊マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを有する。ある実施形態においては、６ｇ用量の組成物が、２４２ｈｒ＊マイクログラム／ｍＬの平均ＡＵＣｉｎｆを有する。例えば、組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、食後の少なくとも２時間後に投与した等しい投与量の組成物がもたらす平均ＡＵＣｉｎｆの５０％から１２０％、６０％から１２０％、７０％から１２０％、７５％から１００％、８０％から１００％、８０から１００％、９０％から１００％、５０％から９５％、又は６０％から９０％である平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物のある実施形態には、即放性部分と放出調節性部分とが含まれるものであり、食後２時間未満に投与する場合に、６ｇ用量の製剤が、５５、６０、６５、又は７０μｇ／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを達成し得る。例えば、６ｇ用量の組成物は、約６４μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを有する。ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の実施形態には、即放性部分と放出調節性部分とが含まれるものであり、食後２時間未満に投与する場合に、６ｇ用量の製剤が、標準的な食事の後およそ２時間後で、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））即放性溶液によってもたらされる平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％、６０％から１４０％、７０％から１４０％、７５％から１３５％、８０％から１３５％、８０から１３０％、９０％から１１０％、５０％から９５％、又は６０％から９０％である平均Ｃｍａｘを達成し得る。一実施形態においては、６ｇ用量の組成物が、標準的な食事の後およそ２時間後で、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））即放性溶液によってもたらされる平均Ｃｍａｘの６０％から９０％又は６０％から１４０％である平均Ｃｍａｘを有する。他の実施形態においては、当該平均Ｃｍａｘは、食後の少なくとも２時間後で、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第１ピークの平均Ｃｍａｘの１００％から１５０％であり、また平均Ｃｍａｘは、食後の少なくとも２時間後で、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第２ピークの平均Ｃｍａｘの８０％から１００％である。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物のある実施形態には、即放性部分と放出調節性部分とが含まれるものであり、食後２時間未満に投与する場合に、９ｇ用量の製剤が、３５０、４００、４５０、５００、５２５、又は５５０ｈｒ＊マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。一実施形態においては、９ｇ用量の組成物が、４００ｈｒ＊マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを有し得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の実施形態には、即放性部分と放出調節性部分とが含まれるものであり、食後２時間未満に投与する場合に、９ｇ用量の製剤が、標準的な食事の後およそ２時間後で、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））即放性溶液によってもたらされる平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％、６０％から１４０％、７０％から１４０％、７５％から１３５％、８０％から１３５％、８０から１３０％、９０％から１１０％、５０％から９５％、又は６０％から９０％である平均Ｃｍａｘを有し得る。一実施形態においては、９ｇ用量の組成物が、標準的な食事の後およそ２時間後で、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート（例えば、Ｘｙｒｅｍ（登録商標））即放性溶液によってもたらされる平均Ｃｍａｘの６０％から９０％又は６０％から１２０％である平均Ｃｍａｘを有し得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物のある実施形態では、実質的に図２Ａに示すように、標準的な夕食後の２時間未満に６ｇの強度で投与した場合の血漿中濃度対時間の曲線が得られる。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の別の実施形態では、実質的に図４Ｂに示すように食後２時間未満に６ｇの強度で夜間に１回で投与した場合の血漿中濃度対時間の曲線を得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物のさらに別の実施形態では、実質的に図５Ａに示すように食後２時間未満に６ｇの強度で夜間に１回で投与した場合の血漿中濃度対時間の曲線を得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物のある実施形態では、実質的に図６Ａに示すように食後２時間未満に９ｇの強度で夜間に１回で投与した場合の血漿中濃度対時間の曲線を得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の別の実施形態では、実質的に図７Ａに示すように食後０から４時間の間に６ｇの強度で夜間に１回で投与した場合のＡＵＣプロファイルを得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物のさらに別の実施形態では、実質的に図７Ｂに示すように標準的な夕食の後０から４時間の間に６ｇの強度で夜間に１回で投与した場合のＣｍａｘプロファイルを得る。
これら実施形態のいずれにおいても、当該製剤は、１型又は２型のナルコレプシーの治療に有効であり得る。ナルコレプシーの治療は、日中の過剰な眠気を低下させること、又は脱力発作の頻度を低下させることとして規定されている。様々な実施形態においては、組成物は、１日１回で投与するのに十分である。例えば、当該組成物は、食事摂取後２時間未満で朝及び晩の投与に十分であり得る。当該製剤はまた、少なくとも６から８時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である。一実施形態においては、食後２時間未満に投与する組成物は、少なくとも８時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である。様々な実施形態においては、製剤は、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも９時間又は少なくとも１０時間の間の睡眠を誘発するのに有効である。他の実施形態においては、製剤は、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間又は最大１０時間の間の睡眠を誘発するのに有効である。
これら実施形態のいずれにおいても、当該組成物は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり得、該放出調節性部分は、遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とにより被覆されるガンマヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、そして即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０から６５／３５である。遊離カルボン酸基を含む高分子は、溶出誘発ｐＨが５．５から６．９７であり得、また溶出誘発ｐＨが５．５から６．９７であるメタクリル酸コポリマーであり得る。
構造的な実施態様
放出調整剤形を製剤化する様々な技術が知られており、例えばＬｅｇｒａｎｄらの米国特許第８，１０１，２０９号（「Ｌｅｇｒａｎｄ」）に記載の技術が挙げられる。Ｌｅｇｒａｎｄでは、活性成分が、「時間依存的」且つ「ｐＨ依存的」な放出の二重の機序による放出調節剤形から確実に放出されることを保証するシステムを提供している。Ｌｅｇｒａｎｄは、食後２時間未満に投与される、ナトリウムオキシベートを送達する任意の剤形又はガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の他の形態については記載していない。
様々な実施形態において、本明細書の実施形態のいずれの組成物も、任意の食事状態で投与することができる。特に、当該組成物は、食事摂取状態、食後の少なくとも２時間後、又は絶食状態で投与することができる。一実施形態においては、組成物は、食後２時間未満である、食事摂取状態で投与される。例えば、組成物は、食事しながら、食事の直後、食後の３０分以下、食後の少なくとも３０分後、食後の４５分以下、食後の１時間以下、食後の１．２５時間以下、食後の１．５時間以下、食後の１．７５時間以下、食後の１．８時間以下、食後の１．９時間以下、又は食後の１．９５時間以下で、投与され得る。一部の実施形態においては、組成物は、標準的な夕食の後の２時間未満に投与することができる。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり得、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、（ｂ）当該被覆が、遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、そして（ｃ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が、１０／９０から６５／３５である。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即放性部分及び放出調節性部分と、懸濁剤又は増粘性剤（ｖｉｓｃｏｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と、酸性化剤とを含むものであり得、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、（ｂ）当該被覆が遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、そして（ｃ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が、１０／９０から６５／３５である。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり得、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、（ｂ）当該被覆が、遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、（ｃ）疎水性化合物の、遊離カルボン酸基を保持する高分子に対する重量比が、０．４から４であり、（ｄ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０から６５／３５であり、そして（ｅ）被覆は、粒子の重量の１０から５０％である。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり得、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、（ｂ）当該被覆が、誘発ｐＨが５．５から６．９７である遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、（ｃ）疎水性化合物の、遊離カルボン酸基を保持する高分子に対する重量比が、０．４から４であり、（ｄ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が、１０／９０から６５／３５であり、そして（ｅ）被覆は、粒子の重量の１０から５０％である。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり得、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、（ｂ）当該被覆が、誘発ｐＨが５．５から６．９７である遊離カルボン酸基を保持するメタクリル酸コポリマーと融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、（ｃ）疎水性化合物の、遊離カルボン酸基を保持する当該高分子に対する重量比が、０．４から４であり、（ｄ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が、１０／９０から６５／３５であり、そして（ｅ）被覆は、粒子の重量の１０から５０％である。
様々な実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩は、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、又は９．０ｇの用量として組成物中に存在し得る。一部の実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の投与量は、１日１回の組成物の投与に十分であり得る。
薬物動態
本明細書の定義のセクションに記載するように、下位の実施形態のそれぞれを用いて、先述の主要な実施形態のそれぞれをさらに特徴付けて限定することができる。さらに、以下の複数の下位の実施形態は、数学的に且つ物理的に可能な任意の手法で、組み合わせて、また先述の主要な実施形態のそれぞれをさらに特徴付けて限定するために用いることができる。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の経口医薬組成物は、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のために、食後２時間未満の投与に好適である単位用量中にあり得る。特定の理論に限定されることなく、組成物は、該組成物が小腸に到達するまでガンマ－ヒドロキシ酪酸塩部分の放出を遅延させる放出調節性部分を含むことができるため、食物の摂取によるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の吸収への影響は制限される。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の経口医薬組成物は、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のために、１日１回の投与に好適である単位用量中にあり得る。ある実施例においては、当該組成物は、夜間２回のＩＲナトリウムオキシベートに匹敵する、急速な初期吸収を呈し得る。別の実施例においては、組成物は、夜間２回のＩＲナトリウムオキシベートよりも、全体的なＣｍａｘが低いものであり得る。他の実施例においては、組成物は、夜間２回のＩＲナトリウムオキシベートのものと同様の、８時間での平均血中濃度（ｕｇ／ｍｌ）をもたらし得る。
種々の実施形態においては、組成物は、実質的に同様の食事摂取状態のＰＫプロファイル及び食後２時間後での投与のＰＫプロファイルをもたらす。一部の実施形態においては、４．５ｇ、７．５ｇ、及び／又は９ｇの用量で、夜間１回の投与に望まれるものと一致するＰＫプロファイルを呈し得る。種々の実施形態においては、組成物は、１日１回で、食後２時間後に投与する場合に用量比例的である薬物動態を呈する。ある実施形態においては、組成物は、用量比例的であるＣｍａｘをもたらす。例えば、組成物は、１日１回での４．５ｇ、７．５ｇ、及び９ｇの用量にわたって、用量比例的であるＣｍａｘをもたらす。ある実施形態においては、組成物は、用量比例的であるＡＵＣをもたらす。例えば、６ｇ用量のＣｍａｘは、９ｇ用量の組成物のＣｍａｘに比例する。別の実施形態においては、組成物は、約１から約１．３の係数で用量比例的である。ある実施例においては、Ｃｍａｘは、約１の係数で用量比例的であり得る。別の実施例においては、ＡＵＣは、約１．３の係数で用量比例的であり得る。一部の実施例においては、ＡＵＣの増加は、わずかに比例以上であり得る。組成物は、夜間１回でのナトリウムオキシベート製剤に望まれるＰＫプロファイルと一致して、用量を増加させると血漿中レベルにおいて予測可能な増加を呈し得る。
ある実施形態においては、夜間１回の放出制御性ナトリウムオキシベート組成物が、夜間２回のナトリウムオキシベートと比較して、より低い全体的なＣｍａｘ、及び同様の全ＡＵＣを示し得る。ある実施形態においては、この夜間１回の組成物の安全性プロファイルは、ナトリウムオキシベートに関してわかっているものと一致し得る。
ある実施形態においては、組成物は用量ダンピングをもたらさない。例えば、アルコールの摂取により、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放を結果として生じない。
別の実施形態においては、食後２時間未満での組成物の投与後の患者に対する安全性又は有効性において、有意な低下がない。一部の実施形態においては、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の投与よりも安全性が向上しているため、組成物のＣｍａｘは、食事摂取状態で投与した場合のＸｙｒｅｍ（登録商標）の２回目の用量の投与後のＣｍａｘ未満である。他の実施形態においては、組成物は、食事摂取状態で投与した場合のＸｙｒｅｍ（登録商標）よりも有効である。例えば、組成物のＣｍａｘは、食事摂取状態で投与した場合のＸｙｒｅｍ（登録商標）の初回の用量の投与後のＣｍａｘよりも高い。
ある実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、及び図７Ａより選択される図に図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＡＵＣｉｎｆと生物学的に同等であるＡＵＣｉｎｆをもたらす。ある実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、図７Ａ及び図７Ｂより選択される図に図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘをもたらす。ある実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、及び図７Ｂより選択される図に図示するように、実質的にＸｙｒｅｍ（登録商標）のＣｍａｘ未満であるＣｍａｘをもたらす。ある実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、及び図７Ｂより選択される図に図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＣｍａｘよりも１０から６０％低いＣｍａｘをもたらす。ある実施形態においては、組成物は、図４Ａ、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａ、図６Ｂ、及び図７Ａより選択される図に図示するように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＡＵＣよりも用量比例的であるＡＵＣをもたらす。
様々な実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２７５、３００、３２５、又は３５０ｈｒ＊マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成することを示したものとして特徴付けられ得る。こうした６ｇ用量の平均ＡＵＣｉｎｆの上限は、３００又は３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬに設定され得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
さらなる実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、又は９０μｇ／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを達成することを示したものとして特徴付けられ得る。こうした６ｇ用量の平均Ｃｍａｘの上限は、７５又は９０μｇ／ｍＬに設定され得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
さらなる実施形態においては、食後２時間未満に投与する６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、標準的な食事の後の少なくとも２時間後で投与される、２回の等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％、６０％から１４０％、７０から１４０％、７５％から１３５％、８０％から１３５％、又は８０から１３０％である平均Ｃｍａｘを達成することを示したものとして特徴付けられ得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
様々な実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、１、２、３、４、５、又は６μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ８ｈを達成することを示したものとして特徴付けられ得る。こうした６ｇ用量の平均ＡＵＣ８ｈの上限は、５又は６μｇ／ｍＬに設定され得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
様々な実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、又は３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０－８を達成することを示したものとして特徴付けられ得る。こうした６ｇ用量の平均ＡＵＣ０－８の上限は、３００又は３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬに設定され得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
様々な実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、又は３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ０－ｔを達成することを示したものとして特徴付けられ得る。こうした６ｇ用量の平均ＡＵＣ０－ｔの上限は、３００又は３５０ｈｒ＊μｇ／ｍＬに設定され得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
様々な実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、０．１％、０．２％、又は０．３％を超える平均ＡＵＣ，ｅｘｔ％を達成することを示したものとして特徴付けられ得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
様々な実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、０．５、１、１．５、２、又は２．５時間を超えるｔｍａｘを達成することを示したものとして特徴付けられ得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
様々な実施形態においては、６ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に１回で投与した場合に、０．５、１、又は１．５時間を超える平均ｔ１／２を達成することを示したものとして特徴付けられ得る。これら実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、６ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、６ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
一実施形態においては、食後２時間未満に投与する６ｇ用量の組成物が、２３０ｈｒ・μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％である平均Ｃｍａｘとを達成し得る。
様々な実施形態においては、食後２時間未満に投与する９ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、３５０、４００、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５２５、５５０、５７５、又は６００ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成することを示したものとして特徴付けられ得る。こうした９ｇ用量の平均ＡＵＣｉｎｆの上限は、５５０又は６００ｈｒ＊マイクログラム／ｍＬに設定され得る。これら実施形態においては、９ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、９ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、９ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
さらなる実施形態においては、食後２時間未満に投与する９ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００μｇ／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを有するものとして特徴付けられ得る。こうした９ｇ用量の平均Ｃｍａｘの上限は、１２５又は１００μｇ／ｍＬに設定され得る。これら実施形態においては、９ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、９ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、９ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
さらなる実施形態においては、食後２時間未満で投与される９ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、標準的な食事の後の少なくとも２時間後に投与する、２回の等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１２０％、又は６０％から１２０％である平均Ｃｍａｘを有するものとして特徴付けられ得る。これら実施形態においては、９ｇ用量の組成物は、食後２時間未満に投与することができる。例えば、９ｇ用量の組成物は、朝又は晩に、１日１回で投与することができる。他の実施形態においては、９ｇ用量の組成物は、食事摂取状態で投与することができる。
一実施形態においては、食後２時間未満に投与する９ｇ用量の組成物が、５００ｈｒ・μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、標準的な夕食の後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１２０％である平均Ｃｍａｘとを達成し得る。
またさらなる実施形態は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物の、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性溶液と比較した薬物動態に基づいて規定され得る。したがって、さらなる実施形態においては、食後２時間未満に投与するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、標準的な食事の後の少なくとも２時間後に投与する等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較した場合に、８０％、８５％、９０％、又は９５％を超える相対的バイオアベイラビリティ（ＲＢＡ）を達成し得る。例えば、食後２時間未満に投与する６ｇ及び９ｇ用量の製剤は、標準的な食事の後の少なくとも２時間後に投与する等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与した等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較した場合に、８０％、８５％、又は９０％を超えるＲＢＡを有し得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物はまた、実施例に従って試験される場合にそれらが生じる濃度／時間の曲線によって規定され得る。したがって、他の実施形態においては、食後２時間未満に投与する６ｇ又は９ｇの用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、本明細書においてそれぞれ図５Ａ及び図６Ａに実質的に示すような時間／濃度の曲線を達成し得る。他の実施形態においては、組成物は、本明細書において図２Ａ、図３Ｂ又は図４Ｂに実質的に示すような時間／濃度の曲線を達成し得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物はまた、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の最大血中濃度に到達するのに必要な時間に基づいて規定され得る。すなわち、さらなる実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、０．５から２．５時間の平均Ｔｍａｘを達成し得る。様々な実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、約０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、又は２．５時間の平均Ｔｍａｘを達成し得る。先述の範囲のいずれにおいても中央値Ｔｍａｘの下限は、選択的に、０．５又は１．０時間に設定することが可能である。
別の実施形態においては、６ｇ用量の組成物が、食後２時間未満に投与する場合に、２３０ｈｒ・μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、６０マイクログラム／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘとを達成し得る。
さらに別の実施形態においては、９ｇ用量の製剤が、食後２時間未満に投与する場合に、４００ｈｒ・μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、６０マイクログラム／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘとを達成し得る。
ある実施形態においては、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物が、１日１回で、食後２時間後に投与する場合に、同様の全体的な平均薬物動態プロファイルを呈し得る。一部の実施形態においては、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物が、１日１回で、食後２時間後に投与する場合に、図８に示すような平均薬物動態プロファイルを呈し得る。ある実施例においては、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物が、１．５から２時間の間である中央値Ｔｍａｘを呈し得る（図８）。ある実施例においては、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物が、増加する用量にわたって４２．９から８４．５μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成し得る。Ｃｍａｘの後で、一晩で血中レベルが徐々に低下し得る。ある実施例においては、組成物は、１日１回で、食後２時間後に投与する場合に、４．５、７．５及び９ｇ用量に関してそれぞれ１９１、３５８及び４４３μｇ．ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣｉｎｆを達成し得る。ある実施例においては、組成物は、１日１回で、食後２時間後に投与する場合に、４．５、７．５及び９ｇの用量に関してそれぞれ４．８、１９．７及び２５．５μｇ／ｍＬの８時間での平均濃度を呈し得る。
構造的な実施態様
錠剤、カプセル剤、液剤、口腔内崩壊錠等をはじめとする、経口投与に好適である任意の剤形で、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物を提供し得る。一実施形態においては、当該組成物は、小包中又は他の好適な別個の包装単位中の、乾燥粒子製剤（すなわち、小粒剤、粉剤、被覆粒子、微小粒子、ペレット、マイクロスフィア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）等）として提供する。粒子製剤は、投与直前に水道水と混合することとなる。一実施形態においては、組成物は、投与に先立って５０ｍＬの水と混合してもよい。別の実施形態においては、組成物は、経口医薬組成物である。
様々な実施形態においては、組成物は、少なくとも４．５ｇ、少なくとも６．０ｇ、少なくとも７．５ｇ、又は少なくとも９．０ｇの単位用量中に存在するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。様々な実施形態においては、組成物は、４．５ｇ以上、６．０ｇ以上、７．５ｇ以上、又は９．０ｇ以上の単位用量中に存在するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。一実施形態においては、当該製剤は、６ｇのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。別の実施形態においては、当該製剤は、９ｇのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。
一実施形態においては、製剤は、即放性部分と放出調節性部分とが含まれるものであり、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微小粒子を含み、そして（ｂ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０から６５／３５である。
一実施形態においては、製剤は、即放性部分と放出調節性部分とが含まれるものであり、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微小粒子を含み、そして（ｂ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、４０／６０から６０／４０である。
別の実施形態においては、製剤は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微小粒子を含み、（ｂ）ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の当該放出調節性部分の当該被覆が、遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、そして（ｃ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０から６５／３５又は４０／６０から６０／４０である。
別の実施形態においては、製剤は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微小粒子を含み、（ｂ）ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の当該放出調節性部分の当該被覆が、遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、（ｃ）疎水性化合物の、遊離カルボン酸基を保持する高分子に対する重量比が、０．４から４であり、（ｄ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０から６５／３５又は４０／６０から６０／４０であり、そして（ｅ）フィルムコーティングは、微小粒子の重量の１０から５０％である。
別の実施形態においては、製剤は、即放性部分と放出調節性部分とを含むものであり、（ａ）放出調節性部分は、被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、（ｂ）ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の当該放出調節性部分の当該被覆が、誘発ｐＨが５．５から６．９７である遊離カルボン酸基を保持する高分子と融点が４０℃以上である疎水性化合物とを含み、（ｃ）疎水性化合物の、遊離カルボン酸基を保持する高分子に対する重量比が、０．４から４であり、（ｄ）即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０から６５／３５又は４０／６０から６０／４０であり、そして（ｅ）被覆は、粒子の重量の１０から５０％である。
ある実施形態においては、遊離カルボン酸基を保持する高分子は、１００％ポリ（メタクリル酸，エチルアクリレート）１：１及び０％ポリ（メタクリル酸，メチルメタクリレート）１：２から２％ポリ（メタクリル酸，エチルアクリレート）１：１及び９８％ポリ（メタクリル酸，メチルメタクリレート）１：２を含み、また疎水性化合物は、硬化植物油を含む。
ある実施形態においては、製剤は、特定の製剤の水道水との混合物の粘度及び注入しやすさ（ｐｏｕｒａｂｉｌｉｔｙ）を向上させる賦形剤を含む。このように、粒子製剤は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性及び放出調節性の粒子に加えて、１又は複数の懸濁剤もしくは増粘性剤又は潤滑剤を含む。
懸濁剤又は増粘性剤は、キサンタンガム、中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、微結晶性セルロースとグアーガムとの混合物、中粘度ヒドロキシエチルセルロース、カンテン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウムとアルギン酸カルシウムとの混合物、ジェランガム、イオタ、カッパ又はラムダグレードのカラギーナンガム、及び中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され得る。
中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムは、その粘度が２５℃の２％水溶液に関して２００ｍＰａ・ｓを超え且つ３１００ｍＰａ・ｓより低いものであるカルボキシメチルセルロースナトリウムのグレードに相当する。
中粘度ヒドロキシエチルセルロースは、その粘度が２５℃の２％水溶液に関して２５０ｍＰａ・ｓを超え且つ６５００ｍＰａ・ｓより低いものであるヒドロキシエチルセルロースのグレードに相当する。中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、その粘度が２０℃の２％水溶液に関して８０ｍＰａ・ｓを超え且つ３８００ｍＰａ・ｓより低いものであるヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに相当する。
一実施形態においては、懸濁剤又は増粘性剤は、キサンタンガム、特にＫｅｌｃｏ社のＸａｎｔｕｒａｌ ７５（商標）、ヒドロキシエチルセルロース、特にＡｓｈｌａｎｄ社のＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｍ（商標）、カッパカラギーナンガム、特にＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社のＧｅｌｃａｒｉｎ ＰＨ８１２（商標）、及びラムダカラギーナンガム、特にＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社のＶｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９（商標）である。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、１から１５％の増粘性剤又は懸濁剤を含む。他の実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、製剤のうちの２から１０％、２から５％、又は２から３％の量で、増粘性剤又は懸濁剤を含む。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、投与に先立って水中に分散させることを意図した粉剤の形態であり、またキサンタンガム、カラギーナンガム及びヒドロキシエチルセルロース又はキサンタンガム及びカラギーナンガムの混合物から選択される１から１５％の懸濁剤又は増粘性剤をさらに含む。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、投与に先立って水中に分散させることを意図した粉剤の形態であり、またリンゴ酸及び酒石酸から選択される１．２から１５％の酸性化剤、ならびにキサンタンガム、カラギーナンガム及びヒドロキシエチルセルロースの混合物又はキサンタンガム及びカラギーナンガムから選択される１から１５％の懸濁剤又は増粘性剤をさらに含む。
一実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、約１％のラムダカラギーナンガム又はＶｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９（商標）、約１％の中粘度グレードのヒドロキシエチルセルロース又はＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｍ（商標）、及び約０．７％のキサンタンガム又はＸａｎｔｕｒａｌ ７５（商標）を含む。４．５ｇ用量単位に関して、これら割合は、典型的には、約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５商標）、約７５ｍｇのカラギーナンガム（Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９商標）、及び約７５ｍｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ ２５０Ｍ商標）と同じとなるであろう。
４．５ｇ用量に関して、増粘性剤又は懸濁剤の代替的な包装には、約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５商標）及び約１００ｍｇのカラギーナンガム（Ｇｅｌｃａｒｉｎ ＰＨ８１２商標)、又は約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５商標）、約７５ｍｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ ２５０Ｍ商標）、及び約７５ｍｇのカラギーナンガム（Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ１０９商標）が含まれる。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性及び放出調節粒子に加えて、潤滑剤又は流動促進剤をさらに含む。様々な実施形態においては、潤滑剤及び流動促進剤は、ステアリン酸の塩、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、ステアリン酸のエステル、特にモノステアリン酸グリセリル又はパルミトステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸、グリセリンベヘン酸（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｂｅｈｅｎａｔｅ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）、タルク、及びコロイド状二酸化ケイ素からなる群から選択される。一実施形態においては、潤滑剤又は流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤又は流動促進剤は、粒子製剤において、０．１から５％の量で用い得る。一実施形態においては、潤滑剤又は流動促進剤の量は、約０．５％である。例えば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、酸性化剤をさらに含み得る。酸性化剤は、製剤を水道水と混合してから用量を消費する前に患者が必要とし得るおよそ最大の時間の長さである、混合後少なくとも１５分間の間、０．１ＮのＨＣｌ中での製剤の放出プロファイルが実質的に変化しないままとなるようにするのを確実にすることを補助する。
一実施形態においては、製剤は粉剤であり、また本明細書に記載の重量百分率で酸性化剤と懸濁剤又は増粘性剤とをさらに含む。
酸性化剤は、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリン酸、及び安息香酸からなる群から選択され得る。様々な実施形態においては、酸性化剤は、１．２から１５％、１．２から１０％又は１．２から５％で製剤中に存在する。一実施形態においては、酸性化剤は、酒石酸及びリンゴ酸である。別の実施形態においては、酸性化剤はリンゴ酸である。
酒石酸を用いる場合、１から１０％、２．５から７．５％又は約５％の量で用い得る。様々な実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物中のリンゴ酸の量は、１．２から１５％、１．２から１０％、１．２から５％、又は１．６％から又は３．２％である。一実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物中のリンゴ酸の量は、約１．６％である。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性部分及び放出調節性部分とを含み、またある実施形態においては、当該製剤は、複数の即放性ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子と複数の放出調節性ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子とを含む粒子製剤である。即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は、０．１１：１から１．８６：１、０．１７：１から１．５：１、０．２５：１から１．２２：１、０．３３：１から１．２２：１、０．４２：１から１．２２：１、０．５３：１から１．２２：１、０．６６：１から１．２２：１、０．６６：１から１．５：１、０．８：１から１．２２：１の範囲に及ぶ。一実施形態においては、即放性部分及び放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は、約１：１である。製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の全体に対する、即放性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は、１０％から６５％、１５から６０％、２０から５５％、２５から５５％、３０から５５％、３５から５５％、４０から５５％、４０から６０％、又は４５から５５％の範囲に及ぶ。一実施形態においては、製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の全体に対する、即放性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は、４０％から６０％の範囲に及ぶ。ある実施形態においては、製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の全体に対する、即放性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は、約５０％である。製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の全体に対する、放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は、９０％から３５％、８５から４０％、８０から４５％、７５から４５％、７０から４５％、６５から４５％、６０から４５％、６０から４０％、又は５５から４５％の範囲に及ぶ。ある実施形態においては、製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の全体に対する、放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は、６０％から４０％の範囲に及ぶ。一実施形態においては、製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の全体に対する、放出調節性部分におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は、約５０％である。ＩＲ微小粒子及びＭＲ微小粒子の合計重量に対する、ＩＲ微小粒子の重量百分率は、７．２％から５８．２％、１１．０％から５２．９％、１４．９％から４７．８％、１８．９％から４７．８％、２３．１％から４７．８％、２７．４％から４７．８％、３１．８％から４７．８％、３１．８％から５２．９％、又は３６．４％から４７．８％の範囲に及ぶ。他の実施形態においては、ＩＲ微小粒子及びＭＲ微小粒子の全体重量に対する、ＩＲ微小粒子の重量百分率は、５．９％から６３．２％、９．１％から５８．１％、１２．４％から５３．１％、１９．９％から５３．１％、１９．６％から５３．１％、２３．４％から５３．１％、２７．４％から５３．１％、又は２７．４％から５８．１％の範囲に及ぶ。一実施形態においては、ＩＲ微小粒子及びＭＲ微小粒子の合計重量に対する、ＩＲ微小粒子の重量百分率は、３１，７％から５３．１％の範囲に及ぶ。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベート、４．２５ｗ／ｗ％のポビドンＫ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベート、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベート、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量と、３．２ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した６０．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１５ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１１．３ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベート、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン商標 Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量と、３．２ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した６０．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１５ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１１．３ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのナトリウムオキシベート含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の１６．７％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の１６．７％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の１６．７％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の１６．７％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の１６．７％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の１６．７％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩で層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量とを含む。
ある実施形態においては、完成製剤は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球からなる即放性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量と、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩で層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）、４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）及び８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）からなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微結晶性セルロース球からなる放出調節性粒子中の５０％のそのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含量とを含む。
即放性部分の他の特性
製剤の即放性部分は、摂取した時にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放を達成することができる任意の形態をとることができる。例えば、製剤が粒子製剤である場合、該製剤は、手が加えられていない「原料の」ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、速溶性のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩小粒、例えばポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）等の結合剤を含有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩添加層で覆ったコアから構成される粒子又は微小粒子を含み得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のＩＲ小粒又は粒子は、以下をはじめとする、必要な粒子を生じるのに好適である任意の製造方法を用いて作製され得る：
・例えばＧｌａｔｔ ＰｒｏＣｅｌｌ（商標）技術等の、溶融状態で噴霧されるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の凝集
・１もしくは複数の生理学的に許容可能な賦形剤を伴っていてもよい、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の押出及び球形化
・１もしくは複数の生理学的に許容可能な賦形剤を伴っていてもよい、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の湿式造粒
・１もしくは複数の生理学的に許容可能な賦形剤を伴っていてもよい、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の圧縮成形
・１もしくは複数の生理学的に許容可能な賦形剤を伴っていてもよい、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の顆粒化及び球形化であって、該球形化は、特にＧｌａｔｔ ＣＰＳ（商標）技術を用いて、例えばロータを備えた流動床装置において実行されるものである、造粒及び球形化
・１もしくは複数の生理学的に許容可能な賦形剤を伴っていてもよい、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の噴霧であって、例えば、特にＧｌａｔｔ ＭｉｃｒｏＰｘ（商標）技術を用いて、ジグザグフィルターを備えた流動床型装置での、噴霧、又は
・例えばパーテーションチューブもしくはＷｕｒｓｔｅｒチューブを備えていてもよい流動床装置における、水溶液又は有機溶媒中で分散又は溶解した１もしくは複数の生理学的に許容可能な賦形剤を伴っていてもよいガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を、コアに対して噴霧すること。
製剤の即放性部分は、即放性のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩と随意の薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む微小粒子の形態である。ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性微小粒子は、体積平均径Ｄ（４，３）が１０から１０００ミクロンである。他の実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性微小粒子は、体積平均径Ｄ（４，３）が９５から６００ミクロンである。さらなる実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性微小粒子は、体積平均径Ｄ（４，３）が１５０から４００ミクロンである。一実施形態においては、当該即放性微小粒子の体積平均径は、約２７０ミクロンである。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性粒子は、コアと、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含有する、当該コアに積層する層とを含み得る。コアは、以下のものからなる群から選択される任意の粒子であり得る：
・乳糖、ショ糖（Ｔｅｒｅｏｓ社のＣｏｍｐｒｅｓｓｕｃ（商標）ＰＳ等）、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社のＡｖｉｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ社のＣｅｌｌｅｔ（商標）又は旭化成株式会社のＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）等）、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム（Ｏｍｙａ社のＯｍｙａｐｕｒｅ（商標）３５等）、炭酸水素ナトリウム、リン酸二カルシウム（Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ社のＤｉｃａｆｏｓ（商標）ＡＣ ９２－１２等）、又はリン酸三カルシウム（Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ社のＴｒｉｃａｆｏｓ（商標）ＳＣ９３－１５等）の結晶又は球;
・例えば、ショ糖及びデンプンを含む糖球（ＮＰ Ｐｈａｒｍ社のＳｕｇｌｅｔｓ（商標）等）、炭酸カルシウム及びデンプンの球（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ社のＤｅｓｔａｂ（商標）９０ Ｓ Ｕｌｔｒａ ２５０等）、又は炭酸カルシウム及びマルトデキストリンの球（Ｈｕｂｅｒ社のＨｕｂｅｒｃａｌ（商標）ＣＣＧ４１００等）である、複合球又は複合小粒。
コアはまた、例えばヒドロキシプロピルセルロースの粒子（Ａｑｕａｌｏｎ Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社のＫｌｕｃｅｌ（商標）等）、グアーガム粒子（Ｄａｎｉｓｃｏ社のＧｒｉｎｓｔｅｄ（商標）Ｇｕａｒ等）、キサンタン粒子（ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社のＸａｎｔｕｒａｌ（商標）１８０）等である薬理学的に許容可能な賦形剤の他の粒子も含むことが可能である。
本発明の特定の実施形態によれば、コアは、例えばＰｈａｒｍａｔｒａｎｓ社より市販のＣｅｌｌｅｔｓ（商標）９０、Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１００又はＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７、又はセルフィア（Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標））ＣＰ ２０３、セルフィア（商標）ＣＰ３０５、セルフィア（商標）ＳＣＰ １００等でもある、糖球又は微結晶性セルロース球である。一実施形態においては、コアは、微結晶性セルロース球である。例えば、コアは、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ社のＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７であり得る。
様々な実施形態においては、コアは、体積平均径が約９５から約４５０ミクロン、約９５から約１７０ミクロン、又は約１４０ミクロンである。
コア上に積層させた層が、即放性ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。ある実施形態においては、当該層はまた結合剤を含むものであり、該結合剤は以下のものからなる群から選択され得る：
・低分子量のヒドロキシプロピルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ－Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社のＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ等）、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）（Ｄｏｗ社のメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標））Ｅ３又はＥ５等）、又は低分子量のメチルセルロース（Ｄｏｗ社のメトセル（商標）Ａ１５等）；
・低分子量のポリビニルピロリドン（又はポビドン）（ＩＳＰ社よりのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２又はＢＡＳＦ社のＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）３０等）、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルコポリマー（又はコポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ））（ＩＳＰ社よりのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）：Ｓ６３０又はＢＡＳＦ社よりのＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ ６４等）；
・ブドウ糖、アルファ化デンプン、マルトデキストリン；及びその混合物。
低分子量のヒドロキシプロピルセルロースは、分子量が８００，０００ｇ／ｍｏｌ未満、４００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、又は１００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であるヒドロキシプロピルセルロースのグレードに相当する。低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）は、その溶液粘度が２０℃の２％水溶液に関して１，０００ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、又は１５ｍＰａ・ｓ以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードに相当する。低分子量のポリビニルピロリドン（又はポビドン）は、分子量が１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、８００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、又は１００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であるポリビニルピロリドンのグレードに相当する。
一部の実施形態においては、結合剤は、低分子量のポリビニルピロリドン又はポビドン（例えば、ＩＳＰ社のＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）、低分子量のヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ａｑｕａｌｏｎ－Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社のＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ）、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース（例えば、Ｄｏｗ社のメトセル（商標）Ｅ３又はＥ５）及びその混合物から選択される。
一実施形態においては、結合剤は、ポビドン Ｋ３０又はＫ２９／３２、特にＩＳＰ社のＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２である。結合剤は、即放性被覆の合計重量に対して、０から８０％、０から７０％、０から６０％、０から５０％、０から４０％、０から３０％、０から２５％、０から２０％、０から１５％、０から１０％、又は１から９％の結合剤の量で存在し得る。ある実施形態においては、結合剤は、即放性被覆の合計重量に対して、５％の量で存在する。一実施形態においては、結合剤の量は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩及び結合剤の合計質量に対して、５％の結合剤である。
コア上に積層させた層は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性粒子の合計重量の、少なくとも１０重量％、また２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０重量％超、に相当し得る。一実施形態においては、コア上に積層させた層は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性粒子の重量の約８５％に相当する。
ある実施形態によれば、即放性粒子は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び１５％の微結晶性セルロース球を含む。
別の実施形態によれば、即放性粒子は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０、及び体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球を含む。
さらに別の実施形態によれば、即放性粒子は、８０．７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０、及び体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１５％の微結晶性セルロース球を含む。
ある実施形態によれば、即放性粒子は、８０．７５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベート、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び１５％の微結晶性セルロース球を含む。
別の実施形態によれば、即放性粒子は、８０，７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び１５％の微結晶性セルロース球を含む。
別の実施形態によれば、即放性粒子は、８０，７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び１５％の微結晶性セルロース球を含む。
別の実施形態によれば、即放性粒子は、８０，７５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５ｗ／ｗ％のポビドン Ｋ３０及び１５％の微結晶性セルロース球を含む。
別の実施形態によれば、即放性粒子は、水／エタノールの４０／６０ｗ／ｗの混合液中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩とポビドン Ｋ３０とを溶解させて、当該得られた溶液を微小結晶セルロース球の表面上に噴霧することによって製造する。
放出調節性部分の他の特性
放出調節性部分は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の所望のインビトロでの溶出プロファイルをもたらす任意の形態であり得る。放出調節性部分は、放出調節性粒子を含み得、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放を防ぐ被覆（又はコーティングフィルム）でガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性粒子を被覆することによって得る。下位の一実施形態においては、放出調節性部分は、（ａ）不活性なコア；（ｂ）被覆；及び（ｃ）コアと被覆との間に入れるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む層、を含む粒子を含む。
ある実施形態においては、放出調節性部分は、時間依存的な放出機序と、ｐＨ依存的な放出機序とを含む。
ある実施形態においては、コーティングフィルムは、遊離カルボン酸基を保持する少なくとも１つの高分子と、融点が４０℃以上であることを特徴とする少なくとも１つの疎水性化合物とを含む。
遊離カルボン酸基を保持する高分子は、以下のものから選択され得る：（メタ）アクリル酸／アルキル（メタ）アクリレートコポリマー又はメタクリル酸及びメタクリル酸メチルコポリマー又はメタクリル酸及びアクリル酸エチルコポリマー、又はメタクリル酸コポリマーのＡ型、Ｂ型もしくはＣ型、遊離カルボン酸基を保持するセルロース誘導体、フタル酸酢酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、トリメリット酸酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ゼイン、シェラック、アルギン酸塩、及びその混合物。
ある実施形態においては、メタクリル酸コポリマーは、ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１又はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００又は同等物、ポリ（メタクリル酸，酢酸エチル）１：１又はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物、及びポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：２又はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物からなる群から選択される。
別の実施形態においては、被覆は、遊離カルボン酸基を保持する高分子を含むものであり、該遊離カルボン酸基は、実質的にｐＨ７．５でイオン化する。
融点が４０℃以上である疎水性化合物は、硬化植物油、植物蝋、黄蝋、白蝋、マイクロクリスタリンワックス、ラノリン、無水乳脂肪、硬い脂肪の坐剤基剤、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、脂肪酸を伴うグリセリンのジエステル又はトリエステル、及びその混合物からなる群から選択され得る。
様々な実施形態においては、融点が４０℃以上である疎水性化合物は、以下の製剤の群から選択される：硬化綿実油、硬化ダイズ油、硬化ヤシ油、ベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈｅｎａｔｅ）、硬化ヒマシ油、キャンデリラワックス（ｃａｎｄｅｌｌｉｌａ ｗａｘ）、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄蝋、坐剤基剤に有用な硬い脂肪又は脂肪、無水乳脂肪（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｄａｉｒｙ ｆａｔ）、ラノリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ラウリルマクロゴールグリセリド、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、オメガ３脂肪酸、及びその混合物。例えば、疎水性化合物としては、硬化綿実油、硬化ダイズ油、硬化ヤシ油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、キャンデリラワックス、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、蜜蝋、硬化ポリ－１デセン、カルナウバ蝋、及びその混合物が挙げられ得る。
実際には、これに限定されるものではないが、融点が４０℃以上である疎水性化合物は、以下の商標の元に販売される製品の群から選択され得る：Ｄｙｎａｓａｎ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ（商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（商標）、Ｄｕｂ（商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）、Ａｐｉｆｉｌ（商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（商標）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（商標）、Ｓｕｐｅｒ Ｈａｒｔｏｌａｎ（商標）、ＭＧＬＡ（商標）、Ｃｏｒｏｎａ（商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（商標）、Ａｋｏｓｏｌ（商標）、Ｃｒｅｍａｏ（商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｔａ（商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）、Ｐｌｕｒｏｌ ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（商標）、Ｋａｈｌｗａｘ（商標）、及びその混合物。ある実施形態においては、融点が４０℃以上である疎水性化合物は、以下の商標の元に販売される製品の群から選択され得る：Ｄｙｎａｓａｎ（商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（商標）６６－６８、Ｄｕｂ（商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）、及びその混合物。
特に好適な被覆は、硬化植物油及びメタクリル酸コポリマーの混合物から構成される。正確な構成及び各成分の量、ならびに粒子に適用する被覆の量が、放出速度と放出誘発とを制御する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）メタクリル酸コポリマー、すなわちメタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー及びメタクリル酸－アクリル酸エチルコポリマー、は以下のようにｐＨ依存性の溶解度を有する：典型的には、微小粒子からの有効成分の放出を誘発するｐＨは、適切なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーを選択及び混合することによって設定される。ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性微小粒子の場合には、理論上の放出誘発ｐＨは、５．５から６．９７又は５．５から６．９である。「誘発ｐＨ」とは、それを超えてポリマーの溶出が生じる最小ｐＨを意味する。
特定の実施形態においては、被覆は、融点が４０℃以上である疎水性化合物と、遊離カルボン酸基を保持する高分子とを含み、これらは０．４から４、０．５から４、０．６から２．５、０．６７から２．５、０．６から２．３３、又は０．６７から２．３３の重量比で存在する。一実施形態においては、重量比は約１．５である。
特に好適な被覆は、理論上の放出誘発ｐＨが６．５から最大６．９７で、重量比が０．４から４、０．５から４、０．６から２．５、０．６７から２．５、０．６から２．３３、又は０．６７から２．３３である、硬化植物油とメタクリル酸コポリマーとの混合物から構成される。一実施形態においては、重量比は約１．５であり得る。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、体積平均径が１００から１２００ミクロン、１００から５００ミクロン、又は２００から８００ミクロンである。一実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、体積平均径が約３２０ミクロンである。
被覆は、被覆後の放出調節性粒子の合計重量の１０から５０重量％、１５から４５重量％、２０から４０重量％、又は２５から３５重量％に相当し得る。一実施形態においては、被覆は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子の合計重量の２５から３０重量％に相当する。
ある実施形態においては、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子の被覆層は、特に流動床装置において、先に規定した被覆組成物を含む溶液、懸濁液又は分散液を、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性粒子上に、特に先に記載したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即放性粒子上に、噴霧することによって得る。一実施形態においては、被覆は、Ｗｕｒｓｔｅｒチューブ又はパーテーションチューブを備えた流動床において、また上向きの噴霧方向又は下向きの噴霧で、被覆賦形剤の熱イソプロパノール溶液を噴霧することによって形成する。
ある実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩で層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものであり、全ての百分率は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の最終的な放出調節性粒子の合計重量に基づいて表現した。
ある実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩で層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものであり、全ての百分率は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の最終的な放出調節性粒子の合計重量に基づいて表現した。
ある実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものであり、全ての百分率は、ナトリウムオキシベートの最終的な放出調節性粒子の合計重量に基づいて表現した。
ある実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した５６．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１８ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と４％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と８％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１０．５ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものであり、全ての百分率は、ナトリウムオキシベートの最終的な放出調節性粒子の合計重量に基づいて表現した。
別の実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３．２ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した６０．５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩で層を形成し、また最終的に１５ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１１．３ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものである。
別の実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３．２ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した６０．５ｗ／ｗ％のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩で層を形成し、また最終的に１５ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１１．３ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものである。
別の実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３．２ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した６０．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１５ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約４５０ミクロンである１１．３ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものである。
別の実施形態によれば、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節性粒子は、３．２ｗ／ｗ％のポビドン（商標）Ｋ３０と混合した６０．５ｗ／ｗ％のナトリウムオキシベートで層を形成し、また最終的に１５ｗ／ｗ％の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）又は同等物）と０．７５％のメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５又は同等物）と９．２５％のメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００又は同等物）とからなる被覆組成物で被覆した、体積平均径が約９５ミクロンから約１７０ミクロンである１１．３ｗ／ｗ％の微小結晶性セルロース球からなるものである。
包装
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物は、粒子製剤を含む小包又はスティック包装で供給され得る。小包は、０．５ｇ、１．０ｇ、１．５ｇ、３．０ｇ、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、９．０ｇ、１０．５ｇ及び／又は１２ｇのナトリウムオキシベートと同等の量でガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、いくつかの異なる用量で利用可能であり得る。必要な用量に応じて、これら小包のうちの１又は複数を開封して、その内容物を水道水と混合して、夜間投与のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を得ることができる。
処置方法
本明細書においては、それを必要とするヒト対象においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩で治療可能な障害を治療する方法であって、食後２時間未満で毎日就寝時に単回用量で、当該組成物中の３．０から１２．０ｇのナトリウムオキシベートと同等の量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を当該ヒトに経口投与することを含む、当該方法をさらに提供する。本明細書においては、食後２時間未満に投与する場合に当該組成物の新規のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩薬物動態特性で特徴付けられる治療効果量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を就寝時に経口投与することによって、１型及び／又は２型のナルコレプシーを治療する方法をさらに提供する。ある実施形態においては、本発明の組成物は、１型又は２型のナルコレプシーの治療に有効であって、ナルコレプシーの治療は、日中の過剰な眠気を低下させること、又は脱力発作の頻度を減少させることとして規定される。治療効果量としては、３．０から１２．０ｇのナトリウムオキシベートと同等であるものが挙げられ得る。様々な実施形態においては、治療効果量は、４．５、６．０、７．５、又は９．０ｇのナトリウムオキシベートである。一実施形態においては、治療効果量は、６ｇ又は９ｇのナトリウムオキシベートである。様々な実施形態においては、当該製剤は、少なくとも４．５ｇ、少なくとも６．０ｇ、少なくとも７．５ｇ、又は少なくとも９．０ｇの単位用量中に存在するナトリウムオキシベートを含む。治療効果は、以下の基準のうちの１つ又は任意の組み合わせにより測定され得る：
・覚醒維持検査（ＭＷＴ）で決定される、平均睡眠潜時の増加
・臨床総合所見（ＣＧＩ）の眠気評価の向上
・Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｄａｉｌｙ Ｄｉａｒｙにあるカタプレキシー頻度の項に基づいて決定されるカタプレキシー発作（ＮＣＡ）回数の減少
・睡眠断片化の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）測定で決定される夜間睡眠障害（ＤＮＳ）、夜間の障害事象（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｅｖｅｎｔ）又は呼吸の有害事象の減少
・エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）を介して患者の報告によって測定される、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）の低下
・覚醒のＥＥＧ測定に基づく覚醒維持検査で測定される、日中の眠気の低下
・Ｎ／２からＮ／３へのＰＳＧ遷移期とＲＥＭ睡眠から覚醒及びＮ１睡眠までの減少(Ｃ Ｉｂｅｒ，Ｓ Ａｎｃｏｌｉ－Ｉｓｒａｅｌ，Ａ Ｃｈｅｓｓｏｎ，ＳＦ Ｑｕａｎ．Ｔｈｅ ＡＡＳＭ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｅｖｅｎｔｓ．Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＩＬ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００７により決定される）
・Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅにより規定される、ＰＳＧより得られた覚醒又は目覚めの回数の減少
・（ｉ）Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｄａｉｌｙ Ｄｉａｒｙ、（ｉｉ）睡眠品質及び睡眠日記に関する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、及び（ｉｉｉ）睡眠の回復性（ｒｅｆｒｅｓｈｉｎｇ ｎａｔｕｒｅ）に関するＶＡＳ、のうちの１又は複数より得られた睡眠の質の向上
・Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｄａｉｌｙ Ｄｉａｒｙにより測定される、ＮＴ１ナルコレプシー患者における入眠時幻覚（ＨＨ）又は睡眠時麻痺（ＳＰ）の症状の減少。
ある実施形態においては、食後２時間未満に投与する組成物を用いた治療は、先述の基準のいずれか１つ又は組み合わせによって測定されるように、ナトリウムオキシベートの即放性溶液を夜間２回で２回目の用量を初回の用量の後の４時間後に投与するようにした等しい投与量での投与よりも優れている。
本発明は、１型又は２型のナルコレプシーの治療方法をさらに提供するものであり、当該方法は、ナトリウムオキシベートの即放性溶液の半分の用量をｔ０に、もう半分の用量をｔ４ｈに投与することからなる投与レジメンと比較して、本発明の治療効果量の製剤を毎日就寝時に単回用量で投与することにより、錯乱状態が少ないこと、抑うつ症候群が少ないこと、失禁（ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）が少ないこと、吐き気が少ないこと、又は夢遊病が少ないことが示された。
実施例１．製剤
表１ａから１ｄには、ナトリウムオキシベートのＩＲ微小粒子、ＭＲ微小粒子、ならびにＩＲ及びＭＲ微小粒子の混合物の、定性的及び定量的な組成物を提供する。図１には、ＩＲ及びＭＲ微小粒子の定性的及び定量的な組成物を示す微小粒子の物理的構成を図示する。
簡潔には、ナトリウムオキシベート即放性（ＩＲ）微小粒子は以下のとおり調製した：１６１５．０ｇのナトリウムオキシベート及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社のポビドン Ｋ３０－Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標） Ｋ２９／３２）を、１８９４．３ｇの無水エタノール及び１２６２．９ｇの水の中で可溶化した。当該溶液を、流動床のスプレーコーター装置（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｓｐｒａｙ ｃｏａｔｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）において３００ｇの微小結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）に対して全体的に噴霧した。体積平均径が約２７０ミクロンであるＩＲ微小粒子を得た。
ナトリウムオキシベート放出調節性（ＭＲ）微小粒子は、以下のとおり調製した：２２．８ｇのメタクリル酸コポリマーＣ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのメタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、１５４２．９ｇのイソプロパノール中に７８℃で溶解させた。当該溶液を、流動床のスプレーコーター装置において、入口温度４８℃、噴霧速度を１分当たり約１１ｇ且つ噴霧圧力１．３バールで、上記に記載した４００．０ｇのナトリウムオキシベートＩＲ微小粒子に対して全体的に噴霧した。ＭＲ微小粒子は、５６℃に設定した入口温度で２時間乾燥した。体積平均径が約３２０ミクロンであるＭＲ微小粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ微小粒子のナトリウムオキシベート含量で計算した５０：５０のＭＲ及びＩＲ微小粒子の混合物を含有する完成組成物は、以下のとおり調製した：３５３．３６ｇの上記ＩＲ微小粒子、５０４．８０ｇの上記ＭＲ微小粒子、１４．２７ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、６．３４ｇのキサンタンガム（Ｋｅｌｃｏ社のＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、９．５１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ社のＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、９．５１ｇのヒドロキシエチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ社のＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）及び４．５１ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。個々のサンプルは７．１１ｇ（半分の用量の即放性画分と半分の用量の放出調節性画分とを含む４．５ｇ用量のナトリウムオキシベートに相当する）の重量であった。

実施例１の２ 代替的な製剤
実施例１に記載の製剤に対する代替的な製剤を、実施例１の２に記載する。
ナトリウムオキシベート即放性（ＩＲ）微小粒子を、実施例１に記載のＩＲ微小粒子をトップコート層で被覆することによって調製した。微小粒子は以下のとおり調製した：１７０．０のヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社のＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ Ｐｈａｒｍ）を４０８０．０ｇのアセトン中で可溶化した。当該溶液を、流動床のスプレーコーター装置において１５３０．０ｇの実施例１のＩＲ微小粒子に対して全体的に噴霧した。体積平均径が約２９８ミクロンであるＩＲ微小粒子を得た（表１の２－ａを参照）。
ナトリウムオキシベートの放出調節性（ＭＲ）微小粒子を、実施例１に記載のとおりに調製した（表１ｂを参照）。
ＭＲ及びＩＲ微小粒子のナトリウムオキシベート含量に基づく５０：５０のＭＲ及びＩＲ微小粒子の混合物を含有する完成組成物は、以下のとおり調製した：４１２．２２ｇの上記ＩＲ微小粒子、５３０．００ｇの上記ＭＲ微小粒子、２９．９６ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、４．９６ｇのキサンタンガム（Ｋｅｌｃｏ社のＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．９６ｇのコロイド状二酸化ケイ素（Ｄｅｇｕｓｓａ社のＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、及び９．９２ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。個々のサンプルは７．４５ｇ（即放性画分中の半分の用量と放出調節性画分中の半分の用量とを含む４．５ｇ用量のナトリウムオキシベートに相当する）の重量であった（表１の２－ｂ及び１の２－ｃを参照）。
この代替組成物は、実施例１に記載の完成組成物と比較して、以下の特性を有する：同じＭＲ微小粒子、同じＩＲ微小粒子であるがトップコートを有すること、リンゴ酸の量が多いこと、懸濁剤が１種のみ（キサンタンガム）であること及び流動促進剤が存在すること。
実施例２．実施例１による完成組成物のインビボでの薬物動態試験（食事摂取状態及び絶食状態での６ｇのＦＴ２１８）
健常なヒトボランティアでのインビボでの薬物動態試験を行った。実施例１の完成組成物（ＦＴ２１８）を含み、より大きいスケールで製造した試験製剤を、６ｇ用量として投与した。ＦＴ２１８を、１６人の健常ボランティアに投与し、ｎ＝１４の第１の群には食事摂取状態でＦＴ２１８を投与し、ｎ＝１３の第２の群には絶食状態でＦＴ２１８を投与した。被験サンプルは、４．５ｇに関して表１ｃに記載したように製造し、また量は、仮に６ｇ用量に調整した。食事摂取状態及び絶食状態でのＦＴ２１８の濃度対時間の曲線を、図２Ａ及び図２Ｂに示す。それより誘導されるＰＫパラメータを以下に表２にまとめており、また表３は食事摂取状態（ｆｅｄ）と絶食状態（ｆａｓｔｅｄ）との間における幾何平均の割合％である。図２Ａ及び表３では、ＦＴ２１８に関しては、Ｃｍａｘ（ｆｅｄ）／Ｃｍａｘ（ｆａｓｔｅｄ）＝６６．７％及びＡＵＣ（ｆｅｄ）／ＡＵＣ（ｆａｓｔｅｄ）＝８６％であることを示す。したがって、ＡＵＣは、影響なしの境界で、８０～１２５％の生物学的同等性の範囲に当てはまり、そのため食物は、組成物の総投与量に対して影響がないはずである。食物は、胃腸管の後方部分でのＭＲ微小粒子の吸収に影響しないか又は影響が少ないものであり得るようである。
実施例３．食事摂取状態及び絶食状態でのＩＲ部分、ＭＲ部分及びＦＴ２１８に対する食物の影響を示す模擬実験データ
ＦＴ２１８ならびに９ｇ用量のＦＴ２１８のＩＲ部分及びＭＲ部分に対する食物の影響を説明するために、濃度対時間の曲線を模擬実験した。図３Ａは、単回３ｇ用量単独での、微小粒子のＩＲ部分に対する食物の予測される負の影響を示す。図３Ａでは、Ｃｍａｘ（ｆｅｄ）／Ｃｍａｘ（ｆａｓｔｅｄ）＝４０％及びＡＵＣ（ｆｅｄ）／ＡＵＣ（ｆａｓｔｅｄ）＝７０％であることを示す。食事摂取状態及び絶食状態でのＸｙｒｅｍに関する濃度対時間の曲線を示している図３Ａ及び図４Ａと比較した場合にわかるように、食物は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）に対する影響と同様の影響をＦＴ２１８のＩＲ微小粒子に対して見せる。
図３Ｂでは、微小粒子のＩＲ部分と比較して、微小粒子のＭＲ部分と完全なＦＴ２１８製剤とにおいて、予測される負の影響が減少することを示している。図３Ｂでは、ＦＴ２１８に関して、Ｃｍａｘ（ｆｅｄ）／Ｃｍａｘ（ｆａｓｔｅｄ）＝５５％及びＡＵＣ（ｆｅｄ）／ＡＵＣ（ｆａｓｔｅｄ）＝８０％であることを示す。したがって、食物は、胃腸管の後方部分でのＭＲ微小粒子の吸収に影響しないか又は影響が少ないものであり得るようである。
実施例４．食事摂取状態、食後２時間後、及び絶食状態での、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）とＦＴ２１８との比較
ＦＴ２１８及びＸｙｒｅｍ（登録商標）に対する食物の影響を、図４Ａ及び図４Ｂに示している。データは、ＸｙｒｅｍのＮＤＡ一件書類２１－１９６からデジタル化した。図４Ａは、食事摂取状態、絶食状態及び食後２時間後での４．５ｇ単回用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）の濃度対時間の曲線を示す。図４Ｂは、食事摂取状態、絶食状態及び食後２時間後での６ｇ用量のＦＴ２１８の濃度対時間の曲線を示す。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）に関しては、食事時間が投与と近くなるにつれてＣｍａｘ及びＡＵＣが減少する一方で、食物によりＴｍａｘが長くなる。比較すると、ＦＴ２１８は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）と同じ挙動を見せるが、食事時間の影響は低下することを見せるようである。食事摂取状態及び食後２時間後での投与では、同様のＰＫプロファイル（試験間で比較）を有するようである。それにより誘導されるＰＫパラメータを、以下にまとめている（表４）。
実施例５．食事摂取状態、食後２時間後、及び絶食状態での、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）とＦＴ２１８との比較
食事摂取状態、食事２時間後、及び絶食状態でのＦＴ２１８及びＸｙｒｅｍ（登録商標）に対する食物の影響を比較するために、２回投与される３ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び単回の６ｇ用量のＦＴ２１８に関する濃度対時間の曲線を、共にプロットした。
図５Ａは、食事摂取状態でのＸｙｒｅｍ（登録商標）及びＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。食事摂取状態でのＸｙｒｅｍ（登録商標）は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＮＤＡのレビュー（ＯＭＣ－ＳＸＢ－１１試験）よりの４．５ｇのデータに基づいて外挿した（投与量３ｇに対して線形化し、また補正係数０．７を乗じた）。図５Ａで見られるように、初回の投与中にＸｙｒｅｍ（登録商標）は有効性の欠落の危険性がある一方で、有効性の発現は、ＦＴ２１８ではＸｙｒｅｍ（登録商標）よりも早く、またＦＴ２１８のＣｍａｘはＸｙｒｅｍ（登録商標）の第２ピークのＣｍａｘを下回る。したがって、食事摂取状態でＦＴ２１８を投与することで、食事摂取状態でのＸｙｒｅｍ（登録商標）の投与に付随していた安全上の懸念を軽減することができる。
図５Ｂは、食後２時間後に投与した、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びＦＴ２１８に関する予測の濃度対時間の曲線を示す。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のデータは、ＰＫ ＦＴ２１８－１６０２ ＢＡ試験より外挿した。この試験は、無作為化された、２処置、２周期、２シーケンスの交差試験であった。当該２処置は以下のとおりである：６ｇのＦＴ２１８を夕食後２時間後に投与し、また２＊３のＸｙｒｅｍの初回用量は夕食後２時間後に投与し、２回目の用量は初回の用量の４時間後に投与した。２８例の対象を含む。
図５Ｂで見られるように、ＦＴ２１８のＣｍａｘは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の第１ピークのＣｍａｘと第２ピークのＣｍａｘとの間にある。したがって、ＦＴ２１８を食後２時間後に投与することにより、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）に付随していた安全上の懸念を低減することができる。図５Ｃは、絶食状態で投与するＸｙｒｅｍ（登録商標）及びＦＴ２１８に関する予測の濃度対時間の曲線を示す。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のデータは、数値的な重ね合わせ（ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｓｕｐｅｒｐｏｓｉｔｉｏｎ）を用いて模擬実験した。
ＦＴ２１８の食物の影響は、食物の影響及び用量比例性のデータに基づいて、同じ用量でのＸｙｒｅｍ（登録商標）と比較して、おそらくＣｍａｘ及びＡＵＣに対して低かった。ＦＴ２１８の予測可能性は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）よりも良好であり得る。表５は、食事摂取状態、食後２時間後及び絶食状態での、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）（２×３ｇ用量）及びＦＴ２１８（６ｇ用量）に関する予測のＰＫパラメータである。
実施例６．食事摂取状態、食後２時間後、及び絶食状態での、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）とＦＴ２１８との比較
食事摂取状態、食後２時間後、及び絶食状態でのＦＴ２１８及びＸｙｒｅｍ（登録商標）に対する予測される食物の影響を比較するために、２回投与される４．５ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）及び単回の９ｇ用量のＦＴ２１８に関する濃度対時間の曲線を共にプロットした。
図６Ａは、食事摂取状態でのＸｙｒｅｍ（登録商標）及びＦＴ２１８に関する予測の濃度対時間の曲線を示す。ＦＴ２１８のデータは、用量比例性試験よりのものであり、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のデータは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）のＮＤＡ一件書類よりのものである。
ＦＴ２１８の平均濃度－時間プロファイルは、食後２時間後に９ｇでの用量比例性試験で観察されたデータである。図６Ａで見られるように、初回の投与中にＸｙｒｅｍ（登録商標）は有効性の欠落の危険性がある一方で、有効性の発現は、ＦＴ２１８ではＸｙｒｅｍ（登録商標）よりも早く、またＦＴ２１８のＣｍａｘはＸｙｒｅｍ（登録商標）の第２ピークのＣｍａｘを下回る。したがって、食事摂取状態でＦＴ２１８を投与することにより、食事摂取状態でのＸｙｒｅｍ（登録商標）の投与に付随していた安全上の懸念を低減することができる。
図６Ｂは、食後２時間後に投与した、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びＦＴ２１８に関する、予測の濃度対時間の曲線を示す。図６Ｂで見られるように、ＦＴ２１８のＣｍａｘは、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の第１ピークのＣｍａｘと第２ピークのＣｍａｘとの間にある。したがって、ＦＴ２１８を食後２時間後に投与することにより、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）に付随していた安全上の懸念を低減することができる。図６Ｃは、絶食状態で投与するＸｙｒｅｍ（登録商標）及びＦＴ２１８に関する予測の濃度対時間の曲線を示す。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）及びＦＴ２１８の絶食状態のデータは、４．５ｇのデータに基づいて外挿した（用量の線形性の仮定及び補正係数１．２の乗算）。
ＦＴ２１８の食物の影響は、食物の影響及び用量比例性のデータに基づいて、同じ用量でのＸｙｒｅｍ（登録商標）と比較して、おそらくＣｍａｘ及びＡＵＣに対して低かった。ＦＴ２１８の予測可能性は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）よりも良好であり得る。表６は、食事摂取状態、食後２時間後及び絶食状態での、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）（２×４．５ｇ用量）及びＦＴ２１８（９ｇ用量）に関する予測のＰＫパラメータである。
実施例７．食事摂取状態におけるＡＵＣ及びＣｍａｘに関するＸｙｒｅｍ（商標登録）及びＦＴ２１８のＰＫプロファイルの比較
投与時間に対する影響を比較するために、６ｇでのＦＴ２１８及びＸｙｒｅｍ（商標登録）に関するＡＵＣ及びＣｍａｘを、食後のある期間の間にわたってプロットした。図７Ａは、６ｇのＦＴ２１８及び６ｇのＸｙｒｅｍ（登録商標）に関するＡＵＣ対食後の時間を示す。図７Ｂは、６ｇのＦＴ２１８及び６ｇのＸｙｒｅｍ（登録商標）に関するＣｍａｘ対食後の時間を示す。ＰＫパラメータは、平均ＰＫプロファイルに対して算出した。ＦＴ２１８の循環レベルは、ＦＴ２１８に関する全体として直線形状のプロファイルがより一定である（変動が少ない）ことから、夜間の個々のＸｙｒｅｍ（商標登録）よりも一貫性があり得る。さらに、ＧＨＢの循環レベルは、食事による影響が少ないものであり得る（食事摂取状態から絶食状態まで）。例えば、食事中、食後１時間後又は食後２時間後にＦＴ２１８を服用することで、同様のＰＫプロファイルがもたらされ得る。これにより、患者にとって制約がより少なくなり得る。
実施例８．夜間１回投与のＦＴ２１８の薬物動態及び用量比例性
４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの単回用量として与えられるＦＴ２１８のＰＫを評価し、当該３用量でのＰＫパラメータを比較し、そして用量比例性を推定するために、２０例の健常ボランティアで非盲検、単回投与、３連続期間による試験を行った。対象は、夕食の後２時間後、就寝時にＦＴ２１８の３種の別個の単回用量（漸増なし）の投与を、各投与間に最低７日の休薬期間を設けて４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの順で受けた。当該３用量間の用量比例性は、累乗法を用いて評価した。感度解析は、ＡＮＯＶＡを用いて実施した。
ＰＫ予備試験及び本試験における投与後８時間及び１０時間（典型的には患者が目覚めた時）でのＦＴ２１８と夜間２回のナトリウムオキシベートＩＲとについての濃度の変動性を、標準偏差の観点から比較した。
この試験は、２０例の健常ボランティア（男性１２例及び女性８例）で行った。全ての対象が、期間１（４．５ｇ）及び期間２（７．５ｇ）で終了した一方で、１２例の対象は期間３（９ｇ）で終了した。
当該３用量に関して、平均薬物動態は、１．５時間から２時間の間に中央値Ｔｍａｘがある類似の全体プロファイルを呈した（図８）。平均Ｃｍａｘは当該増加する用量にわたって４２．９から８４．５μｇ／ｍＬへと増加した。Ｃｍａｘの後で、一晩で血中レベルが徐々に低下した。平均ＡＵＣｉｎｆは、４．５、７．５及び９ｇの用量に関してそれぞれ１９１、３５８及び４４３μｇ．ｈ／ｍＬであった。８時間での平均濃度は、４．５、７．５及び９ｇの用量に関してそれぞれ４．８、１９．７及び２５．５μｇ／ｍＬであった。
表７は、ＰＫ予備試験及び用量比例性試験における、夜間２回のナトリウムオキシベート及びＦＴ２１８に関する投与後８時間及び１０時間での濃度の変動性である。
ＦＴ２１８に関する投与８時間及び１０時間後での平均濃度は、定量限界を下回る濃度の取り扱いに用いるルールに関係なく、少なくとも、夜間２回のナトリウムオキシベートＩＲ程度の低さである（表７）。さらに、濃度の変動性は同様であった。
累乗法を適用すると、Ｃｍａｘについての勾配推定値は１．０２であり、信頼区間の中心は１．００であった（９０％ＣＩ：０．７６～１．２８）。ＡＵＣｉｎｆに関しては、推定値は１．３４（９０％ＣＩ：１．１９～１．４８）であり、ＡＵＣにおける増加がわずかに比例以上であることを示している。これら結果は、ＡＮＯＶＡ感度解析の結果と一貫していた。
１３例の対象（６５％）が、治療中に発生した合計３１の有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。４．５ｇの期間の間に７／２０（３５％）の対象が、８つのＴＥＡＥ（５／８が主に頭痛）を経験した。７．５ｇの期間の間に４／２０（２０％）の対象が、７つのＴＥＡＥ（４／７が主に胃腸障害）を経験した。９ｇの期間の間に６／１２（５０％）の対象が、１６つのＴＥＡＥ（８／１６が主に胃腸障害）を経験した。これらのうち１例の神経系障害（平静状態（ｓｅｄａｔｉｏｎ））がＳＡＥであった。ＴＥＡＥの強度は、２／３１のＴＥＡＥが重度（いずれも９ｇ期間）、１０／３１が中度（４．５ｇ期間が４例、７．５ｇ期間が３例及び９ｇ期間が３例）、及び１９／３１が軽度と判断された。全てのＴＥＡＥは、試験終了前に回復した。
ＦＴ２１８は、就寝時に与えられた場合に、単回ＣＲ用量と一貫した、血中レベルプロファイルを達成した。用量範囲にわたってＣｍａｘの間、用量比例性が維持された。安全性プロファイルは、ナトリウムオキシベートでわかっているものと一貫しており、また大多数のＡＥが、漸増なしでも重症度は軽度から中程度であった。
実施例９．食事摂取状態及び絶食状態でのＦＴ２１８に関するＴＥＡＥ
表８は、６ｇ用量のＦＴ２１８に関する、食事摂取状態及び絶食状態でのＴＥＡＥの概要である。
表８で見ることができるように、食事摂取状態での６ｇのＦＴ２１８の投与は、絶食状態で６ｇのＦＴ２１８を投与するよりも、結果としてＴＥＡＥが少ない。
さらに、ＦＴ２１８に関する薬物動態－有害事象（ＡＥ）の関係性を評価した。合計１２９例の健常ボランティアが、４．５から９ｇの単回用量のＦＴ２１８を受けた。健常ボランティアにおいて４．５、６、７．５及び９ｇでＦＴ２１８の薬物動態を評価する、６種の単回用量、無作為化の交差試験を用いた。個々のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の濃度及び器官別大分類（ＳＯＣ（ｓｙｓｔｅｍ，ｏｒｇａｎ，ｏｒ ｃｌａｓｓ））によるＡＥの場合の指標とについての格子状プロット、「スパゲティ」プロット及び散布図を作成し、任意のＰＫ－ＡＥ関係性を決定した。
大部分のＡＥ、特に神経系及び胃腸系のＳＯＣに関しては、ＦＴ２１８では投与後１．５から２時間後周辺であった、Ｃｍａｘ期間中に、ほぼＴｍａｘで発生した。これらＡＥは、ナトリウムオキシベートに関連してわかっているＡＥであった。対象間での、個々の血漿中のＧＨＢ濃度レベルとＡＥとの明確な相関は現れなかった。個々のＡＥは、データセットに対して母集団の平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの上及び下に等しく分布した。
この出願の全体を通して、種々の出版物を参照している。全体としてのこれら出版物の開示は、ここで、この発明の属する技術の分野の状態をより完全に記述するために、参照により本願で援用する。当業者は、本発明の範囲又は趣旨を逸脱することなく本発明に様々な変形及びバリエーションがなされ得ることを理解するであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示の発明の記載及び実務について検討することにより、当業者に明らかとなるであろう。この記載及び実施例は、添付の特許請求の範囲に示す発明の真の範囲及び趣旨とともに、単に例示として考えられるということを意図している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
食後２時間未満の投与に好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための、経口医薬組成物。
(項目２)
組成物は、食物と共に、食事の直後、食後の３０分以下、食後の１時間以下、食後の１．５時間以下、又は食後の２時間以下での投与に好適である、項目１に記載の経口医薬組成物。
(項目３)
組成物は１日１回で投与する、項目１又は２に記載の経口医薬組成物。
(項目４)
組成物は、晩の投与に好適である、項目１から３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目５)
組成物は、朝の投与に好適である、項目１から３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目６)
組成物は、徐放性製剤又は遅延放出性製剤においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目７)
組成物は、放出調節性製剤においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、項目１から５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目８)
組成物は、実質的に同様である食事摂取状態のＰＫプロファイル及び食後２時間後での投与のＰＫプロファイルをもたらす、項目１から７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目９)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を食後の少なくとも２時間後に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の５０％から１２０％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目１から８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１０)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の５０％から１２０％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目１から９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１１)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の８０％から９５％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目１から１０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１２)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の８５％から９０％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目１から１１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１３)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を食後の少なくとも２時間後に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の５０％から１２０％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目１から１２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１４)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の５０％から１２０％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目１から１３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１５)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の５５％から８０％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目１から１４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１６)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の６０％から７５％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目１から１５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１７)
組成物は、用量比例的であるＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から１６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１８)
組成物は、用量ダンピングをもたらさない、項目１から１７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１９)
投与後の患者に対する安全性又は有効性において、有意な低下がない、項目１から１８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２０)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣ ｉｎｆ と生物学的に同等であるＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目１から１９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２１)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ 未満であるＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から２０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２２)
組成物は、食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ 未満であるＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から２１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２３)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ よりも１０～６０％低いＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から２２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２４)
組成物は、食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ よりも１０～６０％低いＣ ｍａｘ をもたらす、項目１から２３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２５)
組成物は、組成物を食後の少なくとも２時間後に投与する場合と、組成物を食後の２時間未満に投与する場合との間でＣ ｍａｘ の変化をもたらし、当該変化は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ における変化よりも１０～６０％低い変化である、項目１から２４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２６)
組成物は、組成物を食後の少なくとも２時間後に投与する場合と、組成物を食後の２時間未満に投与する場合との間でＣ ｍａｘ の変化をもたらし、当該変化は、食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ における変化よりも１０～６０％低い変化である、項目１から２５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２７)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣよりも用量比例的であるＡＵＣをもたらす、項目１から２６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２８)
組成物は、食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣよりも用量比例的であるＡＵＣをもたらす、項目１から２７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目２９)
前記等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）である、項目２０から２８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目３０)
単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための経口医薬組成物であって、該ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の胃腸管での吸収は、食物の存在によって実質的に変化しない、経口医薬組成物。
(項目３１)
食後２時間未満の投与に好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、経口医薬組成物。
(項目３２)
組成物は、放出調節性製剤においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、項目３１に記載の経口医薬組成物。
(項目３３)
当該製剤は、食事中、食事の直後、食後の３０分以下、食後の１時間以下、食後の１．５時間以下、又は食後の２時間以下で投与する、項目３１又は３２に記載の経口医薬組成物。
(項目３４)
組成物は、１日１回の投与に好適である、項目３１から３３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目３５)
組成物は、晩の投与に好適である、項目３１から３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目３６)
組成物は、朝の投与に好適である、項目３１から３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目３７)
組成物は、少なくとも８時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である、項目３１から３６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目３８)
食後２時間未満に投与する６ｇ用量の組成物が、２３０ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ ｉｎｆ と、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃ ｍａｘ の５０％から１４０％である平均Ｃ ｍａｘ とを有する、項目３１から３７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目３９)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃ ｍａｘ の８０％～１４０％である、項目３８に記載の経口医薬組成物。
(項目４０)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第１ピークの平均Ｃ ｍａｘ の１００％～１５０％である、項目３８に記載の経口医薬組成物。
(項目４１)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第２ピークの平均Ｃ ｍａｘ の８０％～１００％である、項目３８に記載の経口医薬組成物。
(項目４２)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、約５０μｇ／ｍＬから約８２μｇ／ｍＬである、項目３８に記載の経口医薬組成物。
(項目４３)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、約６４μｇ／ｍＬである、項目４２に記載の経口医薬組成物。
(項目４４)
前記平均ＡＵＣ ｉｎｆ は、当該製剤を食後約３０分後に投与する場合に約２４２ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、項目３８に記載の経口医薬組成物。
(項目４５)
前記平均ＡＵＣ ｉｎｆ は、当該製剤を食後約２時間後に投与する場合に約２７３ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、項目３８に記載の経口医薬組成物。
(項目４６)
それを必要とする患者において、ナルコレプシーならびに関連の障害及び症状を治療する方法であって、
食後２時間未満に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目４７)
組成物を１日１回で投与する、項目４６に記載の方法。
(項目４８)
組成物を晩の食後に投与する、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
組成物を朝の食後に投与する、項目４７に記載の方法。
(項目５０)
組成物は、食事中、食事の直後、食後の３０分以下、食後の１時間以下、食後の１．５時間以下、又は食後の２時間以下で投与する、項目４６から４９のいずれか一項に記載の方法。
(項目５１)
組成物は、少なくとも６時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である、項目４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
(項目５２)
組成物は、少なくとも８時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である、項目４６から５１のいずれか一項に記載の方法。
(項目５３)
組成物は、少なくとも１０時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である、項目４６から５２のいずれか一項に記載の方法。
(項目５４)
組成物は、徐放性製剤又は遅延放出性製剤においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、項目４６から５３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５５)
組成物は、放出調節性製剤においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、項目４６から５３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５６)
組成物は、実質的に同様である食事摂取状態のＰＫプロファイル及び食後２時間後での投与のＰＫプロファイルをもたらす、項目４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
(項目５７)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を食後の少なくとも２時間後に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の５０％から１２０％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目４６から５６のいずれか一項に記載の方法。
(項目５８)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の５０％から１２０％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目４６から５７のいずれか一項に記載の方法。
(項目５９)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の８０％から９５％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目４６から５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目６０)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣ ｉｎｆ の８５％から９０％であるような平均ＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目４６から５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目６１)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を食後の少なくとも２時間後に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の５０％から１２０％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目４６から６０のいずれか一項に記載の方法。
(項目６２)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の５０％から１２０％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目４６から６１のいずれか一項に記載の方法。
(項目６３)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の５５％から８０％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目４６から６２のいずれか一項に記載の方法。
(項目６４)
組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均Ｃ ｍａｘ の６０％から７５％であるような平均Ｃ ｍａｘ をもたらす、項目４６から６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６５)
組成物は、用量比例的であるＣ ｍａｘ をもたらす、項目４６から６４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６６)
組成物は、用量ダンピングをもたらさない、項目４６から６５のいずれか一項に記載の方法。
(項目６７)
投与後の患者に対する安全性又は有効性において、有意な低下がない、項目４６から６６のいずれか一項に記載の方法。
(項目６８)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣ ｉｎｆ と生物学的に同等であるＡＵＣ ｉｎｆ をもたらす、項目４６から６７のいずれか一項に記載の方法。
(項目６９)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ 未満であるＣ ｍａｘ をもたらす、項目４６から６８のいずれか一項に記載の方法。
(項目７０)
組成物は、食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ 未満であるＣ ｍａｘ をもたらす、項目４６から６９のいずれか一項に記載の方法。
(項目７１)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ よりも１０～６０％低いＣ ｍａｘ をもたらす、項目４６から７０のいずれか一項に記載の方法。
(項目７２)
組成物は、食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ よりも１０～６０％低いＣ ｍａｘ をもたらす、項目４６から７１のいずれか一項に記載の方法。
(項目７３)
組成物は、組成物を食後の少なくとも２時間後に投与する場合と、組成物を食後の２時間未満に投与する場合との間でＣ ｍａｘ の変化をもたらし、当該変化は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ における変化よりも１０～６０％低い変化である、項目４６から７２のいずれか一項に記載の方法。
(項目７４)
組成物は、組成物を食後の少なくとも２時間後に投与する場合と、組成物を食後の２時間未満に投与する場合との間でＣ ｍａｘ の変化をもたらし、当該変化は、食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣ ｍａｘ における変化よりも１０～６０％低い変化である、項目４６から７３のいずれか一項に記載の方法。
(項目７５)
組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣよりも用量比例的であるＡＵＣをもたらす、項目４６から７４のいずれか一項に記載の方法。
(項目７６)
前記等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液は、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）である、項目４６から７５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７７)
投与する６ｇ用量の組成物が、２３０ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣ ｉｎｆ と、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃ ｍａｘ の５０％から１４０％である平均Ｃ ｍａｘ とを達成することを示す、項目４６から７６のいずれか一項に記載の方法。
(項目７８)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、食後のおよそ２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃ ｍａｘ の８０％～１４０％である、項目７７に記載の方法。
(項目７９)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第１ピークの平均Ｃ ｍａｘ の１００％～１５０％である、項目７７から７８のいずれか一項に記載の方法。
(項目８０)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、食後のおよそ２時間後で等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第２ピークの平均Ｃ ｍａｘ の８０％～１００％である、項目７７から７９のいずれか一項に記載の方法。
(項目８１)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、約５０μｇ／ｍＬから約８２μｇ／ｍＬである、項目７７から８０のいずれか一項に記載の方法。
(項目８２)
前記平均Ｃ ｍａｘ は、約６４μｇ／ｍＬである、項目８１に記載の方法。
(項目８３)
前記平均ＡＵＣ ｉｎｆ は、当該製剤を食後約３０分後に投与する場合に約２４２ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、項目７７から８２のいずれか一項に記載の方法。
(項目８４)
前記平均ＡＵＣ ｉｎｆ は、当該製剤を食後約２時間後に投与する場合に約２７３ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、項目７７から８２のいずれか一項に記載の方法。
(項目８５)
１日１回の投与に好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための経口医薬組成物であって、当該組成物は用量比例的である、経口医薬組成物。
(項目８６)
前記組成物は、晩の投与に好適である、項目８５に記載の経口医薬組成物。
(項目８７)
前記組成物は、朝の投与に好適である、項目８５に記載の経口医薬組成物。
(項目８８)
前記組成物は、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって用量比例的である、項目８５から８７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目８９)
前記組成物のＣ ｍａｘ は、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって比例的である、項目８５から８８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目９０)
前記組成物は、１から１．３の係数で用量比例的である、項目８５から８９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目９１)
中央値Ｔ ｍａｘ は、当該増加する用量にわたって約１．５から２時間の間である、項目８８から９０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目９２)
平均Ｃ ｍａｘ は、当該増加する用量にわたって約４２．９から８４．５μｇ／ｍＬの間である、項目８８から９７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目９３)
平均ＡＵＣ ｉｎｆ は、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約１９１、３５８及び４４３μｇ．ｈ／ｍＬである、項目８８から９２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目９４)
８時間での平均濃度は、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約４．８、１９．７及び２５．５μｇ／ｍＬである、項目８８から９３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目９５)
それを必要とする患者において、ナルコレプシーならびに関連の障害及び症状を治療する方法であって、
１日１回のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、用量比例的である当該組成物を投与することを含む、方法。
(項目９６)
前記組成物を晩に投与する、項目９５に記載の方法。
(項目９７)
前記組成物を朝に投与する、項目９５に記載の方法。
(項目９８)
前記組成物は、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって用量比例的である、項目９５から９７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９９)
前記組成物のＣ ｍａｘ は、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって用量比例的である、項目９５から９８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１００)
前記組成物は、１から１．３の係数で用量比例的である、項目９５から９９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０１)
中央値Ｔ ｍａｘ は、当該増加する用量にわたって約１．５から２時間の間である、項目９８から１００のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０２)
平均Ｃ ｍａｘ は、当該増加する用量にわたって約４２．９から８４．５μｇ／ｍＬの間である、項目９８から１０１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０３)
平均ＡＵＣ ｉｎｆ は、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約１９１、３５８及び４４３μｇ．ｈ／ｍＬである、項目９８から１０２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０４)
８時間での平均濃度は、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約４．８、１９．７及び２５．５μｇ／ｍＬである、項目９８から１０３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０５)
１日１回で投与するのに好適な単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、ナルコレプシー、カタプレキシー又は日中の過剰な眠気の治療のための経口医薬組成物であって、最も有害な事象（ＡＥ）が、Ｃ ｍａｘ 期間中に、ほぼＴ ｍａｘ で発生するものである、経口医薬組成物。
(項目１０６)
大部分のＡＥは、投与後１．５から２時間後に発生する、項目１０５に記載の経口医薬組成物。
(項目１０７)
食後２時間未満で経口医薬組成物を投与することで、食後の少なくとも２時間後に前記経口医薬組成物を投与するよりＡＥが少ないという結果になる、項目１０５又は１０６に記載の経口医薬組成物。
(項目１０８)
前記経口医薬組成物は、等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較して、より好ましい安全性プロファイルを有する、項目１０５から１０７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１０９)
前記経口医薬組成物の１日１回の投与は、等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の投与よりＡＥが少ないという結果になる、項目１０５から１０８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
(項目１１０)
それを必要とする患者において、ナルコレプシーならびに関連の障害及び症状を治療する方法であって、
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物を１日１回で投与することを含むものであり、大部分のＡＥは、Ｃ ｍａｘ 期間中に、ほぼＴ ｍａｘ で発生するものである、方法。
(項目１１１)
大部分のＡＥは、投与後１．５から２時間後に発生する、項目１１０に記載の方法。
(項目１１２)
食後２時間未満で経口医薬組成物を投与することで、食後の少なくとも２時間後に前記経口医薬組成物を投与するよりＡＥが少ないという結果になる、項目１１０又は１１１に記載の方法。
(項目１１３)
前記経口医薬組成物は、等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較して、より好ましい安全性プロファイルを有する、項目１１０から１１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１４)
前記経口医薬組成物の１日１回での投与は、等しく分割した用量でｔ ０ 及びｔ ４ｈ に投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の投与よりＡＥが少ないという結果になる、項目１１０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１５)
ＡＥの量が、１日１回よりも多い回数投与する等しい投与量の即放性ナトリウムオキシベート製剤と比較して、前記経口医薬組成物の投与後、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、及び／又は４８時間の期間にわたって減少する、項目１１０から１１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１６)
ナルコレプシー、カタプレキシー、又は日中の過剰な眠気の患者における有害な事象（ＡＥ）の量を減少させる方法であって、
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物を１日１回で投与することを含み、当該ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、１日１回よりも多い回数投与する等しい投与量の即放性ナトリウムオキシベート製剤よりも、少ないＣ ｍａｘ 期間を有するものである、方法。
(項目１１７)
前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の投与により、１日１回よりも多い回数投与する即放性ナトリウムオキシベート製剤と比較して、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、及び／又は４８時間の期間にわたって、有害事象が少なく、またＣ ｍａｘ 期間が少ないという結果になる、項目１１６に記載の方法。
(項目１１８)
前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、１日１回よりも多い回数投与する即放性ナトリウムオキシベート製剤と比較して、優れた安全性プロファイルを有する、項目１１６又は１１７に記載の方法。

Claims (54)

  1. ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、食後２時間未満に投与されることを特徴とし、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  2. 組成物は、食事の直後、食後の３０分以下、食後の１時間以下、食後の１．５時間以下、又は食後の２時間以下に投与する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
  3. 組成物は１日１回で投与する、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
  4. 組成物は、夜間に１回のみ投与する、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  5. 組成物は、実質的に同様である食事摂取状態のＰＫプロファイル及び食後２時間後での投与のＰＫプロファイルをもたらす、請求項１から４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  6. 組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を食後の少なくとも２時間後または空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣｉｎｆの５０％から１２０％である平均ＡＵＣｉｎｆをもたらす、請求項１から５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  7. 組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を空腹時に投与した場合の平均ＡＵＣｉｎｆの８５％から９０％である平均ＡＵＣｉｎｆをもたらす、請求項１から６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  8. 組成物は、食後２時間未満に投与する場合に、該組成物を食後の少なくとも２時間後または空腹時に投与した場合の平均Ｃｍａｘの５０％から１２０％である平均Ｃｍａｘをもたらす、請求項１から７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  9. 組成物は、用量比例的であるＣｍａｘをもたらす、請求項１から８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  10. 組成物は、用量ダンピングをもたらさない、請求項１から９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  11. 組成物は、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣｉｎｆと生物学的に同等であるＡＵＣｉｎｆをもたらす、請求項１から１０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  12. 組成物は、食後の少なくとも２時間後または食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣｍａｘよりも１０～６０％低いＣｍａｘをもたらす、請求項１から１１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  13. 組成物は、組成物を食後の少なくとも２時間後に投与する場合と、組成物を食後の２時間未満に投与する場合との間でＣｍａｘの変化をもたらし、当該変化は、食後の少なくとも２時間後または食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＣｍａｘにおける変化よりも１０～６０％低い変化である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  14. 組成物は、食後の少なくとも２時間後または食後の２時間未満で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液のＡＵＣよりも用量比例的であるＡＵＣをもたらす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  15. 単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、食後２時間未満に投与されることを特徴とし、該ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の胃腸管での吸収は、食物の存在によって実質的に変化せず、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  16. 単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む、経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、食後２時間未満に投与されることを特徴とし、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  17. 当該組成物は、食事中、食事の直後、食後の３０分以下、食後の１時間以下、食後の１．５時間以下、又は食後の２時間以下で投与する、請求項１６に記載の経口医薬組成物。
  18. 組成物は、１日１回で投与する、請求項１６から１７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  19. 組成物は、夜間に１回のみ投与する、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  20. 組成物は、少なくとも８時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  21. 食後２時間未満に投与する６ｇ用量の組成物が、２３０ｈｒ＊μｇ／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆと、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液がもたらす平均Ｃｍａｘの５０％から１４０％である平均Ｃｍａｘとを有する、請求項１６から２０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  22. 前記平均Ｃｍａｘは、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第１ピークの平均Ｃｍａｘの１００％～１５０％である、請求項２１に記載の経口医薬組成物。
  23. 前記平均Ｃｍａｘは、食後の少なくとも２時間後で等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与する等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の第２ピークの平均Ｃｍａｘの８０％～１００％である、請求項２１に記載の経口医薬組成物。
  24. 前記平均Ｃｍａｘは、約５０μｇ／ｍＬから約８２μｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の経口医薬組成物。
  25. 前記平均ＡＵＣｉｎｆは、当該組成物を食後約３０分後に投与する場合に約２４２ｈｒ＊μｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の経口医薬組成物。
  26. 組成物を晩の食後に投与する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
  27. 組成物は、少なくとも６時間の連続した時間の睡眠を誘発するのに有効である、請求項２６に記載の経口医薬組成物。
  28. 単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物は、食後２時間未満に投与され、かつ、１日１回投与されることを特徴とし、該組成物は用量比例的であるＡＵＣまたはＣ ｍａｘ をもたらし、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  29. 前記組成物は、夜間に１回のみ投与する、請求項２８に記載の経口医薬組成物。
  30. 前記組成物は、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって用量比例的であるＡＵＣまたはＣ ｍａｘ をもたらす、請求項２８から２９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  31. 前記組成物のＣｍａｘは、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって比例的である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  32. 中央値Ｔｍａｘは、当該増加する用量にわたって約１．５から２時間の間である、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  33. 平均Ｃｍａｘは、当該増加する用量にわたって約４２．９から８４．５μｇ／ｍＬの間である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  34. 平均ＡＵＣｉｎｆは、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約１９１、３５８及び４４３μｇ．ｈ／ｍＬである、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  35. ８時間での平均濃度は、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約４．８、１９．７及び２５．５μｇ／ｍＬである、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  36. ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、
    該経口医薬組成物が、食後２時間未満に投与され、かつ、１日１回投与されることを特徴とし、該組成物が用量比例的であるＡＵＣまたはＣ ｍａｘ をもたらし、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  37. 前記組成物を夜間に１回のみ投与する、請求項３６に記載の経口医薬組成物。
  38. 前記組成物は、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって用量比例的であるＡＵＣまたはＣ ｍａｘ をもたらす、請求項３６から３７のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  39. 前記組成物のＣｍａｘは、４．５ｇ、７．５ｇ及び９ｇの用量の組成物にわたって用量比例的である、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  40. 中央値Ｔｍａｘは、当該増加する用量にわたって約１．５から２時間の間である、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  41. 平均Ｃｍａｘは、当該増加する用量にわたって約４２．９から８４．５μｇ／ｍＬの間である、請求項３６から４０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  42. 平均ＡＵＣｉｎｆは、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約１９１、３５８及び４４３μｇ．ｈ／ｍＬである、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  43. ８時間での平均濃度は、４．５、７．５、及び９ｇの用量に関して、それぞれ約４．８、１９．７及び２５．５μｇ／ｍＬである、請求項３６から４２のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  44. 単位用量中にガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、該経口医薬組成物が、食後２時間未満に投与され、かつ、１日１回投与されることを特徴とし、大多数の有害な事象（ＡＥ）が、Ｃｍａｘ期間中に、ほぼＴｍａｘで発生するものであり、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  45. 食後２時間未満で経口医薬組成物を投与することで、食後の少なくとも２時間後に該経口医薬組成物を投与するよりＡＥが少ないという結果になる、請求項４４に記載の経口医薬組成物。
  46. 前記経口医薬組成物は、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較して、より好ましい安全性プロファイルを有する、請求項４４から４５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  47. 前記経口医薬組成物の１日１回の投与は、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の投与よりＡＥが少ないという結果になる、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  48. ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、
    該経口医薬組成物が、食後２時間未満に投与され、かつ、１日１回投与されることを特徴とし、大多数のＡＥは、Ｃｍａｘ期間中に、ほぼＴｍａｘで発生するものであり、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  49. 食後２時間未満で経口医薬組成物を投与することで、食後の少なくとも２時間後に該経口医薬組成物を投与するよりＡＥが少ないという結果になる、請求項４８に記載の経口医薬組成物。
  50. 前記経口医薬組成物は、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液と比較して、より好ましい安全性プロファイルを有する、請求項４８から４９のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  51. 前記経口医薬組成物の１日１回での投与は、等しく分割した用量でｔ０及びｔ４ｈに投与される等しい投与量のナトリウムオキシベート即放性溶液の投与よりＡＥが少ないという結果になる、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  52. ＡＥの量が、１日１回よりも多い回数投与する等しい投与量の即放性ナトリウムオキシベート製剤と比較して、前記経口医薬組成物の投与後、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、及び／又は４８時間の期間にわたって減少する、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。
  53. 患者における有害な事象（ＡＥ）の量を減少させるための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む経口医薬組成物であって、
    該経口医薬組成物が、食後２時間未満に投与され、かつ、１日１回投与されることを特徴とし、当該ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物は、１日１回よりも多い回数投与する等しい投与量の即放性ナトリウムオキシベート製剤よりも、少ないＣｍａｘ期間を有するものであり、該経口医薬組成物が、放出調節性部分および即放性部分においてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、該放出調節性部分が５．５～６．９７の溶出誘発ｐＨを有する、経口医薬組成物。
  54. 前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の組成物の投与により、１日１回よりも多い回数投与する即放性ナトリウムオキシベート製剤と比較して、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、及び／又は４８時間の期間にわたって、有害事象が少なく、またＣｍａｘ期間が少ないという結果になる、請求項５３に記載の経口医薬組成物。
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