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JP7453148B2 - 塩、結晶形態、およびその製造方法 - Google Patents

塩、結晶形態、およびその製造方法 Download PDF

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JP7453148B2 JP2020543518A JP2020543518A JP7453148B2 JP 7453148 B2 JP7453148 B2 JP 7453148B2 JP 2020543518 A JP2020543518 A JP 2020543518A JP 2020543518 A JP2020543518 A JP 2020543518A JP 7453148 B2 JP7453148 B2 JP 7453148B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2018年2月16日出願の米国仮出願第62/710,416号に対する優先権を主張し、その開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
本明細書では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩およびその多形体、それらを含む製剤、その製造方法およびさまざまな疾患および障害の治療のためのそれらの使用方法が提供される。本明細書では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩およびその多形体を含む医薬組成物、該組成物の製造方法、およびさまざまな疾患および障害の治療のためのそれらの使用方法が提供される。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンは、米国特許第8,710,245号('245特許)に記載されている。それは、以下の化学構造を有する：
Figure 0007453148000001
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの感情障害およびその他のさまざまな中枢神経系障害の治療、予防、または管理における使用もまた、'245特許に開示されている。
原薬は、錠剤およびカプセルなどの固形剤形によって経口投与されることが最も多い。錠剤は、製造者(たとえば、製造の単純さと経済性、梱包の安定性と利便性)と対象者(たとえば、投与量の正確さ、コンパクトさ、携帯性、味が無いことと投与のしやすさ)の両方に与えられる利点のため、剤形として人気を保っている。錠剤の調製では、ほとんどの場合、医薬品有効成分(API)が固体である必要がある。固体APIの製造では、化学的純度や組成など、再現可能な特性を持つ製品を入手する必要がある。多形を示す結晶性固体APIの場合、原薬のバイオアベイラビリティと安定性を確保するために、目的とする多形を生成することが重要である。多形の考慮に加えて、錠剤の製造は結晶サイズおよび形態に敏感であることが多い。多くの結晶化操作の目標は、標準的なろ過装置で簡単に単離される十分な大きさの結晶を生成することであるが、溶解速度を高め、バイオアベイラビリティを改善し、そして、錠剤の形成を容易にするために、より小さな粒径がしばしば望まれる。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンのための、保存安定性が高く、生物学的利用が容易な医薬剤形を調製するための信頼できる再現可能なプロセスが非常に望まれる。
概略
本開示は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩、これらの塩を含む製剤または組成物、化合物、塩、製剤またはそれらの組成物の製造方法、ならびに塩の多形を提供する。さまざまな態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の実質的に純粋な結晶形、その製造方法、それを含む組成物、医薬および製剤、ならびにそれを使用するさまざまな疾患および障害を治療する方法に関する。
さまざまな態様では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩((S)-TPMA HCl)が提供される。さまざまな実施態様では、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の結晶フォームAの結晶形態が提供される。さまざまな実施態様では、フォームAの結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩は、2シータに関して、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とし、さまざまな実施態様では、さらに20.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークを含み、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°の2つ以上にて、顕著なピークを含む。
さまざまな実施態様では、本発明は、フォームAの(S)-TPMA HClの実質的に鏡像異性的に純粋な結晶形態を提供する。たとえば、さまざまな実施態様では、本発明は、約90％より大きい(S)-TPMA HClおよび10％(未満のR)-TPMA HCl、約95％より大きい(S)-TPMA HClおよび5％未満の(R)-TPMA HCl、約97％より大きい(S)-TPMA HClおよび未満の3％(R)-TPMA HCl、約99％より大きい(S)-TPMA HClおよび1％未満の(R)-TPMA HCl、約99.5％より大きい(S)-TPMA HClおよび0.5％未満の(R)-TPMA HCl、約99.7％より大きい(S)-TPMA HClおよび0.3％未満の(R)-TPMA HCl、約99.9％より大きい(S)-TPMA HClおよび0.1％未満の(R)-TPMA HClを含む、TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、フォームAの(S)-TPMA HClの実質的に化学的に純粋な結晶形態を提供する。たとえば、さまざまな実施態様では、本発明は、約80％より大きい化学的純度、約90％より大きい化学的純度、約95％より大きい化学的純度、約97％より大きい化学的純度、約99％より大きい化学的純度、約99.5％より大きい化学的純度、約99.7％より大きい化学的純度、または約99.9％より大きい化学的純度を有するフォームAの(S)-TPMA HCl を提供する。さまざまな実施態様では、8000 ppm未満の残留溶媒、6000 ppm未満の残留溶媒、4000 ppm未満の残留溶媒、2000 ppm未満の残留溶媒、1000 ppm未満の残留溶媒、800 ppm未満の残留溶媒、または500 ppm未満の残留溶媒を有する結晶フォームAの(S)-TPMA HClを提供する。100万分の1(ppm)は、一般に理解されているように、化合物＋溶媒の重量の比率としての溶媒の重量に基づいている。(USP 40、§<467>参照)
さまざまな態様では、結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法が提供される。
さまざまな実施態様では、方法は、以下：
(a)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を、4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に溶解すること；
(b)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中に過剰のHClを添加すること；および
(c)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること；を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法のさまざまな実施態様では、方法は、以下：
(a)溶媒中でラセミ-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを化学量論的過剰の(R)-マンデル酸と合わせること；
(b)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を単離すること；
(c)(R)-マンデル酸塩から(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを遊離させること；
(d)4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを溶解すること；
(e)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中にHClを添加すること；
(f)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること；を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
さまざまな態様では、錠剤コアおよび任意のコーティングを含む固形経口剤形が提供される。錠剤コアは、以下：約30 mg～約120 mgのフォームAの結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩；および1つ以上の：(a)マンニトール、および微結晶セルロースなどの1つ以上の充填剤；(b)崩壊剤；および(c)滑沢剤；を含む。さまざまな実施態様では、任意の錠剤コーティングは、(a)ポリマーコーティングシステム、および(b)たとえば、カルナウバワックスなどの研磨剤のうちの１つ以上を含む。
さまざまな態様では、本開示は、(S)-TPMA、塩、およびそれらの多形体を含む組成物、製剤および/または医薬で神経疾患または神経障害を治療する方法に関する。さまざまな態様では、本発明は、結晶(S)-TPMA HClを含む組成物、製剤および/または医薬で神経疾患または神経障害を治療する方法に関する。さまざまな好ましい実施態様では、結晶(S)-TPMA HClは、結晶フォームAの(S)-TPMA HClを含む。
神経疾患および障害として、以下挙げられるが、これらに限定されない：統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、前駆統合失調症、妄想障害、精神病、減弱精神病症候群、パーキンソン病精神病、精神病性障害、せん妄、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、感情障害、うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害、気分変調、双極性障害、躁病、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、REM行動障害、薬物乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、興奮および/または精神病を伴うアルツハイマー病、およびハンチントン舞踏病。
本発明のこれらおよび他の目的、特徴、および利点は、添付の表および図面と併せて、本発明のさまざまな態様および実施態様の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
添付の図面において、同様の参照番号は、さまざまな図における同様の要素および特徴を示す。明確にするために、すべての図において、すべての要素にラベルが付けられているとは限らない。さらに、図面は本文を参照せずに見た場合には必ずしも完全ではなく、発明の原理を説明することに重点が置かれている。
本明細書では以下の略語を使用さする。略語DSCは、示差走査熱量測定を意味する；略語XRDはX線回折を意味する；略語XRPDは、X線粉末回折を意味する；略語NMRは核磁気共鳴を意味する；略語DVSは、動的水蒸気吸着を意味する；略語FBRMは、集束ビーム反射率測定を意味する；略語HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する；そして略語GCは、ガスクロマトグラフィーを意味する；略語PSDは、粒径分布を意味する；略語D4,3およびD(4,3)は、体積パーセントPSDの体積平均直径を意味する；略語D50は、集団の半分がこの値より上にあり、半分が下にある分布の中央値を意味する；略語D10は、集団の10％がこの値を下回る分布上のポイントを意味する；略語D90は、集団の90％がこの値を下回る分布上のポイントを意味する；略語PVMは、粒子の視覚と測定を意味する；略語TPMAは、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを意味する。本明細書に明示的に記載されていない他の略語は、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。
図1A、図1B、図1Cおよび図1Dは、結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩；多形フォームA(図1Aおよび図1B)および多形フォームB(図1Cおよび図1D)のSEM画像を示す。 図2Aおよび図2Bは、フォームAの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩のXRPDパターンを示す；図2Aは、透過モードで測定されたXRPDであり、図2Bは、反射モードで測定されたXRPDである。 図2Cは、フォームBの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩のXRPDパターンを示す。 図3Aは、多形フォームAの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩のDSCサーモグラムである。 図3Bおよび図3Cは、多形フォームBの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩のDSCサーモグラムである。 図4A、図4B、図4C、図4D、および図4Eは、多形フォームAおよび多形フォームBの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩のさまざまなタイプのラマンスペクトルを示す；ここで、図4Aは、フォームAのラマンスペクトルを示す。ここで、図4Bは、フォームBのラマンスペクトルを示す；ここで、図4Cは、フォームA(下の波形)とフォームB(上の波形)の両方のラマンスペクトルを示す；図4Dは、1089 cm-1(波数)におけるフォームAピークのテラヘルツ(THz)ラマンスペクトルを示す；および図4Eは、1162 cm-1(波数)におけるフォームBピークのテラヘルツ(THz)ラマンスペクトルを示す。 図5は、多形フォームAの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩のDVS水吸着等温線である。 図6Aおよび図6Bは、多形フォームAの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩に対する実施例2のさまざまなHCl投与プロファイルデータを示す。 図7Aおよび図7Bは、多形フォームAの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩に対する実施例2のさまざまなPSD(粒径分布)データを示す。 図8A、図8B、および図8Cは、多形フォームAの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩に対する実施例2のさまざまなPSD(粒径分布)データを示す。 図9Aは、多形フォームAの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩に対する実施例2のさまざまなPSD(粒径分布)データを示す。 図9Bおよび図9Cは、多形フォームAの結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩に対するSEM画像を示す。 図10は、多形フォームAの結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の1H NMRスペクトルである。 図11は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩のXRPDパターンを示す。 図12は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンR-マンデル酸塩のDSCサーモグラムである。 図13は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンR-マンデル酸塩のDVS等温線である。 図14は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩のXRPDパターンを示す。 図15は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンL-酒石酸塩のDSCサーモグラムである。 図16は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンL-酒石酸塩のDVS等温線である。 図17は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩 フォームDAのXRPDパターンを示す。 図18は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩 フォームDBのXRPDパターンを示す。 図19は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩 フォームDCのXRPDパターンを示す。 図20は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンD-酒石酸塩 フォームDAのDSCサーモグラムである。 図21は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンD-酒石酸塩 フォームDBのDSCサーモグラムである。 図22は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンD-酒石酸塩 フォームDCのDSCサーモグラムである。 図23は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンD-酒石酸塩 DAのDVS等温線である。 図24は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンンメシル酸塩のDVS等温線である。 図25は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-ベシル酸塩 フォームBAのXRPDパターンを示す。 図26は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-ベシル酸塩 フォームBAのDSCサーモグラムである。 図27は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-ベシル酸塩 フォームBAのDVS等温線である。 図28は、インデックス作成結果を示す(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-ベシル酸塩 フォームBAのXRPDである。 図29は、インペラー先端近くの高混合ゾーンの領域での酸流の制御された表面下添加を示す概略図である。 図30は、時間(分)に対するHCl IPA溶液(mL)の投薬プロファイルである。 図31は、投薬プロファイル、粒径(um)に対する体積(％)の粒子側分布のグラフである。 図32は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基のXRPDパターンを示す。
詳細な記載
本明細書に引用されたすべての公開された文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書における「1つの実施態様」、「実施態様」、「1つの態様」、または「態様」への言及は、実施態様または態様に関連して説明された特定の、特徴、構造、または特性が、教示の少なくとも1つの実施態様または態様に含まれることを意味する。本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形も含むことを意図している。本明細書で使用される、単数形「a」「an」および「the」は、他に明記されない限り、複数形も包含することを意図する。
特に明記されていない限り、「包含する(includes)」という言葉(または、その変化形、たとえば、「包含する(include)」、「包含している(including)」など)は、制限のないことを意図する。たとえば、「Aは、1、2および3を包含する」とは、Aが1、2および3を包含するが、これらに限定されないことを意味する。
本明細書で使用される、投与が企図される「対象」という用語は、ヒト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、たとえば、小児対象(たとえば、幼児、小児、青年)または成人対象(たとえば、若年成人、中年成人または高齢者)、および/またはその他の霊長類(たとえば、カニクイザル、アカゲザルなど)；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および/またはイヌなどの商業的に重要な哺乳動物を包含する哺乳動物；および/またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および/またはシチメンチョウなどの商業的に重要な鳥類を包含する鳥類を包含するが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、「対象」という用語は、ヒト患者などの患者を意味する。
本明細書で使用される、「治療(treatment)」、「治療する(treat)」、および「治療する(treating)」という用語は、疾患または障害、もしくはその1つ以上の症状の逆転、緩和、その発症の遅延、またはその進行の阻害を意味し、治療的利益を包含するがこれらに限定されない。さまざまな実施態様では、治療は、1つ以上の症状が発現した後に行われる場合がある。他の実施態様では、治療は、症状がない場合でも施される。たとえば、症状の発症前に対象に治療を施すことができる(たとえば、症状の履歴に照らして、および／または遺伝的または その他の()受性因子に照らして)。症状が回復した後に、たとえば、再発を予防または遅延させるために、治療が継続されてもよい。
治療上の利点として、治療されている基礎疾患の根絶および/または改善が挙げられる；治療上の利点として、また、対象に改善が見られるような、基礎疾患に関連する症状の1つ以上の根絶および/または改善が挙げられるが、それでもなお、対象は、基礎疾患に苦しんでいる可能性がある。いくつかの実施態様では、「治療(treatment)」、または「治療する(treating)」は、以下の1つ以上を含む：(a)障害の抑制(たとえば、障害がもたらす1つ以上の症状の減少、および/または障害の程度の減少)；(b)障害に関連する1つ以上の症状の発生を遅らせるか、または阻止する(たとえば、障害を安定させる、および/または障害の悪化または進行を遅らせる)；および/または(c)障害を軽減する(たとえば、臨床症状の退行を引き起こす、障害を改善する、障害の進行を遅らせる、および/または生活の質を向上させる)。
本明細書で使用される、「治療有効量」または「有効量」という用語は、障害を治療するために対象に投与したときに、障害のそのような治療効果を発揮するのに十分である化合物の量などの、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な量を意味する。有効量は、化合物、障害、およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて異なる。有効量は、1回または複数回の投与量であってもよい(たとえば、所望の治療エンドポイントを達成するために、単回投与または複数回投与が必要となる場合がある)。有効量は、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果または有益な結果が達成されうるか、または達成される場合、有効量で与えられると見なされうる。化合物の併用作用、相加作用または相乗作用によって、任意の同時投与される化合物の適切な用量は、場合により低下されうる。
本明細書で使用される、障害の発生を「遅らせる」とは、障害の発生を先送りする、妨げる、遅らせる、安定させる、および/または延期することを意味する。遅延は、疾患の病歴および/または治療されている個体に応じて、さまざまな長さの時間になりうる。
本明細書で使用される、「予防」または「予防する」は、障害の臨床症状が発生しないように、障害の発症を防ぐ療法を示す。したがって、「予防」は、対象において疾患の兆候が検出される前に、対象へ、本明細書に開示されている化合物を投与することなどの、療法の実施に関する(たとえば、検出可能な障害症候群がない場合の、本明細書に開示されている化合物の対象への投与)。対象は、リスクのある、または障害を発症している個体でありうる。
本明細書で使用される、「リスクのある」個体とは、治療されるべき障害を発症するリスクのある個体である。これは、たとえば、疾患の発症と相関し、当該技術分野で知られている測定可能なパラメーターである1つ以上の危険因子によって示される場合がある。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入により、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、舌下に、経膣的に、または移植されたリザーバーを介して投与されうる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁液でありうる。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤されうる。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、たとえば、1,3-ブタンジオール中の溶液でもありうる。使用可能な許容されうるビヒクルおよび溶媒として、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液などの任意の経口的に許容される剤形で経口投与されうる。
多形とは、元素または化合物が結晶化して、明確な結晶相になる能力である。多形という用語は、複数の形態を意味するが、この用語は、当技術分野および本明細書では依然として使用されており、現在1つの結晶相しか知られていない場合でも、多形としての化合物の結晶構造を示す。したがって、多形体は、他の多形体とアモルファス(非結晶)相と同じ分子式を共有する別個の固体であるが、固体の特性はその構造に依存しているため、多形体は、さまざまな溶解度プロファイル、さまざまな融点、さまざまな溶解プロファイル、さまざまな熱安定性、さまざまな光安定性、さまざまな吸湿性、さまざまな貯蔵寿命、さまざまな懸濁特性およびさまざまな生理学的吸収率など、しばしば互いに、およびアモルファス相とは異なる物理的特性を示す。結晶性固体への溶媒の封入は溶媒和物をもたらし、溶媒としての水の場合、水和物は、多くの場合、非溶媒和および非水和(たとえば、無水)結晶形態とは明確に異なる1つ以上の物理的性質を備えた区別できる結晶形態をもたらす。
本明細書で使用される、「多形体」という用語は、特定の化学物質によって達成される異なる結晶構造を示す。本明細書で使用される、「溶媒和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、または溶媒の混合物が結晶構造に組み込まれている結晶形態を示す。同様に、「水和物」という用語は、化学量論的または非化学量論的量の水が結晶構造に組み込まれている結晶形態を示す。
本明細書で使用される「スパン」という用語は、PSDを示す場合、次のように評価される：体積に基づくPSD分布のD値の場合、スパン=[(D90-D10)/D50]。
本明細書で使用される、XRPDとの関連で「有意なピーク」という用語は、約15％より大きい相対強度を有するピークを示す。本明細書で使用される、XRPDとの関連で「有意でないピーク」という用語は、2％未満の相対強度を有するピークを示す。
本明細書で使用される、「多形純度」という用語は、特定の多形体である重量％を示す。たとえば、結晶フォームAの(S)-TPMA HClが95％より大きい多形純度であると特徴付けられる場合、それは95重量％より多い物質が、結晶フォームAの結晶フォームAの(S)-TPMA HClであり、5重量％未満が、任意の他の多形体(たとえば、フォームB)または非晶質体の(S)-TPMA HClであることを意味する。
本明細書で使用される、「キラル純度」および「エナンチオマー純度」という用語は、互換的に用いられ、特定のエナンチオマーである重量％を示す。たとえば、(S)-TPMA含有物質(化合物または結晶など)が95％より大きいキラル純度であると特徴付けられる場合、それは、物質中の95重量％より多いTPMAが、(S)-TPMAエナンチオマーであり、5重量％未満が、TPMAの任意の他のエナンチオマー体であることを意味する。
本明細書で使用される、「化学的純度」という用語は、特定のエナンチオマーまたは多形体を含む、特定の化学物質である重量％を示す。たとえば、結晶フォームAの(S)-TPMA HClが95％より大きい化学的純度であると特徴付けられる場合、それは95重量％より多い物質が、結晶フォームAの結晶フォームAの(S)-TPMA HClであり、5重量％未満が、エナンチオマーおよび多形体以外の任意の他の化合物であることを意味する。
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学またはヒトの製薬用途に適した医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の物質を示す。
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをともなわずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、合理的な利益/リスク比に相応する塩を示す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。たとえば、S. M. Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences、1977、66、1-19に薬学的に許容される塩の詳細を記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが包含される。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって掲載されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される対イオンは、医薬製剤を調製するのに好ましいが、他のアニオンは、合成中間体として非常に許容される。したがって、そのような塩が化学中間体である場合、Xは、ヨウ化物、シュウ酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩などの薬学的に望ましくないアニオンである場合がある。
本明細書で使用される、「薬学的に許容される賦形剤」という用語として、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家畜への使用が許容されるものとして承認されている、任意の結合剤、充填剤、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、固結防止剤、香料、乾燥剤、可塑剤、崩壊剤、滑沢剤、ポリマーマトリックスシステム、および研磨剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さまざまな実施態様では、本発明の医薬組成物は、本発明の組成物を含む薬剤または医薬の製造における薬物の適格な提示または補助を提供するために、限定的ではないが、1つ以上の結合剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、増粘剤または還元剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、味-マスキング剤、香料、香味料、研磨剤、ポリマーマトリックスシステム、可塑剤およびその他の既知の添加剤などの1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことを理解されたい。当業者に周知の担体および賦形剤の例は、たとえば、Ansel、Howard C.、et al.、Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2004；Gennaro、Alfonso R.、et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott、Williams & Wilkins、2000；and Rowe、Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago、Pharmaceutical Press、2005に詳細に記載されている。
さまざまな実施態様では、賦形剤の非限定的例として、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ゴム、セルロースおよびその誘導体(たとえば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(たとえば、No. 2208、2906、2910)、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム(たとえば、顆粒または粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーン油、および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドシリカゲル(AEROSIL200(ヒュームドシリカ、Evonik製))、合成シリカの凝集エアロゾル(Evonik Degussaで販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co.のBoston、MAから販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、着色剤およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
さまざまな実施態様では、組成物は、既知の慣行に従って、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化される。さまざまな実施態様では、本明細書に記載の組成物は、製剤または医薬と呼ばれる。したがって、さまざまな実施態様では、組成物は、たとえば、液体、粉末、エリキシル、注射用溶液、または懸濁液として製剤化される。経口使用のための製剤が好ましく、たとえば、錠剤、カプレット、またはカプセルとして提供され得、ここで、薬理学的に活性な成分は、不活性な固体希釈剤と混合される。さまざまな実施態様では、本明細書に記載の組成物は錠剤として製剤される。さまざまな実施態様では、経口剤形は、固体経口剤形である。さまざまな実施態様では、固形経口剤形は錠剤を含み、固形経口剤形はカプセルを含む。錠剤はまた、造粒剤および崩壊剤を含んでもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。局所使用のための製剤は、たとえば、局所溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡、パッチ、粉末、固形物、スポンジ、テープ、蒸気、ペーストまたはチンキとして提供されてもよい。
したがって、本明細書で提供されるさまざまな態様および実施態様では、特定のエナンチオマーの特定の塩を、それ自体が医薬剤形に役立つ結晶多形体で調製する方法を提供する。さらに、さまざまな態様および実施態様では、医薬として有利な特性を示す独特の剤形のための塩多形の製剤を提供する。
本明細書は、以下の構造：
Figure 0007453148000002
 (S)-TPMA
を有する、化合物(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを提供する。
(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンは、他の一般的に認識されている命名体系を使用して命名されるか、または識別される。たとえば、化合物は、一般的な名称、体系的な名称、または非体系的な名称でされるか、または識別される。化学の分野で一般に認識されている命名法として、限定的ではないが、Chemical Abstract Service(CAS)およびInternational Pure Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)挙げられる。ChemDraw Professional 15.0によって提供されるIUPAC名は、ここでは化合物1に使用される。
(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンは、簡潔にするために、本明細書では(S)-TPMAと称される。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAは、薬学的に許容される塩として調製される場合がある。薬学的に許容される塩の非限定程例として、
塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、一水素リン酸塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition、Lippincott Williams and Wilkins、Philadelphia、Pa.、2006に見い出される。
いくつかの実施態様では、本明細書は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩を提供する。
本発明者らは、(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩無水物(以降(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩と称し、簡潔にするために、(S)-TPMA HClとも称する)：
Figure 0007453148000003
 (S)-TPMA HCl
が、生理学的条件下で望ましい溶解度を有し、化学的に安定しており、結晶性固体が、製剤に物理的に適していることを見出した。
本発明者らは、(S)-TPMA HClが２つの多形体、多形フォームAおよび多形フォームBで存在することも見い出した。さらに、フォームAは、熱力学的に安定しており、他の多形体または非晶質体に実質的に変換されないことがわかった。フォームBの形成は、フォームAよりも速度論的に好ましいことがわかった。しかしながら、フォームBは、フォームAよりも熱力学的に安定性が低いことがわかった；フォームBは、スラリーとして保持され、わずかに加熱されると、フォームBはフォームAに変換される。
(S)-TPMAおよび(S)-TPMA HClの結晶形態、および他の塩、水和物および溶媒和物の結晶形態(本発明の結晶形態を含む)は、限定的ではないが、X線粉末回折(XRPD)パターン、核磁気共鳴(NMR)スペクトル、ラマンスペクトル、赤外線(IR)吸収スペクトル、動的蒸気吸着(DVS)、示差走査熱量測定(DSC)、および融点などのいくつかの従来の分析手法を使用して特徴付けおよび区別することができる。化学純度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)およびガスクロマトグラフィー(GC)を含むがこれらに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けることができる。キラル純度(エナンチオマー純度としても知られる)は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含むがこれに限定されない、多くの従来の分析技術を使用して特徴付けることができる。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は、X線粉末回折(XRPD)によって特徴付けられる。XRPDは、物質によるX線の回折を測定することにより、物質の粉末サンプルを特徴付ける技法である。XRPD実験の結果は回折パターンである。各結晶固体は、散乱角2θ(2-シータ)の関数として鋭いピークを含む特徴的な回折パターンを生成する。回折パターンの位置(格子間隔に対応)とピーク相対強度の両方が、特定の相および物質を示す。これは、他の物質と比較するための「指紋」を提供する。一連の鋭いピークを含む結晶パターンとは対照的に、非晶質材料(液体、ガラスなど)は、回折パターンにおいて幅広いバックグラウンド信号を生成する。
使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびXRPDパターンの取得に関連するその他のパラメーターによって、外観、強度、および回折パターンの線の位置に多少の変動が生じる可能性があることを理解すべきである。本明細書で提供される図面(たとえば、図2A)のものと「実質的に一致する」XRPDパターンは、その図のXRPDパターンを提供する化合物と同じ結晶形態を有する化合物を表す化合物を表すと当業者がみなすXRPDパターンである。すなわち、XRPDパターンは図面のパターンと同じであるか、または多少異なる可能性がある。そのようなXRPDパターンは、本明細書に提示された回折パターンの各線を必ずしも示すとは限らず、および/または外観、強度、またはデータ取得に関連する条件の違いに起因する前記線の位置のシフトを示す場合がある。当業者は、結晶性化合物のサンプルが、それらのXRPDパターンを比較することにより、本明細書に開示された形態と同じ形態、または異なる形態を有するかどうかを決定することができる。
たとえば、当業者は、HPLCを使用して、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩(TPMA HCl)サンプルのエナンチオマー的同一性を決定することができ、そして、たとえば、サンプルが(S)-TPMA HClとして同定された場合、当業者は、サンプルのXRPDパターンを図2Aおよび/または図2Bと重ね合わせて、当技術分野の専門知識および知識を使用して、サンプルのXRPDパターンが、図2Aに示される結晶フォームAの(S)-TPMA HClまたは図2Bに示されるフォームBの(S)-TPMA HClのXRPDパターンと実質的に一致するか否かを容易に判断することができる。たとえば、HPLCが、サンプルを(S)-TPMA HClであると同定し、サンプルXRPDパターンが、図2Aと実質的に一致する場合、サンプルは、フォームAの(S)-TPMA HClとして簡単かつ正確に同定されうる。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は、ラマン分光法およびTHzラマン分光法によって特徴付けられる。ピークの位置と相対強度は、化合物の振動、およびその他の低周波モードを示すことができ、他の化合物と比較するための「指紋」を提供することができる。THzラマン分光法は、ストークス信号とアンチストークス信号の両方のテラヘルツ周波数領域に範囲を拡張することにより、さらなる「指紋」情報を提供し、THzラマン分光法は、一般に、多形間の区別などの、ラマン分光法よりもより大きな構造情報を提供する。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は融点によって特徴付けられる。融点は、キャピラリーチューブなどの従来の方法で決定され、完全な溶融が起こる範囲を超えて、または単一の数値の場合は、その温度±1℃の融点を示す場合がある。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態は、示差走査熱量測定(DSC)によって特徴付けられる。DSCは、サンプルと基準の温度を上げるために必要な熱量の差を温度の関数として測定する熱分析技法である。実験中、サンプルと基準の両方が、実質的に同じ温度に維持される。DSC実験の結果は、DSCサーモグラムと呼ばれる、熱流対温度の曲線である。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClの結晶形態の吸湿性は、動的蒸気吸着(DVS)によって特徴付けられる。DVSは、サンプルを取り巻く蒸気の濃度(相対湿度など)を変化させ、質量の変化を測定することにより、サンプルに吸着された溶媒の量を測定する重量分析技法である。本願では、DVSを使用して、一定温度での定常状態の相対蒸気圧の関数として、収着された蒸気の平衡量を表す、水の収着等温線を生成する。
本明細書で使用される、「実質的に非吸湿性」という用語は、25℃にて0～90％の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化が1％未満を示す化合物を示す。
さまざまな態様および実施態様では、本発明は、(S)-TPMA HClの新しい結晶形態である、フォームAおよびフォームBに関する。フォームAは、フォームBとは異なる多形であり、構造とXRPDパターンが明らかに異なるだけでなく、THzラマンスペクトルも異なることがわかっている。
図1Aおよび1Bは、(S)-TPMA HClフォームA結晶のSEM画像を示し、図1Cおよび1Dは、(S)-TPMA HClフォームB結晶のSEM画像を示す。フォームAは、板状結晶を形成することが観察され、XRPDによって単斜晶系であると決定され、フォームBは中空針状結晶を形成することが観察され、XRPDによって斜方晶系を有することが決定された。従来の合成または塩の変換から単離されるように、(S)-TPMA塩酸塩は通常、フォームAとBの混合物として出現する。
フォームBは、フォームAよりも熱力学的に安定性が低いと判定され、固体状態変換によってフォームAに変換されうる。多形フォームB針状結晶から多形フォームAブロック結晶への固体状態変換は、X線回折によってモニターすることができ、予期せぬことに、結晶格子がフォームAのものに変化しても、目に見える形態は針形状を保持することが見出された。
図2AのXRPDパターンは、伝送モードでの測定；40 kVおよび40 mA 管電力；湾曲したGeモノクロメータ検出器；0.02°20ステップサイズ、12秒ステップ時間、および1.5-50.5°20のスキャン範囲；Cu Kα放射を使用して、Mythen1K検出器によるStoe Stadi P (G.52.SYS.S072)の伝送モードで得られた。検出器モードは、次のように設定された：1°20検出器ステップでのステップスキャン；およびサンプル調製物は、2つのアセテートホイルの間に配置され、Stoeトランスミッションサンプルホルダーにクランプされた10～20 mgのサンプルであった。測定中、サンプルを回転させた。
図2Bおよび2CのXRPDパターンは、Bruker 08 Advance、Cu Kα放射(λ=1.54180 Å)により、40 kV/40 mA 管電力；LynxEye検出器、20におけるステップサイズ0.02°、37秒/ステップ、および2.5°-50° 20走査範囲を用い、反射型測定で得られた。サンプルは、深さ1.0 mmのシリコン単結晶サンプルホルダー上で調製され、カプトンホイルで覆われた。測定中、サンプルを回転させた。
結晶データおよび結晶学的データ収集パラメーターの詳細を表1にまとめ、図2AのXRPDのピークのリストを表2Aに示し、図2BのXRPDのピークを表2Bに記載し、図2CのXRPDのピークを表2Cに記載する。
表1
(S)-TPMA塩酸塩 フォームAおよびフォームB
単結晶データおよびデータ収集パラメーター
Figure 0007453148000004
いくつかの実施態様では、本明細書は、単斜晶系空間群P21によって特徴づけられる結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩は、aが約9.2Å、bが約11.2Å、cが約10.2Å、αが約90°、βが約92°、およびγが約90°である単位格子寸法を有する。
いくつかの実施態様では、本明細書は、斜方晶系空間群P212121によって特徴づけられる結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩は、aが約5.1Å、bが約10.2Å、cが約20.5Å、αが約90°、βが約90°、およびγが約90°である単位格子寸法を有する。
表2A
(S)-TPMA塩酸塩 フォームA XRPD (図2A)ピークリスト
Figure 0007453148000005
Figure 0007453148000006
表2B
(S)-TPMA塩酸塩 フォームA XRPD (図2B)ピークリスト
Figure 0007453148000007
Figure 0007453148000008
表2C
(S)-TPMA塩酸塩 フォームB XRPD (図2C)ピークリスト
Figure 0007453148000009
ラマンおよびTHzラマンスペクトル
カイザーラマンRXN-Hybrid-785システムを用いて、レーザー波長 785 nmで、ラマンスペクトルについては、スペクトル範囲：+100 cm-1～+1875 cm-1およびTHzラマンスペクトルについては、スペクトル範囲：-200 cm-1～+200 cm-1でラマンおよびTHzラマンスペクトル解析を行った；スペクトル分解能は、4 cm-1であった。図4A、4Bおよび4Cのラマンスペクトルは、レギュラー・イマース(regular immerse)ラマンプローブを用いて収集し、図4Dおよび4EのTHzラマンスペクトルは、THz-ラマン(登録商標)プローブを用いて収集した。
図4Aおよび4Cに関しては、(S)-TPMA HClのフォームA結晶を粉末として使用し、暗室内でスペクトルを取得した。図4Bおよび4Cに関しては、(S)-TPMA HClのフォームB結晶を、フォームA結晶をイソプロパノールに溶解し、次に、回転蒸発して溶媒を除去することによって新たに生成し、次に、フォームB結晶を粉末として使用し、暗室内でスペクトルを取得した。図4Aのスペクトルのさまざまなピークのリストを表3Aに示し、図4Bのスペクトルのさまざまなピークを表3Bに示す。
図4Dに関しては、(S)-TPMA HClのフォームA結晶を室温にてイソプロパノールに懸濁し、THz-ラマン(登録商標)プローブを用いて懸濁液にてスペクトルを取得した。図4Eに関しては、(S)-TPMA HClのフォームB結晶を、HCl溶液への遊離塩基(S)-TPMAの逆ダンピング付加によって生成し、THz-ラマン(登録商標)プローブを迅速に用いて、懸濁液にてスペクトルを取得した。
ラマンスペクトルとTHzラマンスペクトルの両方は、(a)宇宙線フィルタリングおよび(b)必要に応じて解釈可能なデータを取得するためのベースライン補正と平滑化を使用して取得された；そして、THzラマンスペクトルについてｈ、同じ条件で収集されたIPAで満たされたウェルのバックグラウンド減算を同じ条件で収集した。
表3A
(S)-TPMA塩酸塩 フォームA ラマンスペクトル(図4A)ピークリスト
Figure 0007453148000010
表3B
(S)-TPMA塩酸塩 フォームB ラマンスペクトル(図4B)ピークリスト
Figure 0007453148000011
図4Dおよび4Eに関しては、2つの多形のTHzラマンスペクトルは明らかに異なる。たとえば、さまざまな実施態様では、1162 cm-1におけるフォームBのラマンピークのTHZラマンスペクトルおよび1089 cm-1におけるフォームAのラマンピークのTHZラマンスペクトルを用いてこれらの多形を区別することができる。
フォームAおよびBの結晶(S)-TPMA HClは、異なる特性および異なる「指紋」を示す。これらの多形について本明細書に提示されているさまざまな測定値を表4にまとめる。
表4
Figure 0007453148000012
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに214±2℃におけるピークを有するDSCサーモグラムによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図3Aと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図4Aと実質的に一致するラマンスペクトルおよび/または図4Dと実質的に一致するTHzラマンスペクトルによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに215±2℃におけるピークを有するDSCサーモグラムよって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図3Bまたは図3Cと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに図4Bと実質的に一致するラマンスペクトルおよび/または図4Eと実質的に一致するTHzラマンスペクトルによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、実質的に非吸湿性である、結晶フォームAの(S)-TPMA HClを提供する。さまざまな実施態様では、本発明は、25℃にて0～90％の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線において、1％未満、0.5％未満、0.3％未満、0.2％未満、または0.1％未満の最大質量変化を有する、結晶フォームAの(S)-TPMA HClをを提供する。
図5および表5は、結晶フォームAの(S)-TPMA HClのDVS水分吸着等温線を示す。水分吸着等温線は、VTI SGA-100動的蒸気吸着分析装置を使用して生成した。分析前にサンプルを25℃で乾燥させ、5分間または最大180分間で0.0000 wt％の変化という平衡基準を満たした。等温平衡基準は、各相対湿度(RH)ステップにおいて、5分または180分で0.01 wt％より変化が少ないことである。温度は、25℃に固定され、相対湿度のステップ(5％～95％～5％)は5％刻みである。初期サンプルサイズは41～47 mgの範囲であった。
図5は、結晶フォームAの(S)-TPMA HClの2つの異なるロットのDVS水分吸着を示し、表5は、図5でプロットされたデータを示す。これらからわかるように、結晶(S)-TPMA HClフォームAは実質的に非吸湿性であり、95％の相対湿度(RH)でわずか0.2％の最大質量変化を示し、90％RHおよびそれ以下で0.1％未満の質量変化を示す。
表5
図5の(S)-TPMA HCl フォームA DVS水分吸収等温線
Figure 0007453148000013
さまざまな実施態様では、2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる；さまざまな実施態様では、0.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークによってさらに特徴付けられる；および、さまざまな実施態様では、2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°から選択されるむXRPDパターンにおける2つ以上の顕著なピークによってさらに特徴付けられる、(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。さまざまな実施態様では、本発明は、図2Bと実質的に一致するXRPDパターンによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、以下の特性：2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン；214±2℃の融点；約99％より大きいキラル純度；約99％より大きい化学的純度；8000 ppm未満の残留溶媒含量；および実質的に非吸湿性であること；によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、以下の特性：2-シータを単位として、9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°、および25.1±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに
1つ以上の以下の特性：
(a)2-シータを単位として、0.2±0.2°および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターン；
(b)2-シータを単位として、17.9±0.2°、24.8±0.2°および27.1±0.2°のうちの2つ以上の顕著なピークをさらに含む粉末X線回折パターン；
(c)214±2℃の融点；
(d)214±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム；
(e)図3Aと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラム；
(f)図4Aと実質的に一致するラマンスペクトル、図4Dと実質的に一致するTHzラマンスペクトル、または両方；
(g)約：(i)90％、(ii)95％、(iii)97％、(iv)99％、(v)99.5％、(vi)99.7％、または(vii)99.9％大きいキラル純度；
(h)約：(i)80％、(ii)90％、(iii)95％、(iv)97％、(v)99％、(vi)99.5％、(vii)99.7％、または(viii)99.9％より大きい化学的純度；
(i)約：(i)8000 ppm、(ii)6000 ppm、(iii)4000 ppm、(iv)2000 ppm、(v)1000 ppm、(vi)800 ppm、または500 ppm未満の量で存在する残留溶媒；
(j)(i)2％、(ii)1％、(iii)0.5％、(iv)0.4％、(v)0.3％、(vi)0.2％、または(vii)0.1％未満の25℃にて0～90％の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化；
(k)(i)1％、(ii)0.5％、(iii)0.4％、(iv)0.3％、(v)0.2％、または(vi)0.1％未満；および好ましくは、0.2％未満の25℃にて0～90％の相対湿度にわたってスキャンした動的蒸気収着(DVS)によって測定した水分吸着等温線の最大質量変化；
によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターンによって特徴付けられる；およびさまざまな実施態様では、2-シータを単位として、23.2±0.2°、および31.5±0.2°におけるピークによってさらに特徴付けられる、(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。さまざまな実施態様では、本発明は、図2Cと実質的に一致するXRPDパターンによって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、以下の特性：2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに215±2℃の融点によって特徴付けられるフォームBの(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
さまざまな実施態様では、以下の特性：2-シータを単位として、8.6±0.2°、17.2±0.2°、および25.9±0.2°におけるピークを含むXRPDパターン、ならびに
1つ以上の以下の特性：
(a)2-シータを単位として、23.2±0.2°、および31.5±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターン；
(b)215±2℃の融点；
(c)215±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム；
(d)図3Bまたは3Cと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラム；
(e)図4Bと実質的に一致するラマンスペクトル、図4Eと実質的に一致するTHzラマンスペクトル、または両方；
(f)約：(i)90％、(ii)95％、(iii)97％、(iv)99％、(v)99.5％、(vi)99.7％、または(vii)99.9％大きいキラル純度；
(g)約：(i)80％、(ii)90％、(iii)95％、(iv)97％、(v)99％、(vi)99.5％、(vii)99.7％、または(viii)99.9％より大きい化学的純度；
(h)約：(i)8000 ppm、(ii)6000 ppm、(iii)4000 ppm、(iv)2000 ppm、(v)1000 ppm、(vi)800 ppm、または500 ppm未満の量で存在する残留溶媒；および
によって特徴付けられる(S)-TPMA HClの結晶形態を提供する。
いくつかの実施態様では、本明細書は、以下：
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩、
から選択される化合物を提供する。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩
本明細書は、(S)-TPMAベシル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、6.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、12.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、19.0±0.2°および24.7±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、2-シータを単位として、21.9±0.2°、22.4±0.2°および22.8±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、図25と実質的に一致するXRPDパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、142±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、図26と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図25と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および142±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAベシル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.1±0.2°、12.3±0.2°、および16.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図26と実質的に一致する粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、単斜系空間群P21によって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMAベシル酸塩は、aが約7.7Å、bが約7.5Å、cが約14.8Å、αが約90°、βが約103°、およびγが約90°である単位格子寸法を有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99％より大きい(S)-TPMAベシル酸塩である(S)-TPMAベシル酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩
本明細書は、(S)-TPMA R-マンデル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、9.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、14.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、4.7±0.2°および19.6±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、2-シータを単位として、21.8±0.2°、23.7±0.2°および25.0±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、図11と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、129±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA R-マンデル酸塩は、図12と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図11と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および129±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA R-マンデル酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、9.4±0.2°、14.3±0.2°、および16.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図12と実質的に一致する粉末X線回折パターンを有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99％より大きい(S)-TPMA R-マンデル酸塩である(S)-TPMA R-マンデル酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩
本明細書は、(S)-TPMA L-酒石酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、6.3±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、12.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、12.9±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、および17.4±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、2-シータを単位として、18.1±0.2°、22.9±0.2°、25.8±0.2°、および26.3±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、図14と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、152±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA L-酒石酸塩は、図15と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図14と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および152±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA L-酒石酸塩の結晶形態は、2-シータを単位として、6.3±0.2°、12.7±0.2°、および19.1±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図15と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99％より大きい(S)-TPMA L-酒石酸塩である(S)-TPMA L-酒石酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩
本明細書は、(S)-TPMA D-酒石酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩は、結晶である。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶形態は、フォームDA、フォームDB、またはフォームDCと称される。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、15.0±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、12.9±0.2°、19.5±0.2°、および20.8±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、21.8±0.2°、22.0±0.2°、26.0±0.2°、および27.8±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、図17と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、169±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、図20と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図17と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および169±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDAは、2-シータを単位として、7.0±0.2°、15.0±0.2°、および17.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図20と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、23.4±0.2°、29.2±0.2°、および35.8±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、26.9±0.2°、33.4±0.2°、35.3±0.2°、および36.7±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、図18と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、111±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、図21と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図18と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および111±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDBは、2-シータを単位として、11.6±0.2°、17.5±0.2°、および20.7±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図21と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、15.8±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、20.7±0.2°および23.6±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、19.4±0.2°、21.7±0.2°、および26.8±0.2°の2つ以上におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、図19と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、185±2℃におけるピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、図22と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図19と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および185±2℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA D-酒石酸塩の結晶フォームDCは、2-シータを単位として、10.8±0.2°、15.8±0.2°、および17.5±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられ、および図22と実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99％より大きい(S)-TPMA D-酒石酸塩である(S)-TPMA D-酒石酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩
本明細書は、(S)-TPMAメシル酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMAメシル酸塩の結晶形態は、図24と実質的に一致するDVSによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99％より大きい(S)-TPMAメシル酸塩である(S)-TPMAメシル酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩
本明細書は、(S)-TPMA L-マレイン酸塩とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-マレイン酸塩を提供する。
いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約90％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約95％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質のキラル純度が約99％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。
いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約90％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約95％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約97.5％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。いくつかの実施態様では、物質は、物質の化学的純度が約99％より大きい(S)-TPMA L-マレイン酸塩である(S)-TPMA L-マレイン酸塩を含む。
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基
本明細書は、(S)-TPMA、または(S)-TPMA遊離塩基とも称される、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を提供する。いくつかの実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基は、結晶である。
いくつかの実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基の結晶形態は、2-シータを単位として、13.6±0.2°、16.4±0.2°、20.0±0.2°、および20.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、13.6±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、16.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、20.0±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、20.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、22.4±0.2°、23.2±0.2°、および27.3±0.2°におけるピークをさらに含む粉末X線回折パターンによってさらに特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、図32と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施態様では、結晶(S)-TPMA遊離塩基は、2-シータを単位として、13.6±0.2°、16.4±0.2°、20.0±0.2°、および20.4±0.2°におけるピークを含む粉末X線回折パターン、および図32と実質的に一致する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。
さまざまな態様では、本発明は、結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法を提供する。さまざまな実施態様では、フォームAの(S)-TPMA HClの製造方法は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンから始まり、さまざまな他の実施態様は、実質的にラセミである(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンから始まる。
さまざまな態様では、本発明は、さまざまな粒径分布を有する結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法を提供する。
実施例1A-1Cは、フォームAの(S)-TPMA HClの製造方法のさまざまな実施態様を提供し、説明する。実施例2は、さまざまな粒径分布のフォームAの(S)-TPMA HClの製造方法を提供し、説明する。
ラセミ(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHCl：
Figure 0007453148000014
 の合成は、US 8,710,245に開示されている。'245特許では、ラセミ体は、カラムクロマトグラフィーによって、(R)および(S)エナンチオマー：
Figure 0007453148000015
 (R)エナンチオマー (S)エナンチオマー
に分割される。(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの遊離塩基は、空気に触れると経時劣化する黄色油状物である。
本発明の製造方法のさまざまな実施態様では、多形体AおよびBのバランスは、20℃～60℃、好ましくは約40℃の温度での、イソプロパノール中の(S)-TPMA遊離塩基の溶液へのイソプロパノール中の約5％～約10％HCl溶液の制御された添加によって、実質的に純粋な多形フォームAになる。さまざまな実施態様では、制御された添加は、最初にHCl溶液がゆっくりと添加され、速度が着実に増加する対数様添加として行われるのが好ましい。HCl添加速度は、さまざまな実施態様では、HCl溶液の10％が約10分～約90分間の第1の期間にわたって添加され、HCl溶液の30％が約10分～約90分間の第2の期間にわたって添加され、および残りのHCl溶液は、約10分～約90分間の第3の期間にわたって添加される。
さまざまな実施態様では、対数様添加プロファイル(たとえば、Mullin-Nyvltタイプの添加プロファイルが挙げられるが、これに限定されない；たとえば、J.W. Mullin and J. Nyvlt、Chem Eng Sci. 1971；26:3、369-377を参照)での酸性溶液のゆっくりとした添加(たとえば、よりゆっくりとした過飽和速度)、より高い操作温度、より低い出発遊離塩基溶液の濃度、および結晶化混合物のより高い含水量は、フォームAの(S)-TPMA HClの大きい結晶の生成を促進する；一方、より低い操作温度、より高い遊離塩基溶液の濃度、および結晶化混合物のより低い水分含有量は、フォームAの(S)-TPMA HClのより小さい結晶の生成を促進する。平均値、代表値および/または中央値の粒径は、一般的には、望ましいPSDの唯一の決定要因ではなく、PSDの幅がしばしば重要であることを理解すべきである。
本発明者らはまた、結晶(S)-TPMA塩酸塩、特にフォームAの結晶(S)-TPMA塩酸塩の粒径分布を所望の範囲、たとえば、錠剤の圧縮および/または優れた溶解速度の提供に好ましいPSDに調節する方法を見出した。さまざまな実施態様では、(S)-TPMA塩酸塩の粒径分布が、(i)(S)-TPMA HClの形成中のHClの添加速度(たとえば、スキーム4のステップ4b)；(ii)HCl添加前の溶液中の(S)-TPMA遊離塩基の濃度(スキーム4のステップ4aと4bの間の化合物F濃度)；(ii)HCl添加中の溶液の温度；(iv)結晶化混合物の含水量；および(v)反応プロセス；によって調節されうることが見出された
図7A、7B、8A、8B、8C、および9Aには、実施例2でさらに検討されるさまざまな条件下で得られた、フォームAの(S)-TPMA HClのさまざまなPSDデータが示される。図7A、7B、8A、8B、8CのPSDデータは、Malvern Mastersizer 2000アナライザー装置を使用したレーザー回折粒子サイジング技術によって得られ、図9AのPSDデータは、Horiba LA-920装置を使用したレーザー回折粒子サイジング技術によって得られ、すべてのデータは、粒径の関数としての体積％として表示される。
フォームAの(S)-TPMA HClの結晶のPSDは、さまざまな実施態様において、過飽和生成速度(たとえば、スキーム4のステップ4bのHCl溶液の投与プロファイルによって制御される)、操作温度、含水量、および反応プロセス(たとえば、混合、超音波処理など)の影響を受ける可能性があることが見出された。たとえば、さまざまな実施態様では、(S)-TPMA HClを形成するためのHClの添加中の超音波処理(たとえば、スキーム4のステップ4b)は、HClの添加の過程で核形成を促進することによって、最終的フォームAのな(S)-TPMA HCl結晶サイズ(たとえば、D50=20～30μm)を劇的に減少することができることが見出された。
(S)-TPMA HClの反応性結晶化のさまざまな実施態様では、過飽和生成速度は、HCl溶液の添加速度によって直接制御されうる；より速い投与(HClの添加)は、より小さい結晶の形成を促進し、より遅い投与は、より大きい結晶の形成を促進する。しかしながら、より速い投与は、より広範なPCD分布をもたらす。
さまざまな実施態様では、操作温度は、核形成および結晶成長の速度論的挙動、ならびに溶解度に影響を与えるために使用されうる。より高い温度が、PSDの平均結晶サイズおよび幅を増加させることが見出されている。
さまざまな実施態様では、反応性再結晶化の前の出発(S)-(-)-TPMA遊離塩基濃度は、核生成および結晶成長の速度論的挙動に影響を与えるために使用することができる。出発(S)-(-)-TPMA遊離塩基濃度が高いほど、中央値粒径およびPSDの幅の両方が減少することが見出された。
実施例1A、および上記で説明した実験における溶媒は、イソプロパノールであるが、さまざまな実施態様では、限定的ではないが、温度/溶解度、n-プロパノール、イソプロパノール、およびn-ブタノールなどの炭素数4以下のアルキルアルコールを使用することができる。
さまざまな実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基は、90％～100％のイソプロパノールを含む溶媒系に溶解される。
さまざまな実施態様では、溶媒系は、90％～99％のイソプロパノールであり、残りは水である。さまざまな実施態様では、溶媒系は、93％～97％のイソプロパノールであり、残りは水である。
さまざまな実施態様では、溶剤系は>99％イソプロパノールである。さまざまな実施態様では、約5％までの水の存在により、形態的には六角形よりも立方体である(S)-TPMA HCl多形フォームAの結晶がもたらされる。さまざまな実施態様では、本発明の方法は、増加した立方形態を有するフォームAの(S)-TPMA HCl結晶を提供する。本発明の組成物、医薬および製剤のさまざまな実施態様では、増加した立方形態を有するフォームAの(S)-TPMA HCl結晶は、六角形の形態よりも流動性が高いため、および特定の固形経口剤形の形成、たとえば、特定の打錠操作において利点があるため、好ましい。
実施例1Aでは、イソプロパノール中の塩化水素は、6重量％で調製されたが、他の濃度でも使用することができた；たとえば、さまざまな実施形態では、約4％～約10％である。さまざまな実施態様では、4個以下の炭素原子のアルキルアルコール、たとえば、イソプロパノールは、(S)-TPMAにおけるアミンに基づいて、1.0：1から1.2：1までの化学量論比で添加することができる。
4個以下の炭素原子のアルキルアルコール、たとえば、イソプロパノール中の(S)-TPMA遊離塩基の濃度は、広範囲にわたって操作可能であることが観察された。さまざまな実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基溶液の濃度は、約5.0％～25.0重量％、および好ましくは約10％～約15％である。さまざまな実施態様では、(S)-TPMA遊離塩基溶液の濃度は、約10.0％、約11.0％、約13.0％、または場合によっては、約15.0重量％である。
本明細書の教示を参照すると、当業者は、(S)-TPMA遊離塩基の非常に希薄な溶液は、4個以下の炭素原子のアルキルアルコール、たとえば、イソプロパノール中の(S)-TPMA塩酸塩の限定された溶解性のために、より低い収率をもたらす可能性が高いことを理解するであろう。
いくつかの実施態様では、フォームAの(S)-TPMA HClの結晶の粒径分布は、反応物添加速度、局所的および全体的な過飽和、物質移動、および結晶表面積の間のバランスによって制御することができる。たとえば、Mullin-Nyvltのような添加プロファイル、より高い操作温度、より低い遊離塩基溶液濃度、溶媒系における水の存在、播種を伴う酸溶液のゆっくりとした添加は、より大きい多形フォームA(S)-TPMA HCl結晶の形成を促進し、過飽和中の超音波処理は、より小さい多形フォームA (S)-TPMA HCl結晶の形成を促進することが見出された。
さまざまな実施態様では、本発明は、約15 μm～約30 μmの中央値(D50)、約10 μmより大きいD10および約40 μm未満のD90；ならびに好ましくは、約20 μm～約30 μmのD50である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約15 μm～約30 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約20 μm～約30 μm)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約100 μm～約135 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約100 μm～約110 μmのD50)、約60 μmより大きいD10および約165 μm未満のD90；および好ましくは、約70 μmより大きいD10および約150 μm未満のD90である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約100 μm～約135 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約100 μm～約110 μm)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパン有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約135 μm～約180 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約160 μm～約170 μmのD50)、約100 μmより大きいD10および約250 μm未満のD90；および好ましくは、約110 μmより大きいD10および約230 μm未満のD90である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約135 μm～約180 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約160 μm～約170 μmのD50)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約185 μm～約23 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約190 μm～約220 μmのD50)、約110 μmより大きいD10および約350 μm未満のD90；および好ましくは、約120 μmより大きいD10および約340 μm未満のD90である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
いくつかの実施態様では、D10は、約50 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約75 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約80 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約90 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約100 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約110 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約120 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約130 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D10は、約150 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約200 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約250 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約300 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約350 μmより大きい。いくつかの実施態様では、D90は、約400 μmより大きい。いくつかの実施態様では、中央値(D50)は、たとえば、約50 μm～約400 μm、約100 μm～約300 μm、 約120 μm～約300 μmなどの本明細書が提供する実施態様のいずれかにおける範囲内にある。
さまざまな実施態様では、本発明は、約180 μm～約230 μmの中央値(D50)(および好ましくは、約190 μm～約220 μmのD50)である粒径分布(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する。
さまざまな実施態様では、本発明は、約15 μm～約30 μmの中央値(D50)、約10 μmより大きいD10および約40 μm未満のD90；および好ましくは、約20 μm～約30 μmのD50、約10 μmより大きいD10および約40 μm未満のD90であるPSD(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を含む化合物を提供する；ここで、方法は、(S)-TPMA HClを形成するための、(S)-TPMAの遊離塩基溶液の過飽和のステップ中の超音波処理を含む。
さまざまな実施態様では、本発明の方法は、
さまざまな実施態様では、約100 μm～約230 μm、約100 μm～約135 μm、約135 μm～約180 μm、または約180 μm～約230 μmの中央値(D50)であるPSD(たとえば、実施例2に示すように、レーザー回折で測定した場合)を有し、ならびに1.75未満、1.5未満、1未満、または0.8未満のスパンを有する(S)-TPMA HClのフォームA結晶を提供する；ここで、方法は、(S)-TPMA HClを形成するための、(S)-TPMAの反応性再結晶化中のHClの対数様添加の使用を含む。さまざまな実施態様では、対数様添加は、第1の期間にわたるHCl溶液の約10％～約15％の添加、第1の期間の後の第2の期間にわたるHCl溶液の約30％～約40％の添加、および第2の期間の後の第3の期間にわたるHCl溶液の残り(約45％～約60％)の添加を含む。さまざまな実施態様では、第1、第2および第3の期間は独立して、約10分～約90分間の範囲内である。さまざまな実施態様では、第1、第2および第3の期間は、互いに±10％以内で、実質的に等しい。
さまざまな態様では、本発明は、結晶フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法を提供する。さまざまな実施態様では、方法は、以下：
(a)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を、4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に溶解すること；
(b)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中に過剰のHClを添加すること；および
(c)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること；を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノールおよびn-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
フォームAとしての(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の製造方法のさまざまな実施態様では、方法は、以下：
(a)溶媒中でラセミ-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを化学量論的過剰の(R)-マンデル酸と合わせること；
(b)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩を単離すること；
(c)(R)-マンデル酸塩から(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを遊離させること；
(d)4個以下の炭素原子のアルキルアルコールを含む溶媒系に(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを溶解すること；
(e)4個以下の炭素原子のアルキルアルコール中にHClを添加すること；
(f)結晶(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を単離すること；を含む。さまざまな実施態様では、アルキルアルコールは、1つ以上のn-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールであり、さまざまな実施態様では、アルキルアルコールが、イソプロパノールであるのが好ましい。
(S)-TPMA塩酸塩の合成は、US 8,710,245に開示されている。'245特許で報告された合成手順は、少量の化合物を生成するために使用される。この手順は、クロマトグラフィーによる分離を必要とするが、これは通常、大規模な製造には適していない。たとえば、順相またはキラル相クロマトグラフィー分離は、大規模製造にとっては実用的ではない。分割手順は、キラルクロマトグラフィー分離と置き換えるために開発された。分割手順は、堅牢で実用的でスケールアップが容易であり、さまざまなスケールでの化合物のキラルの生成において日常的に使用される。(S)-TPMA塩酸塩の大規模な製造では、N-Boc-TPMAのキラルクロマトグラフィー分離に代わる、(S)-TPMA遊離塩基のR-マンデル酸媒介分割が開発された。
'245特許の手順は1gスケールで行われる。反応の後処理には、生成物(S)-TPMAトリフラート塩の炭酸カリウムによる中和が含まれ、得られた遊離塩基は、メタノール性HClで処理されて、(S)-TPMA HCl塩を生成し、貧溶媒MTBEの添加後に単離された。
本明細書に記載の方法は、高純度の(S)-TPMAトリフラートを提供した。典型的には、(S)-TPMAトリフラートは>99.2％の純度および76～80％の収率で得られる。本明細書に記載の方法は、遊離塩基を作成し、さらにそれを(S)-TPMA HCl塩に変換する必要がないため、より短時間である。2-メチルTHFは、このステップに適した溶媒である。MTBEは、結晶化ステップのための貧溶媒として使用される。2-メチルTHFは、'245特許の方法で使用されるクラスII溶媒の1,4-ジオキサンよりも非常に望ましい緑色の溶媒である。
いくつかの実施態様では、本発明は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、以下：
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを得ること；および
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること；
を含む方法を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、以下：
(a)2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを得ること；
(b)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること；
(c)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を得ること；および
(d)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得ること；
を含む方法を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを酸と反応させることを含む方法を提供する。たとえば、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンをHClと反応させると、対応するHCl塩を生成する。
いくつかの実施態様では、本発明は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートの製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールをN-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを提供することを含む。いくつかの実施態様では、反応は、溶媒の存在下で行われうる。溶媒は、2-メチルテトラヒドロフランなどのエーテルでありうる。いくつかの実施態様では、2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールと、N-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸との反応は、約50℃～100℃の温度にて行われる。いくつかの実施態様では、温度は、約75℃～85℃、たとえば、80℃である。いくつかの実施態様では、方法は、2-(チオフェン-3-イル)エタン-1-オールを、硫酸、N-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させることを含む。
いくつかの実施態様では、本発明は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフラートを塩基と反応させて、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを提供することを含む。いくつかの実施態様では、塩基は、KOHなどのアルカリ金属塩基である。いくつかの実施態様では、反応は、溶媒の存在下で行われる。溶媒は、メチルt-ブチルエーテルなどのエーテルでありうる。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を提供することを含む。いくつかの実施態様では、反応は、アセトニトリルおよびアセトン、またはそれらの混合物などの極性の非プロトン性溶媒中で行われる。
いくつかの実施態様では、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法を提供する。いくつかの実施態様では、方法は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを提供することを含む。いくつかの実施態様では、塩基は、KOHなどのアルカリ金属塩基である。いくつかの実施態様では、反応は、溶媒中で行われる。溶媒は、エーテルまたは水、あるいはそれらの混合物でありうる。いくつかの実施態様では、溶媒は、メチルt-ブチルエーテルなどのエーテルである。
実施例１Ａ：(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHClの結晶フォームAの製造
スキーム１：(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩の製造
Figure 0007453148000016
３-チオフェンエタノール(化合物Ａ)(７７ｇ)をＮ-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(６９ｇ)の２-メチルテトラヒドロフラン(２Ｍｅ ＴＨＦ)(５９５ｍｌ、５０８ｇ)中溶液に添加した。５分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸(９９ｇ、５８.２ｍｌ)を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸が極めて有害な物質であることを認識することが重要である。反応物を１時間加熱(８０±２℃)して還流させた。次に該反応物を大気圧下で４-８時間にわたって蒸留させ、副生成物のメタノールを除去し、反応物の容量を標的とする４６０ｍｌまで減らした。サンプルのＨＰＬＣ分析(目的とする化合物Ａ、ＢおよびＣのピークのＨＰＬＣピーク面積％)により残りの化合物１Ｂが１.０％未満である場合に反応は終了と判断された。
化合物Ｂの量が１％以上であるならば、適量の２-メチル ＴＨＦを加え、標的とする容量まで蒸留を続けた。反応の終了前に標的とする容量に達したならば(約４時間)、３００ｍｌの２-メチル ＴＨＦを該反応物に添加し、蒸留を続けた。反応が終了した後、該反応物を約４０-５０℃に冷却し、真空蒸留下で３２５ｍｌの標的容量に濃縮した。次にトルエン(２１８ｇ(３２５ｍｌ))を約１５分間にわたって添加し、ついで形成した反応スラリーを５０±２℃で１時間撹拌し、次に撹拌しながら１時間４５分にわたって線形にて２０±２℃に冷却した。該スラリーを濾過し、生成物のケーキを２-メチル ＴＨＦおよびトルエン(１：１ 容量／容量)で洗浄した。その湿ケーキを真空下にて４０±５℃で重量が一定となるまで乾燥させ、ラセミ体のTPMA・トリフルオロメタンスルホン酸塩(化合物Ｃ)をオフホワイト色の固体として生成し、約７９％の収率で得た。
スキーム２：(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン(R)-マンデル酸塩の製造
Figure 0007453148000017
種々の実施態様において、ジ-ｐ-トルオイル-D-酒石酸(D-DTTA)を分割剤として用いて(S)-TPMA-D-DTTA塩を生成し、本発明者らはD-DTTAを使用することで動力学的に分割されることを見出した。しかしながら、この実施例のスキーム２は、ジアステレオマーの(R)-マンデル酸を用いる結晶化が熱力学に基づく分離であることを見出した。
TPMA・トリフルオロメタンスルホン酸塩(化合物１Ｃ)(５５５.３ｇ)のメチル tert-ブチルエーテル(ＭＴＢＥ、１６６８ｍｌ)中懸濁液に、１.７７Ｎ水性ＫＯＨ(１０７６ｇ)を添加した。１０分間撹拌した後、そのｐＨをチェックし、１３未満であるならば、少量部の１.７７Ｎ ＫＯＨをそのｐＨが１３以上になるまで添加した。水層と有機層を静置して分離させ、それぞれを別々に集めた。さらなる処理のためにＭＴＢＥ(上部の)有機相の層を保持した。(下部の)水相の層をＭＴＢＥで２回(最初は８３５ｍｌおよび２回目は１５０ｍｌ)抽出し、毎回、有機(ＭＢＴＥ)層を集めた。ＭＴＢＥ層(有機層)を合わせ、２０％ＮａＣｌ水溶液(４９２.９ｇ)で洗浄し、撹拌して相を１０分間静置させた。水層を取り除き、残りのＭＴＢＥ有機層を大気圧下で蒸留させ、反応容量を１.９Ｌの標的レベルにまで減らした。終了後、そのプロセスストリームを約４５℃に冷却し、その温度を３５-４５℃に維持しながら、真空蒸留下で８９０ｍｌの標的とする容量まで濃縮した。真空蒸発後の水含量が約０.３７重量％であることが判明した。次に濾過を行い、ＭＴＢＥ(２０４ｍｌ)の洗浄液を用いて不溶性材料を除去し、そのプロセスストリーム(濾液)をきれいな反応容器に移した。アセトニトリル(２５１２ｍＬ)を加え、３５-４５℃で標的とする８００ｍｌの容量まで真空蒸留を介して溶媒交換を行い、反応器をアセトニトリル(１５０ｍｌ)で洗浄し、プロセスストリームに加えた。次に、必要に応じて、アセトニトリルを、TPMA遊離塩基(化合物Ｄ)のアセトニトリル溶液に添加し、約３３重量％の化合物Ｄを得た。
(R)-マンデル酸(２５０.３ｇ)のアセトン(１８２８ｍｌ)中溶液を４８±２℃の加温に付した。アセトン溶媒はアセトニトリルと置き換え可能である。ついでTPMA遊離塩基のアセトニトリル中溶液(化合物Ｄ(３０２.１ｇ)のアセトニトリル中溶液(９１７.７ｇ))を、反応温度が５１℃より下に維持される速度で、添加した。４８±２℃で約１０分間撹拌した後、そのプロセスストリームを４５℃±２℃に冷却し、１.５ｇの(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩の結晶種を入れた。そのプロセスストリームを４５±２℃で約３０分間保持し、９０分間にわたって２１±２℃に線状に冷却した。４５±２℃で約３０分間保持した後、そのプロセスストリームを４５分間にわたって１０±２℃に線状に冷却した。次に該反応スラリーを１０±２℃で６０分間撹拌し、濾過し、生成物のケーキをアセトン／ＣＨ３ＣＮ(２.３：１重量／重量)の混合液で洗浄した。その湿ケーキを真空下の４０±２℃で重量が一定となるまで乾燥させ、粗(S)-TPMA・(R)-マンデル酸塩(化合物Ｅ)を白色の結晶固体として生成し、約４１％の収率で得た。
スキーム３：(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の再結晶
スキーム３は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩((S)-TPMA (R)-マンデル酸塩)を再結晶する方法を提供する。種々の他の再結晶溶媒が使用され得ると理解すべきである。この実施例のスキーム３はアセトンの使用を提供し、本発明者らはアセトンが十分に高い収率と問題となる不純物の効果的な排除との組み合わせを提供しうることを見出した。種々の実施態様において、アセトンの量は、(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩の還流温度でのアセトン中の溶解度に基づいて選択され、好ましくは、粗(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩を還流温度で溶解するのに必要とされる最低量のアセトンが使用された。種々の実施態様において、溶媒はアセトンの代わりにアセトニトリルであり、ここで(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩は約５２±２℃で溶解する。種々の実施態様において、スキーム３は種子誘発の結晶化を示すものであり、９０分間にわたって４７±２℃から２１±２℃への線状冷却を行い、つづいて２１±２℃で３０分間保持し、つづいて４５分間にわたって１０±２℃に線状冷却に付し、１０±２℃で、好ましくは最低１時間保持する。
Figure 0007453148000018
スキーム２からの粗(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩(化合物Ｅ)(２００.１ｇ)のアセトン(４２０５ｍｌ)中スラリーを約５６℃(アセトンの沸点)への加温に付し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。該溶液を約２０分間にわたって４７±２℃に冷却した後、(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩の結晶種を添加した。そのプロセスストリームを４７±２℃で約３０分間撹拌し、９０分間にわたって２１±２℃まで線状に冷却した。２１±２℃で約３０分間保持した後、該スラリーを４５分間にわたって線状に冷却し、次に１０±２℃で１時間撹拌し、濾過し、生成物のケーキをアセトンで(各々、４０１ｍｌで２回)洗浄した。その湿ケーキを真空下にて約４０±２℃で重量が一定になるまで乾燥させ、(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩(精製された化合物Ｅ)を白色の結晶固体として生成し、約７７％の収率で得た。
スキーム４：(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の結晶フォームAの形成
Figure 0007453148000019
この実施例のスキーム４は、(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHCl((S)-TPMA・HCl)の結晶フォームAとしての反応晶析を提供する。本発明者らは(S)-TPMA・HClが結晶化する場合に、それが２種の異なる形態(多形体)、第１の塊状(block like)結晶(フォームA)および第２の針状晶(フォームB)を示すことを見出した。単結晶のｘ線回折の研究に基づき、本明細書に記載されるように、フォームAは単斜晶系を有し、一方でフォームBは直方晶系を有する。本発明者らは、フォームAがこの実施例の反応条件下で安定した形態であることを見出し、フォームBの形成を回避する方法を見出した。種々の実施態様において、(S)-TPMA・(R)-マンデル酸塩は、最初に遊離塩基に変換され、HClの添加でスラリーを形成する。
スキーム３からの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン(R)-マンデル酸塩(化合物Ｅ)(１００ｇ)のＭＴＢＥ(３０５ｍｌ)中懸濁液に、ＫＯＨ１０％水溶液(１７２.５ｍｌ)を添加した。２０±２℃で１０分間撹拌した後、水層と有機層を分けた。有機ＭＴＢＥ(上部)層をさらなる処理のために確保した。水層のｐＨが１３未満であるならば、少量部のＫＯＨ１０％溶液を添加してそのｐＨを１３まで上げた。水性(下部)層をＭＴＢＥで２回(最初は２０８ｍｌのＭＴＢＥで、次は１５５ｍｌのＭＴＢＥで)逆抽出し、有機層を毎回さらなる処理のために確保した。確保した有機層を合わせ、その合わせた有機層を共沸蒸留に供して水を取り除き、大気圧下で標的とする１４０ｍｌの容量まで蒸留させた。次にプロセスストリームを濾過し、不溶性材料(例えば、水の除去に起因して沈殿した塩)を除去し、濾液をきれいな反応容器に移した。イソプロパノール(７７５ｍｌ)を加え(プロセスストリームの全容量を約１０３０ｍｌとし)、溶媒交換を４５℃未満の温度で真空蒸留を介して行い、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンのイソプロパノール中１６-１９％溶液を得た。
種々の実施態様において、添加されるイソプロパノールの量は、遊離塩基(化合物Ｆ)の重量％濃度を調整して１６-１９％となるように選択された。該反応混合物を２０±２℃に冷却し、ポリッシュ濾過(polish filter)に付し、濾液を７８ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、その濾液をきれいな反応容器に移した。次にHClのイソプロパノール中６％(ｗ／ｗ)溶液(２０１.６ｇ)を該反応容器に４５分間にわたって約２０±２℃で加えた。種々の実施態様において、HClの標的とする量は、遊離塩基(化合物Ｆ)のモル当量と比べて、約１０％過剰であることに留意すべきである。HClは、次のように、まず、１０％を１５分間にわたって添加し、次に３０％を１５分間にわたって添加し、ついで残りを１５分間にわたって加えた。後退曲線インペラを５Ｌのスケールの反応容器中にて１６０ｒｐｍ～２７０ｒｐｍで、約７４０ｍｌのプロセスストリーム容量で用い、明らかな凝集を観察することなく、合理的な大きさの粒子、および粒子分布を生成した。スラリーを形成し、それを２０分間にわたって４０±２℃まで線状に加温させ、４０±２℃で約３０分間保持した。次にそれを２０分間にわたって２０±２℃まで線状に冷却した。２０±２℃で約３０分間撹拌した後、スラリーを濾過し、生成物のケーキをイソプロパノール(最初は８６ｍｌ、次に９２ｍｌ)で洗浄した。該ケーキを真空下の４０±２℃で重量が一定になるまで乾燥させ、(S)-(-)-TPMA・塩酸塩(化合物Ｇ)を白色の結晶固体として生成し、約８４％の収率で得た。
スキーム４の工程４ｂにおいて、低い過飽和発生率をもたらす、ゆっくりとした添加が、所望する塊状(S)-(-)-TPMA・HCl結晶(フォームA)の形成に有利に働き、一方で望ましくない針状晶(フォームB)の発生を減らす。高温もまた、フォームBと比べて塊状結晶のフォームAを形成するのに有利に働く。
実施例１Ａにおいて得られた(S)-(-)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩(化合物Ｇ)の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、図１０において示され、次の特徴を有する：１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)；δ (ｐｐｍ)：２.５３(ｓ，３Ｈ，-ＣＨ３)；２.５-２.８ (ｍ，２Ｈ，-ＣＨ２-)；３.１５-３.３７(２ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２-ＮＨ)；３.７７および４.１３(２ｄｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２-Ｏ)；５.１９(ｄｄ，１Ｈ，Ｏ-ＣＨ-Ｃ＝)；６.９５(ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ＝)；７.４９(ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ＝)；９.１２(ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２ ＋)
実施例１Ｂ：(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩の別の製造
２-(チオフェン-３-イル)エタノール(４０ｇ、０.３１モル)を、メカニカルスターラー、Ｎ２インレットおよびサーモカップルを備えた、１Ｌの反応容器に入れた。Ｎ-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール(３８.８ｇ、０.２８モル)および２-メチルテトラヒドロフラン(６００ｍＬ)を添加した。得られた溶液を約５℃に冷却した。反応温度を２０℃未満に維持しながら、硫酸(１１１.３ｇ、１.１３モル)をゆっくりと添加した。反応物を３５℃までの加温に供し、４時間撹拌した。反応のＨＰＬＣ分析は生成物(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン(TPMA)の約３１％形成を示した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をメチル tert-ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)(３００ｍＬ)で希釈した。混合物を約１０℃に冷却し、反応温度を３０℃未満に維持しながら、２５重量％のＮａＯＨ(５００ｍＬ)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、層を分離させた。水層をＭＴＢＥで２回(１５０ｍＬおよび１００ｍＬ)抽出した。次に有機層を合わせ、蒸留による溶媒の除去を介して濃縮した。ついで濃縮した有機層を０℃に冷却し、トリフル酸(２０ｇ、０.１３モル)を、反応温度を１０℃未満に維持しながら、ゆっくりと添加した。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌した。該スラリーを濾過し、湿ケーキをＭＴＢＥ(２ｘ２０ｍＬ)で洗浄し、真空下で乾燥させてTPMA-トリフルオロメタンスルホン酸塩(１３.０ｇ、収率１３.７５％、純度９７％)を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６) δ ｐｐｍ ２.６２(ｓ，３Ｈ)、２.６４-２.７６(ｍ，２Ｈ)、３.２２(ｄｄ，Ｊ＝１２.９１、９.７８Ｈｚ，１Ｈ)、３.４０(ｄｄ，Ｊ＝１２.９１、２.７４Ｈｚ，１Ｈ)、３.７９(ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５４、８.８０、４.３０Ｈｚ，１Ｈ)、４.００-４.２０(ｍ，１Ｈ)、５.０９(ｄｄ，Ｊ＝９.５９、１.７６Ｈｚ，１Ｈ)、６.９５(ｄ，Ｊ＝５.０９Ｈｚ，１Ｈ)、７.５０(ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈz，１Ｈ)、８.５９(ｂｒｓ，２Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２５.５３、３３.０２、５２.１９、６２.７３、７０.２３、１２４.６２、１２７.５４、１３１.０１、１３４.８７
実施例１Ｃ. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の別の製造
TPMA-トリフルオロメタンスルホン酸塩(１.０ｇ、３.０ミリモル)のＭＴＢＥ(３ｍＬ)中スラリーに、１０％ＫＯＨ(２ｍＬの水中０.２１７ｇ、３.８ミリモル) を添加し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ(２ｘ３ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせ、２０重量％水性ＮａＣｌ(１ｘ２ｍＬ)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン遊離塩基を無色の油(０.４７３ｇ、８６.２％)として得た。これをアセトニトリル(２.４ｍＬ)に溶かし、R-マンデル酸(０.３９２ｇ、２.５ミリモル)のアセトニトリル(２.４ｍＬ)中溶液に添加した。得られた溶液を３８℃に加熱し、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩の結晶(１５ｍｇ)を播種し、３８℃で３０分間撹拌し、室温に、次に１０℃に冷却した。スラリーを１０℃で３０分間撹拌し、濾過した。湿ケーキを冷(１０℃)アセトニトリル(２ｘ１ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて粗(S)-TPMA (R)-マンデル酸塩を白色の固体として得た(０.２９２ｇ、収率３３.７５％、純度９６％、Ｒ：Ｓ異性体の比率 ９.３：９１.７)
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２.４９(ｓ，３Ｈ)、２.５７-２.７９(ｍ，２Ｈ)、３.００-３.１７(ｍ，２Ｈ)、３.６９(ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６４、８.９０、４.５０Ｈｚ，１Ｈ)、４.０８(ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３５、５.４８、３.５２Ｈz，１Ｈ)、４.６６(ｓ，１Ｈ)、４.８９-５.０７(ｍ，１Ｈ)、６.９１(ｄ，Ｊ＝４.７０Ｈｚ，１Ｈ)、７.１３-７.３２(ｍ，３Ｈ)、７.３６-７.４４(ｍ，３Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ(１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ ｐｐｍ ２５.６３、３３.７２、５３.４２、６２.７０、７１.２６、７３.２０、１２４.２３、１２６.３６、１２６.４２、１２７.２９、１２７.５２、１３２.４８、１３４.２４、１４２.８５、１７４.７８
実施例２：(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHClのフォームAの結晶の粒径分布の調整
一連の実験は、方法を開発し、(S)-(-)-TPMA・HClのフォームAの結晶の種々の粒径分布を提供するために、種々の形態の反応性再結晶化(例えば、実施例１Ａのスキーム４)について行われた。反応条件は、この実施例２における記載のように修飾されることを除いて、スキーム４に関して実施例１Ａに記載される条件と実質的に同じであった。
この実施例２のＰＳＤデータは、溶媒中に分散したサンプルをレーザー回折粒径測定に付すことで得られた。図７Ａ、７Ｂ、８Ａ、８Ｂおよび８Ｃのデータは、Malvern Mastersizer 2000アナライザーを用いて得られ、図９ＡのデータはHoriba LA-920レーザー回折粒径アナライザーを用いて得られた。粒径およびＤ(４,３)、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０等の値はすべてマイクロメータ(μｍ)で表され、すべての分布は粒径の関数として容量％で示される。
(S)-TPMA・HClサンプルを、スパン(Span)(登録商標)-８５(ソルビタントリオレエート)およびヘキサンの溶液に分散させた。この実施例において、分散剤の溶液はスパン(登録商標)-８５(２ｇ)のヘキサン(１リットル)中溶液であり、ヘキサン中０.２％(ｗ／ｖ)スパン(登録商標)-８５溶液を製造した。サンプルはすべて、分散剤の溶液に添加する前に＃３０のメッシュスクリーンに通して緩やかに篩に付した。
分析用の懸濁した溶液は、約５ｍＬのヘキサン中０.２％スパン(登録商標)-８５の分散剤の溶液を１.５～３ｇの篩に付した(S)-TPMA・HClサンプルに添加し、その溶液を全ての固体が湿潤するまで該溶液をゆっくりとかき混ぜることで製造された。次にヘキサン中０.２％スパン(登録商標)-８５の分散剤の溶液(３５ｍＬ)を加え、５００ｒｐｍに設定したインペラで測定する前に、少なくとも１分間にわたって該溶液を混合し、上記した懸濁した溶液を製造した。(S)-TPMA・HClサンプルの実際の量は、その中に分散剤の溶液を添加し、２～３ｍＬの得られた懸濁した溶液が装置の使用によって測定される時にレーザー減衰率が１０％と２０％の間になるように、実験で決定され、調整された。
測定の前に、装置を配置し、バックグラウンドを測定し、２～３ｍＬの懸濁した溶液を測定用の装置のサンプルセルに移した。
図７Ａ、７Ｂ、８Ａ、８Ｂおよび８Ｃのデータは、マルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)2000アナライザーを用いて得られ、表６はこの実施例において使用されたMalvern Mastersizer 2000アナライザーの機器設定についてさらに詳細に記載する。対応する設定および同様の設定が、図９Ａのデータ、具体的にはアイソパー(Isopar)Ｇ中３％レシチンを用いてHoriba LA-920で生じたＰＳＤデータを獲得するのに使用されるHoriba LA-920レーザー回折粒径アナライザーにも用いられた。
表６
マルバーン・マスターサイザー２０００アナライザー装置の設定
Figure 0007453148000020
過飽和の発生率の調節
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム４における化合物Ｆの溶液)は、イソプロパノール(ＩＰＡ)中HClを添加することにより(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付され、過飽和の(S)-(-)-TPMA・HClを形成し、結晶化が起こった。図６Ａおよび６Ｂは種々の６％HCl／ＩＰＡの添加プロフィールを示し、表７にも要約される。図６Ａおよび６Ｂの添加プロフィールについて得られたＰＳＤを測定し、各々、図７Ａおよび７Ｂに示す。表８は図７Ａおよび７Ｂにおいて示されるＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメータを提供する。
過飽和に関与する試薬(ＩＰＡ中HCl)の対数関数的(logarithmic-like)添加がフォームAの結晶の形成に有利に働き、よりゆっくりした添加速度がより大きな中央粒径およびＰＳＤにより狭いスパンをもたらすことが判明した。
表７
ＨＣＬ ＩＰＡ溶液の添加プロフィール
Figure 0007453148000021
 表８
添加プロフィールについての粒径分布パラメータ
Figure 0007453148000022
温度による調整
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム４における化合物Ｆの溶液)は、イソプロパノール(ＩＰＡ)中HClを２種の温度、２５℃および４０℃で添加することにより(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付された。表９はこれら２種の温度で測定したＰＳＤデータの種々のＰＳＤパラメータを提供する。
温度の上昇は(S)-(-)-TPMA・HClのフォームA結晶の粒径の中央値および平均値を増加させるが、昇温はまたＰＳＤのスパンも増大させることが判明した。
表９
種々の温度についての粒径分布パラメータ
Figure 0007453148000023
遊離塩基の濃度による調整
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム４における化合物Ｆの溶液)は、イソプロパノール(ＩＰＡ)中HClを３種の出発濃度、すなわち１０.８％、１３.０％および１５.２％の(S)-(-)-TPMA遊離塩基に添加することにより、(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付された。表１０は図８Ａ-８Ｃにて示される測定されたＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメータを提供し；ここで、図８Ａは１５.２％の(S)-(-)-TPMA遊離塩基の濃度でのＰＳＤデータを示し、図８Ｂは１３.０％の(S)-(-)-TPMA遊離塩基の濃度でのＰＳＤデータを示し、図８Ｃは１０.８％の(S)-(-)-TPMA遊離塩基の濃度でのＰＳＤデータを示す。
(S)-(-)-TPMA遊離塩基の出発濃度を上げると、中央粒径およびＰＳＤスパンが両方共に下がり、(S)-(-)-TPMA遊離塩基の出発濃度を下げると、中央粒径およびＰＳＤスパンが両方共に上がることが判明した。
表１０
種々の遊離塩基濃度についての粒径分布パラメータ
Figure 0007453148000024
水含有量による調整
(S)-(-)-TPMA遊離塩基を含有する溶液(例えば、スキーム４における化合物Ｆの溶液)は、イソプロパノール(ＩＰＡ)中HClを、２％-５.５％の範囲にある水含有量(すなわち、核形成前の水含有量)の異なる(S)-(-)-TPMA遊離塩基の溶液に添加することにより、(S)-(-)-TPMA・HCl塩の結晶形態として反応性の再結晶化に付された。表１１は示唆される水含有量について測定されたＰＳＤデータの様々なＰＳＤパラメータを提供する。
水分含量の増加は、一般に、結果として、中央粒径を大きくするが、ＰＳＤのスパンを縮めることが判明した。
表１１
種々の水分含量についての粒径分布パラメータ
Figure 0007453148000025
反応プロセスによる調整
反応性の再結晶化は、２種の異なるプロセス、(ｉ)核形成の間に(例えば、スキーム４の工程４ｂの間に)、超音波を反応混合物に適用するプラグフローリアクター(Plug Flow Reactor、ＰＦＲ)工程を利用するプロセス１；および(ｉｉ)懸濁液の混合および混合した生成物の除去(mixed suspension and mixed product removal、ＭＳＭＰＲ)を含む多段階の工程を含むプロセス２、によって行われた。
プロセス１およびプロセス２の下で反応性の再結晶化に使用される化学、例えば、化合物、濃度および化学量論は、実施例１Ａのそれと実質的に同じであった(プロセス１およびプロセス２を実施例１Ａのスキーム４において種々の濃度の(S)-(-)-TPMA遊離塩基(化合物Ｆ)の溶液で開始する)。
プロセス１の下での反応性の再結晶化は次のように行われた。(S)-(-)-TPMA遊離塩基の溶液およびHCl／ＩＰＡの溶液を、蠕動ポンプを用いて別個のフィードストリームとして、Ｔｅｅミキサーを介してチュービングクリスタライザーに、温度(例えば、４０℃に)および滞留時間を制御して供給し、スキーム４の工程４ｂを行った。結晶化が、Ｔｅｅでの接触後に、チュービングを介して流れるプロセスストリームとして起こった。Ｎ２注入システムを両方のフィードストリームと結合させ、ガスの定期的な導入を可能とした。Ｔｅｅミキサーの後の、アウトプット溶液を、所望する滞留時間に応じて、所定の長さの管状コイル(１／８インチのＰＦＡ管類)に通した。滞留時間が約２.５分間の場合、３.５ｍのコイル長を用い、滞留時間が約５分間の場合、７ｍのコイル長を用いた。そのコイルの温度調節は、その中にＴｅｅ、各々が約１０ｃｍのインプットストリームチューブ、およびコイルを浸した、水浴を用いてなされ、ソニケーションはプロセスフローの間に水浴を超音波処理に付すことで達成された。
プロセス２の下での反応性の再結晶化は次のように行われた。多段階のＭＳＭＰＲプロセスは、出発材料を第１反応容器(第１段階晶析装置)に持続してポンプ供給し、第１反応容器から第２反応容器(第２段階晶析装置)に持続してポンプ供給し、第２反応容器から第３反応容器(第３段階晶析装置)に持続してポンプ供給し、第３反応容器から生成物を受容する容器に持続してポンプ供給する、３段階のプロセスストリームを利用した。操作容量および反応条件は、プロセスの間にて定常状態を維持し、各反応容器は撹拌された。
出発材料の(S)-(-)-TPMA遊離塩基のイソプロパノール溶液およびイソプロパノール中１３％HCl溶液を、設定したフロー速度で第１段階にポンプ供給し、各段階での滞留時間および(S)-(-)-TPMA遊離塩基のHClに対する割合を調節した。懸濁液を第１段階晶析装置から第２段階晶析装置に移し、３７％のHClイソプロパノール溶液を該第２段階晶析装置にポンプ供給した。懸濁液を第２段階晶析装置から第３段階晶析装置に移し、残り(５０％)のHClイソプロパノール溶液を該第３段階晶析装置にポンプ供給した。ポンプ供給は蠕動ポンプで行われた。各段階での種々のフロー条件および他の条件を表１２にて要約する。
表１２
ＭＳＭＰＲ段階条件およびパラメータ
Figure 0007453148000026
表１３は、図９Ａで示される測定したＰＳＤデータの種々のＰＳＤパラメータを提供し；図９Ｂおよび９Ｃは、各々、プロセス２およびプロセス１によって得られる(S)-(-)-TPMA・HClの結晶フォームAのＳＥＭ画像を表す。
過飽和の工程の間に超音波処理を行い、中央の粒径が小さく、許容できるＰＳＤスパンのＰＳＤが提供されることが判明した。加えて、過飽和の工程の間の超音波処理が、(S)-(-)-TPMA・HClの塊状結晶形態(フォームA)の主たる形成に有利に働き、針状形態(フォームB)の回避を促進することが判明した。
表１３
Figure 0007453148000027
種々の実施態様において、本発明の結晶形態は、いくつかの有利な物理特性を有する。例えば、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Ａの結晶形態は、実質的に非吸湿性であり、種々の実施態様において、動的水蒸気吸着測定装置(dynamic vapor sorption、ＤＶＳ)で測定されるように、２５℃の０～９０％の相対湿度でスキャンすると、水分収着等温線において約０.２％未満の、好ましくは約０.１％未満の最大質量変化を示した(例えば、図５を参照のこと)。
本発明の種々の実施態様は、結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Ａを、高キラル純度および高化学純度にて提供することを認識すべきである。
種々の実施態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Ａのエナンチオマーとして実質的に純粋な結晶形態を提供する。例えば、種々の実施態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約９０％より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約１０％未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約９５％より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約５％未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約９７％より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約３％未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約９９％より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約１％未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約９９.５％より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約０.５％未満で含有するか、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約９９.７％より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約０.３％未満で含有するか、または(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約９９.９％より多く、(R)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を約０.０１％未満で含有する、(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの結晶形態を提供する。
種々の実施態様において、本発明は、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Ａの実質的に化学的に純粋な結晶形態を提供する。例えば、種々の実施態様において、本発明は、化学純度が約８０％よりも大きいか、化学純度が約９０％よりも大きいか、化学純度が約９５％よりも大きいか、化学純度が約９７％よりも大きいか、化学純度が約９９％よりも大きいか、化学純度が約９９.５％よりも大きいか、化学純度が約９９.７％よりも大きいか、または化学純度が約９９.９％よりも大きい、結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Ａを提供する。種々の実施態様において、残留溶媒が約８０００ｐｐｍ未満であるか、残留溶媒が約６０００ｐｐｍ未満であるか、残留溶媒が約４０００ｐｐｍ未満であるか、残留溶媒が約２０００ｐｐｍ未満であるか、残留溶媒が約１０００ｐｐｍ未満であるか、残留溶媒が約８００ｐｐｍ未満であるか、残留溶媒が約５００ｐｐｍ未満である、結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の多形体Ａが提供される。
種々の態様において、本発明は、(S)-TPMA・HCl、および／またはその結晶形態、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、製剤および組成物を提供する。
種々の実施態様において、該組成物は、既知および確立された業務に従って、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を用いて処方される。かくして、種々の実施態様において、該組成物は、例えば、液剤、散剤、エリキシル、注射液、または懸濁液として処方される。薬理学的に活性な成分が不活性な固形希釈剤と混合されている、経口用製剤が好ましく、例えば、錠剤、カプレットまたはカプセルとして提供されてもよい。錠剤はまた、造粒剤および崩壊剤を含んでもよく、被覆されても、されなくてもよい。局所用製剤は、例えば、局所用溶液、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、パッチ、散剤、固体、スポンジ、テープ、ベーパー、ペーストまたはチンキとして提供されてもよい。
種々の実施態様において、本明細書では、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物であって、(S)-TPMAの量が、遊離塩基に基づいて、約１０ｍｇと約１２０ｍｇとの間にある、組成物が提供される。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約３０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１００ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約３０ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約５０ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約７５ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの量は、遊離塩基に基づいて、約１００ｍｇである。
種々の実施態様において、本発明は、(S)-TPMA・HClおよび1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物であって、(S)-TPMA・HClの量が約３０ｍｇと約１２０ｍｇとの間にあり、種々の実施態様において、好ましくは約３０ｍｇと約９０ｍｇとの間にある、組成物を含む。
種々の実施態様において、本明細書では、(S)-TPMA・HCl、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物であって、(S)-TPMA・HClの量が、遊離塩基に基づいて、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇである、組成物が提供される。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約３０ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１００ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約３０ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約５０ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約７５ｍｇである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClの量は、遊離塩基に基づいて、約１００ｍｇである。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを含む組成物が固形経口剤形として処方される。(S)-TPMA・HClを含む組成物の全量が、一回の投与単位形、例えば単回錠剤、カプセル等で提供される必要がないことを認識すべきである。種々の実施態様において、組成物は、例えば、２個の投与単位形を投与することで望ましい量の(S)-TPMA・HClの投与がもたらされるような、投与単位形にて提供されることが好ましい。
活性成分((S)-TPMA・HClおよびその結晶性形態)を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適するいずれの形態であってもよい。例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシルは経口投与に適する形態である。経口的に用いることを意図とする組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、1つ以上の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含有しうる。
種々の実施態様において、本発明の組成物は、対象に経口投与されるために処方され；種々の好ましい実施態様において、組成物は固形経口剤形にて提供される。種々の実施態様において、該固形経口剤形は錠剤を含む。
種々の実施態様において、活性成分を、錠剤を製造するのに適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と一緒に混合して含有する錠剤が提供される。これらの賦形剤は、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性な希釈剤；トウモロコシ澱粉またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、澱粉、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたは澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は被覆されていなくてもいいし、既知の技法で被覆されてもよい。
錠剤の製造においては、取り扱いを容易にし、見た目を良くし、安定性を改善し、投与後の薬物の血流へのデリバリーを補助するために、製剤中に賦形剤を配合することがほぼ例外なく要求される。これらのおそらくは不活性である成分、ならびに利用される製造方法は、薬物の吸収または生物学的利用能に影響を与えることが多い。従って、薬物をデリバリーする目標および活性成分の治療効果が軽減されないように、添加剤および製造方法を選択および評価するのに注意しなければならない。薬物の溶解度および他の物理化学的特性は、固形剤形からのその生理学的効果に影響を与える。重要な物理化学的特性は、その粒子の大きさ、粒子が非晶質または結晶であるかどうか、粒子が溶媒和されているか、されていないか、およびその多形体を包含する。臨床的に効果的な他の製剤が得られた時でも、所定のバッチにおける投与単位間での変動、ならびにバッチ間の差異は、薬理学的に許容できない成果をもたらし得る。
種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約２～約８０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約５～約７５％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約４０～約８０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約５０～約８０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約６０～約８０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。いくつかの実施態様において、その量は約７０％ｗ／ｗである。
種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５，or 約８０ ％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約１０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約２０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約４０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約５０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約６０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約７０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩を約２.４％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの間の範囲にて含み、種々の好ましい実施態様において、約１０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む錠剤の製剤が提供される。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約２～約８０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約５～約７５％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約５～約５０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約５～約４０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約１０～約４０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約１０～約４０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む製剤が提供される。
種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約１０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約２０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約２５％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約３０％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。種々の実施態様において、(S)-TPMA・HClを、遊離塩基に基づいて、約３５％ｗ／ｗの量にて含む製剤が提供される。
いくつかの実施態様において、製剤は錠剤である。いくつかの実施態様において、製剤は充填剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、製剤は崩壊剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、製剤は滑沢剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、製剤はコーティング剤をさらに含む。
；
種々の実施態様において、本明細書において提供される錠剤は：(ｉ)(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約１０～約４０％ｗ／ｗの間の範囲にて；(ｉｉ)充填剤；(ｉｉｉ)崩壊剤；(ｉｖ)滑沢剤；および所望により(ｖ)流動促進剤を含む、コアを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は：(ｉ)ポリマーコーティング系としてのマトリックス；および所望により1つ以上の(ｉｉ)漂白剤および着色剤、(ｉｉｉ)艶だし剤、および(ｉｖ)例えば、種々の錠剤の色を市場のニーズに合わせて提供するのに他の着色剤を含む、コーティング剤を含む。
いくつかの実施態様において、(S)-TPMAの医薬的に許容される塩は(S)-TPMA・HClである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・HClはフォームAまたはフォームBである。いくつかの実施態様において、本明細書において、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、約２～約８０％ｗ／ｗの間の範囲にて含む、製剤であって、該(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩がフォームAまたはフォームBである、製剤が提供される。
いくつかの実施態様において、充填剤は、微結晶セルロース、マンニトールまたはその組み合わせである。いくつかの実施態様において、崩壊剤は澱粉グリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施態様において、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施態様において、ポリマーコーティング系は(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース(ＨＰＭＣ)／ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)である。いくつかの実施態様において、漂白剤および着色剤は二酸化チタンである。いくつかの実施態様において、艶だし剤はカルナウバロウである。
種々の実施態様において、本発明の錠剤は：(ａ)(ｉ)(S)-TPMA・塩酸塩を約２.４％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの間の範囲にて、種々の実施態様において、約１０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの間の範囲にて；(ｉｉ)微結晶セルロースおよびマンニトールを充填剤として；(ｉｉｉ)澱粉グリコール酸ナトリウムを崩壊剤として；(ｉｖ)ステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として；所望により(ｖ)コロイド状二酸化ケイ素(必要に応じて)を流動促進剤として、含むコア；および(ｂ)(ｉ)(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース(ＨＰＭＣ)／ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)マトリックスをポリマーコーティング系として；および所望により1つ以上の(ｉｉ)二酸化チタンを漂白剤および着色剤としって、(ｉｉｉ)カルナウバロウを艶だし剤として、および(ｉｖ)例えば、種々の錠剤の色を市場のニーズに合わせて提供するのに他の着色剤を含む、コーティング剤を含む。種々の好ましい実施態様において、各成分の濃度は、促進および長期条件で貯蔵された後の粉末流動性、打錠性および錠剤安定性に基づいて、選択される。
いくつかの製剤では、錠剤にマイクロクラッキングが観察された。これは、圧縮プロセスを変更すること、例えば、ダイの中の圧縮位置を変えることにより対処された。製剤からコロイド状二酸化ケイ素(Cabosil)を除外し、微結晶セルロース(ＭＣＣ)：マンニトールの割合を上げることによって押出力を下げることができる。いくつかの実施態様において、製剤はコロイド状二酸化ケイ素を含まず、ＭＣＣ：マンニトールの割合は約５：１である。ＡＰＩと、オパドライ(Opadry)０３Ｆ１１００００(グリーン)、オパドライ０３Ｆ１８００１１(ホワイト)、オパドライＩＩ８５Ｆ１８４２２(ホワイト)、コポビドン、クロスポビドンまたはフマル酸ステアリルナトリウムとの二元混合物(１：１)が、密閉したガラスバイアル中にて６または９ヶ月間にわたって４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した場合に、安定していることが分かった。二元賦形剤の適合性データに基づいて、これらの賦形剤は潜在的に錠剤の製剤に使用され得る。ＡＰＩとコロイド状二酸化ケイ素との二元混合物(１:１)は、４０℃／７５％ＲＨで２週間経過後でも安定していない。
いくつかの実施態様において、製剤はコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの実施態様において、該製剤はマンニトールを含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの実施態様において、該製剤はマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。
いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩はフォームAまたはフォームBである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩はフォームAである。いくつかの実施態様において、(S)-TPMA・塩酸塩はフォームBである。
種々の態様において、(S)-TPMAを含む固形経口剤形を製造する方法が提供される。種々の実施態様において、例えば、直接圧縮するか、乾燥造粒することによって錠剤を形成する方法が提供される。
実施例３：錠剤の形成および製造
(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤は乾燥工程を用いることによって製造された。２５ｍｇの錠剤には直接圧縮が使用され、有効性成分含量が５０、７５および１００ｍｇでは、乾燥造粒に付し、つづいて圧縮させる操作が使用された。いくつかの実施態様において、ＡＰＩは賦形剤とブレンドする前に粉砕される。２５ｍｇの錠剤含量の組成を表１４において要約し、５０、７５および１００ｍｇの錠剤含量の組成を表１５Ａ、表１５Ｂ、表１５Ｃおよび表１５Ｄにて要約し；それらはコア錠剤と該コアを塗布されるコーティング剤を含む。これらの表において被覆錠の色相として黄色が挙げられるが、錠剤の色相は、例えば、ポリマーコーティング系は変更しないままで、市場のニーズに基づいて変更され得ることを理解すべきである。遊離塩基の量に基づいて、すなわち化合物の(S)-TPMA・塩酸塩中の有効性成分含量が２５ｍｇの(S)-TPMAでは、微結晶セルロース、マンニトールおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを、個々に、＃３０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を５００回転まででブレンドした。いくつかの例においては、混合物を３００回転まででブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンダーに入れ、該混合物をさらに７５回回転させてブレンドした。次に該ブレンドを標的とする３００ｍｇの錠剤量の錠剤に圧縮した。次に錠剤をオパドライ２０Ａ１２０００６イエロー、オパドライ２０Ａ１８４０７ホワイトまたはオパドライ２０Ａ１１０００８グリーン(ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース)で被覆し、乾燥させた後にカルナウバロウを該錠剤に塗布した。
有効性成分含量(遊離塩基の量に基づく)が２５ｍｇよりも大きい場合、顆粒内ブレンドは、個々に＃３０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、低せん断ブレンダーに入れられた、(S)-TPMA・塩酸塩、微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを含む。該混合物を５００回転まででブレンドした。いくつかの例においては、混合物を３００回転まででブレンドした。いくつかの例においては、混合物を２５０回転まででブレンドし、ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、該ブレンダーに入れ、該混合物をさらに７５回回転させてブレンドした。次に顆粒内ブレンドをリボンに乾燥造粒させ、顆粒に製粉した。
標的とする錠剤の含量に応じて、乾燥造粒させた後に、圧縮する前に、異なる量の顆粒を用いて顆粒外賦形剤とブレンドした。最終ブレンドは、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素(７５および１００ｍｇについてのみ)およびステアリン酸マグネシウムを含んだ。いくつかの例において、最終ブレンドはコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの実施態様において、最終ブレンドはマンニトールを含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム)。いくつかの例において、最終ブレンドはマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素を含まない(例えば、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)。遊離塩基に基づいて、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇの含量の(S)-TPMA・塩酸塩は、コロイド状二酸化ケイ素と一緒か、無しで最終ブレンドより、あるいはマンニトールと一緒か、無しで最終ブレンドより製造できる。微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素は、個々に、＃３０メッシュスクリーンに通して篩に掛けられるか、または微結晶セルロース(コロイド状二酸化ケイ素についてのみ)と一緒に篩に掛けられ、ブレンドするための(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒と一緒に低せん断ブレンダーに入れられた。混合物を２５０回回転させてブレンドした。顆粒外ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュスクリーンに篩に掛け、ブレンダーに入れた。次に該混合物を７５回回転させてブレンドし、ついで標的とする錠剤量が３００ｍｇの錠剤に圧縮した。次に錠剤をオパドライ２０Ａ１２０００６イエロー、オパドライ２０Ａ１８４０７ホワイトまたはオパドライ２０Ａ１１０００８グリーン(ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース)で被覆し、乾燥させた後、カルナウバロウを該錠剤に塗布した。
有効性成分含量(遊離塩基の量に基づき)が２５ｍｇよりも大きい場合、(S)-TPMA・塩酸塩を含む顆粒内ブレンド、微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを、個々に、＃３０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、低せん断ブレンダーに入れた。いくつかの例では、造粒前に(S)-TPMA・塩酸塩を粉砕した。該混合物を３００回回転させてブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンダーに入れ、該混合物をさらに７５回回転させてブレンドした。次に該顆粒内ブレンドを乾式造粒に付してリボンにし、顆粒に粉砕した。乾燥造粒に付した後、該顆粒および顆粒外賦形剤を圧縮する前にブレンドした。最終ブレンドは、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含んだ。５０ｍｇおよび７５ｍｇの場合も顆粒外賦形剤としてマンニトールを含有した。微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムを＃３０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンドするために(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒と一緒に低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を３００回回転させてブレンドした。顆粒外ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、該ブレンダーに入れた。次に該混合物を７５回回転させてブレンドし、ついで標的とする錠剤の重量が３００ｍｇの錠剤に圧縮した。次に該錠剤をオパドライ２０Ａ１２０００６イエロー、オパドライ２０Ａ１８４０７ホワイトまたはオパドライ２０Ａ１１０００８グリーン(ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース)で被覆し、乾燥させた後にカルナウバロウを該錠剤に塗布した。
２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇの４種すべての有効性成分含量について、通常のブレンドを用い、重量が、各々、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇおよび３００ｍｇの錠剤を製造することができる。例えば、(S)-TPMA・塩酸塩、微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを個々に＃３０メッシュのスクリーンに通して篩に掛けた顆粒内ブレンドを低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を３００回回転させてブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンダーに入れ、該混合物をさらに７５回回転させてブレンドした。次に該顆粒内ブレンドを乾式造粒に付してリボンにし、顆粒に粉砕した。乾燥造粒に付した後、該顆粒および顆粒外賦形剤を圧縮する前にブレンドした。最終ブレンドは、(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒、微結晶セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含んだ。微結晶セルロースおよび澱粉グリコール酸ナトリウムを＃３０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、ブレンドするために(S)-TPMA・塩酸塩の顆粒と一緒に低せん断ブレンダーに入れた。該混合物を３００回回転させてブレンドした。顆粒外ステアリン酸マグネシウムを＃６０メッシュのスクリーンに通して篩に掛け、該ブレンダーに入れた。次に該混合物を７５回回転させてブレンドした。該ブレンドを、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇの錠剤の有効性成分含量について、各々、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇおよび３００ｍｇの錠剤に圧縮することができる。言い換えれば、異なる有効性成分含量の(S)-TPMA・塩酸塩は、対応する量のブレンドを適用し、それらを打錠することによって、
同じ成分を有する単一のブレンドから製造され得る。例えば、表１５Ｃおよび表１５Ｄを参照のこと。
表１４
有効性成分含量が２５ｍｇの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤の例示としての組成物
Figure 0007453148000028
 表１５Ａ
有効性成分含量が５０、７５および１００ｍｇの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤の例示としての組成物
Figure 0007453148000029
 注記：５０ｍｇの有効性成分含量について、表１５Ａにあるように、同様のバッチをコロイド状二酸化ケイ素(カーボジル)に関して製造した。また、７５および１００ｍｇの有効性成分含量のバッチも表１５Ａにあるようにカーボジルを含めないで製造した。
表１５Ｂ
有効性成分含量が５０、７５および１００ｍｇの(S)-TPMA・塩酸塩の錠剤のさらなる例示としての組成物
Figure 0007453148000030
 表１５Ｃ
通常のブレンド製剤
Figure 0007453148000031
 表１５Ｄ
通常のブレンドを用いて製剤を圧縮するための錠剤製剤の組成物
Figure 0007453148000032
ポリマーコーティング系の量は実際には表１５Ｄに示される推定値である。より低重量の錠剤が製造される場合、実際の量は変更され、被覆されてもよい。同様にして、艶だし剤の量も実際には推定値である。より低重量の錠剤が製造される場合、実際の量は変更され、被覆かつワックス／艶だしに供される。
実施例４-８および１２のＸＲＰＤ分析を、Ｃｕ照射を用いる、デスクトップＸ線回折装置のMiniFlex II(Rigaku)を利用して行った。チューブの電圧および電流量を、各々、３０ｋＶおよび１５ｍＡに設定した。散乱スリットを１.２５°で固定し、受光スリットを０.３ｍｍで固定した。回折される照射をＮａＩシンチレーション検出装置で検出した。３～４５°２θを０.０２-０.０５°のステップサイズにて１.０°／分でθ-２θの連続的スキャンを用いた。データを集め、ジェイド(Jade)８.５.４を用いて分析した。各サンプルは、分析用に、それを低バックグラウンドの丸い０.１ｍｍのインデントサンプルホルダーに置くことによって製造された。
実施例４-８についてのＤＳＣ分析をティ・エイ・インスツルメント(TA Instrument)のＱ１００示差走査熱量測定装置を用いて行った。各サンプルはクリンプ蓋を備えたアルミニウム製パンで分析した。各サンプルを、５０ｍＬ／分の窒素パージの下で、２５℃の室温から２００-３００℃の最終温度まで１０℃／分の加熱速度で加熱した。サンプルの大きさは１.６から８.０ｍｇの範囲にあった。
実施例４-８についての電量滴定による水分含量の分析は、水分含量を測定するために、エー・エム・サイエンティフィック・アクアスター(EM Scientific Aquastar)Ｃ３０００滴定装置を用いて行われた。サンプルの大きさは１８ｍｇ～１３４ｍｇの範囲に及んだ。
実施例４-８についてのＤＶＳ水分吸着等温線はＶＴＩ ＳＧＡ-１００シンメトリックベーパーソープションアナライザー(VTI SGA-100 Symmetric Vapor Sorption Analyzer)を用いて作成された。分析は、平衡基準が５分間または最大１８０分間で０.００００重量％の変化である、２５℃で乾燥させる前分析を包含した。平衡基準は各ＲＨ工程で５分間または１８０分間にて０.０１重量％未満の変化であった。温度を２５℃で固定し、相対湿度の工程(２５％～９５％～２５％)は５％増加であった。各サンプルについて分析を連続分析にて繰り返した(サンプルは分析装置より除去されなかった)。サンプルの大きさは１４ｍｇ～７３ｍｇの範囲に及んだ。
実施例４：(S)-TPMA・R-マンデル酸塩
(S)-TPMA・R-マンデル酸塩の結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、電量滴定およびＤＶＳを用いて分析された。図１１はＸＲＰＤを示し、表４は一覧のピークを提供する。
表４．(S)-TPMA・R-マンデル酸のＸＲＰＤ(図１２)のピークリスト
Figure 0007453148000033
Figure 0007453148000034
図１２で示されるＤＳＣは、開始温度が１２７℃で、１２９℃にて吸熱ピークを有することを示す。電量滴定によって測定される水分含量は０.０３％水であった。該ＴＧＡを図１３に示す。
実施例５：(S)-TPMA・L-酒石酸塩
(S)-TPMA・L-酒石酸塩の結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、電量滴定およびＤＶＳを用いて分析された。図１４はＸＲＰＤを示し、表５は一覧のピークを提供する。
表５． (S)-TPMA・L-酒石酸塩ＸＲＰＤ(図１４)のピークリスト
Figure 0007453148000035
Figure 0007453148000036
図１５で示されるＤＳＣは、開始温度が１４９℃で、１５２℃にて吸熱ピークを有することを示す。電量滴定によって測定される水分含量は０.０７％水であった。該ＤＶＳを図１６に示す。
実施例６：(S)-TPMA・D-酒石酸塩
(S)-TPMA・D-酒石酸塩の結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、電量滴定およびＤＶＳを用いて分析された。３種の結晶形態：形態ＤＡ、形態ＤＢおよび形態ＤＣが観察された。図１７は形態ＤＡのＸＲＰＤを示し；表６Ａは一覧のピークを提供する。図１８は形態ＤＢのＸＲＰＤを示し；表６Ｂは一覧のピークを提供する。図１９は形態ＤＣのＸＲＰＤを示し；表６Ｃは一覧のピークを提供する。形態ＤＡ、ＤＢおよびＤＣのＸＲＰＤパターンは、独特で純粋な多形体を示さないかもしれず、形態の混合物であり得る。
表６Ａ． (S)-TPMA・D-酒石酸塩のＸＲＰＤ(図１７)ピークリスト
Figure 0007453148000037
Figure 0007453148000038
 表６Ｂ． (S)-TPMA・D-酒石酸塩のＸＲＰＤ(図１８)ピークリスト
Figure 0007453148000039
Figure 0007453148000040
 表６Ｃ． (S)-TPMA・D-酒石酸塩のＸＲＰＤ(図１９)ピークリスト
Figure 0007453148000041
Figure 0007453148000042
図２０で示される形態ＤＡのＤＳＣは、開始温度が１６８℃で、１７０℃にて吸熱ピークを有することを示す。図２１で示される形態ＤＢのＤＳＣは、開始温度が１０７℃で、１１１℃にて吸熱ピークを有することを示す。図２２で示される形態ＤＣのＤＳＣは、開始温度が１５８℃で、１６０℃にて吸熱ピークを有すること、および開始温度が１８３℃で、１８５℃で吸熱ピークを有することを示す。
を示す。
電量滴定によって測定される水分含量は、形態ＤＡでは０.１２％であり、形態ＤＢでは０.０９％水であり、形態ＤＣでは０.０６％であった。形態ＤＡについてのＤＶＳを図２３に示す。
実施例７：(S)-TPMA・メシル酸塩および(S)-TPMA・L-リンゴ酸
メシル酸塩が多形実験にて観察され、ＤＶＳを用いて分析された。図２４はＤＶＳを示す。
L-マレイン酸塩が多形実験において観察され、ＤＶＳを用いて分析された。図２５はＤＶＳを示す。
実施例８：(S)-TPMA・ベシル酸塩
(S)-TPMA・ベシル酸塩の結晶形態は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、電量滴定およびＤＶＳを用いて分析された。フォームBＡが観察された。図２５はＸＲＰＤを示し、表８はフォームBＡの一覧のピークを提供する。
表８． (S)-TPMA・ベシル酸塩のフォームBＡのＸＲＰＤ(図２５)ピークアウト
Figure 0007453148000043
Figure 0007453148000044
図２６で示されるＤＳＣは、開始温度が１４１℃で、１４２℃にて吸熱ピークを有することを示す。電量滴定によって測定される水分含量は０.０３％水であった。該ＤＶＳを図２７に示す。
実施例９：固相安定性の研究
(S)-TPMA・HClおよび(S)-TPMA・ベシル酸塩の固形サンプル(各約２５ｍｇ)を４ｍｌの透明なホウケイ酸ガラスのスクリュー型キャップのバイアルに入れた。サンプルを４０℃／７５％ＲＨで貯蔵し、２７日間貯蔵した後にＡＲ＆Ｄで分析した。
結果は、親ピークの面積または不純物の面積％においてHCl塩またはベシル酸塩のいずれにおいても変化のないことを示す。表９にて結果に言及する。
表９． HClおよびベシル酸塩についての固体状態安定性結果
Figure 0007453148000045
 HClおよびベシル酸塩は、４０℃／７５％ＲＨで２７日間経過した後に、固体の状態にて安定している。不純物１は：
Figure 0007453148000046
 である。
実施例１０：水性系における溶解度の研究
胃液(ｐＨ１.２、約０.１Ｎ HCl、０.０３Ｍ ＮａＣｌ)を模倣し、腸液(ｐＨ６.７、０.０５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、約０.０２Ｎ ＮａＯＨ)および酢酸バッファー(ｐＨ４.６、０.０２Ｍ酢酸ナトリウム、０.０３Ｍ酢酸)を模倣するバッファー調製物をＵＳＰ２７[Ｒｅｆ３]に従って製造した。その模倣した胃液または腸液に酵素は添加しなかった。約２００ｍｇの選択された塩を透明なガラスＨＰＬＣバイアル中で秤量した。１ｍＬの脱イオン水を各バイアルに添加した。各ケースで、透明な溶液を得、最終溶液のｐＨを測定した。結果(表１１ａ)は該溶液の濃度よりも「大きい」と報告された。
さらなる溶解度実験を(S)-TPMA・HCl塩について行った。約２５０ｍｇの(S)-TPMA・HCl塩を透明なガラスＨＰＬＣバイアル中で秤量した。約９００μＬの各試験溶媒を各バイアルに添加した。各ケースにて、透明な黄色の溶液が得られ、その最終溶液のｐＨを測定した。
結果(表１０ａ)をその溶液の濃度よりも「大きい」として報告した。表１０ａおよび表１０ｂにおいて溶解度の結果に言及する。
表１０ａ． (S)-TPMA塩の脱イオン水中での見かけ溶解度
Figure 0007453148000047
 ａ＝遊離塩基を単位として示される溶解度
表１０ｂ． (S)-TPMA・HClの水性バッファー系中での見かけ溶解度
Figure 0007453148000048
 ａ＝遊離塩基を単位として示される溶解度
酵素は模倣した胃液または腸液には添加されなかった。
選択された塩は、ＳＧＦ(ｐＨ１.２)、ＳＩＦ(ｐＨ６.８)および酢酸バッファー(ｐＨ４.５)などの生理学的ｐＨおよび条件で良好な溶解度(すなわち、＞１ｍｇＡ／ｍＬ)を有した。試験した塩(HCl、L-酒石酸塩、ベシル酸塩、およびR-マンデル酸塩)はすべて脱イオン水中に溶けやすかった。HCl塩はｐＨが１.３～７.７の範囲の水性バッファー中で溶けやすかった。
実施例１１：(S)-TPMA・ベシル酸塩の多形体の研究
多形体の研究を(S)-TPMA・ベシル酸塩で行った。この研究において使用される出発材料は、下記に示される特徴を有する、フォームBＡと称される。
(S)-TPMAは、感光性であるため、実験を通して光への暴露が最小限となるように処理された。この研究において、これらの略語が使用される：
ＡＣＮ-アセトニトリル、Ｂ／Ｅ-複屈折／消滅、ＣＣ-クラッシュ冷却、ＤＣＭ-ジクロロメタン、ＤＳＣ-示差走査熱量測定、ＥｔＯＡｃ-酢酸エチル、ＥｔＯＨ-エタノール、ＦＥ-高速蒸発、Ｈ２Ｏ-水、ＩＰＡ-イソプロパノール、ＩＳ-十分でないサンプル、ＭＥＫ-メチルエチルケトン、ＭｅＯＨ-メタノール、ｍｇ-ミリグラム、ｍL-ミリリットル、ＰＯ-選択配向、Ｒｏｔｏｖａｐ-ロータリーエバポレーション、ＲＴ-室温／外界温度、Ｓ／ＡＳ-溶媒／抗溶媒、ＳＣ-スロー冷却、ＳＥ-低速蒸発、Ｔｇ-ガラス転移温度、ＴＨＦ-テトラヒドロフラン、ＵＭ-漠然とした形態、ｖ／ｖ-容量／容量、ｖａｃ-真空、ＶD-蒸気拡散、ＶＴ-可変温度、およびＸＲＰD-Ｘ線粉末回折。
近似溶解度決定：試験溶媒のアリコートを、各添加の際に超音波処理しながら、(S)-TPMA・ベシル酸塩の秤量したサンプルに加えた。溶解は目視で検査することで決定された。第１のアリコートを添加することでサンプルが溶解したならば、溶解度は「以上」と報告される。サンプルが溶解しなかったならば、溶解度は「未満」と報告される。実際の溶解度は、溶解速度が遅く、大き過ぎるアリコートを添加することが原因で、報告されるよりも高い可能性がある。
ファースト蒸発：(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造して濾過した。そのサンプルを蒸発させるのに外界条件下で開放したままにした。
スロー蒸発：(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造して濾過した。該サンプルを含有するバイアルをピンホールのあるホイールで覆った。その覆ったサンプルを蒸発させるのに外界条件下で放置した。
スラリー形成：過剰量の固体を含有する(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造し、所定の温度で所定の時間かき混ぜた。
スロー冷却：(S)-TPMA・ベシル酸塩の飽和溶液を高温の油浴中で製造した。サンプルを加温したフィルターを通して加温したバイアルに濾過し、ついでその油浴に戻した。加熱を止め、該サンプルを外界温度までゆっくりと冷却させた。外界温度で沈殿が観察されない場合に、該サンプルを冷蔵庫に入れた。冷蔵庫の後に、サンプルを冷凍庫に移動させた。
クラッシュ冷却：(S)-TPMA・ベシル酸塩の飽和溶液を高温の油浴中で製造した。サンプルを加温したフィルターを通してバイアルに濾過し、ついでドライアイス／アセトン浴中に突っ込んだ。沈殿が生じなかったならば、該サンプルを冷凍庫に入れた。
溶媒／貧溶媒クラッシュ沈殿：(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造し、濾過し、貧溶媒と合わせた。沈殿が観察されなかったならば、該サンプルを冷凍庫に入れた。冷凍庫でも沈殿が得られなかったならば、サンプルを部分的にまたは乾固するかのいずれかまで蒸発させた。
粉砕実験：(S)-TPMA・ベシル酸塩のサンプルを、アゲート球を入れたアゲートキャニスターに入れた。溶媒滴摩砕実験の場合には、少量(１０μＬ)の溶媒を添加した。該サンプルに蓋をし、パラフィルムに供し、レッチェのミキサーミルモデルＭＭ２００で２０分間にわたって３０ヘルツで粉砕した。
蒸気拡散：(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造し、バイアル中に濾過した。該バイアルを、蓋をせず、貧溶媒を含むより大きなバイアルに置いた。そのより大きなバイアルに蓋をし、サンプルを平衡にさせた。
ロータリー蒸発：(S)-TPMA・ベシル酸塩の溶液を製造して濾過した。サンプルを外界温度でロータリーエバポレーターに入れ、蒸発乾固させた。
凍結乾燥：(S)-TPMA・ベシル酸塩の水溶液を製造し、濾過し、ドライアイス／アセトン浴を用いて凍結させた。該サンプルをFTS-Systems Flexi-Dry凍結乾燥器に入れた。
加熱実験：(S)-TPMA・ベシル酸塩のサンプルをバイアルに入れ、蓋をし、所定の温度の油浴に入れた。
機械技術
ＸＲＰＤ：大部分のＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｃロング・ファイン焦点源を用いて生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集された。楕円勾配の多層ミラーを用いてＣｕ Ｋα Ｘ線を、サンプルを通して検出器に収束させた。分析の前に、シリコン試験片(ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ)を分析し、そのＳｉ １１１ピーク位置を確認した。サンプルの試験片を３μｍの厚さのフィルムで挟み、透過幾何学にて分析した。ビーム-ストップ、ショート散乱防止エクステンション、および散乱防止ナイフエッジを用いて空気により生成されるバックグラウンドを最小にした。入射ビームと回折ビームのソーラースリットを用いて軸発散による広がりを最小にした。回折パターンは、サンプルから２４０ｍｍ離れて配置したスキャニング位置感作検出器(X’Celerator)およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２.２ｂを用いて収集された。各パターンのデータ取得パラメータは、ミラーの前の発散スリット(ＤＳ)と入射ビームの散乱防止スリット(ＳＳ)を含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
１のＸＲＰＤパターンを、ロング・ファイン焦点源およびニッケルフィルターを用いて生成されたＣｕ Ｋα放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集した。回折計は対称ブラッグ・ブレンターノ(Bragg-Brentano)を用いて構成された。分析の前に、シリコン試験片(ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ)を分析し、そのＳｉ １１１ピーク位置を確認した。サンプルの試験片はシリコンゼロのバックグラウンドの基板を中心とした円形の薄層として製造された。散乱防止スリット(ＳＳ)を用いて空気によって生成されるバックグラウンドを最小にした。入射ビームと回折ビームのソーラースリットを用いて軸発散による広がりを最小にした。回折パターンは、サンプルから２４０ｍｍ離れて配置したスキャニング位置感作検出器(X’Celerator)およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２.２ｂを用いて収集された。各パターンのデータ取得パラメータは、発散スリット(ＤＳ)と入射ビームＳＳを含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
ＶＴ-ＸＲＰＤ(非ｃＧＭＰ)：ＶＴ-ＸＲＰＤパターンは、ロング・ファイン焦点源およびニッケルフィルターを用いて生成されたＣｕ Ｋα放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集された。回折計は対称ブラッグ・ブレンターノ(Bragg-Brentano)ジオメトリーを用いて構成された。分析の前に、シリコン試験片(ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ)を分析し、そのＳｉ １１１ピーク位置を確認した。データを集め、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２.２ｂを用いて分析した。分析の前に、シリコン試験片(ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｄ)を分析し、観察されるＳｉ １１１ピーク位置がＮＩＳＴの認定位置と一致していることを確認した。サンプルの試験片はニッケル被覆の銅製ウェルに充填された。散乱防止スリット(ＳＳ)を用いて空気によって生成されるバックグラウンドを最小にした。入射ビームと回折ビームのソーラースリットを用いて軸発散による広がりを最小にした。回折パターンは、サンプルから２４０ｍｍ離れて配置したスキャニング位置感作検出器(X’Celerator)を用いて収集された。各パターンのデータ取得パラメータは、発散スリット(ＤＳ)と入射ビームＳＳを含む、このレポートのデータセクションの画像の上に表示される。
アントンパール(Anton Paar)ＴＴＫ ４５０ステージを用い、温度の関数としてイン・サイチュＸＲＰＤパターンを集めた。サンプルを、サンプルホルダーの真下にある抵抗ヒーターで加熱し、温度をサンプルホルダーに入れたプラチナ-１００抵抗センサーでモニター観察した。ヒーターに電源を入れ、データ・コレクターと接続されたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＣＵ １００によって調整した。
標準ＤＳＣ：標準ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計を用いて行われた。温度キャリブレーションはＮＩＳＴトレーサブルインジウム金属を用いて行われた。サンプルをアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、蓋をし、その蓋を圧着し、重量を正確に記録した。(このパンの構成はデータセクションのサーモグラムのコメントにおいて「ＴＯＣ」と指定される。)サンプル用パンとして構成される秤量したアルミニウム製パンをセルのリファレンス側に置いた。該サンプルを-３０℃から２５０℃に、１０℃／分で加熱した(サーモグラムにおけるメソッドの分野において「-３０-２５０-１０」と省略される)。
サイクリングハイパー-ＤＳＣ：ハイパーサイクリング-ＤＳＣは、パーキン・エルマー製ダイヤモンド入力補償の示差走査熱量計を用いて行われた。温度キャリブレーションはＮＩＳＴトレーサブルインジウム金属を用いて行われた。サンプルをアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。該パンを蓋で覆い、圧着させた。秤量し、圧着させたアルミニウム製パンをセルのリファレンス側に置いた。該サンプルを５０℃で平衡にし、ヘリウムパージの下にて１００℃／分の速度で１４５℃まで加熱し、それをその状態で５分間保持した。次に該サンプルを約５００℃／分で-５０℃まで冷却した。ついで該サンプルを１００℃／分で５０℃に加熱し、再び約５００℃／分で-５０℃に冷却した。最後に、該サンプルを１００℃／分で１５０℃の最終温度にまで加熱した。該装置は５００℃／分で冷却することに校正されておらず、これらの冷却工程は「非制御の」冷却であると考えられることに注意する。
ホットステージ顕微鏡法：ホットステージ顕微鏡法は、ＳＰＯＴ Ｉｎｓｉｇｈｔ(登録商標)カラーデジタルカメラを備えたライカ(Leica)ＤＭ ＬＰ顕微鏡に固定されたリンカム(Linkam)ホットステージ(ＦＴＩＲ６００)を用いて行われた。温度キャリブレーションはＵＳＰ融点基準を用いて行われた。サンプルをカバーガラス上に置き、別のカバーガラスを該サンプルの上に置いた。ステージが加熱されると、交差偏光子および１次レッド補償板を備えた２０ｘ０.４０Ｎ.Ａ.長作動距離対物レンズを用い、各サンプルを視覚で観察した。画像はＳＰＯＴソフトウェア(ｖ．４.５.９)を用いて捕えられた。
光学顕微鏡法：光学顕微鏡観察は、偏光子および２ｘまたは４ｘ対物レンズを備えたウルフ(Wolfe)実体顕微鏡を用いてなされた。
インデックス化(非ｃＧＭＰ)：(S)-TPMA・ベシル酸塩のフォームBＡのＸＲＰＤパターンは独自のＳＳＣＩソフトウェアを用いてインデックス化された。
インデックス化および構造の精密化は、「Procedures for SSCI Non-cGMP Activities」の下でなされるコンピューターによる研究である。
結果
(S)-TPMA・ベシル酸塩の異なる溶媒中でのおおよその溶解度は、それがメタノールおよび水中で、ならびに水性混合液中で高い溶解度を有することを示す。
表１１ａ． (S)-TPMA・ベシル酸塩のおおよその溶解度
Figure 0007453148000049
ａ：溶解度は最も近いｍｇ／ｍＬの値に合わせてある。溶解は目視検査によって測定され、溶解速度が遅いか、大き過ぎるアリコートが添加されるため、実際の溶解度は報告された値よりも高い可能性がある。溶解が観察されない場合、溶解度は「未満」として報告される。最初のアリコートの添加で溶解が観察されるならば、溶解度は「以上」として報告される。
ｂ：室温で実験した後に、サンプルを約６８℃のホットプレート上にセットした。大部分の固体は、固体が溶け、高温で溶解した。ホットプレートおよび温度計の識別情報は文書化されていなかったために、高温観察は非ｃＧＭＰであると考えられる。
６０回を超える(S)-TPMA・ベシル酸塩の多形結晶化実験がスクリーンの間に行われた。実験の型として、異なる速度での蒸発および冷却、スラリー、溶媒の有り、無しでの粉砕、抗溶媒クラッシュ沈殿、ロータリー蒸発、蒸気拡散、凍結乾燥、および加熱実験が挙げられる。単離した固体を、ＸＲＰＤを用いて分析した。ＸＲＰＤパターンを相互に比べ、出発材料と比較した。
全体として、フォームBＡと一致する材料が、行われた実験の大部分で得られた。フォームBＡの選択されたサンプルは、観察される板状形態と一致した好ましい配向性のサインを示した。材料Ｂは単一の実験で製造された。厳密な選択配向を示す場合、材料Ｂは、フォームBＡのＸＲＰＤパターンと同様の、さらにピークの増えたパターンを示した。該材料で集められたＤＳＣおよび反復ＸＲＰＤデータは、フォームBＡと一致しているようであり、それは変換のあったことを示唆する。材料Ｂを複製しようとすると、フォームBＡが得られた。Ｘ線非晶質(S)-TPMAは多形実験中には生成されなかった。
フォームBＡ
ホットステージ顕微鏡データを表１１ｂに示す。合わせた特性データに基づいて、(S)-TPMA フォームBＡは、結晶で、安定した、無水の、融点が１４２～１４３℃の、非吸湿性材料である。
表１１ｂ． ホットステージ顕微鏡分析
Figure 0007453148000050
サンプルが主に単結晶相から構成されることを示唆する、(S)-TPMAフォームBＡのＸＲＰＤパターンを、きれいにインデックス化した。図２８を参照のこと。図中で赤いバーで標識化される許容ピーク位置と、観察されたピークとの一致は、単位セルの決定が矛盾していないことを示す。割り当てられた消滅記号、単位セルパラメータ、および誘導された数値と一致する空間群を、図の下に表の形式で表示する。暫定的したインデックス化ソリューションを確認するには、結晶学的単位セル内の分子パッキングモチーフを決定しなければならない。分子パッキングでの試みはなされなかった。
(S)-TPMAフォームBＡのＤＳＣデータによって、ホットステージ顕微鏡分析に基づき、融解に起因し得る、１４２-１４３℃での単一吸熱転移が明らかかなった。ホットステージ顕微鏡実験は、融解での分解の証拠を示さず、冷却すると結晶化が観察された。該サンプルを再加熱すると、最初の融解と同じ温度で融解することが明らかにされ、これはサンプルが同じ形態に結晶化することと一致した。ＶＴ-ＸＲＰＤ実験は、形態ＦＢの融解物が、冷却するとフォームAに結晶化することを示した。具体的には、室温ではフォームBＡが観察され、１４５℃(室温からの傾斜率は３５℃／分である)で溶融の兆候であるハローを示し、-６０～-９０℃でいくらか無秩序なフォームBＡを示す。
材料Ｂ
材料Ｂは４５℃からのアセトン徐冷実験より一度に得られた。該材料についてのＸＲＰＤパターンは厳しい優先配向効果を示し、ほとんどピークを示さなかった。いくつかのピークはフォームBＡと一致しているようであったが、フォームBＡと関連付けられない可能性のあるさらなるピークが観察された。その観察されたさらなるピークは(S)-TPMA遊離塩基またはベンゼンスルホン酸のいずれからも生じたように見えない。
材料Ｂのサンプルを、ＤＳＣを用いて分析した。得られたサーモグラムはフォームBＡのサーモグラムと区別できなかった。その後、サンプルを繰り返しＸＲＰＤ分析に付し、フォームBＡへの変換が明らかにされた。材料Ｂを標的とするさらなる実験が試みられた。サンプルを選択し、該材料が不安定な溶媒和物である可能性があるとの仮定の下で湿式分析に付した。ただし、実験は、ＸＲＰＤデータに基づいて、結果としてフォームBＡであった。あるいはまた、材料Ｂは、主にフォームAと、低レベルの汚染物質との混合物を表し得る。
非晶質材料
非晶質の(S)-TPMA・ベシル酸塩は、約２０℃のガラス転移温度を有し、フォームAに結晶化する傾向がある。
要約すれば、(S)-TPMAの多形研究を行い、固体形態の数および型を推定した。全体として、フォームBＡと称される、１の結晶性形態が、スクリーン実験の大部分で観察された。(S)-TPMA・ベシル酸塩のフォームAを示す特性データは、１４２～１４３℃の範囲で溶融する、結晶性の安定した無水の吸湿性材料である。１の実験では材料Ｂが得られ、もう一つ別の可能性のある形態の存在を示唆した。該材料を再生しようとすると、フォームBＡが得られた。最後に、非晶質の(S)-TPMA・ベシル酸塩は不安定なようで、約２０℃でガラス転移温度を示し、結晶化してフォームAとなる傾向にある。
実施例１２． (S)-TPMA遊離塩基の結晶形態
(S)-TPMA遊離塩基の結晶形態をＸＲＰＤ、ＤＳＣ、電量滴定、およびＤＶＳを用いて分析した。図３２はＸＲＰＤを示し、表１２ａはフォームBＡの一覧のピークを提供する。
表１２ａ． (S)-TPMA遊離塩基のＸＲＰＤ(図３２)のピークリスト
Figure 0007453148000051
Figure 0007453148000052
実施例１３． 反応晶析のスケールアップにおけるＰＳＤおよび凝集作用の制御
工業規模の製造までスケールアップする間に、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンHClのフォームAの結晶の凝集作用および粒径分布(ＰＳＤ)が研究され、首尾よく行われた。
混合制御および流動力学が凝集作用およびＰＳＤ制御に影響を及ぼすとの結果が得られた。流入HCl溶液流がバルクな遊離塩基溶液と混合する場合に、対流輸送時間(resomixing time)が凝集作用およびＰＳＤ制御の観点から一定の役割を果たしている。従って、シミュレーション装置を通して、数値流体力学(ＣＦＤ)での計算で反応装置のフローパターンおよび混合行動を理解することが必要である。
凝集作用およびＰＳＤを処理するために、添加型(表面下添加またはオーバヘッド添加)、表面下添加における添加チューブの放出配置(特定の混合ゾーンまたはデッドゾーン)、添加チューブの径(対流輸送時間に影響を与える)、HCl流の添加プロフィール(添加速度)を含む、特定のプロセスパラメーターが同定された。
(S)-(-)-TPMA・HClのフォームAの結晶を得る方法を開発し、その種々の粒径分布を提供するために、一連の研究は反応性再結晶化の種々の態様(例えば、実施例１Ａのスキーム４)でなされた。反応条件は、以下の研究において記載されるように修飾されることを除き、スキーム４に関して実施例１Ａにて記載される条件と実質的に同じであった。
研究１
(S)-(-)-TPMA・HClの最終結晶化における凝集作用の排除が、インペラの先端付近の高混合ゾーンの領域で酸の流れを表面下添加で制御して使用することで説明された。図２９は２つの異なる添加点において制御されたかかる添加の衝撃を説明する；酸の流れが遊離塩基溶液の中心に添加された場合、得られる形態は凝集形の形態であり、酸の流れが表面下でインペラの先端付近に添加された場合(図２９)、得られる形態は凝集体がなく、より大きい大きさの結晶生成物の形態である。
研究２
いずれの結晶化過程でも、核生成、結晶成長、および凝集の間におけるバランスが、粒径分布を決定し、過飽和生成速度が結晶化の原動力であり、核生成および結晶成長等を平衡に保つための明確なパラメータであり得る。
近年、(S)-TPMA・HClの反応晶析において、過飽和生成速度は、HCl溶液の添加速度によって直接制御され得る。一連の実験が粒径分布に対する異なるHCl添加プロフィール効果で実行された。結果を表１３Ａおよび表１３Ｂにおいて要約し、図３０および図３１は、より早い添加がより小さな結晶の形成に好ましく、より遅い添加がより大きな結晶の形成に望ましいことを示す。
表１３Ａ． HCl ＩＰＡ溶液の添加プロフィール
Figure 0007453148000053
 表１３Ｂ． 添加プロフィールについての粒径分布パラメータ
Figure 0007453148000054
 注記：１ｍｍＩＤの添加チューブ、操作温度：２０℃
研究３
ＰＳＤ制御戦略を実行に移し、プロセスを製造プラント(１００ｋｇの装置)までスケールアップする間で効果的に実証された。表面下添加を用い、対流輸送時間をスケールアップする間中において一定に維持すると、酸添加プロフィールをプロフィールＡからプロフィールＢに変更するだけで、大きさが平均約１７５μｍから約１００μｍ(Ｄ５０)に粒径の減少がもたらされる。
Figure 0007453148000055
 添加プロフィールＡ：最初の１０％：約９０分間にわたって添加する；次の３０％：約４５分間にわたって添加する；残り：約４５分間にわたって添加する；
添加プロフィールＢ：最初の１０％：約１５分間にわたって添加する；次の３０％：約１５分間にわたって添加する；残り：約１８分間にわたって添加する
２０１３年にAmerican Psychiatric Associationより発行され、出典明示により本明細書の一部とされる、The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第５版(以下、「ＤＳＭ-５」という)は、当業者が種々の疾患および障害を診断するのに頼る、標準的診断系を提供する。
本明細書にて使用される「気分障害」なる語は、うつ病、大うつ病、大うつ病性障害、軽度のうつ病、精神病を伴わない重度のうつ病、精神病を伴う重度のうつ病、メランコリー(以前の内因性うつ病)、非定型うつ病、気分変調性障害、躁鬱病、双極性障害、双極性うつ病、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、双極性ＩＩＩ型障害、気分循環性障害、および慢性軽躁病を包含する。
精神障害は、認識、情緒または気分において異常性、あるいは行動にて最も高い統合的態様をもたらす、識別可能な徴候によって特徴付けられる、脳の病的状態である。これらの障害は、徴候の重篤度、持続期間、および機能損傷で変化するかもしれない。精神障害は、ヒトにとてつもなく大きな苦しみを、生産性の喪失によって経済的負担をもたらし、世界中の何百万の人々を悩ませている。気分障害は、しばしば、広汎性気分障害、精神運動機能障害、および自律神経症状によって特徴付けられる、単極性(うつ病)および双極性(躁うつ病)障害を含む、異種で、典型的には再発性の一群の病気として定義される一の型の精神障害である。気分障害のある治療していない患者の死亡原因の１５～２５％が、自殺であり、気分障害のある患者にて最も厄介な問題であり；うつ病と認識されないこと、またはその不適切な治療が、自殺を終えた全体の５０～７０％に寄与する。
種々の実施態様において、神経障害は、うつ病(例えば、大うつ病性障害または気分変調)；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；線維筋痛症；疼痛(例えば、神経因性疼痛)；睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作)(精神状態によってもたらされるそれらの睡眠障害を包含する)；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(ＡＤＤ)；注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)；レストレスレッグス症候群；統合失調症；不安(例えば、全般性不安障害，社会不安障害、パニック障害)；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；季節性情動障害(ＳＡＤ)；月経前情動不安；月経後血管運動症状(例えば、体熱感、寝汗)；神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症)；躁障害；気分変調性障害；気分循環性障害；肥満；および薬物乱用または依存症(例えば、コカイン中毒、ニコチン中毒)である。もう一つ別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、精神病とうつ病などの、共存する２またはそれ以上の症状／障害を治療、防止、および／または管理するのに有用である。
神経障害はまた、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、認知症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識の錯乱、昏睡、注意力の低下、発話障害、レノックス症候群、自閉症および多動症候群を含む、脳機能障害を包含するが、これらに限定されない。
種々の態様において、本発明の医薬および方法が治療する疾患または障害は、1つ以上の気分障害、双極性障害(ＢＰＤ)、双極性うつ病、睡眠障害、ＲＥＭ行動障害、精神障害、動揺および／または精神病を伴うアルツハイマー病、精神病を伴うパーキンソン病、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、および統合失調性情動障害を含む。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の気分障害、双極性障害(ＢＰＤ)、双極性うつ病、睡眠障害、ＲＥＭ行動障害、精神障害、動揺および／または精神病を伴うアルツハイマー病、精神病を伴うパーキンソン病、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、および統合失調性情動障害である。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、統合失調症(偏執型、解体型、緊張型または 未分化型)、統合失調症様障害、統合失調性情動障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神障害、精神情動障害、精神的攻撃、精神錯乱、パーキンソン精神病、興奮性精神病、一般的健康状態に起因する精神障害および物質誘発性または薬物誘発性(例えば、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激剤およびコカイン)精神障害、情動障害に付随する精神病、短期応答性精神病、統合失調感情性精神病、統合失調質または統合失調性パーソナリティー障害などの「統合失調症性スペクトラム」障害を含む精神病、または統合失調症の陽性、陰性および認識の徴候および他の精神病の両方を含む精神病に付随する病気(大うつ病、躁鬱性(双極性)障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など)；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症，物質誘発性不安障害および一般的健康状態に起因する不安を含む不安障害；物質関連障害および嗜癖行動(物質誘発性精神錯乱、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、または抗不安剤を含む物質からの耐性、依存性または離脱を含む)ならびに動揺および／または精神病を伴うアルツハイマー病から選択される。
いくつかの実施態様において、本明細書にて記載されるように、製剤(例えば、錠剤)を対象に、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基に基づいて、１日当たり約２５ｍｇ～約１００ｍｇの量にて投与することを含む、統合失調症を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、その量は、(S)-TPMAまたはその医薬的に許容される塩が、遊離塩基に基づいて、１日当たり約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇである。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、単極性うつ病、季節性うつ病、産後うつ病、非定型うつ病、緊張性うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリー型うつ病、周産期うつ病、状況うつ病、慢性うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害(ＭＤＤ)、混合特徴を含む大うつ病性障害(ＭＤD-ＭＦ)、治療耐性うつ病(ＴＲＤ)、および気分変調を含む、うつ病性障害から選択されるが、これらに限定されず、抑うつ気分(悲しみ)、集中力不足、不眠症、疲労、食欲障害、過度の罪悪感および自殺願望、月経前症候群(ＰＭＳ)および月経前不快気分障害(ＰＤＤ)、一般的健康状態に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害と関連付けられる。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、双極性うつ病、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／薬剤誘発性双極性および関連性障害、別の病状に起因する双極性および関連性障害、他の特異的双極性および関連性障害、および非特異的双極性および関連性障害を含む、双極性障害から選択されるが、これらに限定されない。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、肥満、神経性大食症、異食および衝動的摂食障害などの食欲異常を含む、摂食障害されるが、これらに限定されない。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、不眠症、睡眠障害、時差ボケ、過眠症、カタプレクシー、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、周期的な肢運動障害、概日リズム睡眠障害、遅延性睡眠相障害、夢遊病、夜驚症、夜尿症、レム睡眠行動障害、交代制勤務睡眠障害、過度の日中の眠気、非２４時間睡眠覚醒症候群、睡眠麻痺およびナルコレプシーを含む、睡眠障害から選択されるが、これらに限定されない。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は双極性障害である。双極性障害(双極性Ｉ型および双極性ＩＩ型の両方を含む)は、人口の約２％の流行をもっている深刻な精神障害であり、両方の性に同じように影響を及ぼす。それは、高揚した気分(すなわち、躁状態)と抑うつ気分との間で循環することで特徴付けられる再発寛解の症状であり、それは大うつ病性障害および統合失調症などの他の障害と区別される。双極性Ｉ型は完全な躁病の発生により定義されるが、大部分の個体は有意なうつ病を経験する。躁病の徴候は、高揚するか、刺激的な気分、高活動性、壮大感、睡眠の必要性の減少、めくるめく思い、場合によっては、精神病を包含する。うつ病性エピソードは、無快感症、悲しい気分、絶望感、低い自尊心、集中力の減少および無気力によって特徴付けられる。双極性ＩＩ型は、大うつ病エピソードおよび軽躁(躁病ほど重度でない)エピソードの発生として定義されるが、患者はうつ状態でより多くのかなりの時間を費やす。他の関連する症状として気分循環性障害が挙げられる。
双極性Ｉ型障害において、成熟した躁病と大うつ病のエピソードは交代する。双極性Ｉ型障害は、通常、うつ病で始まり、そのコースの間に少なくとも１回の躁期間と高揚した期間によって特徴付けられる。抑うつ期は躁状態の直前の序曲または直後の余波とすることができ、抑うつと躁状態は数か月または数年と隔てることができる。
双極性ＩＩ型障害において、うつ病性エピソードは軽躁病(相対的に軽度であり、非精神病性期間は、通常、＜１週間である)と交代する。軽躁状態の間に、気分は明るくなり、睡眠の必要は減少し、精神運動活動は患者の通常のレベルを越えて加速する。しばしば、交代が概日因子によって誘発される(例えば、うつ状態で寝て、軽躁状態の朝に早く起きる)。過眠症と食べ過ぎは特徴的であり、季節的に(例えば、秋に、または冬に)繰り返される可能性がある；不眠症と食欲不振は抑うつ期に生じる。ある人達の場合、軽躁期間は、高エネルギーで、自信がもて、平均以上の社会的機能化と関連付けられるため、その期間は適用できる。通常、抑うつ状態の終わりで、楽しい気分の高揚を経験している患者の多くは、特に質問されない限り、そのことを報告しない。
大うつ病のエピソードおよび双極性障害の家族歴のある(非公式に、双極性ＩＩＩ型と称される)患者は、しばしば、捉えにくい軽躁の傾向を示し；その気質は気分高揚であると(すなわち、行動的、意欲的で成果指向である)と称される。
気分循環性障害において、それほど重度でない軽躁および小さいな抑うつの期間が、その期間が２、３日続く、不規則なコースで進む。気分循環性障害は、通常、双極性ＩＩ型障害の前兆である。しかしながら、それは、大気分障害によって悪化することなく、極度の不機嫌としても起こり得る。そのような場合、自信がなく、睡眠の増加に付随して生じる遅延した抑うつの短期のサイクルは、高揚感または熱意の増大に取って代わり、睡眠時間も短くなる。もう一つ別の形態では、軽度の抑うつ的特徴が優勢である；双極性の傾向は、主に、高揚感または被刺激性が抗うつ剤によってどれだけ容易に誘発されるかによって示される。臨床的にほとんど見られない形態の慢性軽躁病では、高揚した期間が優勢であり、習慣的に睡眠時間は６時間未満に減少する。この形態のヒトは、常に、陽気で、自信家で、エネルギッシュで、プランに満ちており、先のことを考えることなく、過度に関わり合いとなり、そしておせっかいである；このようなヒトは、弛むことのない衝撃で人々に駆け寄り、声をかける。
従って、様々な実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、他の特定の双極性および関連障害、または不特定の双極性および関連障害、ならびに不安障害の指定子のある、混合特徴のある、迅速な循環のある、メランコリー特徴のある、非定型特徴のある、気分一致精神病特徴のある、気分不一致精神病特徴のある、緊張症のある、周産期発症のある、および／または季節性パターンのある、双極性Ｉ型障害または双極性ＩＩ型障害である。Huら[Prim Care Companion CNS Disord. 2014；16(2)：PCC.13r01599]による最近の論文は、双極性障害が、一般には初期治療の場で遭遇するのであるが、誤診されたり、診断されなかったりすることが多いと強調する。ＤＳＭ-５は、混合指定子を含めて、亜症候群性の混合した徴候のある患者の大部分を捕えようと試みる。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害はうつ病性障害である。うつ病性障害は、単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病、非定型うつ病、緊張性うつ病、老人性うつ病、内因性うつ病、メランコリーうつ病、周産期うつ病、状況性うつ病、慢性うつ病、双極性うつ病、大うつ病性障害(ＭＤＤ)、混合特徴のある大うつ病性障害(ＭＤD-ＭＦ)、治療抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、および気分変調を含むが、これらに限定されず、抑うつ気分(悲しみ)、集中力不足、不眠症、疲労、食欲障害、過度の罪悪感および自殺願望、月経前症候群(ＰＭＳ)および月経前不快気分障害(ＰＤＤ)、一般的健康状態に起因する気分障害、および物質誘発性気分障害と関連付けられる。
うつ病は情動障害であり、その病因は単一のいずれの原因または理論では説明できない。残念なことに、抗うつ剤での治療に対して最適下の臨床的応答を示したうつ病患者について治療選択肢は限定される。抗うつ剤治療を開始する患者の約３０％は、うつ病の治療に一般的に使用される、第一の抗うつ剤に対して最適下のまたは遅延した臨床応答を示す。
典型的には、患者が、抗うつ剤で治療した数週間後に、最適下のまたは遅延した臨床応答を示すならば、臨床医の最初のアプローチは抗うつ剤の用量を増やすことである。患者の応答が用量を増やした後も満足のいかないままであるならば、多くの臨床医が追及しようとする最も一般的なアプローチが：ａ)別の抗うつ剤に切り替えるか；またはｂ)第２の抗うつ剤を追加するか；またはｃ)炭酸リチウム、甲状腺ホルモン(トリヨードチロシン)、精神刺激剤、モダフィニル、非定型抗精神病剤、ブスピロンまたはピンドロールなどの薬剤を投与することによって、増強療法を試みることである。
その完全な症候群の発現において、臨床的うつ病は、エピソードのコースがあり、エピソード間で残りの発現の程度が変化する、大うつ病性障害として現れる。気分は、典型的には、うつ状態であり、イライラして、および／または不安を感じている。患者は、眉間にしわをよせ、口角を下げ、前かがみの姿勢となり、アイコンタクトに乏しく、そして素っ気ない会話で(または会話せず)ひどい状態に見えるかもしれない。病的気分には、罪悪感への執着、自己否定的な考え、集中力の低下、決断力の欠如、通常の活動への興味の低下、社会的撤退、無力感、絶望感、ならびに死および自殺を繰り返し考えることを伴い得る。睡眠障害が一般的である。ある場合には、病的気分は、涙が枯渇するほども大変深刻であり；患者は、悲しみ、喜び、満足を含む、通常の感情を経験することができず、世界が無色となり、生命を失い、死滅してしまったと感じると不満を言う。
メランコリー(以前は、内因性うつ病と称される)は、(思考および活動の)著しい精神行動の鈍化または興奮(例えば、落ち着きのなさ、両手をもみ合わせること、スピーチのプレッシャー)、体重減、理不尽な罪悪感、および満足を経験する能力の喪失によって特徴付けられる。気分および活動は、日によって異なるが、朝は最悪の状態である。メランコリー患者の多くは、寝付きが悪いこと、何度も起きること、および真夜中または早朝における不眠症について文句を言う。性的欲求は減少するか、無くなることが多い。無月経が起こり得る。食欲不振および体重減は電解質バランスの衰弱および二次障害に至る可能性がある。
非定型うつ病では、逆栄養特徴(reverse vegetative feature)が臨床症状に影響を及ぼす：それらは、不安恐怖症、夕方での悪化(evening worsening)、初期の不眠症、その日に及ぶことが多い過眠症(hypersomnia that often extends into the day)、および体重増を伴う過食症を包含する。メランコリーの患者とは異なり、非定型うつ病の患者は、潜在的に肯定的な出来事に対して明るい気分を示すが、わずかな逆境で麻痺性うつ病に陥ることが多い。非定型うつ病と双極性ＩＩ型障害はかなり重複する。
気分変調性障害では、抑うつ症状は、典型的には、小児期または青年期に知らないうちに始まり、数年または数十年にわたって断続的または低グレードのコースを進み；大うつ病のエピソードはそれを悪化させ得る(二重うつ病)。純気分変調では、抑うつ病の兆候が閾値下のレベルで起こり、抑うつ気質の兆候：習慣的に憂鬱、悲観的、ユーモアを欠く、または楽しめない；受動的で無気力；内向的；懐疑的、超臨界的または不満的；自己批判的、自責的、自己中傷的；欠点、失敗および否定的出来事に夢中になることとかなり重なる。
うつ病の多数のヒトを徹底的に評価して双極性障害の特徴を明らかにし、うつ病性障害の患者の５人に１人がまた、フランクな軽躁病または躁病を発症する。単極性障害から双極性障害への切り替えはほとんどが抑うつ症状の発症から５年以内に発生する。切り替えの予測因子として、うつ病の早期発症(２５歳未満)、産後うつ病、頻繁なうつ病のエピソード、身体的治療(例えば、抗うつ剤、光線療法、睡眠遮断、電気ショック療法)による気分の迅速な快活化、および３世代が連続して気分障害の病歴を有することが挙げられる。
エピソードの間に、双極性障害の患者は抑うつ気分を、時には高エネルギー活動を示す；双極性うつ病における発達的および社会的機能の混乱は単極性障害での場合よりも一般的である。双極性障害では、単極性障害と比べて、うつ病エピソードは短く(３～６ヶ月)、発症年齢は若く、エピソードの発症は急激であり、サイクル(１のエピソードの発症から次のエピソードの発症までの時間)は短い。周期性は急速循環型の双極性障害にて特に顕著になる(通常は、年間に４回以上のエピソードと定義される)。加えて、双極性障害におけるうつ病のエピソードは、ＢＰＤの治療を困難とする要素である。例えば、精神科医は、双極性障害全体の患者の約２５％が躁病のエピソードの間に不応性であるのに対して、約７０％がうつ病のエピソードの間に不応性であることを示す。
従って、様々な実施態様において、、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の双極性うつ病、大うつ病性障害(ＭＤＤ)、持続性うつ病性障害(気分変調症)、月経前不快気分障害(ＰＭＤＤ)、混合特徴のある大うつ病性障害(ＭＤD-ＭＦ)、別の病状によるうつ病性障害、他の特定のうつ病性障害、不特定のうつ病性障害、または治療抵抗性うつ病(ＴＲＤ)、および不安障害の指定子のある、混合特徴のある、メランコリー型特徴のある、非定型特徴のある、気分一致精神病特徴のある、気分不一致精神病特徴のある、緊張症のある、周産期発症のある、および／または季節性パターン、および季節性情動障害のある、ＭＤＤである。
ＴＲＤは、少なくとも２種の抗うつ剤の適切なコースに適切に応答しない、大うつ病性障害(ＭＤＤ)の症例を記載するのに臨床精神医学の分野で使用される用語であることを理解すべきである。
種々の実施態様において、うつ病性障害は、急性自殺傾向または自殺念慮と関連付けられる。米国食品医薬品局は、抗うつ剤が、ＭＤＤなどのうつ病性障害にある一部の子供、青年および若年成人(２４歳まで)の自殺思考および自殺行動の危険性を高める可能性のあることを示す、「ブラックボックス」ラベルの警告を採用する。種々の実施態様において、本発明の組成物および方法は、うつ病性障害のある、例えば、ＭＤＤのある子供、青年および／または若年成人にて自殺思考および自殺行動の危険性を高めないと考えられる。種々の実施態様において、本発明は、自殺思考および自殺行動の危険性を高めることなく、子供、青年および／または若年成人にて、うつ病性障害(例えば、ＭＤＤ)の1つ以上の徴候を治療するための薬剤を提供し、およびその治療するための方法を提供する。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は統合失調症である。統合失調症は原因不明の障害であり、通常は、成人期に初めて現れ、精神病の症状、段階的な進行と発達、および／または社会行動および専門能力における低下などの特徴によって目立つようになる。特徴的な精神病の徴候は、思考内容の障害(例えば、多発的、断片的、支離滅裂、信じ難い、または単に妄想的内容、あるいは迫害の考え)、および精神の障害(例えば、連想力の喪失、想像力の欠如、不可解までの支離滅裂)、ならびに知覚障害(例えば、幻覚)、感情障害(例えば、表面的または不適切な感情)、自己知覚、意向、衝動、および／またはヒトの間の関係の障害、および精神運動障害(例えば、緊張病)である。他の徴候も個の障害と関連付けられる。統合失調症は下位群：妄想と幻覚、思考障害の欠如、解体型行動、および感情を平坦化する、偏執症型；思考障害と平坦な感情が一緒に存在する、「ヘフェレン性統合失調症」とも称される、解体型；顕著な精神運動障害が明らかであり、徴候には緊張性昏迷およびびろう性柔軟性が含まれ得る、緊張型；および精神病の徴候は存在するが、偏執型、解体型または緊張型の基準が満たされていない、未分化型に分類される。統合失調症の徴候は、通常、それ自身が、３つの広いカテゴリー：陽性、陰性および認知の徴候で現れる。陽性徴候は、幻覚や妄想などの通常の経験の「過剰」を示すものである。陰性徴候は、無快感症や社会的相互作用の欠如などの、患者が正常な経験の欠如に苦しんでいる徴候である。認知徴候は、持続的な注意力の欠如や思考決定の欠如などの、統合失調症の認知障害に関連する。
従って、種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、1つ以上の統合失調症型(人格)障害、妄想性障害、短期精神障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調性情動障害、物質／薬物誘発性精神障害、別の病状に起因する精神障害、他の特定の統合失調症性スペクトラムおよび他の精神障害、特定されていない統合失調症性スペクトラム、および他の精神障害である。
統合失調性情動障害は、例えば、大うつ病性障害、双極性障害等などの統合失調症および気分障害の両方の態様を含む、症状を包含する。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は不安障害である。不安障害は、恐怖、心配、および不安を特徴とし、通常、状況に対する過剰反応として一般化され、焦点化されない。不安障害は、恐怖、不安または回避行動、および関連する認知的思考を誘発する、状況、あるいは物体の型で異なる。不安は、不安が将来の脅威の認識に対する感情的応答であるのに対して、恐怖が認識されるか、実際の差し迫った脅威と関連付けられる点で、恐怖とは異なる。それらはまた、関連する考えや、信念の内容も異なる。不安障害の例として、分離不安障害、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安障害(社会恐怖症)、パニック障害、パニック発作指定子、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬剤誘発性不安障害、別の病状に起因する不安障害、病気不安障害、社会的(実際的)コミュニケーション障害、他の特定の不安障害、および特定されない不安障害； 反応性愛着障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、急性ストレス障害、および調整障害を含むストレッサー関連性障害が挙げられる。
種々の実施態様において、神経学的または精神医学的疾患または障害は、不眠症、睡眠の障害、時差ボケ、過眠症、カタプレキシー、睡眠関連の障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、カタプレキシー)、閉塞性睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠行動障害、レストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害、概日リズム睡眠障害、睡眠相後退障害、夢遊病、夜驚症、夜尿症、レム睡眠行動障害、交代制勤務睡眠障害、過度の日中の眠気、非２４時間睡眠覚醒障害、睡眠麻痺およびナルコレプシーを含むが、これらに限定されない、精神状態によって引き起こされる、それらの睡眠障害を包含する、睡眠障害である。
本明細書において以下の実施態様も提供される。
実施態様１． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩および1つ以上の賦形剤を含む製剤であって、ここで(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が、遊離塩基に基づいて、約２～約８０％ｗ／ｗである、製剤。
実施態様２． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が：
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩、
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩、および
(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸
から選択される、実施態様１に記載の製剤。
実施態様３． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が結晶性である、実施態様２に記載の製剤。
実施態様４． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、９.６±０.２°、１４.９±０.２°、２０.５±０.２および２５.１±０.２°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様３に記載の製剤。
実施態様５． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、２０.２±０.２°および２０.８±０.２°におけるピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、実施態様４に記載の製剤。
実施態様６． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、１７.９±０.２°、２４.８±０.２°および２７.１±０.２°の2つ以上にて、顕著なピークをさらに含む、粉末X線回折パターンでさらに特徴付けられる、実施態様４または実施態様５に記載の製剤。
実施態様７． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図２Ｂと実質的に一致する、粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様４～６のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様８． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、２１４±２℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様４～７のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様９． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図３Ａと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様４～８のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様１０． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単斜晶系空間群Ｐ２１で特徴付けられる、実施態様３～９のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様１１． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法：ａ＝約９.２Å，ｂ＝約１１.２Å、ｃ＝約１０.２Å、α＝約９０°、β＝約９２°およびγ＝約９０°を有する、実施態様３～１０のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様１２． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約９０％より大きいキラル純度を有する、実施態様３～１１のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様１３． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の約９９％より大きいキラル純度を有する、実施態様３～１２のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様１４． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、2-シータを単位として、８.６±０.２°、１７.２±０.２°および２５.９±０.２°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、実施態様３に記載の製剤。
実施態様１５． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図２Ｃと実質的に一致する、粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、実施態様１４に記載の製剤。
実施態様１６． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、２１５±２℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、実施態様１４または実施態様１５に記載の製剤。
実施態様１７． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、図３Ｂと実質的に一致する、示差走査熱量測定サーモグラムを有する、、実施態様１４～１６のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様１８． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、直方晶系の空間群Ｐ２１２１２１によって特徴付けられる、実施態様１４～１７のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様１９． 結晶性(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法：ａ＝約５.１Å、ｂ＝約１０.２Å、ｃ＝約２０.５Å、α＝約９０°、β＝約９０°およびγ＝約９０°を有する、実施態様３、および１４～１７のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様２０． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンベシル酸塩である、実施態様２に記載の製剤。
実施態様２１． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン R-マンデル酸塩である、実施態様２に記載の製剤。
実施態様２２． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-酒石酸塩である、実施態様２に記載の製剤。
実施態様２３． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン D-酒石酸塩である、実施態様２に記載の製剤。
実施態様２４． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンメシル酸塩である、実施態様２に記載の製剤。
実施態様２５． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン L-リンゴ酸である、実施態様２に記載の製剤。
実施態様２６． 製剤が錠剤である、実施態様１～２５のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様２７． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約５０～約８０％ｗ／ｗである、実施態様１～２６のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様２８． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約６０～約８０％ｗ／ｗである、実施態様１～２６のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様２９． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩の量が約７０％ｗ／ｗである、実施態様１～２６のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様３０． 賦形剤が1つ以上の充填剤である、実施態様１～２９のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様３１． 充填剤の量が約１０～約５０％ｗ／ｗである、実施態様３０に記載の製剤。
実施態様３２． 充填剤の量が約２０～約４０％ｗ／ｗである、実施態様３０に記載の製剤。
実施態様３３． 充填剤が微結晶セルロース、マンニトールまたはその混合物である、実施態様３０～３３のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様３４． 賦形剤が1つ以上の崩壊剤である、実施態様１～３３のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様３５． 崩壊剤の量が約０.５～約１０％ｗ／ｗである、実施態様３４に記載の製剤。
実施態様３６． 崩壊剤の量が約１～約５％ｗ／ｗである、実施態様３５に記載の製剤。
実施態様３７． 崩壊剤の量が約２％ｗ／ｗである、実施態様３５に記載の製剤。
実施態様３８． 崩壊剤が澱粉グリコール酸ナトリウムである、実施態様３７に記載の製剤。
実施態様３９． 賦形剤が1つ以上の滑沢剤を含む、実施態様１～３８のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様４０． 滑沢剤の量が約０.１～約０.５％ｗ／ｗである、実施態様３９に記載の製剤。
実施態様４１． 滑沢剤の量が約０.２％ｗ／ｗである、実施態様３９に記載の製剤。
実施態様４２． 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、実施態様４１に記載の製剤。
実施態様４３． コーティング剤をさらに含む、実施態様１～４２のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様４４． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、実施態様１～２９のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様４５． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む、実施態様１～１９のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様４６． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、実施態様１～１９および４５のいずれか１つに記載の製剤。
実施態様４７． 対象に、治療的に効果的な量の実施態様１～４６のいずれか１つに記載の製剤を投与することを含む、神経疾患または障害の治療方法。
実施態様４８． 神経疾患または障害が統合失調症である、実施態様４７に記載の方法。
実施態様４９． 神経疾患または障害が、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、妄想性障害、精神病、減衰した精神病症候群、精神障害、精神錯乱、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、情動障害、うつ病、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調，双極性障害、躁障害、季節性情動障害、強迫性障害、ナルコレプシー、ＲＥＭ行動障害、薬物の乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、アルツハイマー病、動揺および精神病、またはハンチントン舞踏病である、実施態様４７に記載の方法。
実施態様５０． 統合失調症スペクトラム障害が、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、スキゾイドパーソナリティー障害および統合失調症性パーソナリティー障害から選択される、実施態様４９に記載の方法。
実施態様５１． 一日に付き約２５ｍｇ～約１００ｍｇの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの塩が対象に投与される、実施態様４７～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施態様５２． (4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(ａ)２-(チオフェン-３-イル)エタン-１-オールをＮ-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得；および
(ｂ)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る；
ことを含む、製造方法。
実施態様５３． (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンの製造方法であって、
(ａ)２-(チオフェン-３-イル)エタン-１-オールをＮ-メチルアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタールおよびトリフル酸と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を得；
(ｂ)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミントリフルオロメタンスルホン酸塩を塩基と反応させて(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得；
(ｃ)(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを(R)-マンデル酸と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を得；
(ｄ)(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン (R)-マンデル酸塩を塩基と反応させて(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミンを得る；
ことを含む、製造方法。
本明細書に記載されるこれらの修飾に加えて、様々な発明の修飾は、上記より当業者に明らかであろう。かかる修飾もまた、添付した特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。本明細書中に列挙される文献は、ありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物を含め、各々、出典明示により本明細書の一部とされる。

Claims (37)

  1. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩および1つ以上の賦形剤を含む製剤であって、ここで(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の量が、遊離塩基に基づいて、２～８０％ｗ／ｗである、製剤であって、
    (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が結晶であり、2-シータを単位として、９.６±０.２°、１４.９±０.２°、２０.５±０.２°および２５.１±０.２°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、製剤。
  2. 結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、更に2-シータを単位として、２０.２±０.２°および２０.８±０.２°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項１の製剤。
  3. 結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、更に2-シータを単位として、１７.９±０.２°、２４.８±０.２°、および２７.１±０.２°のうちの２つ以上にてピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項１または２の製剤。
  4. 結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が下記の図２Ｂ：
    Figure 0007453148000056
    の粉末X線回折パターンで特徴付けられる、
    請求項１～３のいずれかに記載の製剤。
  5. 結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、２１４±２℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１～４のいずれかに記載の製剤。
  6. 結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、下記の図３Ａ：
    Figure 0007453148000057
    の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１～５のいずれかに記載の製剤。
  7. 結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単斜晶系空間群Ｐ２１で特徴付けられる、請求項１～６のいずれかに記載の製剤。
  8. 結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が、単位格子寸法：ａ＝約９.２Å，ｂ＝約１１.２Å、ｃ＝約１０.２Å、α＝約９０°、β＝約９２°およびγ＝約９０°を有し、ここで「約」の用語は各示された値の２％以内の差を含むことを意味する、請求項１～７のいずれかに記載の製剤。
  9. 賦形剤が１つ以上の充填剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の滑沢剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～８のいずれか１つに記載の製剤。
  10. 充填剤が微結晶セルロース、マンニトール、またはその混合物である、請求項９に記載の製剤。
  11. 崩壊剤が澱粉グリコール酸ナトリウムであり、崩壊剤の量が０.５～１０％ｗ／ｗである、請求項９に記載の製剤。
  12. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、滑沢剤の量が０.１～０.５％ｗ／ｗである、請求項９に記載の製剤。
  13. コーティング剤をさらに含む、請求項１～１２のいずれか１つに記載の製剤。
  14. (S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、微結晶セルロース、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１～８のいずれか１つに記載の製剤。
  15. 2-シータを単位として、９.６±０.２°、１４.９±０.２°、２０.５±０.２°および２５.１±０.２°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩の結晶。
  16. 更に2-シータを単位として、２０.２±０.２°および２０.８±０.２°におけるピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項１５に記載の結晶。
  17. 更に2-シータを単位として、１７.９±０.２°、２４.８±０.２°および２７.１±０.２°のうちの２つ以上にてピークを含む粉末X線回折パターンで特徴付けられる、請求項１５または１６に記載の結晶。
  18. 下記の図２Ｂ：
    Figure 0007453148000058
    の粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１５～１７のいずれか１つに記載の結晶。
  19. ２１４±２℃におけるピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５～１８のいずれか１つに記載の結晶。
  20. 下記の図３Ａ：
    Figure 0007453148000059
    の示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５～１９のいずれか１つに記載の結晶。
  21. 単斜晶系空間群Ｐ２１によって特徴付けられる、請求項１５～２０のいずれか１つに記載の結晶。
  22. 単位格子寸法：ａ＝約９.２Å、ｂ＝約１１.２Å、ｃ＝約１０.２Å、α＝約９０°、β＝約９２°およびγ＝約９０°を有し、ここで「約」の用語は各示された値の２％以内の差を含むことを意味する、請求項１５～２１のいずれか１つに記載の結晶。
  23. ９０％よりキラル純度が高い(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を有する、請求項１５～２２のいずれか１つに記載の結晶。
  24. ９５％よりキラル純度が高い(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を有する、請求項１５～２３のいずれか１つに記載の結晶。
  25. ９５％より化学的純度が高い(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩を有する、請求項１５～２４のいずれか１つに記載の結晶。
  26. ９５％より高い多形純度を有する、請求項１５～２５のいずれか１つに記載の結晶。
  27. 下記の図４Ａ：
    Figure 0007453148000060
    のラマンスペクトルを有する、請求項１５～２６のいずれか１つに記載の結晶。
  28. 下記の図４Ｄ：
    Figure 0007453148000061
    のＴＨｚラマンスペクトルを有する、請求項１５～２７のいずれか１つに記載の結晶。
  29. 実質的に非吸湿性である、請求項１５～２８のいずれか１つに記載の結晶。
  30. (a) 遊離塩基に基づいて１０ｍｇ～１２０ｍｇの結晶の(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩、
    (b) マンニトール、
    (c) 微結晶セルロース、
    (d) 澱粉グリコール酸ナトリウム、および
    (e) ステアリン酸マグネシウム
    を含む、請求項１～９のいずれか１つに記載の製剤。
  31. 請求項１～１４および３０のいずれか１つの製剤であって、神経疾患または障害の治療に用いるための製剤。
  32. 神経疾患または障害が統合失調症である、請求項３１に記載の製剤。
  33. 神経疾患または障害が大うつ病性障害である、請求項３１に記載の製剤。
  34. 神経疾患または障害が全般性不安障害である、請求項３１に記載の製剤。
  35. 神経疾患または障害が、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症陰性症状、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、妄想性障害、精神病、減衰した精神病症候群、精神障害、精神錯乱、トゥレット症候群、心的外傷後ストレス障害、行動障害、情動障害、うつ病、双極性障害、大うつ病性障害、気分変調，躁障害、季節性情動障害、全般性不安障害、強迫性障害、ナルコレプシー、ＲＥＭ行動障害、薬物の乱用または依存症、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、アルツハイマー病、動揺および精神病、またはハンチントン舞踏病である、請求項３１に記載の製剤。
  36. 統合失調症スペクトラム障害が、統合失調症、減衰した精神病症候群、前駆統合失調症、スキゾイドパーソナリティー障害および統合失調症性パーソナリティー障害から選択される、請求項３５に記載の製剤。
  37. 一日に付き遊離塩基に基づいて２５ｍｇ～１００ｍｇの(S)-(4,5-ジヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]ピラン-7-イル)-N-メチルメタンアミン塩酸塩が対象に投与される、請求項３１～３６のいずれか１つに記載の製剤。
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