JP7318818B2 - 慢性腎臓病のネコの治療方法 - Google Patents
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Description
(1)下記一般式(I):
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類(IRISステージ分類)の、ステージ3またはステージ4の慢性腎臓病のネコに、前記一般式(I)で示される化合物を1日あたり90~130μgとなるように投与し、慢性腎臓病のネコのIRISステージ4への進行を抑制する、または腎死を抑制する、慢性腎臓病のネコの治療方法。
(2)下記一般式(I):
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類(IRISステージ分類)の、ステージ3またはステージ4の慢性腎臓病のネコに、前記一般式(I)で示される化合物を1日あたり90~130μgとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善する、慢性腎臓病のネコの治療方法。
(3)前記一般式(I)で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、前記(1)または(2)記載の治療方法。
(4)前記IRISステージ分類のステージ3またはステージ4の慢性腎臓病のネコが、体重4.2kg未満の体重減少を示すネコである、前記(1)~(3)のいずれか記載の治療方法。
(5)前記IRISステージ分類のステージ3の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下かつ血清SDMA値が9.0μg/dL以上である、前記(1)~(4)のいずれか記載の治療方法。
(6)前記IRISステージ分類のステージ4の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値が5.0mg/dL超過かつ血清SDMA値が9.0μg/dL以上である、前記(1)~(4)のいずれか記載の治療方法。
(7)前記IRISステージ分類のステージ3の慢性腎臓病のネコに前記製剤を投与する、前記(1)~(5)のいずれか記載の治療方法。
(8)前記IRISステージ分類のステージ3またはステージ4の慢性腎臓病のネコが、IRISステージの分類基準のうちの、血清クレアチニン値による基準を満たすネコである、前記(1)~(7)のいずれか記載の治療方法。
(9)前記慢性腎臓病のネコへの投与量が、前記一般式(I)で示される化合物を14.1~52.4μg/kg体重/日となるように投与する、前記(1)~(8)のいずれか記載の治療方法。
(10)前記慢性腎臓病のネコへの投与が、1日2回の投与により行われる、前記(1)~(9)のいずれか記載の治療方法。
(11)前記慢性腎臓病のネコへの投与が、食事中投与または食後投与により行われる、前記(1)~(10)のいずれか記載の治療方法。
(12)前記慢性腎臓病のネコへの投与が、ネコの慢性腎臓病に対する標準療法に上乗せした投与により行われる、前記(1)~(11)のいずれか記載の治療方法。
(13)前記標準療法が、国際ネコ医学会または国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法である、前記(12)記載の治療方法。
(14)前記慢性腎臓病のネコが、慢性心不全、糖尿病、膵炎、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している、前記(1)~(13)のいずれか記載の治療方法。
(15)前記(1)~(14)のいずれか記載の治療方法のための製剤。
(16)前記(1)~(14)のいずれか記載の治療方法に使用するための前記一般式(I)で示される化合物。
本発明の治療方法における、式(I)の化合物ないしはベラプロストナトリウムの投与量は、1日あたり90~130μg、好ましくは110μgである。式(I)の化合物がベラプロストカリウムの場合も好適に用いることができる。この場合の投与量は1日あたり93~135μg、好ましくは114μgである。
本発明に用いるネコ用の製剤としては、ラプロス(商標)として、日本において製造販売承認されている製剤に加え、「後発動物用医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」、「動物用医薬品の生物学同等性試験の実施に関するガイドライン(EMA/CVMP/016/2000)」、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」等に記載された方法に従って、溶出挙動や臨床での薬物動態試験等によって、ラプロス(商標)として生物学的同等性が示された製剤も特に好ましく用いられる。例えば以下の方法で作製可能である。
本発明に用いることのできる、化合物(I)を含む製剤の形態は、特に限定されないが、好ましくは錠剤が挙げられる。錠剤径はネコの服薬に大きく影響するため重要であり、その直径が4.5~10.5mm、好ましくは4.5~7.5mm、より好ましくは5.5~6.5mmである。また、食事に混ぜやすいように、直径が10~1000μmの粒子あるいは微粒子をカプセルに充填する場合にも、そのままでも投与可能なように、カプセルの大きさは、内径×充填後全長で4.5~6.0×11.0~17.5mmが好ましい。
徐放性製剤は、日本薬学会の薬学用語解説にも記載されているとおり、「製剤からの有効成分の放出を遅くすることにより、服用回数を減らし、血中の有効成分濃度を一定に長時間保つことにより、副作用を回避するもの」と規定することができる。
本発明におけるネコの治療に用いるBPS製剤としては、徐放性製剤、特に経口徐放性製剤を用いることも可能である。
慢性腎臓病のネコは、食欲が低下することが知られているため、ネコが好む香り(フレーバー)や味を、製剤に付加することで食欲を増進させることが可能である。
本発明の対象となるネコの慢性腎臓病の診断方法およびステージ分類は、背景技術に記述した、IRISによる診断方法およびステージ分類を用いることができる。
本発明の治療方法は、栄養障害をもつ慢性腎臓病ネコに特に有効に用いられる。慢性腎臓病にネコにおける栄養障害として、体重減少、体格、筋肉量、栄養摂取量および血清蛋白質量の低下等が挙げられる。
ネコ慢性腎臓病の原因は現在に至ってもなお十分解明されていないが、加齢がその要因のひとつであることが知られている。その他にも、例えば次のような疾患が原因となることが知られているが、原因が特定できないことも多い。
ネコの慢性腎臓病のIRISステージ分類では、腎機能がほとんど廃絶し、透析や腎移植といった、腎代替療法なしでは、数日で死にいたるような病態ステージが定義されていない。しかしながら、IRISの急性腎障害に関するガイドラインには、「血清クレアチニン値が10.0mg/dL超過になった時点で、適切な保存的治療を行っても腎代替療法を受けない限り、5~10日以内に死亡する可能性がある」との見解が示されており、本見解に従い、血清クレアチニン値>10.0mg/dLになった場合を腎死と規定することが可能である。本発明においては、ステージ3またはステージ4の慢性腎臓病ネコの腎死を抑制することが可能である。
全生存率は、実測生存率と同義であり、腎機能の低下に伴って上昇する合併症および併存症による死亡も含んだ死因の如何を問わない生存率を意味し、本発明では、全生存率あるいは実測生存率を改善することが可能である。
上述したように、ネコの慢性腎臓病においては、高血圧症、蛋白尿、低カリウム血症、高リン血症、尿路感染症、貧血症、慢性腎臓病関連性ミネラル骨異常等の合併症を併発することが多いが、本発明においては、こうした慢性腎臓病に関係するような合併症を併発しているネコも対象とすることができる。合併症は、血圧検査で収縮期血圧が160mmHg以上を満たす場合に高血圧症、尿試験紙検査で尿蛋白が100mg/dL以上を満たす場合に蛋白尿症、血液化学検査でカリウム値が3.5mEq/L未満を満たす場合に低カリウム血症、血液化学検査でリン値が6.0mg/dL以上を満たす場合に高リン血症、血球検査でヘマトクリット値が30%未満を満たす場合に貧血症であると診断される。
本発明の治療方法は、既存のネコの慢性腎臓病治療法や標準療法と組み合わせることも可能である。このうち、慢性腎臓病の標準療法として一般的に用いられる、国際ネコ医学会及び国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法との組み合わせは特に有効である。
(血清クレアチニン値の測定法)
本発明の血清クレアチニン値の測定法は特に限定されないが、通常、酵素法ないしはJaffe法によって実施される。具体的には、動物用の血液分析装置として販売されている富士ドライケムNX700V(富士フィルムVETシステムズ)、カタリストOne(アイデックスラボラトリーズ)、スポットケムDコンセプト(アークレイ)、ベットスキャンVS2(アバクシス)、エレメントDC5X(ヘスカ)等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムVETシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
本発明におけるSDMAの測定法は特に限定されないが、通常、酵素法、または液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)ないしは高速液体クロマトグラフ法(HPLC)によって実施される。具体的には、動物用の血液分析装置として販売されているカタリストOne(アイデックスラボラトリーズ)等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムVETシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
本発明の尿比重の測定法は特に限定されないが、通常、屈折率法によって実施される。具体的には、動物用の尿比重屈折計として販売されているポケット猫尿比重屈折計PAL-CAT(アタゴ)、ポケット犬猫尿比重屈折計PAL-DOG&CAT(アタゴ)、MASTER-犬猫尿比重屈折計(アタゴ)、ベットスキャンUA(アバクシス)等のほか、アイデックスラボラトリーズ社、富士フィルムVETシステムズ社、アンテックダイアグノスティックス社、アバクシス社、ヘスカ社、アボットラボラトリーズ社等の臨床検査センターによって測定される。
本願実施例及び比較例における猫への投与薬物は、一般式(I)で示される化合物として、いずれもベラプロストナトリウム(BPS)を用いて、55μg/錠のフィルムコーティング錠を以下の方法で作製した。
ネコの慢性腎臓病に対するBPS治療とBPS無治療のステージ4への進行までの期間を比較するために次の後ろ向き観察研究を実施した。実施施設は、2017年以前から動物病院向け電子カルテのAhmics(商標)(ペットコミュニケーションズ社)が導入されていて、紙カルテを完全に廃止している株式会社苅谷動物病院グループの市川総合病院とした。本施設では、すべての患者動物の検査データや死亡記録、薬剤の処方記録など診療に関わるあらゆる情報が本システムによって管理されている。対象のネコのデータセットは、図1に示すように抽出した。具体的には、2017年4月1日から2020年12月10日の間に血清クレアチニン検査を受けたネコの1681頭分、尿検査を受けたネコの1399頭分のデータセットをそれぞれ抽出した。そのうち、記録の欠如していたネコの951頭分を除外したことで、少なくとも2回の血清クレアチニン検査を受け、尿検査および他の臨床検査所見によって慢性腎臓病が診断されたネコの730頭分のデータセットを抽出した。そのうち、IRISステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(ステージ3)の慢性腎臓病が診断されたネコの134頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。血清SDMA値の測定がされたものは、全てが9μg/dL以上であり、慢性心不全、糖尿病、甲状腺機能亢進症、膵炎、悪性腫瘍、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している個体もみられた(図2)。
実施例2に記載の研究において、図1に示すように、IRSステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(ステージ2)の慢性腎臓病が診断されたネコの369頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。
実施例2に記載の研究と同様に、IRISステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(ステージ3)または5.0mg/dL超過(ステージ4)の慢性腎臓病が診断されたネコの218頭分のデータを抽出し、そのうち血清クレアチニン値が10.0mg/dL以下の199頭分のデータを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてBPS治療群として73頭、BPS無治療群として126頭の2群に分けた。
比較例1に記載の研究と同様に、図1に示すように、IRSステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(ステージ2)の慢性腎臓病が診断されたネコの369頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてBPS治療群として37頭、BPS無治療群として332頭の2群に分けた。
実施例2に記載の研究と同様に、IRISステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(ステージ3)の慢性腎臓病が診断されたネコの134頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてBPS治療群として57頭、BPS無治療群として77頭の2群に分けた。
実施例2に記載の研究において、図1に示すように、IRSステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が5.0mg/dL超過(ステージ4)の慢性腎臓病が診断されたネコの84頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。
比較例1に記載の研究と同様に、図1に示すように、IRSステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値1.6mg/dL以上2.8mg/dL以下(ステージ2)の慢性腎臓病が診断されたネコの369頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてBPS治療群として37頭、BPS無治療群として332頭の2群に分けた。
体重減少を示す慢性腎臓病のネコの指標として、非特許文献16において生命予後を悪化させることが示されている体重が4.2kg未満であることを用いた。実施例2に記載の研究と同様に、IRISステージ分類で定義された方法で血清クレアチニン値が2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下(ステージ3)の慢性腎臓病が診断されたネコの134頭分のデータを抽出し、そのうち体重が4.2kg未満の89頭分のデータを抽出して、すべてを解析対象とした。薬剤の処方記録をもとにしてBPS治療群として35頭、BPS無治療群として54頭の2群に分けた。
Claims (18)
- 下記一般式(I):
[式中、Rは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。]
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類(IRISステージ分類)の、ステージ4の慢性腎臓病のネコに、前記一般式(I)で示される化合物を1日あたり90~130μgとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの腎死を抑制するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式(I):
[式中、Rは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。]
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類(IRISステージ分類)の、ステージ4の慢性腎臓病のネコに、前記一般式(I)で示される化合物を1日あたり90~130μgとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式(I):
[式中、Rは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。]
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類(IRISステージ分類)の、ステージ3の慢性腎臓病のネコに、前記一般式(I)で示される化合物を1日あたり90~130μgとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式(I):
[式中、Rは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。]
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、慢性心不全、糖尿病、膵炎、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類(IRISステージ分類)の、ステージ3の慢性腎臓病のネコに、前記一般式(I)で示される化合物を1日あたり90~130μgとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 下記一般式(I):
[式中、Rは、水素または薬理学的に許容される陽イオンを表す。]
で示される化合物を有効成分として含有する製剤を、国際獣医腎臓病研究グループの重症度分類(IRISステージ分類)の、体重4.2kg未満の体重減少を示すステージ3またはステージ4の慢性腎臓病のネコに、前記一般式(I)で示される化合物を1日あたり90~130μgとなるように投与し、慢性腎臓病のネコの全生存率または実測生存率を改善するための、慢性腎臓病のネコの治療方法。 - 前記一般式(I)で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、請求項1~5のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記IRISステージ分類のステージ3またはステージ4の慢性腎臓病のネコが、体重4.2kg未満の体重減少を示すネコである、請求項1~4いずれか一項記載の治療方法。
- 前記IRISステージ分類のステージ3の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値2.9mg/dL以上5.0mg/dL以下かつ血清SDMA値が9.0μg/dL以上である、請求項3~5のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記IRISステージ分類のステージ4の慢性腎臓病のネコは、血清クレアチニン値が5.0mg/dL超過かつ血清SDMA値が9.0μg/dL以上である、請求項1、2および5のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記IRISステージ分類のステージ3の慢性腎臓病のネコに前記製剤を投与する、請求項5記載の治療方法。
- 前記IRISステージ分類のステージ3またはステージ4の慢性腎臓病のネコが、IRISステージの分類基準のうちの、血清クレアチニン値による基準を満たすネコである、請求項1~10のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与量が、前記一般式(I)で示される化合物を14.1~52.4μg/kg体重/日となるように投与する、請求項1~11のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与が、1日2回の投与により行われる、請求項1~12のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与が、食事中投与または食後投与により行われる、請求項1~13のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコへの投与が、ネコの慢性腎臓病に対する標準療法に上乗せした投与により行われる、請求項1~14のいずれか一項記載の治療方法。
- 前記標準療法が、国際ネコ医学会または国際獣医腎臓病研究グループのガイドラインに定められた治療法である、請求項15記載の治療方法。
- 前記慢性腎臓病のネコが、慢性心不全、糖尿病、膵炎、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、高血圧症、蛋白尿症、低カリウム血症、高リン血症、または貧血症を併発している、請求項1~3および5~16のいずれか一項記載の治療方法。
- 請求項1~17のいずれか一項記載の治療方法のための製剤。
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