RU2778313C2 - Лекарственная композиция, включающая ингибитор sglt-2 и блокатор рецептора ангиотензина - Google Patents
Лекарственная композиция, включающая ингибитор sglt-2 и блокатор рецептора ангиотензина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778313C2 RU2778313C2 RU2020113679A RU2020113679A RU2778313C2 RU 2778313 C2 RU2778313 C2 RU 2778313C2 RU 2020113679 A RU2020113679 A RU 2020113679A RU 2020113679 A RU2020113679 A RU 2020113679A RU 2778313 C2 RU2778313 C2 RU 2778313C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- blood pressure
- dapagliflozin
- administration
- group
- day
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 102000018984 Angiotensin Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 108010012129 Angiotensin Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 37
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical group C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 claims abstract description 11
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000004102 olmesartan derivatives Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 40
- 229960001199 Olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 40
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 31
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 16
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 15
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 11
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 9
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 9
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N Telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N Valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 9
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 9
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N (2S)-1-[2-[[(5S,7R)-3-hydroxy-1-adamantyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C2)CC(C1)(C1)O)C21NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N 0.000 description 5
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOADIQFWSVMMRJ-WFPOKJEZSA-N (3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;(2S)-propane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.C[C@H](O)CO.C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC(C2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl GOADIQFWSVMMRJ-WFPOKJEZSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N Candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N Eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential Hypertension Diseases 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N Irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004773 Losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N Losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 2
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 2
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 2
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 2
- -1 excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 229950006523 CILEXETIL Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950008138 Carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N DB07465 Chemical compound C([C@@H](C1)C2)[C@@H](C3)C[C@@]1(O)C[C@]23[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002397 Linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229940086526 Renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960004937 Saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009702 powder compression Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и предназначено для лечения гипертензии, при этом включает ингибитор SGLT-2 и блокатор рецептора ангиотензина, где ингибитором SGLT-2 является дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват и где блокатором рецептора ангиотензина является олмесартан или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир; и где массовое соотношение олмесартана или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет 1:0,25, 1:0,5 или 1:1,5. Техническим результатом изобретения является улучшение эффекта снижения артериального давления и комплаентность пациентов. 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей антидиабетическое средство, такое как ингибитор SGLT-2, и антигипертензивное средство, такое как блокатор рецептора ангиотензина. В соответствии с настоящим изобретением, эффект снижения артериального давления и соблюдение пациентом схемы приема антидиабетического средства и антигипертензивного средства можно улучшить путем формулирования этих средств в одну фармацевтическую композицию.
Предпосылки создания изобретения
Используемые в настоящее время антигипертензивные средства включают диуретики, симпатолитические препараты, блокаторы кальциевых каналов (CCB), ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов (ACE), блокаторы рецептора ангиотензина (ARBs), ингибиторы ренина, вазодилататоры и т.д.
Среди таких антигипертензивных средств, блокаторы рецептора ангиотензина (именуемые в дальнейшем "ARB") все чаще используют в качестве антигипертензивных средств благодаря их эффекту снижения артериального давления, эффекту сохранения желудочковой функции и эффекту предотвращения фиброза. В качестве ARB лекарственных средств был разработан лозартан, и с тех пор валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и т.п. были разработаны и используются в качестве средств, снижающих артериальное давление.
Между тем, в качестве средств для лечения диабета, который представляет собой нарушение обмена веществ, используют пероральные средства, снижающие уровень глюкозы в крови, а также инъекции инсулина. Кроме того, в качестве пероральных средств, снижающих уровень глюкозы в крови, используют лекарственные средства, такие как активаторы АМP-активируемой протеинкиназы (AMPK) (например, метформин и т.д.), ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP)-4 (например, ситаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, вильдаглиптин и т.д.), ингибиторы SGLT (натрий-зависимого котранспортера глюкозы)-2 (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и т.д.).
Однако о снижающем артериальное давление эффекте ингибитора SGLT-2 или комбинации ингибитора SGLT-2 и ARB лекарственного средства не сообщалось.
Сущность изобретения
Техническая задача
Настоящее изобретение предназначено для улучшения антигипертензивного эффекта и соблюдения пациентом режима приема антидиабетического средства ингибитора SGLT-2 и антигипертензивного средства ARB путем совместного введения этих средств.
Техническое решение
В качестве средства для решения вышеуказанной технической задачи фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает антидиабетическое средство ингибитор SGLT-2 и антигипертензивное средство ARB.
Полезные эффекты
В соответствии с настоящим изобретением, ингибитор SGLT-2 и ARB действуют синергетически друг с другом, тем самым улучшая эффект снижения артериального давления и комплаентность пациентов.
Диабет и гипертензия часто встречаются вместе у пациентов, и антигипертензивные средства с различными механизмами часто вводят совместно пациентам с гипертензией. Соответственно, имеется большое количество лекарственных средств, которые следует вводить пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией и с диабетом, что приводит к проблемам комплаентности.
В частности, пациенты с гипертензией или диабетом должны непрерывно принимать антигипертензивные средства и/или антидиабетические средства в течение длительного периода времени, и, следовательно проблема комплаентности, вызванная введением большого количества лекарственных средств, является серьезным фактором для пациентов с гипертензией или диабетом.
В соответствии с настоящим изобретением, соблюдение пациентами режима лечения , страдающими и гипертензией и диабетом, может быть значительно улучшено путем составления антидиабетического средства и антигипертензивного средства в одну фармацевтическую композицию, обладающую эффектом снижения артериального давления.
Описание чертежей
Фиг. 1 графически показывает артериальное давление, измеренное в группах, которым вводили только различные ARB препараты, и в контрольной группе в Экспериментальном примере 1.
Фиг. 2 графически показывает артериальное давление, измеренное в группах, которым совместно вводили различные ARB препараты и ингибитор SGLT-2, и в контрольной группе в Экспериментальном примере 1.
Фиг. 3 графически показывает результаты измерения величины снижения артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 1.
Фиг. 4 графически показывает результаты измерения систолического артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 2.
Фиг. 5 графически показывает результаты измерения диастолического артериального давления в каждой тестируемой группе в Экспериментальном примере 2.
Способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активных ингредиентов антидиабетическое средство ингибитор SGLT-2 и антигипертензивное средство блокатор рецептора ангиотензина (ARB).
В настоящем изобретении в качестве ингибитора SGLT-2 можно использовать дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин и т.п., и из них предпочтительно использовать дапаглифлозин.
В настоящем изобретении в качестве ARB можно использовать лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан и т.п., и из них предпочтительно использовать олмесартан.
Антидиабетическое средство и антигипертензивное средство, которые могут содержаться в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, могут быть представлены в форме их свободного основания или в форме их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или в форме их фармацевтически приемлемого сложного эфира.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что, например, дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно использовать в настоящем изобретении в качестве ингибитора SGLT-2. Кроме того, специалистам в данной области будет понятно, что, например, олмесартан или его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир (например, олмесартан медоксомил, олмесартан цилексетил и т.д.) можно использовать в качестве антигипертензивного средства.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает улучшенным эффектом снижения артериального давления, как подтверждено в разделе Примеры ниже. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению полезна в качестве антигипертензивного средства.
В частности, поскольку ингибитор SGLT-2 первоначально использовался для лечения диабета, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению эффективна не только для лечения гипертензии, но также для лечения диабета. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения как гипертензии, так и диабета, и, таким образом, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению полезно вводить не только пациентам с гипертензией, но также пациентам и с гипертензией и с диабетом.
Как правило, диабет и гипертензия часто возникают вместе у пациентов, и антигипертензивные средства с различными механизмами действия часто совместно вводят пациентам с гипертензией. Соответственно, имеется большое количество лекарственных средств для введения пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией и с диабетом, что приводит к проблемам комплаентности. В частности, пациенты с гипертензией или диабетом должны непрерывно принимать антигипертензивные средства и/или антидиабетические средства в течение длительного периода времени, и, следовательно, проблема комплаентности, вызываемая большим количеством лекарственных средств, которые следует принимать, является серьезным фактором для пациентов с гипертензией или диабетом.
В соответствии с настоящим изобретением, комплаентность пациентов с гипертензией или пациентов и с гипертензией и с диабетом можно значительно улучшить путем формулирования антидиабетического средства и антигипертензивного средства в одну фармацевтическую композицию, демонстрирующую эффект снижения артериального давления.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде различных пероральных лекарственных форм. Например, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде различных пероральных лекарственных форм, включая твердые или жидкие лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, жидкости, гранулы, порошки, эмульсии, суспензии, сиропы и т.п. Предпочтительно, ее можно сформулировать в виде таблетки.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно сформулировать в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением или лекарственных форм с энтеросолюбильным покрытием, чтобы обеспечить различные профили высвобождения лекарственного средства, а также можно сформулировать в различные лекарственные формы, включая однослойную таблетку, многослойную таблетку, состоящую из двух или более слоев, таблетку-ядро и т.п.
Фармацевтическую композицию типа таблетки в соответствии с настоящим изобретением можно получить путем прессования в таблетки с использованием обычных добавок, например, эксципиента, связующего, разрыхлителя, смазывающего вещества и т.п. В качестве используемых добавок, эксципиенты (разбавители), которые можно использовать, включают, например, лактозу, крахмал, белый сахар, маннит, сорбит, неорганические соли, кристаллическую целлюлозу и т.п. Связующие вещества, которые можно использовать, включают, например, белый сахар, глюкозу, крахмал, желатин, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п. Разрыхлители, которые можно использовать, включают, например, натрий кроскармеллозу, кальций кармеллозу, поливинилпирролидон и т.п. Смазывающие вещества, которые можно использовать, включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.п.
Специалист в данной области может легко получить таблетки в соответствии с обычными способами, известными в области получения лекарственных средств, например, способом прямого прессования порошка, способом прессования влажных гранул, способом прессования сухих гранул и т.п.
Доза каждого активного ингредиента по настоящему изобретению может быть определена на основании известной дозы каждого активного ингредиента. Однако, учитывая, что два активных ингредиента по настоящему изобретению проявляют синергетический эффект друг с другом, доза каждого активного ингредиента может быть уменьшена по сравнению с тем, когда его вводят отдельно.
Например, композиция по настоящему изобретению может быть сформулирована так, чтобы ингибитор SGLT-2 можно было вводить взрослому пациенту при дозе от 0,1 до 200 мг/день, а лекарственное средство ARB можно было вводить при дозе от 1 до 200 мг.
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Однако эти примеры являются только иллюстрацией настоящего изобретения, и сущность или объем настоящего изобретения не ограничиваются этими примерами.
Примеры
Экспериментальный пример 1: 2-Недельная оценка снижающего артериальное давление эффекта лекарственных средств
A. Экспериментальный метод
В качестве экспериментальных животных использовали 10-недельных спонтанно-гипертензивных крыс (SHR), которые являются моделями гипертонической болезни. SHR крысы представляют собой крыс, происходящих от крыс Wistar Kyoto (WKY) с нормальным артериальным давлением, и являются крысами, у которых с возрастом спонтанно развивалась гипертензия без какого-либо искусственной обработки. SHR крысы являются оптимальными животными моделями для первичной гипертензии человека (эссенциальная гипертензия) с систолическим артериальным давлением около 200 мм рт.ст. или выше.
Артериальное давление у экспериментальных животных измеряли с использованием системы CODA-6 (Kent Scientific Corp.), которая представляет собой неинвазивную систему измерения артериального давления (NIBP). Гиперчувствительных крыс помещали в клетки для иммобилизации и стабилизировали в течение 15 минут, а затем 6 раз измеряли их артериальное давление и среднее значение использовали в качестве показателя артериального давления. Артериальное давление измеряли в хвосте каждого экспериментального животного перед этим экспериментом, и в этом эксперименте использовали только гипертензивных крыс с систолическим артериальным давлением 190 мм рт.ст. или выше.
Крыс разделяли на 7 групп в соответствии с типом вводимого лекарственного средства, и в каждую группу случайным образом отбирали по пять крыс. Группы введения каждого лекарственного средства были следующими:
(1) контрольная группа, которой не вводили никакого лекарственного средства;
(2) группа введения 1 мг/кг/день только олмесартана медоксомила;
(3) группа введения 4 мг/кг/день только валсартана;
(4) группа введения 4 мг/кг/день только телмисартана;
(5) группа введения комбинации 1 мг/кг/день олмесартана медоксомила+1 мг/кг/день дапаглифлозина;
(6) группа введения комбинации 4 мг/кг/день валсартана+1 мг/кг/день дапаглифлозина;
(7) группа введения комбинации 4 мг/кг/день телмисартана+1 мг/кг/день дапаглифлозина.
(*В этом Примере фактически вводили дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат, соответствующий 1 мг дапаглифлозина).
Что касается введения лекарственных средств, каждое лекарственное средство вводили каждой крысе один раз в день в заранее определенной дозе в одно и то же время каждое утро. Учитывая, что количества антигипертензивных лекарственных средств, используемые для людей, являются разными, антигипертензивные лекарственные средства вводили в различных дозах.
Каждое лекарственное средство вводили повторно один раз в день в течение 2 недель (14 дней), и артериальное давление измеряли через 2 часа после ежедневного введения каждого лекарственного средства.
B. Результаты измерения артериального давления
В группе введения каждого антигипертензивного лекарственного средства в отдельности артериальное давление до введения лекарственного средства и на 3-й день, 7-й день и 14-й день после введения только антигипертензивного лекарственного средства измеряли шесть раз и получали среднее значение, и рассчитывали среднее значение для каждой группы из пяти крыс. Результаты показаны на Фиг. 1.
Кроме того, в группе совместного введения антигипертензивного лекарственного средства и дапаглифлозина артериальное давление до введения лекарственного средства и на 3-й день, 7-й день и 14-й день после совместного введения измеряли шесть раз и получали среднее значение, и рассчитывали среднее значение для каждой группы из пяти крыс. Результаты показаны на Фиг. 2.
Фиг. 3 показывает величину снижения артериального давления, полученную путем измерения в каждой тестируемой группе на 14-й день после введения лекарственного средства и сравнения измеренного артериального давления с начальным артериальным давлением.
Как показано на Фиг. 1, контрольная группа (Cont), которой не вводили никакого лекарственного средства, показала незначительное снижение или отсутствие снижения артериального давления, тогда как группы введения каждого антигипертензивного средства отдельно показали снижение артериального давления.
Как показано на Фиг. 2, можно видеть, что артериальное давление в группе совместного введения дапаглифлозина и каждого антигипертензивного средства в целом больше снижалось с течением времени, чем в группе введения каждого антигипертензивного лекарственного средства отдельно.
То есть, группы, которым вводили каждый из олмесартана медоксомила, валсартана и телмисартана в отдельности в течение 14 дней, показали снижение артериального давления на 39 мм рт.ст., 30 мм рт.ст. и 35 мм рт.ст., соответственно, на 14-й день после введения лекарственного средства по сравнению с давлением до введения лекарственного средства. Однако группы введения каждого из олмесартана медоксомила, валсартана и телмисартана в комбинации с дапаглифлозином в течение 14 дней показали значительное снижение артериального давления на 50 мм рт.ст., 37 мм рт.ст. и 42 мм рт.ст., соответственно, на 14-й день после введения лекарственного средства по сравнению с давлением до введения лекарственного средства.
В приведенной ниже Таблице 1 показаны значения систолического артериального давления каждой группы, измеренные непосредственно перед введением лекарственного средства и на 14-й день после введения лекарственного средства.
| Таблица 1 Значения систолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группы |
|||
| Группы | Артериальное давление непосредственно перед введением | Артериальное давление на 14-й день после введения | Величина снижения артериального давления |
| Контроль | 206 | 204 | 2 |
| Только олмесартан медоксомил | 202 | 163 | 39 |
| Только валсартан | 200 | 170 | 30 |
| Только телмисартан | 203 | 168 | 35 |
| Олмесартан медоксомил+дапаглифлозин | 198 | 148 | 50 |
| Валсартан+дапаглифлозин | 202 | 165 | 37 |
| Телмисартан+дапаглифлозин | 204 | 162 | 42 |
Фиг. 3 показывает величину снижения артериального давления, полученную путем измерения артериального давления каждой группы после 14 дней введения лекарственного средства, и сравнение значения измеренного артериального давления с начальным артериальным давлением непосредственно перед введением лекарственного средства. Как показано на этом чертеже, можно видеть, что эффект снижения артериального давления, когда каждое лекарственное средство ARB вводили совместно с дапаглифлозином, был выше, чем когда каждое лекарственное средство ARB вводили в отдельности.
В частности, можно видеть, что эффект снижения артериального давления более значительно возрастал, когда олмесартан медоксомил и дапаглифлозин вводили совместно, по сравнению с тем, когда совместно с дапаглифлозином вводили другое антигипертензивное лекарственное средство с тем же механизмом (то есть, валсартан или телмисартан).
Более конкретно, эффект снижения артериального давления, когда вводили совместно ARB в качестве антигипертензивного средства и ингибитор SGLT-2 в качестве антидиабетического средства, который можно вводить перорально, больше по сравнению с эффектом при введении ARB в отдельности. В частности, совместное введение олмесартана медоксомила из ARB лекарственных средств с антидиабетическим средством дапаглифлозином, который можно вводить перорально, может обеспечить больший эффект снижения артериального давления при лечении гипертензии.
Таким образом, когда два лекарственных средства вводят в комбинации пациентам и с гипертензией и с диабетом, лечение диабета и лечение гипертензии может достигаться одновременно, а также может быть значительно увеличен антигипертензивный эффект.
Кроме того, даже при отсутствии совместного введения другого антигипертензивного средства пациенту, еще более улучшенный эффект снижения кровяного давления может достигаться путем совместного введения антидиабетического средства и антигипертензивного средства.
Экспериментальный пример 2: 4-Недельная оценка эффекта снижения артериального давления
A. Экспериментальный метод
В качестве экспериментальных животных использовали 6- недельных самцов крыс SHR (при этом крыс WKY использовали в качестве нормального контроля).
Способ для измерения артериального давления является следующим: примерно за 30 минут до измерения каждый день вводили носитель (0,5% водный раствор метилцеллюлозы) или лекарственное средство (группе нормального контроля и группе отрицательного контроля вводили только носитель), и перед измерением артериального давления клетку для иммобилизации, в которую помещали животных, нагревали с использованием инфракрасной лампы и теплого коврика примерно в течение 10 минут. Клетку для иммобилизации помещали на нагревательный элемент системы измерения артериального давления для животных, и когда подтверждали, что животные стабильны, артериальное давление в хвосте измеряли 3-5 раз при помощи неинвазивной системы измерения артериального давления и получали среднее значение измерений.
Крыс разделяли на 7 групп в зависимости от вида вводимого лекарственного средства, и в каждую группу случайным образом отбирали по восемь крыс. Группы введения каждого лекарственного средства были следующими:
(1) группа нормального контроля (G1): группа нормальных животных;
(2) группа отрицательного контроля (G2): контрольная группа, которой не вводили никакого лекарственного средства;
(3) группа введения испытываемого вещества 1 (G3): группа введения комбинации 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила+1 мг/кг/день дапаглифлозина;
(4) группа введения испытываемого вещества 2 (G4): группа введения комбинации 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила+3 мг/кг/день дапаглифлозина;
(5) группа введения сравнительного вещества 1 (G5): группа введения 2 мг/кг/день только олмесартана медоксомила;
(6) группа введения сравнительного вещества 2 (G6): группа введения 1 мг/кг/день только дапаглифлозина;
(7) группа введения сравнительного вещества 2 (G7): группа введения 3 мг/кг/день только дапаглифлозина.
(* В этом Экспериментальном примере дапаглифлозин вводили в форме ангидрида, а не в форме сольвата).
Для введения лекарственного средства каждое лекарственное средство принудительно вводили в желудок крысы через одноразовый шприц с пероральным зондом в заранее определенной дозе в одно и то же время каждый день. В качестве испытываемых веществ вводили олмесартан медоксомил, а затем сразу же вводили дапаглифлозин. Дозы антигипертензивного лекарственного средства и антидиабетического лекарственного средства определяли с учетом доз, применяемых в клинической практике.
Каждое лекарственное средство вводилось повторно один раз в день в течение 4 недель (всего 29 раз), и артериальное давление измеряли один раз в неделю.
B. Результаты измерения систолического артериального давления
Значения систолического артериального давления, измеренные для каждой группы, показаны на Фиг. 4 и в Таблице 2 ниже.
| Таблица 2 Значения систолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группы |
||||||
| Группы | Артериальное давление сразу после введения | Артериальное давление на 1-й неделе после введения | Артериальное давление на 2-й неделе после введения | Артериальное давление на 3-й неделе после введения | Артериальное давление на 4-й неделе после введения | |
| Группа нормального контроля (G1) | сред. знач. | 121 | 113 | 120 | 126 | 130 |
| ст. откл. | 9 | 11 | 7 | 8 | 7 | |
| Группа отрицательного контроля (G2) | сред. знач. | 171 | 195 | 216 | 220 | 228 |
| ст. откл. | 11 | 9 | 12 | 9 | 11 | |
| 2 мг олмесартана медоксомила+1 мг дапаглифлозина (G3) | сред. знач. | 172 | 160 | 176 | 178 | 179 |
| ст. откл. | 10 | 10 | 6 | 14 | 10 | |
| 2 мг олмесартана медоксомила+3 мг дапаглифлозина (G4) | сред. знач. | 172 | 156 | 164 | 177 | 169 |
| ст. откл. | 10 | 12 | 12 | 5 | 10 | |
| 2 мг олмесартана медоксомила (G5) | сред. знач. | 171 | 159 | 181 | 178 | 190 |
| ст. откл. | 9 | 9 | 11 | 13 | 8 | |
| 1 мг дапаглифлозина (G6) | сред. знач. | 172 | 185 | 213 | 204 | 211 |
| ст. откл. | 9 | 13 | 18 | 22 | 11 | |
| 3 мг дапаглифлозина (G7) | сред. знач. | 172 | 189 | 219 | 228 | 212 |
| ст. откл. | 8 | 19 | 8 | 7 | 13 | |
Среднее значение систолического артериального давления в группе нормального контроля (G1) находилось в диапазоне от 113 до 130 мм рт.ст.
Среднее значение систолического артериального давления в группе отрицательного контроля (G2) находилось в диапазоне от 171 до 228 мм рт.ст. и имело тенденцию к повышению со временем. Группа отрицательного контроля показала значительное увеличение кровеносных сосудов во всех временных точках измерения по сравнению с группой нормального контроля (G1) (p<0,01).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) находилось в диапазоне от 160 до 179 мм рт.ст. и от 156 до 177 мм рт.ст., соответственно, и статистически было значительно ниже, чем значения группы отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) находилось в диапазоне от 159 до 190 мм рт.ст. и статистически было значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,05: на 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,01: на 2-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 1 мг/кг/день вилдаглиптина (G6) (p<0,05: через 3 недели после введения; p<0,01: через 1, 2 и 4 недель после введения).
Было показано, что среднее значение систолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 3 мг/кг/день вилдаглиптина (G7) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
C. Результаты измерения диастолического артериального давления
Значения диастолического артериального давления, измеренные для каждой группы, показаны на Фиг. 5 и в Таблице 3 ниже.
| Таблица 3 Значения диастолического артериального давления (единица измерения: мм рт.ст.), измеренные для каждой группы |
||||||
| Группы | Артериальное давление сразу после введения | Артериальное давление на 1-й неделе после введения | Артериальное давление на 2-й неделе после введения | Артериальное давление на 3-й неделе после введения | Артериальное давление на 4-й неделе после введения | |
| Группа нормального контроля (G1) | сред. знач. | 91 | 86 | 102 | 107 | 101 |
| ст. откл. | 11 | 12 | 9 | 7 | 14 | |
| Группа отрицательного контроля (G2) | сред. знач. | 138 | 164 | 185 | 187 | 200 |
| ст. откл. | 13 | 12 | 10 | 9 | 9 | |
| 2 мг олмесартана медоксомила+1 мг дапаглифлозина (G3) | сред. знач. | 140 | 134 | 146 | 152 | 156 |
| ст. откл. | 12 | 9 | 8 | 15 | 10 | |
| 2 мг олмесартана медоксомила+3 мг дапаглифлозина (G4) | сред. знач. | 141 | 128 | 140 | 152 | 149 |
| ст. откл. | 13 | 10 | 13 | 7 | 8 | |
| 2 мг олмесартана медоксомила (G5) | сред. знач. | 140 | 127 | 153 | 153 | 172 |
| ст. откл. | 12 | 9 | 12 | 10 | 8 | |
| 1 мг дапаглифлозина (G6) | сред. знач. | 142 | 154 | 179 | 175 | 187 |
| ст. откл. | 11 | 10 | 23 | 22 | 8 | |
| 3 мг дапаглифлозина (G7) | сред. знач. | 139 | 149 | 188 | 204 | 186 |
| ст. откл. | 14 | 17 | 7 | 8 | 15 | |
Среднее значение диастолического артериального давления в группе нормального контроля (G1) находилось в диапазоне от 81 до 107 мм рт.ст.
Среднее значение диастолического артериального давления в группе отрицательного контроля (G2) находилось в диапазоне от 138 до 200 мм рт.ст. и имело тенденцию к увеличению со временем. Группа отрицательного контроля показала значительное увеличение кровеносных сосудов во всех временных точках измерения по сравнению с группой нормального контроля (G1) (p<0,01).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) находилось в диапазоне от 134 до 156 мм рт.ст. и от 128 до 152 мм рт.ст., соответственно, и было статистически значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) находилось в диапазоне от 127 до 172 мм рт.ст. и было статистически значительно ниже, чем в группе отрицательного контроля (G2) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) и в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 2 мг/кг/день олмесартана медоксомила (G5) (p<0,01: на 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:1 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G3) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 1 мг/кг/день вилдаглиптина (G6) (p<0,05: на 3-й неделе после введения; p<0,01: на 1-й, 2-й и 4-й неделе после введения).
Было показано, что среднее значение диастолического артериального давления в группе введения смеси 2:3 олмесартана медоксомила и дапаглифлозина (G4) было статистически значительно ниже, чем в группе введения 3 мг/кг/день вилдаглиптина (G7) (p<0,01: на 1-й, 2-й, 3-й и 4-й неделях после введения).
Из приведенных выше результатов Экспериментальных примеров можно видеть, что совместное введение лекарственного средства олмесартана с дапаглифлозином проявляло синергетический эффект и демонстрировало больший эффект снижения кровяного давления, чем введение только одного олмесартана.
Пример композиции 1: Получение таблетки
Содержание компонентов в одной таблетке
Дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат: 6,15 мг
Олмесартана медоксомил: 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза: 100 мг
Маннит: 100 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 10 мг
Кальций карбоксиметилцеллюлоза: 10 мг
Стеарат магния: 3 мг
В соответствии с вышеописанной композицией, дапаглифлозин пропиленгликоль гидрат, олмесартана медоксомил, микрокристаллическую целлюлозу и маннит смешивают друг с другом и добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу, растворенную в этаноле, в качестве связующего. Полученную смесь гранулируют методом мокрой грануляции. Добавляют кальций карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния и смешивают с гранулами, а затем смесь прессуют в таблетку.
Пример композиции 2: Получение таблетки
Содержание компонентов в одной таблетке
Дапаглифлозин ангидрид: 10 мг
Олмесартана медоксомил: 40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза: 100 мг
Маннит: 100 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза: 10 мг
Кальций карбоксиметилцеллюлоза: 10 мг
Стеарат магния: 3 мг
В соответствии с вышеописанной композицией, дапаглифлозин, олмесартан медоксомил, микрокристаллическую целлюлозу и маннит смешивают друг с другом и добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу, растворенную в этаноле, в качестве связующего. Полученную смесь гранулируют методом мокрой грануляции. Добавляют кальций карбоксиметилцеллюлозу и стеарат магния и смешивают с гранулами, а затем смесь прессуют в таблетку.
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением, снижающий артериальное давление эффект антидиабетического средства и антигипертензивного средства и комплаентность пациентов можно улучшить путем формулирования этих средств в одну фармацевтическую композицию.
Claims (5)
1. Фармацевтическая композиция для лечения гипертензии, включающая ингибитор SGLT-2 и блокатор рецептора ангиотензина, где ингибитором SGLT-2 является дапаглифлозин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват и где блокатором рецептора ангиотензина является олмесартан или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир;
и где массовое соотношение олмесартана или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и дапаглифлозина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет 1:0,25, 1:0,5 или 1:1,5.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция обладает эффектом для лечения диабета.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где фармацевтическая композиция предназначена для введения пациентам с гипертензией или пациентам и с гипертензией, и с диабетом.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где фармацевтическая композиция представляет собой твердую лекарственную форму.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170120311 | 2017-09-19 | ||
| KR10-2017-0120311 | 2017-09-19 | ||
| KR1020180075025A KR101943382B1 (ko) | 2017-09-19 | 2018-06-28 | Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물 |
| KR10-2018-0075025 | 2018-06-28 | ||
| PCT/KR2018/010110 WO2019059557A2 (ko) | 2017-09-19 | 2018-08-31 | Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020113679A RU2020113679A (ru) | 2021-10-20 |
| RU2020113679A3 RU2020113679A3 (ru) | 2021-10-20 |
| RU2778313C2 true RU2778313C2 (ru) | 2022-08-17 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2464014C2 (ru) * | 2006-10-10 | 2012-10-20 | Ханалл Байофарма Ко., Лтд. | Комбинированный препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе теории хронотерапии |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2464014C2 (ru) * | 2006-10-10 | 2012-10-20 | Ханалл Байофарма Ко., Лтд. | Комбинированный препарат для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе теории хронотерапии |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HORACIO OSORIO, "Effect of treatment with losartan on salt sensitivity and SGLT2 expression in hypertensive diabetic rats", Diabetes Research and Clinical Practice, 2009, vol. 86, p.46-49. SHIN KAWASOE, "Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients with type 2 diabetes", BMC Pharmacology and Toxicology, Article number: 23, 2017. Published: 10 April 2017. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10980822B2 (en) | Medicinal composition comprising SGLT-2 inhibitor and angiotensin receptor blocker | |
| KR20140007247A (ko) | 음식물 영향이 감소된 제어 방출 조성물 | |
| KR20110107877A (ko) | 유기 화합물의 조합제제 | |
| AU2010260373A1 (en) | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone | |
| US20130059002A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin | |
| WO2013110085A1 (en) | Oral dosage forms for delivering metformin and sitagliptin | |
| EA021317B1 (ru) | Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение | |
| EA024096B1 (ru) | Противогипертоническая фармацевтическая композиция | |
| JP2014098016A (ja) | 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用 | |
| KR102131359B1 (ko) | 안정성이 향상된 의약 조성물 | |
| JP2011507973A (ja) | アムロジピンとバルサルタンとの医薬組成物 | |
| AU2021249767A1 (en) | Oral complex tablet comprising sitagliptin, dapagliflozin, and metformin | |
| WO2006063737A1 (en) | Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| EP1673107B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| RU2778313C2 (ru) | Лекарственная композиция, включающая ингибитор sglt-2 и блокатор рецептора ангиотензина | |
| JP7565912B2 (ja) | 透析移行又は腎死の抑制のための薬剤 | |
| US20240100011A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| AU2006301573B2 (en) | Retard formulation for pralnacasan | |
| BR112020004107B1 (pt) | Composição medicinal compreendendo inibidor de sglt-2 e bloqueador do receptor de angiotensina | |
| CN112294771B (zh) | 速放医药组合物 | |
| WO2019018158A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| WO2023047203A1 (en) | Combination of omzotirome and antidiabetic agent, antihypertensive agent or anti-dyslipidemic agent | |
| EP2763662A1 (en) | Pharmaceutical compositions of antihypertensives | |
| RU2558099C2 (ru) | Комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом |