Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP7397239B2 - インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物 - Google Patents

インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP7397239B2
JP7397239B2 JP2023530551A JP2023530551A JP7397239B2 JP 7397239 B2 JP7397239 B2 JP 7397239B2 JP 2023530551 A JP2023530551 A JP 2023530551A JP 2023530551 A JP2023530551 A JP 2023530551A JP 7397239 B2 JP7397239 B2 JP 7397239B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
peptide
amount
seq
composition
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023530551A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023545212A (ja
Inventor
プレトロ，ギウスティーノ ディ
スン，ダジュン
ラジャン，ゴパル
ブロックス，ジェラルディン
マーテンス，ナタリー
リ，シュ
ライ，フェリックス
マスジェディザデー，モハマド
バンダリ，アショク
フランシス ニーラムカビル，サントシュ
エム． ナイト，ベバリー
エム． フーリー，アン
ポリドリ，デイビッド
モディ，ニシット
チェン，シャオリ
Original Assignee
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．, プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Priority to JP2023119735A priority Critical patent/JP2023145581A/ja
Publication of JP2023545212A publication Critical patent/JP2023545212A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7397239B2 publication Critical patent/JP7397239B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、それぞれ、２０２０年１１月２０日に出願された米国特許仮出願第６３／１１６，５６８号、及び２０２１年１１月３日に出願された米国特許仮出願第６３／２７５，２２２号の優先権を主張し、これらは、これらの全体が全ての目的で本明細書に援用される。
（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みの配列表を含み、当該配列表の全体を参照により本明細書に援用するものである。２０２１年１１月９日に作成されたＡＳＣＩＩコピーは、０５６３６５＿５１８００１ＷＯ＿ＳＬ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと称され、１，２０２バイトのサイズである。
（発明の分野）
本発明は、自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害の治療のための、インターロイキン－２３受容体（Interleukin-23 Receptor、ＩＬ－２３Ｒ）のペプチド阻害剤又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、対応する医薬組成物、方法及び／あるいは使用に関する。
インターロイキン－２３（Interleukin-23、ＩＬ－２３）サイトカインは、多発性硬化症、喘息、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、及び炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease、ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害の発病機序において重要な役割を果たすとされている。ＩＢＤの急性及び慢性マウスモデルにおける研究によって、疾患の発病機序におけるＩＬ－２３Ｒ及び下流のエフェクタサイトカインの主な役割が明らかになった。ＩＬ－２３Ｒは、様々な適応及び自然免疫細胞において発現され、適応及び自然免疫細胞は、腸において豊富に見出される、Ｔｈ１７細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー（Natural Killer、ＮＫ）細胞、樹状細胞、マクロファージ、及び自然リンパ系細胞を含み得るが、これらに限定されない。ＩＢＤ患者では、腸粘膜表面においてＩＬ－２３Ｒの遺伝子発現及びタンパク質レベルが上昇することが見出されている。ＩＬ－２３は、ＩＬ－６に応答してＩＬ２２、ＩＬ－１７、及び腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor、ＴＮＦ）を産生する病原性ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の発生を促進することによって、この効果を媒介すると考えられる。
ＩＬ－２３は、腸内で多く産生され、そこで、Ｔヘルパー１（T-helper 1、Ｔｈ１）及びＴｈ１７関連サイトカインに影響を与えることにより、腸炎のＴ細胞依存性及びＴ細胞非依存性経路を介して寛容と免疫との間のバランスの制御することに加えて、炎症に好都合な腸内の制御性Ｔ細胞応答の抑止において重要な役割を果たすと考えられる。加えて、ＩＬ－２３受容体（IL-23 receptor、ＩＬ－２３Ｒ）における多型は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する易罹患性と関連付けられており、このことにより、腸ホメオスタシスにおけるＩＬ－２３経路の重要な役割が更に確立された。
一般集団の約２％～３％が発症している慢性皮膚疾患である乾癬（Psoriasis、ＰｓＯ）は、身体のＴ細胞炎症応答機構によって媒介されることが示されている。ＩＬ－２３は、伝えられるところによれば、慢性自己免疫性炎症を、インターロイキン－１７の誘導、Ｔメモリ細胞の制御、及びマクロファージの活性化を介して維持することによって、乾癬の発病機序におけるキープレーヤーとされているいくつかのインターロイキンのうちの１つを有する。ＩＬ－２３及びＩＬ－２３Ｒの発現は、乾癬患者の組織において増加することが示されており、ＩＬ－２３を中和する抗体は、乾癬の動物モデルにおける乾癬発生のＩＬ－２３依存性阻害を示した。加えて、ＩＬ－２３抗体ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂは、ヒトにおける中程度から重度の尋常性乾癬を治療するためにＦＤＡによって承認されている。
ＩＬ－２３は、固有のｐ１９サブユニットと、インターフェロン－γ（Interferon-γ、ＩＦＮ－γ）産生Ｔヘルパー１（T Helper 1、ＴＨ１）細胞の発生に関与するサイトカインであるＩＬ－１２と共有されたｐ４０サブユニットと、から構成されたヘテロ二量体である。ＩＬ－２３及びＩＬ－１２はいずれもｐ４０サブユニットを含有するが、異なる表現型特性を有する。例えば、ＩＬ－１２が欠損している動物は、炎症性自己免疫疾患になりやすいが、ＩＬ－２３欠損動物は、おそらく、ＩＬ－２３欠損動物のＣＮＳにおけるＩＬ－６、ＩＬ－１７、及びＴＮＦを産生するＣＤ４＋Ｔ細胞の数の低減に起因して、抵抗性である。ＩＬ－２３は、ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒサブユニットで構成されるヘテロ二量体受容体であるＩＬ－２３Ｒに結合する。ＩＬ－２３のＩＬ－２３Ｒへの結合によって、Ｊａｋ－ｓｔａｔシグナル伝達分子、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、並びにＳｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、及びＳｔａｔ５が活性化されるが、ＩＬ－１２と比較すると、Ｓｔａｔ４の活性化は実質的に弱く、ＩＬ－２３に応答して異なるＤＮＡ結合Ｓｔａｔ複合体が形成される。ＩＬ－２３Ｒは、Ｊａｋ２とは構成的に会合し、Ｓｔａｔ３とはリガンド依存的に会合する。主にナイーブＣＤ４（＋）Ｔ細胞に作用するＩＬ－１２とは対照的に、ＩＬ－２３は、メモリＣＤ４（＋）Ｔ細胞に優先的に作用する。
ＩＬ－２３に関連する疾患及び障害の治療に使用するための、ＩＬ－２３経路を阻害する治療部分を同定する試みがなされてきた。ＩＬ－２３又はＩＬ－２３Ｒに結合するいくつかの抗体が、同定されており、当該抗体は、ＩＬ－２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体であるｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂを含み、ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂは、中程度から重度の尋常性乾癬、活動性乾癬性関節炎、中程度から重度の活動性クローン病、及び中程度から重度の活動性潰瘍性大腸炎の治療のために、承認されている。より最近では、ＩＬ－２３Ｒに結合し、ＩＬ－２３のＩＬ－２３Ｒへの結合を阻害するポリペプチド阻害剤が同定されている（例えば、米国特許出願公開第２０１３／００２９９０７号を参照）。ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ（すなわち、例えば、共通ｐ４０サブユニットも標的とする抗体）、並びにｔｉｌｄｒａｋｉｚｕｍａｂ、ｇｕｓｅｌｋｕｍａｂ、ＭＥＤＩ２０７０、及びＢＩ－６５５０６６（すなわち、例えば、ＩＬ－２３の固有のｐ１９サブユニットを標的とする抗体）でのクローン病又は乾癬における臨床治験は、ヒト炎症性疾患の治療におけるＩＬ－２３シグナル伝達遮断の潜在性を強調する。これらの知見は有望であるが、このような医薬の標的への当該医薬の送達の成功に関して、課題が依然としてある。有効な送達は、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び関連障害を含む腸疾患などの腸炎症の治療を改善することができる。
治療剤を送達して、ＩＬ－２３及び／又はＩＬ－２３Ｒ関連疾患、特に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病（Crohn’s Disease、ＣＤ）、乾癬、又は乾癬性関節炎などを含み得るがこれらに限定されない、腸管などにおける自己免疫性炎症と関連する疾患を治療及び防止するために、医薬組成物などの有効な医薬ビヒクルを開発する必要性が、当技術分野において依然としてある。
本発明は、ペプチド阻害剤又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の医薬組成物を提供することによって、これらの必要性に対処し、医薬組成物は、
－ＩＬ－２３Ｒに結合して、ＩＬ－２３結合、ＩＬ－２３受容体を介するＩＬ－２３シグナル伝達、及び／又はＩＬ－２３経路を阻害して、炎症性疾患又は障害（すなわち、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及びクローン病などを含み得るが、これらに限定されない炎症性疾患又は障害）を治療し、
－炎症性疾患又は障害は、中程度から重度の程度であり得、経口投与に好適であり得る上記の疾患又は障害を含むが、これらに限定されない。
加えて、腸の管腔側からのＩＬ－２３Ｒの特異的標的のための医薬組成物、並びに対応する方法及び／又は使用は、治療利益を、腸組織の局所炎症を患っているＩＢＤ患者に提供することができる。
本発明は、当技術分野において遭遇されるこれら及び他の課題を克服することに指向する。
概して、本発明は、自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害の治療のための、インターロイキン－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）のペプチド阻害剤又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、対応する医薬組成物、方法及び／あるいは使用に関する。
本発明は、本明細書に記載されるような組成物であって、以下の構造を有する配列番号１のペプチド：
Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）、又は
その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を含む、組成物に関する。
Figure 0007397239000001
本発明は、組成物であって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、を含む、組成物を提供する。
本発明は、インターロイキン－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）のペプチド阻害剤又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の組成物に関する。
本発明は、組成物であって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、約１０％～約６０％（ｗ／ｗ）の量の吸収促進剤と、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、を含む、組成物を提供する。
本発明は、組成物であって、内相あって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド、及び組成物の約２０％～約４５％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含む、内相と、内相の上に配設された外相であって、微結晶性セルロースを含む、外相と、を含む、組成物を提供する。
本発明は、組成物であって、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、５０ｍＭのｐＨ７．４リン酸緩衝水溶液と、を含む、組成物を提供する。
本発明は、錠剤を作製するための方法であって、
配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、カプリン酸ナトリウムと、
を含む、混合物を顆粒化するステップと、
顆粒化混合物に、
微結晶性セルロース、
ソルビトール、
崩壊剤、及び
親水性シリカ
を添加して、内相を形成するステップと、
外相を内相の上にコンプレッションするステップであって、
外相が、ケイ化微結晶性セルロースを含む、コンプレッションするステップと、
サブコーティングを外相の上に適用するステップと、
腸溶コーティングをサブコーティングの上に適用して、錠剤を形成するステップと、
を含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、錠剤を作製するための方法は、
配列番号１のペプチドと、カプリン酸ナトリウムと、
を含む、混合物を顆粒化するステップと、
顆粒化混合物に、
微結晶性セルロース、
ソルビトール、
崩壊剤、及び
親水性シリカ
を添加して、内相を形成するステップと、
外相を内相の上にコンプレッションするステップであって、
外相が、ケイ化微結晶性セルロースを含む、コンプレッションするステップと、
サブコーティングを外相の上に適用するステップと、
腸溶コーティングをサブコーティングの上に適用して、錠剤を形成するステップと、
を含む。
本発明は、炎症性疾患又は障害を治療するための製品であって、
配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、カプリン酸ナトリウムと、を含む、混合物を顆粒化することと、
顆粒化混合物に、
微結晶性セルロース、
ソルビトール、
崩壊剤、及び
親水性シリカ
を添加して、内相を形成することと、
外相を内相の上にコンプレッションすることであって、外相が、ケイ化微結晶性セルロースを含む、コンプレッションすることと、
サブコーティングを外相の上に適用することと、
腸溶コーティングをサブコーティングの上に適用して、錠剤を形成することと、
によって、調製される製品を提供する。
本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって、本明細書に記載されるように、対象に、治療有効量の本発明の組成物を、その治療を必要としている対象又は患者に投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療する方法であって、その治療を必要としている対象又は患者に、治療有効量の組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療するための医薬の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。
本発明は、対象における乾癬又は乾癬性関節炎を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に記載される組成物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、乾癬又は乾癬性関節炎を治療するための医薬の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。
本発明は、炎症性疾患又は障害を治療するためのＩＬ－２３受容体阻害のための方法であって、その阻害を必要としている対象又は患者に、配列番号１の全身的に活性のあるペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、又はその医薬組成物を送達することによって行われる、方法に関する。
本発明は、炎症性疾患又は障害を治療するための、ＩＬ－２３受容体、ＩＬ－２３受容体を介するＩＬ－２３シグナル伝達、又はＩＬ－２３経路を全身的に阻害する又は薬理学的に遮断するための方法であって、これを必要としている患者に、治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、又はその医薬組成物を経口投与することによって行われる、方法に関する。
本発明は、炎症性疾患又は障害を治療するための、血液、血液循環、組織、皮膚、又は関節におけるＩＬ－２３受容体の阻害又は遮断のための方法であって、これを必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－２３受容体を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、又はその医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、消化管組織におけるＩＬ－２３受容体を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－１７Ａの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、消化管組織におけるＩＬ－１７Ａの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－１７Ｆの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、消化管組織におけるＩＬ－１７Ｆの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－２２の産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、消化管組織におけるＩＬ－２２の産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
実施例１の手順によって調製されたような配列番号１のペプチドのＸ線粉末回折スペクトルを示す。 ４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３プラス４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βでのラット血液の刺激後の、ラット血液におけるインターロイキン－１７Ａレベル対（０．０３～１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の配列番号１のペプチドの経口用量のグラフを示す。 ２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３プラス４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βでのラット血液の刺激後の、ラット血液におけるインターロイキン－１７Ａレベル対（０．０３～１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の配列番号１のペプチドの経口用量のグラフを示す。 １００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３プラス４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βでのラット血液の刺激後の、ラット血液におけるインターロイキン－１７Ａレベル対（０．０３～１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の配列番号１のペプチドの経口用量のグラフを示す。 ４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βでのラット血液の刺激後の、ラット血液におけるインターロイキン－１７Ａレベル対（０．０３～１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の配列番号１のペプチドの経口用量のグラフを示す。 ＩＬ－２３で刺激されたラット血液におけるインターロイキン１７Ａレベル対投与の２時間及び６時間後の（「製剤（Ｉ）」と表示された）配列番号１のペプチドの１０ｍｇ／ｋｇ経口投与を示す。 ナイーブラットにおける、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチド（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体の腹腔内投与後のラットにおける、皮膚インターロイキン－１７Ａ（Interleukin-17A、ＩＬ－１７Ａ）遺伝子発現の変化を示す。 ナイーブラットにおける、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチド（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体の腹腔内投与後のラットにおける、皮膚インターロイキン－１７Ｆ（Interleukin-17F、ＩＬ－１７Ｆ）遺伝子発現の変化を示す。 ナイーブラットにおける、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチド（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体の腹腔内投与後のラットにおける、皮膚インターロイキン－２２（Interleukin-22、ＩＬ－２２）遺伝子発現の変化を示す。 ナイーブラットの耳部厚さ、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチド（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体の腹腔内投与後のラットの耳部厚さの変化を示す。 ナイーブラットにおける体重増加、又はＴＮＢＳの結腸内投与、及び水（－２日目～６日目）若しくは配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日、－２日目～６日目）の経口投与後のラットにおける体重減少の経時変化を示す。 ナイーブラットにおける、又はＴＮＢＳの結腸内投与、及び水（－２日目～６日目）若しくは配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日、－２日目～６日目）の経口投与後のラットにおける結腸重量／長さ比の変化を示す。 ナイーブラットにおける、又はＴＮＢＳの結腸内投与、及び水若しくは配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日、－２日目～６日目）の経口投与後のラットにおける結腸炎症スコアの変化を示す。 ベースラインに対する、ＭＡＤコホートの１日目及び１０日目の複数の示された時点からのＩＬ－２３誘導性ＩＦＮγ産生データのパーセント阻害（平均±ＳＥ）を示す。 ２５ｍｇのＭＡＤコホートの１日目及び１０日目の複数の示された時点からのＩＬ－２３誘導性ｐＳＴＡＴ３データのパーセント阻害（平均±ＳＥＭ）を示す。
Ｉ．概要
概して、本発明は、自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害の治療のための、インターロイキン－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）のペプチド阻害剤又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、対応する医薬組成物、方法及び／あるいは使用に関する。
本発明は、本明細書に記載されるような医薬組成物であって、化学構造が以下に示される配列番号１のペプチド
Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000002
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を含む、医薬組成物に関する。
配列番号１のペプチドは、国際公開第２０２１／１４６４４１号及び米国特許出願公開第２０２１／０２６１６２２号においてペプチド＃１０４として以前に記載されており、これらの開示は、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、本明細書に開示される医薬組成物であって、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病（ＣＤ）、乾癬、又は乾癬性関節炎などを含み得るがこれらに限定されない、様々な自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害の治療のための方法又は使用に好適である医薬組成物に関する。
このセクション又はいずれかの他のセクションで定義される本発明の各態様は、定義及び限定、例えば、本明細書のセクションＩ～ＶＩに記載される定義及び限定、並びに最初に出願された開示、明細書、及び特許請求の範囲全体にわたって記載される定義及び限定を組み込み得る。
ＩＩ．定義
「Ａ」、「ａｎ」、又は「ａ（ｎ）」は、置換基の群又は「置換基群」に関して本明細書で使用されるときに、少なくとも１つを意味する不定冠詞である。
値を指すときの「約」は、記載される値＋／－記載される値の１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、約２０モル当量は、１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、範囲を指すときに、「約」とは、記載される範囲の各上限値及び下限値の、記載される値のそれぞれ＋／－１０％を指す。例えば、約１～約３（重量／重量）の比は、０．９～３．３の範囲を含む。しかしながら、質量単位の場合、「約」という用語は、プラス又はマイナス５ｍｇを意味する。例えば、質量約１０ｍｇとは、５ｍｇ～１５ｍｇの範囲を指し、約５０ｍｇの質量とは、４５ｍｇ～５５ｍｇの範囲を指す。
「吸収促進剤」（Absorption Enhancer、ＡＥ）とは、胃腸管における薬物の粘膜吸収を改善又は容易にする構成成分、例えば、透過促進剤（Permeation Enhancer、ＰＥ）又は腸透過促進剤を指す。当技術分野において従来から理解されているように、透過促進剤は、乏しいバイオアベイラビリティを有する治療薬の経口送達を改善することを目的とした薬剤である。ＰＥは、薬物の傍細胞及び／又は経細胞通過を増加させることが可能である。透過を増加させることができる医薬賦形剤は、「吸収調節賦形剤」（Absorption Modifying Excipient、ＡＭＥ）と称されている。ＡＭＥは、経口組成物において、例えば、湿潤剤（ドデシル硫酸ナトリウム）、抗酸化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、及び乳化剤（例えば、マクロゴールグリセリド）として使用され得、特に、組成物において、バイオアベイラビリティを改善するためにＰＥとして含まれ得る。ＰＥは、どのようにＰＥが傍細胞又は経細胞経路を介してバリア完全性を変化させるかに関して、分類され得る。本開示において、「吸収促進剤」又はＡＥという用語は、「透過促進剤」又はＰＥという用語と同義であると考えられる。
「投与する」とは、対象への本発明の組成物の投与を指す。
本明細書で使用される「組成物」は、本明細書に記載されるような、特定の活性製品成分（Active Product Ingredient、ＡＰＩ）、及び医薬的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を、例えば、最初に出願された開示全体にわたって定義される特定の量で含む、製品であって、本明細書に記載されるような特定の量の特定の成分などの特定の構成成分の組み合わせから結果として生じる製品を包含することが意図されている。
本明細書で使用される「消化管組織」とは、消化管の器官を含む全ての組織を指す。例としてのみで、「消化管組織」は、口、食道、胃、小腸、大腸、十二指腸、及び肛門の組織を含むが、これらに限定されない。
「崩壊剤」とは、組成物が液体と接触したときに組成物の崩壊を促進するために、組成物に組み込まれる医薬賦形剤を指す。例えば、崩壊剤は、錠剤の調製において使用される医薬的に許容される薬剤であって、錠剤が水分との接触の際に崩壊し薬用物質を放出することを引き起こす薬剤である。崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、及び化工デンプンデンプングリコール酸ナトリウムなどを含む架橋ポリマーが挙げられ得るが、これらに限定されない。
「の上に配設された」とは、１つの相又はコーティングの、別の相又はコーティングの上への配置を指す。このような配置は、下にある相又はコーティングの形状に適合することができ、これにより、相及びコーティングの層化は、相及びコーティング間に実質的な間隙を残さない。
「腸溶コーティング」とは、活性成分の遅延放出のために使用される一般的に適用されるポリマーコーティングのうちのいずれかを指す。当技術分野において従来から理解されているように、腸溶コーティングは、概して、胃環境における経口薬の溶解又は崩壊を防止する経口薬に適用されるポリマーバリアである。これは、薬物を胃の酸性から保護すること、胃を薬物の有害効果から保護すること、又は胃の後に（通常、腸の上部管において）薬物を放出することのいずれかによって、役立つ。いくつかの薬物は、胃酸のｐＨで不安定であり、分解から保護される必要がある。腸溶コーティングはまた、（胃耐性薬物などの）薬物標的を得るための有効な方法である。このような遅延放出は、典型的には、ｐＨ依存性であり、ｐＨが胃におけるｐＨと異なる腸管における活性成分の更なる放出を可能にする。概して、腸溶コーティングのために使用される好適な材料は、脂肪酸、ワックス、シェラック、プラスチック、及び植物繊維を含み得るが、これらに限定されず、このような腸溶材料は、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアルコールフタレート、シェラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートトリマレエート、及びフィルム樹脂などを含み得るが、これらに限定されない。本発明における使用のための腸溶コーティングの追加の例としては、アロイリチン酸のエステル、酢酸フタル酸セルロース（Cellulose Acetate Phthalate、ＣＡＰ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、ポリ（ビニルアセテートフタレート）（Poly（Vinyl Acetate Phthalate）、ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（Cellulose Acetate Trimellitate、ＣＡＴ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（Hydroxypropyl Methylcellulose Phthalate、ＨＰＭＣＰ）などをベースとするものが挙げられ得るが、これらに限定されない。
「外相」とは、組成物の内相と外層コーティングとの間に存在するコア構造のバルク部分を指す。外相自体は、コーティングと考えられ得るが、外相は、概して、単なるコーティングよりも厚くてもよく、それによって、有意な構造／寸法を組成物に付与する。
「滑剤」とは、粉末の流動性及び／又は潤滑性を改善するために粉末に添加される物質を指す。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ、デンプン、及びタルクなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。
「顆粒化混合物」とは、２つ又は３つ以上の薬剤の混合物であって、２つ又は３つ以上の薬剤を混合することと、その２つ又は３つ以上の薬剤を一緒に微粒子形態で顆粒化することと、によって作製された混合物を指す。このような混合物は、２つ又は３つ以上の薬剤から構成された微粒子材料を提供する。例えば、本発明において、組成物は、配列番号１のペプチドと、カプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物を含み得るが、これに限定されない。このような顆粒化混合物は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、カプリン酸ナトリウムと、を含有する粒子形態に形成される。
「親水性シリカ」とは、流動剤（アンチケーキング）、吸着剤、及び乾燥剤として固体生成物形態で使用され得る医薬賦形剤を指す。親水性シリカはまた、組成物の機械的安定性及び崩壊速度を増加させるために使用され得る。親水性シリカは、ヒュームドであることができ、すなわち、これは、シリカの微粒子を生成するためのパイロジェニックプロセスによる親水性シリカの製造を指す。ヒュームドシリカの粒子のサイズは、変動し得、５ｎｍ～１００ｎｍ又は５～５０ｎｍなどのサイズを含み得るが、これらに限定されない。粒子は、多孔性でなくてもよく、５０～１０００ｍ２／ｇ又は５０～６００ｍ２／ｇの表面積を有し得るが、これらに限定されない。親水性シリカの例としては、約２００ｍ２／ｇの比表面積を有するＡｅｒｏｓｉｌ ２００が挙げられる。
「内相」とは、組成物の最も中心の部分を指す。本態様では、内相は、活性成分である本発明の配列番号１のペプチドが存在する又は存在し得る場所である。
「腸透過促進剤（Intestinal Permeation Enhancer、ＩＰＥ）」とは、乏しいバイオアベイラビリティを有する構成成分のバイオアベイラビリティを改善する構成成分を指す。本発明における使用に好適な代表的なＩＰＥは、様々な界面活性剤、脂肪酸、中鎖グリセリド、ステロイド洗剤、アシルカルニチン及びアルカノイルコリン、Ｎ－アセチル化アルファ－アミノ酸及びＮ－アセチル化非アルファ－アミノ酸、並びにキトサン、他の粘膜付着性ポリマーなどを含むが、これらに限定されない。例えば、本発明における使用に好適なＩＰＥは、カプリン酸ナトリウムであり得る。
「関節（joint）」又は「関節（joints）」とは、ヒトの身体において１つの骨を別の骨に接続する組織を指す。「関節（joint）」又は「関節（joints）」という用語によって包含される組織の例としては、腱、軟骨、靭帯、及び滑膜が挙げられるが、これらに限定されない。上記の組織のうちのいずれかに隣接する滑液は、「関節」の一部分であると本明細書で考えられる。
「潤滑剤」とは、摩擦を低減するために、製剤に添加される物質を指す。潤滑剤として機能する化合物はまた、滑剤としての特性を有することができる。潤滑剤の例としては、タルク、シリカ、及び植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸などの脂肪などが挙げられ得るが、これらに限定されない。
「微結晶性セルロース」又は「ＭＣＣ（Microcrystalline Cellulose）」とは、精製木材パルプから製造された医薬的グレードのセルロースを指す。ＭＣＣは、非修飾又は化学的に修飾され得、例えば、ケイ化微結晶性セルロース（Silicified Microcrystalline Cellulose、ＳＭＣＣ）であることができる。ＭＣＣは、増量剤の機能を果たすことができ、ＭＣＣの好ましいコンプレッション性の特徴に起因して、錠剤形成を支援することができる。
「患者」又は「対象」とは、生存生物を指し、生存生物は、本明細書で提供されるような医薬組成物の投与によって治療され得る疾患又は状態を患っている又は患いやすいヒト対象を含むが、これに限定されない。更なる非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、及び他の哺乳動物などが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの態様では、患者は、ヒトである。
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、本発明の組成物の他の構成成分又は成分と適合性がなければならない、すなわち、有用、安全、非毒性であり、医薬的使用に許容されることを意味する。本発明によれば、医薬的に許容されるとは、動物における、特に、ヒトにおける使用のために、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ又は他の一般に認識された薬局方に記載されているように、承認されている又は承認可能であることを意味する。
本発明の組成物又は医薬組成物は、異なる医薬的に許容される形態にあり得、異なる医薬的に許容される形態は、液体組成物、錠剤又はマトリックス組成物、及びカプセル組成物などを含むが、これらに限定されない。
組成物が錠剤組成物であるときに、錠剤は、２つ又は３つ以上の異なる相を含むことができ、２つ又は３つ以上の異なる相は、内相と、コアを含むことができる外相と、を含む。錠剤組成物はまた、１つ又は２つ以上のコーティングを含むことができるが、これに限定されない。
「ケイ化微結晶性セルロース」又は「ＳＭＣＣ」とは、共処理された微結晶性セルロース及び二酸化ケイ素の微粒子凝集体を指す。本発明における使用に好適なＳＭＣＣは、微結晶性セルロースの約０．１重量％～約２０重量％の量の二酸化ケイ素を含み得るが、これに限定されず、二酸化ケイ素は、平均一次粒子サイズに基づいて約１ナノメートル（ｎｍ）～約１００マイクロメートル（μｍ）の粒子サイズを有することができる。例えば、二酸化ケイ素は、ケイ化微結晶性セルロースの約０．５％～約１０％、又は微結晶性セルロースに対して約１．２５重量％～約５重量％を含有することができる。また、二酸化ケイ素は、約５ｎｍ～約４０μｍ又は約５ｎｍ～約５０μｍの粒子サイズを有することができる。二酸化ケイ素は、約１０ｍ２／ｇ～約５００ｍ２／ｇ、又は約５０ｍ２／ｇ～約５００ｍ２／ｇ、又は約１７５ｍ２／ｇ～約３５０ｍ２／ｇの表面積を有することができる。ケイ化微結晶性セルロースは、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）の商標でＰｅｎｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．を含む、当業者に公知のいくつかの供給業者から市販されている。ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）は、例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ ５０、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ ９０、及びＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＨＤを含むいくつかのグレードで、入手可能である。他の製品は、ＳＭＣＣ ５０ＬＤ、ＳＭＣＣ ＨＤ９０、及びＳＭＣＣ ９０ＬＭなどを含むが、これらに限定されない。
「カプリン酸ナトリウム」又は「ＮａＣ１０」とは、分子式Ｃ１０Ｈ１９ＮａＯ２及び以下の構造式を有するＩＵＰＡＣ化合物デカン酸ナトリウムを指す。
Figure 0007397239000003
本明細書で使用される「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む結合の程度の変動を伴う。ある事例では、溶媒和物は、単離可能である。「溶媒和物」という用語は、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、水和物が挙げられる。
「ソルビトール」とは、糖アルコールＤ－グルシトールを指し、糖アルコールＤ－グルシトールは、錠剤組成物における成分の接着を促進する結合剤として機能し得る。
「サブコーティング」とは、外相の上に配設された任意の数のフィルム層を指し、フィルム層は、１つ又は２つ以上の利益を提供することができ、例えば、組成物の嚥下を容易にするために滑らかな錠剤表面を提供し、錠剤同定を支援するために着色を含み、水分バリアを提供し、錠剤の高い引張強度の外層を提供する。このようなサブコーティングは、ポリビニルアルコール（Polyvinyl Alcohol、ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（Polyethylene Glycol、ＰＥＧ）とのグラフトコポリマーを含むことができるが、これらに限定されない。サブコーティングを提供する市販製品は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）及びＯＰＡＧＬＯＳ（登録商標）などの商品名での製品系列を含む。サブコーティングは、１つ又は２つ以上の追加のコーティングによって更に覆われ得る。
「治療有効量」とは、同定された疾患若しくは状態を治療する若しくは寛解させる、又は検出可能な治療若しくは阻害効果を示すのに有用な化合物又は医薬組成物の量を指す。「治療有効量」は、治療有効量の意味の範囲内で、特定の薬物の非毒性であるが十分な量を更に含み、治療有効量とは、所望の治療効果を提供するのに十分な当該量を指している。必要とされる正確な量は、患者の全般的な健康、患者の年齢などの要因に依存して、対象ごとに変動する。正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技法を使用して当業者によって確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」とは、治療における成功、又は傷害、病態、若しくは状態の寛解のいずれかの兆候を指し、兆候は、いずれかの客観的又は主観的パラメータ、例えば、緩解、寛解、症状を低減するか、又は患者にとって傷害、病態、若しくは状態をより許容されるものにする、変性若しくは低下速度を減速させる、変性の最終ポイントを衰弱の少ないものにする、患者の身体的又は精神的健康状態を改善することを含む。症状の治療又は寛解は、客観的又は主観的パラメータに基づくことができ、客観的又は主観的パラメータは、身体検査、神経精神病学的検査、及び／又は精神医学的評価の結果を含む。
「（ｗ／ｗ）」という略語とは、「重量に対する重量（weight for weight）」又は「重量による重量（weight by weight）」という語句、すなわち、本明細書に開示される組成物の総重量の量に対する、組成物の構成成分の重量若しくは質量又は重量の量によって測定されるような、混合物中の特定の物質の割合を指す。したがって、量は、無単位（unit less）又は無単位（unitless）であり、組成物の総重量に対する構成成分の重量百分率量を表す。例えば、２％（ｗ／ｗ）溶液とは、２グラムの溶質が１００グラムの溶液中に溶解していることを意味する。
医学又は薬学分野において従来から理解されているような全身性投与経路とは、薬物、医薬組成物若しくは製剤、又は他の物質が、循環系内に入り、このため、様々な身体組織及び器官が、薬物、製剤又は他の物質に曝露されるような投与経路を指す、又は当該投与経路として定義される。当技術分野において従来から理解されているように、投与は、経口（薬物又は経口調製物が、口から摂取され、胃腸管を介して吸収される）、経腸投与（薬物の吸収がまた、胃腸管にわたって起こる）、又は非経口投与（概して、注射、注入、又は移植などによって、行われ得る。
本発明に関する「全身的に活性のある」ペプチド薬物療法とは、概して、ペプチド活性成分を含む医薬組成物による治療を指し、治療において、当該ペプチドは、即時代謝及び／又は排出に抵抗して、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、又は免疫系などの様々な身体組織及び器官における当該ペプチドの曝露が、結果として生じる。
本発明における全身性薬物活性とはまた、血流にわたって移動して様々な身体組織及び器官における細胞に達し影響を及ぼす物質を使用する治療を指す。全身性活性薬物は、全身性活性薬物の作用部位に輸送され、身体全体にわたって作用して、炎症性疾患を引き起こす生理的プロセスを攻撃する。
バイオアベイラビリティとは、活性部分（薬物又は代謝産物）が、全身性循環に入り、それによって、作用部位にアクセスする程度及び率を指す。薬物のバイオアベイラビリティは、剤形の特性によって影響を受け、剤形の特性は、剤形のデザイン及び製造に部分的に依存する。
ＩＩＩ．医薬組成物
概して、本発明は、本明細書で定義されるような自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害の治療のための、インターロイキン－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）のペプチド阻害剤又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の組成物、対応する医薬組成物、方法、及び／あるいは使用に関する。
一態様では、本発明は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の組成物を提供する。
別の態様では、本発明の組成物は、
Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ＊形態ジスルフィド結合）として定義され、以下に示される以下の化学構造を有する配列番号１のペプチド
Figure 0007397239000004
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態に関する。
別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、任意の形態、例えば、医薬的に許容される塩、水和物、又は他の溶媒和物で存在し得る。いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、結晶形態、非晶質形態、又は半結晶形態で提供され得る。
組成物の一態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、塩形態である。組成物の一態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、酢酸塩である。組成物の別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、ビス酢酸塩である。組成物の別の態様では、配列番号１のペプチドのアセテート形態又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、非晶質形態にある。組成物の別の態様では、配列番号１のペプチドのアセテート形態又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、酢酸塩である。組成物の別の態様では、配列番号１のペプチドのアセテート形態又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、ビス酢酸塩である。更に別の態様では、本発明の組成物の酢酸塩は、非晶質形態にある。組成物の別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、溶媒和物形態である。組成物の別の態様では、配列番号１のペプチドのアセテート形態は、アセテート溶媒和物である。
本発明は、液体又は固体組成物にあり得る組成物に関する。
本発明の組成物は、対象又は患者に、意図されている目的又は医薬的有効性を達成する治療的投与に従って、任意の手段によって、投与され得る。例としては、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、局所、頬側、又は眼経路による投与が挙げられる。いくつかの態様では、本発明の組成物の投与は、経口投与に適合されている。いくつかの他の態様では、組成物の投与は、静脈内投与である。
別の態様では、本発明は、組成物であって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、を含む、組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、組成物であって、組成物の約０．１％～約２０％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、を含む、組成物を提供する。
別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、以下の構造を有する。
Figure 0007397239000005
別の態様では、配列番号１のペプチドは、以下の構造を有する。
Figure 0007397239000006
別の態様では、本発明は、組成物であって、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、５０ｍＭのｐＨ７．４リン酸緩衝水溶液と、を含む、組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、組成物であって、配列番号１のペプチドと、５０ｍＭのｐＨ７．４リン酸緩衝水溶液と、を含む、組成物を提供する。
別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）のいずれかの量で存在し得る。例えば、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、組成物の約０．５％～約１５％（ｗ／ｗ）、又は約１％～約１０％、又は約０．５％～約５％、又は約０．５％～約３％、又は約１％～約３％、又は約１．５％～約２．５％、又は約１．５％～約２．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、約１％～約５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、約１．８％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、約７．１％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
別の態様では、配列番号１のペプチドは、組成物の０．１～１５％（ｗ／ｗ）のいずれかの量で存在し得る。例えば、配列番号１のペプチドは、組成物の０．５～１５％（ｗ／ｗ）、又は１～１０％、又は０．５～５％、又は０．５～３％、又は１～３％、又は１．５～２．５％、又は１．５～２．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチドは、１～５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。例えば、配列番号１のペプチドは、組成物の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は約１５％（ｗ／ｗ）を含む量、及びこれらの間のいずれかの分割量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチドは、約１．８％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、任意の絶対量で存在し得る。例えば、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、１ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１～５００ｍｇ、又は１～１００ｍｇ、又は１０～５０ｍｇ、又は２０～３０ｍｇの量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、１０ｍｇ～５０ｍｇの量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、２０～４０ｍｇの量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、２０～３０ｍｇの量で存在し得る。更に別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、又は５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、又は１０００ｍｇの量で存在し得、当該量は、これらの間のいずれかの量及びこれらの分数を含む。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、約２５ｍｇの量で存在し得る。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約１～約５００ｍｇ、又は約１～約１００ｍｇ、又は約１０～約５０ｍｇ、又は約２０～約３０ｍｇの量で存在し得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇであり得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量は、約１０ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量は、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇである。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇであり得る。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量は、約２５ｍｇであり得る。いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量は、約１００ｍｇである。別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量は、約１５０ｍｇであり得る。
概して、本発明の医薬組成物は、薬学及び処方分野において公知の従来の材料及び技法を使用して調製された異なる剤形に形成され得、当該技法は、混合及びブレンドなどの技法、並びに本開示全体にわたって記載されるような技法を含むが、これらに限定されない。また、剤形を形成するために使用される医薬組成物はまた、好適なアジュバント、担体、賦形剤、又は安定剤などを含み得るが、これらに限定されず、固体又は液体剤形などの固体又は液体形態にあることができ、固体又は液体剤形は、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、又は乳剤などを含み得るが、これらに限定されない。本発明によれば、固体単位剤形は、当技術分野において公知の他の従来のタイプであり得る。
更に、溶液が、本発明における使用に好適であり、溶液は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、及び関連する糖溶液、並びにグリコール緩衝液、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール緩衝液中にあり得るが、これらに限定されず、液体担体、特に、注射可能な溶液に好ましい液体担体である。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために、保存剤を含有する。
本発明の組成物は、様々な他の医薬的に許容される構成成分又は賦形剤を含み得、当該構成成分又は賦形剤は、例えば、滑剤、潤滑剤、崩壊剤、結合剤、乾燥剤、充填剤、及び他の構成成分又は賦形剤などを含むが、これらに限定されない。これらの構成成分は、本明細書に記載される。
本発明によれば、本明細書に記載されるような組成物は、本発明における使用に適合されたいずれかの量の少なくとも１つの充填剤を含み得る。いくつかの態様では、本発明の組成物は、アルファセルロース、ベータセルロース、ガンマセルロース、デンプン、化工デンプン、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、二リン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどのうちの１つ又は２つ以上を含み得るが、これらに限定されない。
本発明の組成物における使用のための代表的な充填剤は、デンプン、ラクチトール、ラクトース、無機カルシウム塩、微結晶性セルロース、スクロース、及びこれらの組み合わせなどを含み得るが、これらに限定されない。本発明の組成物における使用のための追加の充填剤又は希釈剤は、典型的には、医薬化合物の製剤において使用される、当技術分野において従来から公知の充填剤又は希釈剤を含み得るが、これらに限定されない。本発明による使用のためのこのような充填剤又は希釈剤の例としては、糖、例えば、ラクトース、デキストロース、グルコース、スクロース、セルロース、デンプン、及び炭水化物誘導体、（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）多糖、（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）ポリオール、シクロデキストリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶性セルロース、及びこれらの組み合わせなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの態様では、本発明における使用に好適なこのような充填剤又は希釈剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、及びこれらの組み合わせなどを含み得るが、これらに限定されない。いくつかのタイプの微結晶性セルロースが、本明細書に記載される組成物における使用に好適であり、例えば、微結晶性セルロースは、ＭＩＣＲＯＣＥＬ（登録商標）又はＡＶＩＣＥＬ（登録商標）タイプであるＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ １１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、及びＰＨ３０１、並びにケイ化微結晶性セルロースなどの他のタイプの微結晶性セルロースから選択され得るが、これらに限定されない。一態様では、本発明における使用に好適な充填剤は、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０２）を含み得る。別の態様では、本発明における使用に好適な充填剤は、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０１）を含み得る。
いくつかの態様では、本発明における使用のための充填剤は、本明細書に記載されるように、組成物の約１％～約９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約１％～約５０％、若しくは約１％～約２５％、若しくは約１％～約２０％、若しくは約１％～約１０％、若しくは２％～約８％、若しくは約３％～約５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
また、別の態様では、本発明における使用のための充填剤は、本明細書で定義されるように、組成物の１～９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の１～５０％、若しくは１～２５％、若しくは１～２０％、若しくは１～１０％、若しくは２～８％、若しくは３～５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。また、このような充填剤はまた、組成物の約１％（ｗ／ｗ）、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得、当該量は、定義されるようなこれらの間のいずれかの分割量を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、組成物は、微結晶性セルロースを更に含むことができる。いくつかの態様では、組成物は、ケイ化微結晶性セルロースを更に含むことができるが、これに限定されない。いくつかの態様では、組成物は、アルファセルロース、ベータセルロース、ガンマセルロース、デンプン、化工デンプン、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、二リン酸カルシウム、三リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどのうちの１つ又は２つ以上を更に含むことができる。いくつかの態様では、組成物は、マンニトールを更に含むことができる。いくつかの態様では、組成物は、ソルビトールを更に含むことができる。
いくつかの態様では、微結晶性セルロースは、組成物の約１～約２５％（ｗ／ｗ）の量であることができる。いくつかの態様では、微結晶性セルロースは、組成物の内相において、組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、微結晶性セルロースは、組成物の内相において、組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、微結晶性セルロースは、組成物の内相において、組成物の約２１．３％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、微結晶性セルロースは、組成物の内相において、組成物の約３．９％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。
いくつかの態様では、組成物は、ケイ化微結晶性セルロースを更に含むことができる。いくつかの態様では、ケイ化微結晶性セルロースは、ＳＭＣＣ ５０、ＳＭＣＣ ５０ＬＤ、ＳＭＣＣ ９０、ＳＭＣＣ ＨＤ９０、又はＳＭＣＣ ９０ＬＭなどであり得るが、これらに限定されない。いくつかの態様では、ケイ化微結晶性セルロースは、ＳＭＣＣ ５０、ＳＭＣＣ ５０ＬＤ、ＳＭＣＣ ９０、ＳＭＣＣ ＨＤ９０、又はＳＭＣＣ ９０ＬＭであり得るが、これらに限定されない。理論に束縛されないが、ケイ化微結晶性セルロースは、腸溶コーティングを、内相において存在するカプリン酸ナトリウムによる早期浸食から保護すると考えられる。ケイ化微結晶性セルロースは、本発明における使用に好適ないずれかの量で存在し得る。例えば、ＳＭＣＣは、組成物の約１～約９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約１０～約５０％、若しくは約２５～約６０％、若しくは約２０～約５０％、若しくは約２５～約４５％、若しくは約３０～約４０％、若しくは約３５～約３７％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。ＳＭＣＣは、組成物の約３０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３６．１％、３６．２％、３６．３％、３６．４％、３６．５％、３６．６％、３６．７％、３６．８％、３６．９％、３７％、３８％、３９％、若しくは約４０％（ｗ／ｗ）超の量で存在することができる。いくつかの態様では、ケイ化微結晶性セルロースは、組成物の約２５～約６０％（ｗ／ｗ）の量であることができる。
組成物はまた、結合剤を含むことができる。本発明の組成物における使用のための結合剤は、医薬品の製剤において一般的に使用される結合剤を含む。本発明における使用のための結合剤の例としては、（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）セルロース誘導体、グリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、（アカシア、トラガカント、グアー、アルギネート、及びデンプンを含む）多糖、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、化工トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明の組成物は、ソルビトールを含み得る。例えば、本発明における使用のために、ソルビトールは、組成物の約１％～約９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約１％～約５０％、若しくは約１％～約２５％、若しくは約５％～約２５％、若しくは約５％～約２０％、若しくは約５％～約１５％、若しくは約８％～約１２％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。いくつかの態様では、組成物はまた、組成物の約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の量のソルビトールを含む。
いくつかの態様では、本発明における使用のために、ソルビトールは、組成物の１～９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の１～５０％、若しくは１～２５％、若しくは５～２５％、若しくは５～２０％、若しくは５～１５％、若しくは８～１２％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、ソルビトールは、組成物の約５％（ｗ／ｗ）、又は組成物の６％、７％、８％、９％、１０％、１０．１％、１０．２％、１０．３％、１０．４％、１０．５％、１０．６％、１０．７％、１０．８％、１０．９％、１１％、１２％、１３％、１４％、若しくは約１５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、組成物はまた、組成物の５％～１５％（ｗ／ｗ）の量のソルビトールを含む。いくつかの態様では、組成物はまた、組成物の約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトールを含む。
いくつかの態様では、滑剤は、ステアリン酸マグネシウムを含み得るが、これに限定されない。滑剤は、組成物の０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の０．１％～５％、若しくは０．１％～１％、若しくは０．１％～０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、滑剤は、組成物の０．１％～０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。滑剤はまた、組成物の約０．１０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、０．２０％、０．２１％、０．２２％、０．２３％、０．２４％、０．２５％、０．２６％、０．２７％、０．２８％、０．２９％、若しくは約０．３０％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、滑剤は、約０．２５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。いくつかの態様では、滑剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。いくつかの態様では、滑剤は、約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムである。
他の態様では、組成物が錠剤組成物であるときに、組成物は、二相構造を含むことができるが、これに限定されず、二相構造において、外相は、微結晶性セルロースを含み、内相は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を含む。
いくつかの態様では、本発明の組成物は、吸収促進剤の意図されている送達若しくは使用に依存して、かつ／又は本発明で定義されるような特定の適応症の治療のために、吸収促進剤の使用を含まなくてもよく、又は除外してもよい。
他の態様では、本発明の好適な組成物は、腸透過促進剤などの吸収促進剤とともに投与されたときに、改善されたバイオアベイラビリティを示し得る。
いくつかの態様では、本発明の組成物は、吸収又は透過促進剤を含み得る。存在するときに、吸収又は透過促進剤は、以下の形態、双性イオン性、カチオン性、アニオン性、又は非イオン性であり得るが、これらに限定されない。一態様では、吸収又は透過促進剤は、腸透過又は吸収促進剤である。いくつかの態様では、吸収促進剤は、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、又はステアリン酸ナトリウム）などの塩形態を含む、カプレート、カプリレート、ミリステート、パルミテート、又はステアレートなどの中鎖飽和脂肪酸などから選択され得るが、これらに限定されない。
他の吸収又は透過促進剤は、クエン酸若しくはクエン酸塩、例えば、クエン酸ナトリウム、酒石酸若しくは酒石塩、サリチル酸若しくはその誘導体若しくはサリチル酸塩、脂肪酸アシル化アミノ酸、アルキルサッカリド、Ｃ８－ｏアルキルポリサッカリド、ｎ－オクチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ドデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、ｎ－テトラデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、トリデシルベータ－Ｄ－マルトシド、ラウリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ヤシ脂肪酸スクロース、スクロースモノ－ドデカノエート、スクロースモノ－トリデカノエート、スクロースモノテトラデカノエート、ココ－グルコシド、シクロデキストリン、アルカノイルカルニチン、例えば、ラウロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、若しくはパルミトイルカルニチン、ラウロイルカルニチンクロリド、ミリストイルカルニチンクロリド、若しくはパルミトイルカルニチンクロリド；ラウリルアラニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アラニン、ラウロイルアスパラギンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン、ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、ラウロイルシステインナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－システイン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン酸、ラウロイルグルタミンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン、ラウロイルグリシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グリシン、ラウロイルヒスチジンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ヒスチジン、ラウロイルイソロイシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－イソロイシン、ラウロイルロイシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ロイシン、ラウロイルメチオニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－メチオニン、ラウロイルフェニルアラニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、ラウロイルプロピオン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－プロリン、ラウロイルセリンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－セリン、ラウロイルトレオニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－トレオニン、ラウロイルトリプトファンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－トリプトファン、ラウロイルチロシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－チロシン、ラウロイルバリンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－バリン、ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－サルコシン、カプリン酸アラニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アラニン、カプリン酸アスパラギンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン、カプリン酸アスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、カプリン酸システインナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－システイン、カプリン酸グルタミン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン酸、カプリン酸グルタミンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン、カプリン酸グリシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グリシン、カプリン酸ヒスチジンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ヒスチジン、カプリン酸イソロイシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－イソロイシン、カプリン酸ロイシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ロイシン、カプリン酸メチオニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌメチオニン、カプリン酸フェニルアラニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、カプリン酸プロピオン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－プロリン、カプリン酸セリンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－セリン、カプリン酸トレオニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－トレオニン、カプリン酸トリプトファンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－トリプトファン、カプリン酸チロシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－チロシン、カプリン酸バリンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－バリン、カプリン酸サルコシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－サルコシン、オレオイルサルコシンナトリウム、Ｎ－デシルロイシンナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＨＳ－１ １ Ｐ）、ミリストイルグルタミン酸ナトリウム（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＭＳ－１ １）、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＬＳ－１ １）、ココイルグルタミン酸ナトリウム（例えば、Ａｍｉｓｏｆｔ ＣＳ－１ １）、ココイルグリシンナトリウム（例えば、Ａｍ ｌｉｔｅ ＧＣＳ－１ １）、Ｎ－デシルロイシンナトリウム、ココイルグリシンナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルアラニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アラニン、ラウロイルアスパラギンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン、ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、ラウロイルシステインナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－システイン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン酸、ラウロイルグルタミンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グルタミン、ラウロイルグリシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－グリシン、ラウロイルヒスチジンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ヒスチジン、ラウロイルイソロイシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－イソロイシン、ラウロイルロイシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－ロイシン、ラウロイルメチオニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－メチオニン、ラウロイルフェニルアラニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、ラウロイルプロピオン酸ナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－プロリン、ラウロイルセリンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－セリン、ラウロイルトレオニンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－トレオニン、ラウロイルトリプトファンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－トリプトファン、ラウロイルチロシンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－チロシン、ラウロイルバリンナトリウム、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－バリン、Ｎ－ドデカノイル－Ｌ－サルコシン、カプリン酸アラニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アラニン、カプリン酸アスパラギンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン、カプリン酸アスパラギン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－アスパラギン酸、カプリン酸システインナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－システイン、カプリン酸グルタミン酸ナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン酸、カプリン酸グルタミンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グルタミン、カプリン酸グリシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－グリシン、カプリン酸ヒスチジンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ヒスチジン、カプリン酸イソロイシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌイソロイシン、カプリン酸ロイシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－ロイシン、カプリン酸メチオニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－メチオニン、カプリン酸フェニルアラニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－フェニルアラニン、カプリン酸プロリンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－プロリン、カプリン酸セリンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－セリン、カプリン酸トレオニンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－トレオニン、カプリン酸トリプトファンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌトリプトファン、カプリン酸チロシンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－チロシン、カプリン酸バリンナトリウム、Ｎ－デカノイル－Ｌ－バリン、カプリン酸サルコシンナトリウム、オレオイルサルコシンナトリウム、及び上記の化合物のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない脂肪酸アシル化アミノ酸；又はアルカノイルサルコシネート（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウムなどのラウロイルサルコシネート）、若しくはＣ８～Ｃ２０アルカン酸）でアシル化された、２０個の標準タンパク質構成アルファ－アミノ酸のうちの１つ、アルキルサッカリド（例えば、Ｍｕｌｔｉｔｒｏｐｅ（商標）１６２０－ＬＱ－（ＭＶ）などのＣ１～Ｃ２０アルキルサッカリド；又はｎ－オクチル－ベータ－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ドデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、ｎ－テトラデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、トリデシル－ベータ－Ｄ－マルトシド、ラウリン酸スクロース、ミリスチン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ヤシ脂肪酸スクロース、スクロースモノ－ドデカノエート、スクロースモノトリデカノエート、スクロースモノ－テトラデカノエート、ココ－グルコシド、アルキルサッカリド、シクロデキストリン（例えば、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ガンマ－シクロデキストリン、メチル－ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン）、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム、「ＳＮＡＣ（Sodium N-［8-（2-hydroxybenzoyl）ａｍｉｎｏ］ｃａｐｒｙｌａｔｅ）」とも称される）、カルシウムキレート化合物（例えば、エチレンジアミン四酢酸（Ethylenediaminetetraacetic Acid、ＥＤＴＡ）、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ」とも称される、ＣＡＳ番号６１７９１－１２－６）、キトサン、Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルキトサン、塩化ベンザルコニウム、ベスタチン、若しくはアルカノール（例えば、エタノール、デカノール）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド（例えば、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）又はＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）ＭＣ８－２として入手可能）、カプリル酸エチル、モノラウリン酸グリセリル、リゾホスファチジルコリン、メントール、Ｃ－２ｏアルキルアミン、Ｃ８～Ｃ２０アルケニルアミン（例えば、オレイルアミン）、ホスファチジルコリン、ポロキサマー、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレン、ポリプロピレングリコールモノラウレート、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、コール酸（又はコール酸塩、例えば、コール酸ナトリウム）、デオキシコレート（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Sodium Lauryl Sulfate、ＳＤＳ）、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、Ｎ－ラウリルサルコシネート、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、ドデシルピリジニウムクロリド、若しくはデシルジメチルアンモニオプロパンスルホネートなどを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、吸収又は透過促進剤は、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サルカプロザートナトリウム（Sodium Salcaprozate、ＳＮＡＣ）、カプリン酸及びカプリル酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，ＵＳＡから入手可能）、ラウリン酸スクロース、又はラウロイル－Ｌ－カルニチン（Ｌａｕｒｏｙｌ－Ｌ－ｃａｒｎｉｔｉｎｅ、ＬＣ、例えば、ＰＥＰＴＥＬＬＩＧＥＮＣＥ（登録商標）、Ｅｎｔｅｒｉｓ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、ＮＪ，ＵＳＡから入手可能）などを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの態様では、吸収促進剤は、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）、カプリン酸及びカプリル酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリン酸スクロース、又はラウロイル－Ｌ－カルニチン（ＬＣ）である。いくつかの態様では、吸収又は透過促進剤は、カプリン酸及びカプリル酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾中鎖脂肪酸トリグリセリドであることができる。
別の態様では、本発明は、組成物であって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、約１０％～約６０％（ｗ／ｗ）の量の吸収又は透過促進剤と、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、を含む、組成物に関する。
別の態様では、本発明は、組成物であって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、吸収促進剤と、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、を含む、組成物に関する。
他の態様では、使用される吸収又は透過促進剤は、サルカプロザートナトリウムであり得る。いくつかの態様では、使用される吸収又は透過促進剤は、カプリン酸及びカプリル酸のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾中鎖脂肪酸トリグリセリドなどを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明の組成物において使用される吸収又は透過促進剤は、カプリン酸ナトリウムであり得るが、これに限定されない。
別の態様では、本発明は、組成物であって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、組成物の約２０％～約４５％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムと、微結晶性セルロースと、を含む、組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、組成物であって、組成物の０．１％～１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩と、組成物の２０％～４５％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムと、微結晶性セルロースと、を含む、組成物を提供する。
いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、組成物の約１％～約９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約５％～約５０％（ｗ／ｗ）、若しくは約１０％～約５０％（ｗ／ｗ）、若しくは約２０％～約５０％（ｗ／ｗ）、若しくは約３０％～約５０％（ｗ／ｗ）、若しくは約３０％～約４０％（ｗ／ｗ）、若しくは約３２％～約３８％（ｗ／ｗ）、若しくは約３５％～約３６％（ｗ／ｗ）の量で組成物において存在することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、約３０％～約４０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、組成物において、組成物の１～９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の５～５０％（ｗ／ｗ）、若しくは１０～５０％（ｗ／ｗ）、若しくは２０～５０％（ｗ／ｗ）、若しくは３０～５０％（ｗ／ｗ）、若しくは３０～４０％（ｗ／ｗ）、若しくは３２～３８％（ｗ／ｗ）、若しくは３５～３６％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、３０～４０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。例えば、カプリン酸ナトリウムは、組成物の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、又は４０％（ｗ／ｗ）の量で存在することができ、当該量は、これらの間のいずれかの分割量を含む。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、約３２％～約３８％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。
一態様では、本発明の組成物における使用のために、カプリン酸ナトリウムは、少なくとも９８％、９８．２％、９８．４％．９８．６％、９８．８％、９９．０％、９９．５％、又は少なくとも９９．９％の純度を有し得る。いかなる理論にも束縛されないが、カプリン酸ナトリウムのより高い純度は、より低いテクニカルグレードのカプリン酸ナトリウム、例えば、９０％又は９５％純度のカプリン酸ナトリウムと比較して、改善されたバイオアベイラビリティを提供することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、本発明における使用のために、少なくとも９８％の純度を有する。
別の態様では、本発明における使用のために、カプリン酸ナトリウムは、約１０ｎｍ～約１５０マイクロメートルの平均粒子サイズを有し得る。いくつかの態様では、本発明における使用に好適なカプリン酸ナトリウム粒子は、約１マイクロメートル～約１５０マイクロメートルの平均直径を有し得る。いくつかの態様では、このようなカプリン酸ナトリウム粒子は、約５０マイクロメートル～約１５０マイクロメートルの平均直径を有し得る。他の態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、約１０ｎｍ～約５マイクロメートルの平均直径を有し得る。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、約５０ｎｍ～約１マイクロメートルの平均直径を有し得る。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、約１００ｎｍ～約８００ｎｍの平均直径を有し得る。
いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、様々な粒子サイズで提供され得る。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、１０ｎｍ～１５０マイクロメートルの平均直径を有することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、１マイクロメートル～１５０マイクロメートルの平均直径を有することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、５０マイクロメートル～１５０マイクロメートルの平均直径を有することができる。他の態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、１０ｎｍ～５マイクロメートルの平均直径を有することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、５０ｎｍ～１マイクロメートルの平均直径を有することができる。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウム粒子は、１００ｎｍ～約８００ｎｍの平均直径を有することができる。
別の態様では、カプリン酸ナトリウムは、本発明の組成物における使用に適合されるいずれかの形態で存在し得る。いくつかの態様では、カプリン酸ナトリウムは、結晶形態、非晶質形態、又は半結晶形態にあることができる。いくつかの態様では、結晶性カプリン酸ナトリウムの使用は、配列番号１のペプチドのバイオアベイラビリティを増強することができる。いくつかの態様では、非晶質カプリン酸ナトリウムの使用は、配列番号１のペプチドのバイオアベイラビリティを増強することができる。いくつかの態様では、半結晶性カプリン酸ナトリウムの使用は、配列番号１のペプチドのバイオアベイラビリティを増強することができる。
いくつかの態様では、結晶性カプリン酸ナトリウムの使用は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態のバイオアベイラビリティを増強し得る。いくつかの態様では、非晶質カプリン酸ナトリウムの使用は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態のバイオアベイラビリティを増強し得る。いくつかの態様では、半結晶性カプリン酸ナトリウムの使用は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態のバイオアベイラビリティを増強し得る。
別の態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及びカプリン酸ナトリウムは、本発明における使用又は適合のために、本明細書で定義されるようないずれかの好適な形式で組み合わされ得る。いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及びカプリン酸ナトリウムは、混合物又は顆粒化混合物を形成し得る。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及びカプリン酸ナトリウムは、混合物又は顆粒化混合物を形成する。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及びカプリン酸ナトリウムは、混合物を形成する。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及びカプリン酸ナトリウムは、顆粒化混合物を形成する。いくつかの態様では、配列番号１のペプチド及びカプリン酸ナトリウムは、顆粒化混合物であることができる。
したがって、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及びカプリン酸ナトリウムは、混合されて、顆粒化混合物を形成することができる。顆粒化混合物は、本発明の組成物における使用に好適ないずれかの平均直径を有する粒子から形成され得る。例えば、顆粒化混合物の粒子は、約１００ｎｍ～約５マイクロメートルの平均直径を有することができる。粒子はまた、約１マイクロメートル～約１５０マイクロメートルの平均直径を有することができる。いくつかの態様では、本発明の組成物の顆粒化混合物の粒子は、約２００ナノメートル～約１マイクロメートルの平均直径を有し得る。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド及びカプリン酸ナトリウムは、混合されて、顆粒化混合物を形成することができる。いくつかの態様では、配列番号１のペプチド及びカプリン酸ナトリウムは、顆粒化混合物を形成する。いくつかの態様では、顆粒化混合物の粒子は、１００ｎｍ～５マイクロメートルの平均直径を有することができる。粒子はまた、１マイクロメートル～１５０マイクロメートルの平均直径を有することができる。いくつかの態様では、顆粒化混合物の粒子は、２００ナノメートル～１マイクロメートルの平均直径を有することができる。
他の態様では、組成物が錠剤組成物であるときに、組成物は、二相構造を含み得るが、これに限定されず、二相構造において、外相は、微結晶性セルロースを含み、微結晶性セルロースは、内相において存在するカプリン酸ナトリウムと、適切な腸送達を確実にし得る腸溶コーティングとの間の保護バリアとして作用し得る。
別の態様では、内相は、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及び約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含むことができる。
別の態様では、内相は、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド、及び約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含むことができる。
いくつかの態様では、本発明は、組成物であって、内相であって、組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及び組成物の約２０％～約４５％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含む、内相と、内相の上に配設された外相であって、微結晶性セルロースを含む、外相と、を含む、組成物を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、組成物であって、内相であって、組成物の約０．１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及び組成物の約２０％～約４５％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含む、内相と、内相の上に配設された外相であって、微結晶性セルロースを含む、外相と、を含む、組成物を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、組成物であって、内相であって、組成物の０．１％～１０％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド、及び組成物の２０％～４５％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含む、内相と、内相の上に配設された外相であって、微結晶性セルロースを含む、外相と、を含む、組成物を提供する。
内相は、様々な他の医薬的に許容される構成成分又は賦形剤を含み得、当該構成成分又は賦形剤は、例えば、滑剤、潤滑剤、崩壊剤、結合剤、乾燥剤、充填剤、及び他の構成成分又は賦形剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明における使用に好適な代表的な崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム（ジェランなど）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、又はこれらの混合物などを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの態様では、本発明における使用に好適な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含み得るが、これに限定されない。このような崩壊剤は、本発明の組成物の約１％～約９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約１％～５０％、若しくは約１％～約２５％、若しくは約１％～約２０％、若しくは約１％～約１０％、若しくは約２％～約８％、若しくは約４％～約６％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。本発明における使用に好適な崩壊剤はまた、組成物の約１％（ｗ／ｗ）、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得、当該量は、これらの間のいずれかの分割量を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、崩壊剤は、本発明の組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
いくつかの態様では、崩壊剤は、組成物の１～９９％（ｗ／ｗ）、又は組成物の１～５０％、若しくは１～２５％、若しくは１～２０％、若しくは１～１０％、若しくは２～８％、若しくは４～６％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。本発明における使用のための崩壊剤はまた、組成物の約１％（ｗ／ｗ）、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得、該量は、これらの間のいずれかの分割量を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、崩壊剤は、組成物の内相において、組成物の１～１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。いくつかの態様では、崩壊剤は、組成物の内相において、本発明の組成物の約５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
別の態様では、本発明の組成物はまた、本発明の目的でのいずれかの量の親水性シリカを含み得るが、これに限定されない。特に、親水性シリカは、約２００ｍ２／ｇの比表面積を有するＡｅｒｏｓｉｌ ２００によって例示される。親水性シリカの代替物は、タルク、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、沈降シリカ、アルミノケイ酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせなどを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明の組成物は、親水性シリカを更に含み得る。一態様では、親水性シリカは、本発明の組成物において、本発明の組成物の約０．１％～約１０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約０．１％～約５％、若しくは約０．１％～約２％、若しくは約０．１％～約１．５％、若しくは約０．１％～約１％、若しくは約０．３％～約０．７％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、本発明の組成物は、組成物の約０．１％～約１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。別の態様では、本発明の組成物は、組成物の約１．０％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。
一態様では、親水性シリカは、本発明の組成物において、本発明の組成物の０．１～１０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の０．１％～５％、若しくは０．１％～２％、若しくは０．１％～１．５％、若しくは０．１％～１％、若しくは０．３％～０．７％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。例えば、本発明における使用の親水性シリカは、組成物の約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、又は１．５％（ｗ／ｗ）の量で存在し得、当該量は、定義されるようなこれらの間のいずれかの分割量を含む。別の態様では、本発明の組成物は、組成物の０．１％～１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。更なる態様では、本発明の組成物は、組成物の約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。
いくつかの態様では、組成物は、内相において、親水性シリカを更に含み得る。いくつかの態様では、組成物は、組成物の約０．１％～約１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。いくつかの態様では、組成物は、組成物の約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。
内相は、本発明により決定されるような、組成物における使用のための有効治療量の少なくとも１つの崩壊剤を含み得るが、これに限定されない。本発明における使用に好適な代表的な崩壊剤は、デンプン、粘土、セルロース、アルギネート、及びガム、及び架橋デンプン、セルロース、及びポリマー、並びにこれらの組み合わせなどを含むが、これらに限定されない。本発明における使用に好適な追加の代表的な崩壊剤は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン、セルロース、寒天及び関連ガム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｖｅｅｇｕｍ ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム、並びにこれらの組み合わせなどを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、崩壊剤は、内相において、本発明の組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。いくつかの態様では、崩壊剤は、内相において、本発明の組成物の約５．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
別の態様では、本発明の組成物の内相は、組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、組成物の約０．１％～約１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、又は組成物の約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の量のソルビトールのうちの少なくとも１つを更に含み得る。
更に別の態様では、組成物の内相は、組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、組成物の約０．１％～約１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び組成物の約５％～約１５％（ｗ／ｗ）の量のソルビトールを更に含み得る。
別の態様では、本発明の組成物の内相は、組成物の１％～１０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、組成物の１％～１０％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、組成物の０．１％～１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、又は組成物の５％～１５％（ｗ／ｗ）の量のソルビトールのうちの少なくとも１つを更に含み得る。
更に別の態様では、組成物の内相は、組成物の１％～１０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、組成物の１％～１０％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、組成物の０．１％～１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び組成物の５％～１５％（ｗ／ｗ）の量のソルビトールを更に含み得る。
いくつかの態様では、本発明の組成物の内相は、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカのうちの少なくとも１つを更に含み得る。
いくつかの態様では、組成物の内相は、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。
いくつかの態様では、組成物の内相は、
約３．９％（ｗ／ｗ）の量のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を更に含み得る。
外相の微結晶性セルロースは、当技術分野において公知のいずれかの微結晶性セルロースを含むことができる。いくつかの態様では、外相の微結晶性セルロースは、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）を含み得る。いくつかの態様では、ケイ化微結晶性セルロースは、ＳＭＣＣ ５０、ＳＭＣＣ ５０ＬＤ、ＳＭＣＣ ９０、ＳＭＣＣ ＨＤ９０、又はＳＭＣＣ ９０ＬＭなどを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明における使用のために、外相の微結晶性セルロースは、ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）であり得、任意の粒子サイズ（すなわち、本発明のための使用に適合されているような粒子サイズ）を有し得る。いくつかの態様では、外相は、組成物の約２５％～約４５％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様では、外相は、組成物の約２７．７％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様では、外相は、組成物の約３１．０％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様では、外相は、組成物の約５９．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースを含む。
いくつかの態様では、外相は、組成物の２５～４５％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様では、外相は、組成物の約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースを含む。
外相は、様々な他の医薬的賦形剤又は構成成分を含むことができ、当該医薬的賦形剤又は構成成分は、滑剤、崩壊剤、結合剤、乾燥剤、充填剤、及び他の構成成分などを含み得るが、これらに限定されない。本発明における使用のために、崩壊剤は、組成物において、組成物の０．１～１０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の０．１～５％、若しくは０．１～２％、若しくは０．１～１．５％、若しくは０．１～１％、若しくは０．１～０．４％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。例えば、親水性シリカは、組成物の約０．１％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．９％、１．０％、又は１．５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができ、当該量は、本明細書で定義されるようなこれらの間のいずれかの分割量を含む。いくつかの態様では、外相は、崩壊剤を更に含み得る。いくつかの態様では、外相は、組成物の０．１％～１．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを更に含み得る。いくつかの態様では、外相は、組成物の約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤を更に含み得る。
本発明において、外相は、本明細書に記載されるような組成物における使用に好適ないずれかの量の滑剤を含み得る。本発明における使用に好適な滑剤の例としては、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、フュームド二酸化ケイ素、及びこれらの組み合わせなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。他の有用な好適な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、コロイダル二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、微結晶性セルロース、デンプン、鉱油、ワックス、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びこれらの組み合わせなどを含み得るが、これらに限定されない。
外相は、本発明によるいずれかの好適な量の少なくとも１つの崩壊剤を含むことができる。一態様では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含み得る。本発明における使用のために、崩壊剤は、組成物において、組成物の約０．１％～約１０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約０．１％～約５％、若しくは約０．１％～約２％、若しくは約０．１％～約１．５％、若しくは約０．１％～約１％、若しくは約０．１％～約０．４％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。別の態様では、好適な崩壊剤は、組成物の約１％（ｗ／ｗ）、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得るが、これらに限定されず、当該量は、本発明で定義されるようなこれらの間のいずれかの分割量を含む。本発明の別の態様では、崩壊剤は、組成物の外相において、組成物の約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得るが、これに限定されない。他の態様では、崩壊剤は、組成物の外相において、組成物の約５．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
別の態様では、外相はまた、本発明によるいずれかの量の親水性シリカを含み得る。親水性シリカは、約２００ｍ２／ｇの比表面積を有するＡｅｒｏｓｉｌ ２００によって例示される。本発明における使用のための親水性シリカの好適な代替物は、タルク、フェロシアン化ナトリウム、フェロシアン化カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、沈降シリカ、アルミノケイ酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせなどを含むが、これらに限定されない。親水性シリカは、組成物において、組成物の約０．１～１０％（ｗ／ｗ）、又は組成物の約０．１～５％、若しくは約０．１～２％、若しくは約０．１～１．５％、若しくは約０．１～１％、若しくは約０．３～０．７％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。例えば、親水性シリカは、組成物の約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、又は１．５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができ、当該量は、これらの間のいずれかの分割量を含む。
いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物の外相は、組成物の約０．１重量％～約０．５重量％の量の滑剤、組成物の約１重量％～約１０重量％の量の崩壊剤、又は組成物の約０．１重量％～約１．５重量％の量の親水性シリカのうちの少なくとも１つを更に含むことができる。
いくつかの態様では、組成物の外相は、組成物の約０．１重量％～約０．５重量％の量の滑剤、組成物の約１重量％～約１０重量％の量の崩壊剤、及び組成物の約０．１重量％～約１．５重量％の量の親水性シリカを更に含むことができる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物の外相は、組成物の０．１重量％～０．５重量％の量の滑剤、組成物の１重量％～１０重量％の量の崩壊剤、又は組成物の０．１重量％～１．５重量％の量の親水性シリカのうちの少なくとも１つを更に含むことができる。
いくつかの態様では、組成物の外相は、組成物の０．１重量％～０．５重量％の量の滑剤、組成物の１重量％～１０重量％の量の崩壊剤、及び組成物の０．１重量％～１．５重量％の量の親水性シリカを更に含むことができる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物の外相は、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤のうちの少なくとも１つを更に含むことができる。
いくつかの態様では、組成物の外相は、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤を含む。
いくつかの態様では、組成物の外相は、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のＳＭＣＣ ＨＤ９０、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含むことができる。
いくつかの態様では、本発明の組成物は、錠剤又はカプセル剤形であり得るがこれらに限定されない剤形にあり得る。いくつかの態様では、組成物は、錠剤又はカプセル組成物であり得る。いくつかの態様では、組成物は、錠剤組成物であることができる。いくつかの態様では、このような錠剤組成物は、単位用量サイズの量を含み得、単位用量サイズの量は、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇの量を含み得るが、これらに限定されない。本発明の組成物は、本発明によるいずれかの好適なサイズのもの、例えば、２５、５０、７５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、又は２０００ミリグラム（milligram、ｍｇ）などの用量又は量の錠剤又はカプセルであり得るが、これらに限定されない。一態様では、本発明の組成物は、それぞれ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１４００ｍｇの錠剤としてであり得、当該錠剤は、１日１回若しくは２回、又は医療必要性によって決定されるように投与され得るが、これらに限定されない。いくつかの態様では、組成物は、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇの単位用量サイズであり得る。いくつかの態様では、組成物は、約１４００ｍｇの単位用量サイズであり得る。
いくつかの態様では、このような錠剤組成物は、５００ｍｇ～約２０００ｍｇの単位用量サイズを含み得る。錠剤組成物は、本発明によるいずれかの好適なサイズのもの、例えば、２５、５０、７５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、又は２０００ｍｇの錠剤であり得るが、これらに限定されない。いくつかの態様では、組成物は、１４００ｍｇの錠剤である。
本発明の組成物から形成された錠剤は、患者によって必要とされ許容されるような投与及び頻度に依存して、単回又は複数回投与で投与され得、このような錠剤は、特定の疾患状態を有効に治療するのに十分な量（quantity）又は量（amount）の活性薬剤を含有する。したがって、一態様では、本発明は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の経口投与のための組成物であって、約０．０５～約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の１日量で摂取され得る組成物に関する。いくつかの態様では、投与量は、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。他の態様では、投与量は、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。別の態様では、投与量は、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。
いくつかの態様では、本発明は、配列番号１のペプチドの経口投与のための組成物であって、０．０５～３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の１日量で摂取され得る組成物に関する。いくつかの態様では、投与量は、０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。別の態様では、投与量は、０．１ｍｇ～５ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。別の態様では、投与量は、０．１ｍｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重／日であることができる。
いくつかの態様では、本発明は、内相であって、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態、及び約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含む、内相と、外相であって、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースＨＤ９０を含む、外相と、を含む、組成物を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、内相であって、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド、及び約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含む、内相と、外相であって、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースＨＤ９０を含む、外相と、を含む、組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物は、
内相であって、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドと、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを含む、内相と、
コアの上に配設された外相であって、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤を含む、外相と、
を含むことができる。
いくつかの態様では、組成物は、
内相であって、約７．１％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、
約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む、内相と、
外相であって、約３１．０％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む、外相と、
を含むことができる。
いくつかの態様では、組成物は、
内相であって、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、
約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカを含む、内相と、
外相であって、約２７．７％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む、外相と、
を含むことができる。
いくつかの態様では、組成物は、
内相であって、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドと、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を含む、内相と、
外相であって、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のＳＭＣＣ ＨＤ９０、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む、外相と、
を含むことができる。
いくつかの態様では、組成物の内相は、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態、及び約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含むことができ、外相は、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースＨＤ９０を含む。
本発明の組成物はまた、ケイ化微結晶性セルロースを使用し得るが、これに限定されず、ケイ化微結晶性セルロースは、カプリン酸ナトリウムと腸溶コーティングとの間の接触を有効に低減して、適切な腸送達のための腸溶コーティング完全性を保存することによって、特定の安定性を組成物に付与し得る。また、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態のバイオアベイラビリティは、吸収促進剤、例えば、カプリン酸ナトリウムなどの透過促進剤の使用による改善されたバイオアベイラビリティを実証することができる。特に、９８％よりも大きい純度を有するカプリン酸ナトリウムは、バイオアベイラビリティを改善し得る。バイオアベイラビリティはまた、カプリン酸ナトリウム粒子の特定のサイズの使用及びカプリン酸ナトリウム供給源の結晶化度によって、改善され得る。
いくつかの態様では、内相は、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカを含むことができ、外相は、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤を含む。
いくつかの態様では、組成物は、
内相であって、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカを含む、内相と、
外相であって、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む、外相と、
を含むことができる。
いくつかの態様では、内相は、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００を含むことができ、外相は、約３６．６％（ｗ／ｗ）の量のＳＭＣＣ ＨＤ９０、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの態様では、内相は、約７．１％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態、及び約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含むことができ、外相は、約３０．７５％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースＨＤ９０を含む。
いくつかの態様では、内相は、約１０．０％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態、及び約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムを含むことができ、外相は、約３０．７５％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースＨＤ９０を含む。
いくつかの態様では、内相は、約７．１％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤を含むことができ、外相は、約３０．７５％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤を含む。
いくつかの態様では、内相は、約１０．０％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤を含むことができ、外相は、約３０．７５％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤を含む。
いくつかの態様では、内相は、約７．１％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含むことができ、外相は、約３０．７５％（ｗ／ｗ）の量のＳＭＣＣ ＨＤ９０、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの態様では、内相は、約１０．０％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含むことができ、外相は、約３０．７５％（ｗ／ｗ）の量のＳＭＣＣ ＨＤ９０、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの態様では、内相は、約７．１％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含むことができ、外相は、約３１．０％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの態様では、内相は、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約３５．７％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムとの顆粒化混合物、約３．９％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、及び約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカを含むことができ、外相は、約２７．７％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロース、約５．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量のコロイダル無水シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの態様では、組成物は、約１６．３％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態と、約５０．０％（ｗ／ｗ）の量のカプリン酸ナトリウムと、を含むことができる。いくつかの態様では、組成物は、約６．０％（ｗ／ｗ）の量のポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（プロピレングリコール）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）と、約１５．２％（ｗ／ｗ）の量のマンニトールと、約１０．０％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤と、約１．０％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカと、約１．５％（ｗ／ｗ）の量の滑剤と、を更に含む。いくつかの態様では、組成物は、約６．０％（ｗ／ｗ）の量のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８と、約１５．２％（ｗ／ｗ）の量のマンニトールと、約１０．０％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウムと、約１．０％（ｗ／ｗ）の量のＡｅｒｏｓｉｌ ２００と、約１．５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムと、を更に含むことができる。
いくつかの態様では、内相は、約１．８％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチドのアセテート形態、及び約２１．３％（ｗ／ｗ）の量の微結晶性セルロース、約１０．７％（ｗ／ｗ）の量のソルビトール、約２．５％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含むことができ、外相は、約５９．６％（ｗ／ｗ）の量のケイ化微結晶性セルロースＨＤ９０、約２．５％（ｗ／ｗ）の量のクロスカルメロースナトリウム、約０．５％（ｗ／ｗ）の量の親水性シリカ、及び約０．２５％（ｗ／ｗ）の量のステアリン酸マグネシウムを含む。
コーティング
いくつかの態様では、組成物は、組成物の上に配設されたＰＶＡ－ＰＥＧグラフトコポリマーのサブコーティングを更に含むことができる。いくつかの態様では、組成物は、外相の上に配設されたＰＶＡ－ＰＥＧグラフトコポリマーのサブコーティングを含むことができる。このコーティングは、錠剤の嚥下を支援するための滑らかな表面として機能することができる。コーティングはまた、更なる層のためのプラットフォームを提供することができ、更なる層は、サブコーティングの上に配設された腸溶コーティングを含むことができる。いくつかの態様では、サブコーティングはまた、錠剤同定のための着色のためのビヒクルを提供することができる。他のコーティングは、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅベースのコーティングなどを含み得るが、これらに限定されない。
サブコーティングは、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）クラスの製品を含むことができ、任意の所望の量で存在することができる。いくつかの態様では、サブコーティングは、約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、サブコーティングは、組成物の組み合わされた内相及び外相に対して約１％～約３％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。例えば、サブコーティングは、約１％、１．５％、２．０％、２．５％、及び約３％を含む量で存在することができ、当該量は、これらの間のいずれかの分割量を含む。一態様では、サブコーティングは、約３％の量で存在することができる。
いくつかの態様では、サブコーティングは、１％～１０％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、サブコーティングは、組成物の組み合わされた内相及び外相に対して１％～３％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。例えば、サブコーティングは、約１％、１．５％、２．０％、２．５％、及び３％を含む量で存在することができ、当該量は、これらの間のいずれかの分割量を含む。
いくつかの態様では、組成物は、外相の上に配設されたサブコーティングを含むことができる。いくつかの態様では、組成物は、サブコーティングの上に配設された腸溶コーティングを更に含むことができる。これらの組み合わされたコーティングは、水分バリアを提供することができ、腸溶コーティングの場合、腸管への錠剤内容物の送達を可能にすることができ、腸管において、ｐＨの変化が、錠剤内容物の放出を可能にする。
いくつかの態様では、組成物は、サブコーティングの上に配設された腸溶コーティングを含む。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、約５～約８のｐＨ範囲での錠剤内容物の放出を提供するように選択される。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５腸溶コーティングである。腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテートフタレート）（ＰＶＡＰ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などをベースとするものを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、約１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、組成物の組み合わされた内相及び外相に対して約５％～約１５％（ｗ／ｗ）を構成することができる。一態様では、腸溶コーティングは、約１２％の量で存在することができる。
いくつかの態様では、腸溶コーティングは、５～８のｐＨ範囲での錠剤内容物の放出を提供するように選択される。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、ｐＨ５．５腸溶コーティングである。腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテートフタレート）（ＰＶＡＰ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）をベースとするものを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、１％～１５％（ｗ／ｗ）などの量で存在することができる。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、組成物の組み合わされた内相及び外相に対して５％～１５％（ｗ／ｗ）を構成することができる。例えば、腸溶コーティングの量は、約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、又は１５％（ｗ／ｗ）の量であることができ、当該量は、これらの分数を含む。
いくつかの態様では、組成物は、約３％（ｗ／ｗ）の量のＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＱＸピンクのサブコーティングと、約１２％（ｗ／ｗ）の量のＡＣＲＹＬ－ＥＺＥ（登録商標）ホワイトの腸溶コーティングと、を更に含むことができる。
いくつかの態様では、本発明の錠剤組成物は、少なくとも約１％～約１０％（ｗ／ｗ）のバイオアベイラビリティを有し得る。バイオアベイラビリティは、経口投与についての曲線下面積（Area Under Curve、ＡＵＣ）対静脈内投与によるＡＵＣを使用して、測定され得る。例えば、バイオアベイラビリティは、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％であり得る。いくつかの態様では、本発明の錠剤組成物は、約１０％～約５０％の範囲のバイオアベイラビリティを有し得る。
いくつかの態様では、本発明の錠剤組成物は、経口投与についての曲線下面積（ＡＵＣ）対静脈内投与によるＡＵＣを使用して測定されるような、１％～１０％（ｗ／ｗ）のバイオアベイラビリティを有し得る。例えば、バイオアベイラビリティは、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％であり得る。いくつかの態様では、バイオアベイラビリティは、１０％～５０％の範囲であり得る。いくつかの態様では、組成物は、少なくとも１～１０％のバイオアベイラビリティを有する。
ＩＶ．錠剤又は剤形を作製する方法又はプロセス
本発明によれば、組成物は、本開示全体にわたって定義されるように、活性主成分（すなわち、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態）と、追加の医薬的に許容される成分（すなわち、吸収促進剤を含み得るがこれに限定されない成分）、アジュバント、担体、賦形剤、又は安定剤などと、から構成されている。本発明の組成物における活性主成分（Active Principal Ingredient、ＡＰＩ）の百分率又は量は、もちろん、このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量として変動し得、対象又は患者における投与に好適な投与量が得られるようなものである。本発明の組成物において使用されているＡＰＩの実際の好ましい投与量は、製剤化された特定の組成物、投与様式、投与の特定の部位、及び治療されている宿主に従って、変動することが理解されよう。特定の患者に最も適切な初期投与量の選択は、体重を含むがこれに限定されない周知の医療原理を使用する専門家によって決定される。
また、本発明の経口錠剤剤形は、腸溶コーティングでコーティングされた表面層を有し得、腸溶コーティングは、本明細書の定義セクションに記載される腸溶コーティングであり得るが、これに限定されない。例えば、経口錠剤剤形は、コア構成成分、別個の連続層、又はこれらの組み合わせで製剤化され得るが、これらに限定されず、コア、他の層などの錠剤構成成分は、胃腸環境、ｐＨ、又は時間に基づいて、異なる放出調節構成成分特性を有し得る。したがって、本発明の経口錠剤剤形はまた、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングされ得る。
本発明の組成物を含む錠剤は、当技術分野において従来から公知の従来の錠剤形成装置を使用して調製され得、錠剤形成装置は、コンパクション及びローラーなどを使用し得る。
いくつかの態様では、本発明は、方法であって、
配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、カプリン酸ナトリウムと、を含む、混合物を顆粒化することと、
顆粒化混合物に、微結晶性セルロース、ソルビトール、崩壊剤、及び親水性シリカを添加して、内相を形成することと、
外相を内相の上にコンプレッションすることであって、外相が、ケイ化微結晶性セルロースを含む、コンプレッションすることと、
サブコーティングを外相の上に適用することと、
腸溶コーティングをサブコーティングの上に適用して、錠剤を形成することと、
を含むことができる、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、錠剤であって、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、カプリン酸ナトリウムと、を含むことができる、混合物を顆粒化するプロセスと、顆粒化混合物に、微結晶性セルロース、ソルビトール、崩壊剤、及び親水性シリカを添加して、内相を形成するプロセスと、外相を内相の上にコンプレッションするプロセスであって、外相が、ケイ化微結晶性セルロースを含む、コンプレッションするプロセスと、サブコーティングを外相の上に適用するプロセスと、腸溶コーティングをサブコーティングの上に適用して、錠剤を形成するプロセスと、によって作製される、錠剤を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、方法であって、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、カプリン酸ナトリウムと、を含む、混合物を顆粒化することと、顆粒化混合物に、微結晶性セルロース、ソルビトール、崩壊剤、及び親水性シリカを添加して、内相を形成することと、外相を内相の上にコンプレッションすることであって、外相が、ケイ化微結晶性セルロースを含む、コンプレッションすることと、サブコーティングを外相の上に適用することと、腸溶コーティングをサブコーティングの上に適用して、錠剤を形成することと、を含むことができる、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、錠剤であって、
配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、
カプリン酸ナトリウムと、
を含む、混合物を顆粒化するプロセスと、
顆粒化混合物に、
微結晶性セルロース、
ソルビトール、
崩壊剤、及び
親水性シリカ
を添加して、内相を形成するプロセスと、
外相を内相の上にコンプレッションするプロセスであって、外相が、ケイ化微結晶性セルロースを含む、コンプレッションするプロセスと、
サブコーティングを外相の上に適用するプロセスと、
腸溶コーティングをサブコーティングの上に適用して、錠剤を形成するプロセスと、
によって作製される、錠剤に関する。
このセクション又はいずれかの他のセクションで定義される本発明の各態様は、定義及び限定、例えば、本明細書のセクションＩ～ＶＩに記載される定義及び限定、並びに最初に出願された開示、明細書、及び特許請求の範囲全体にわたって記載される定義及び限定を組み込み得る。
Ｖ．治療の方法及び／又は使用
一態様では、本発明は、対象における炎症性疾患を治療するための方法又は使用であって、対象に、治療有効量の本明細書に開示される組成物を投与することを含む、方法又は使用に関する。いくつかの態様では、本発明は、対象における炎症性疾患を治療するための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む、方法を提供する。本発明の製剤又は組成物での治療に好適な炎症性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis、ＵＣ）、乾癬（ＰｓＯ）、又は乾癬性関節炎（Psoriatic Arthritis、ｐＳＡ）などを含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明は、ＩＬ－２３又はＩＬ－２３Ｒと関連する状態又は適応症（例えば、ＩＬ－２３／ＩＬ－２３Ｒシグナル伝達経路の活性化）に罹患している対象を治療するための方法又は使用であって、対象に、本発明の組成物を投与することを含む、方法又は使用を提供する。いくつかの態様では、不適切な、制御解除された、又は増加したＩＬ－２３又はＩＬ－２３Ｒ活性又はシグナル伝達によって特徴付けられる状態又は適応症に罹患している対象を治療するための方法又は使用であって、個体に、対象におけるＩＬ－２３ＲへのＩＬ－２３の結合を（部分的に又は完全に）阻害するのに十分な量の本発明の組成物を投与することを含む、方法又は使用が提供される。いくつかの態様では、ＩＬ－２３ＲへのＩＬ－２３の結合の阻害は、特に、対象の特定の器官又は組織において起こり、すなわち、例えば、当該器官又は組織は、胃、小腸、大腸／結腸、腸粘膜、粘膜固有層、パイエル板、腸間膜リンパ節、又はリンパ管などの器官を含むが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明の方法又は使用は、これを必要としている対象に、本発明の組成物を提供することを含むことができる。いくつかの態様では、これを必要としている対象は、ＩＬ－２３／ＩＬ－２３Ｒと関連する疾患又は障害を発症するリスクがあると診断又は決定されたことがある。
概して、本発明は、
ａ．インターロイキン－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）の全身的に活性のある経口ペプチド阻害剤又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の投与、
ｂ．その対応する医薬組成物の投与、
ｃ．それぞれ、ここで、上記ａ及びｂの各々が、任意選択で、吸収促進剤（Absorption Enhancer、ＡｂＥ）ありで使用され得る、並びに
ｄ．ＩＬ－２３駆動性疾患の治療のための方法及び／又は使用であって、ＩＬ－２３駆動性疾患が、本明細書で定義されるような自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害を含み得るが、これらに限定されない、方法及び／又は使用の施し
に関する。
本発明によれば、全身性薬物活性又は薬理学的活性は、それぞれ、様々な程度の炎症性疾患又は障害重症度を有するものを目的とし、様々な程度の炎症性疾患又は障害重症度を有するものは、炎症性疾患又は障害を含むが、これらに限定されず、炎症性疾患又は障害は、乾癬、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患などの疾患を含み得るが、これらに限定されない。
特に、本発明は、
Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又は
その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物又は
その対応する医薬組成物に関し、これらは、全身性活性を有するペプチドであり、当該ペプチドは、ＩＬ－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）、ＩＬ－２３受容体を介するＩＬ－２３シグナル伝達、又はＩＬ－２３経路を全身的に阻害する又は薬理学的に遮断する、すなわち、ＩＬ－２３Ｒサブユニットに直接結合し、それによって、ＩＬ－２３がＩＬ－２３の受容体に結合することを防止し、近位ＩＬ－２３Ｒシグナル伝達及び下流エフェクタ機能（例えば、これは、サイトカイン分泌を含み得るが、これに限定されない）の阻害が、結果として生じる。
また、本発明は、Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態（すなわち、インターロイキン－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）の全身的に活性のあるペプチド阻害剤）の経口投与、対応する医薬組成物の経口投与、ＩＬ－２３駆動性疾患の治療のための方法及び／又は使用に関し、ＩＬ－２３駆動性疾患は、本明細書で定義されるような自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害を含み得るが、これらに限定されない。
本発明によれば、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩及び／又は対応する製剤若しくは医薬組成物それぞれについての「全身性活性」とは、胃腸管を越える血液及び組織におけるＩＬ－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）を遮断し、このため、ＩＬ－２３シグナル伝達が阻害されることとして定義される。
一態様では、本発明は、身体における分布及び身体器官系の治療を介して有効性を実証する全身性活性に関し、有効性は、皮膚及び関節関連障害、すなわち、乾癬又は乾癬性関節炎治療などにおける「皮膚有効性又は関節有効性」を含み得るが、これらに限定されない。
概して、従来から公知のペプチド療法は、静脈内又は筋肉内に投与されなければならない。ほとんどのペプチド医薬（例えば、インスリン）は、腸において代謝され、したがって、経口投与された場合、治療効果を有さない。対照的に、本明細書に開示される配列番号１のペプチドの製剤は、経口投与後に配列番号１のペプチドの十分な全身性濃度を達成して、ＩＬ－２３Ｒを阻害し、薬理学的効果をもたらすことが示されている。
また、本発明は、ペプチド阻害剤Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又は医薬的に許容される塩を、本明細書に記載されるような透過促進剤あり及びなしで含有する医薬組成物又は製剤を更に包含し、このような製剤は、より高い血漿濃度が必要とされるいずれかの適応症において使用され得る。
上記を支持する情報は、実施例でかつ本出願全体にわたって例示される。
一態様では、本発明は、本明細書に記載されるような使用の様々な治療方法における、Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物及び／又はその対応する医薬組成物の使用に関する。
一態様では、本発明は、対象における全身性疾患又は障害を治療するための方法であって、対象に、治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を経口投与し、それによって、対象における全身性疾患又は障害を治療することを含む、方法に関する。
一態様では、本発明は、対象において、対象における全身性疾患又は障害を治療するのに十分な治療剤の全身性レベルをもたらす方法であって、対象に、治療有効量の治療剤を経口投与し、それによって、対象において、全身性疾患又は障害を治療するのに十分な治療剤の全身性レベルをもたらすことを含み、治療剤が、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である、方法に関する。
本発明のいくつかの態様では、全身性疾患又は障害は、乾癬又は乾癬性関節炎である。いくつかの態様では、全身性疾患又は障害は、乾癬である。いくつかの態様では、全身性疾患又は障害は、乾癬性関節炎である。
一態様では、本発明は、対象の皮膚を、治療有効量の配列番号１のペプチドと接触させる方法であって、対象に、治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を経口投与し、これにより、配列番号１のペプチドが、対象の皮膚と接触することを含む、方法に関する。
一態様では、本発明は、乾癬又は乾癬性関節炎を患っている対象の皮膚の炎症を低減する方法であって、対象の皮膚を、治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と接触させることを含み、治療有効量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を経口投与し、これにより、配列番号１のペプチドが、対象の皮膚に接触し、それによって、対象の皮膚の炎症を低減することを含む、方法に関する。
本発明のいくつかの態様では、配列番号１のペプチドは、全身性吸収及び循環を介して、対象の皮膚に接触する。
一態様では、本発明は、炎症性疾患又は障害を治療するためのＩＬ－２３受容体阻害のための方法であって、これを必要としている患者に、全身的に活性のあるペプチド薬物
Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000007
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を経口送達することによって行われる、方法に関する。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患又は障害を治療するためのＩＬ－２３受容体阻害のための方法であって、これを必要としている患者に、
［ａ］治療有効量の全身的に活性のあるペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000008
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、
［ｂ］任意選択で、吸収促進剤と、
［ｃ］少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、医薬組成物を経口送達することによって行われる、方法に関する。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患又は障害を治療するためのＩＬ－２３受容体阻害のための方法であって、
－全身的に活性のある配列番号１のペプチド若しくはその医薬的に許容される塩、又は
－その対応する医薬組成物が、
炎症性疾患又は障害の治療のために、血液、血液循環、組織、皮膚、若しくは関節に直接、又は血液、血液循環、組織、皮膚、若しくは関節を介して送達される、方法に関する。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療のために、
●ＩＬ－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）、
●ＩＬ－２３受容体を介するＩＬ－２３シグナル伝達、又は
●ＩＬ－２３経路
を全身的に阻害する又は薬理学的に遮断するための方法であって、これを必要としている患者に、
治療有効量の全身的に活性のあるペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000009
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を経口投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療のために、
●ＩＬ－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）、
●ＩＬ－２３受容体を介するＩＬ－２３シグナル伝達、又は
●ＩＬ－２３経路
を全身的に阻害する又は薬理学的に遮断するための方法であって、これを必要としている患者に、
［ａ］治療有効量の全身的に活性のあるペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000010
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、
［ｂ］任意選択で、吸収促進剤あり又はなしで、
［ｃ］少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、医薬組成物を経口投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療のための、血液、血液循環、組織、皮膚、又は関節におけるＩＬ－２３受容体の阻害又は遮断を標的とするための方法であって、これを必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000011
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療のための、血液、血液循環、組織、皮膚、又は関節におけるＩＬ－２３受容体の阻害又は遮断のための方法であって、これを必要としている患者に、
［ａ］治療有効量の全身的に活性のあるペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000012
 その医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、
［ｂ］任意選択で、吸収促進剤と、
［ｃ］少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、
を含む、経口用量の治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
他の態様では、炎症性疾患又は障害の治療のための、血液、血液循環、組織、皮膚、又は関節におけるＩＬ－２３受容体の阻害又は遮断のための方法、及びそうでなければ本明細書で考察されるような方法を含む、本発明のために定義される方法、例えば、本明細書で定義される方法は、以下の態様若しくは実施形態定義を含む若しくは包含する、又は以下の態様若しくは実施形態定義を組み込むことを企図すると理解される。
●ＩＬ－２３受容体（ＩＬ－２３Ｒ）阻害若しくは遮断は、胃腸管を含みかつ越える組織において起こる、
●血液における全身性薬力学的活性は、ヒト対象における全身性曝露に正比例する、
●標的遮断のレベルは、ＩＣ５０値によって予測される、
●全身的に活性のあるペプチドレベルの十分な曝露は、２４時間、少なくともＩＣ５０超である、
●標的遮断のレベルは、ピコモル範囲のＩＣ５０値によって決定される、
●全身性曝露は、血液における阻害活性のために必要とされる、並びに／又は
●血液、血漿、若しくは血清における薬物についての薬理学的活性は、薬物の全身性曝露及び効力の関数として、測定若しくは検出される。
本発明の態様の各々は、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び／又は中程度から重度の程度である炎症性疾患若しくは障害から選択される炎症性疾患又は障害に適合されていることが企図されている。
本開示全体にわたって定義されるような本発明の態様によれば、全身的に活性のあるペプチドは、
●約１ｍｇ～約１０００ｍｇの用量範囲で、
●約２５ｍｇ～約１００ｍｇの用量範囲で、
●必要に応じて、１日１回若しくは１日２回の１０ｍｇ、２５ｍｇ、若しくは５０ｍｇの特定の用量で、
●１日１回の１０ｍｇ若しくは１日２回の１０ｍｇの用量で、
●１日１回の２５ｍｇ若しくは１日２回の２５ｍｇの用量で、
●１日１回の５０ｍｇ若しくは１日２回の５０ｍｇの用量で、投与され得、及び／又は
●５０ｍｇで１日１回若しくは２回投与されるが、これらに限定されず、２４時間の期間にわたる５０％超の阻害が、観察される。
本開示全体にわたって定義されるような本発明の態様によれば、全身的に活性のあるペプチドは、
●必要に応じて、１日１回又は１日２回の約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、又は約５０ｍｇの特定の用量で、
●１日１回の約１０ｍｇ又は１日２回の約１０ｍｇの用量で、
●１日１回の約２５ｍｇ又は１日２回の約２５ｍｇの用量で、
投与され得るが、これらに限定されない。
一態様では、本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－２３受容体を阻害するための方法であって、これを必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
一態様では、本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から、それぞれ又は個別に選択される組織に関する。いくつかの態様では、本発明は、血液である組織に関する。いくつかの態様では、本発明は、皮膚である組織に関する。いくつかの態様では、本発明は、軟骨である組織に関する。いくつかの態様では、本発明は、滑膜である組織に関する。
別の態様では、本発明は、消化管組織におけるＩＬ－２３受容体を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
一態様では、消化管組織は、口、食道、胃、小腸、大腸、十二指腸、及び肛門からなる群から、合わせて、それぞれ、又は個別に選択される。いくつかの態様では、消化管組織は、口である。いくつかの態様では、消化管組織は、食道である。いくつかの態様では、消化管組織は、胃である。いくつかの態様では、消化管組織は、小腸である。いくつかの態様では、消化管組織は、大腸である。いくつかの態様では、消化管組織は、十二指腸である。いくつかの態様では、消化管組織は、肛門である。
一態様では、本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－１７Ａの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、消化管組織におけるＩＬ－１７Ａの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
ＩＬ－１７Ａは、当技術分野において公知のいずれかの方法によって測定され得、抗体又は抗原結合生化学アッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay、ＥＬＩＳＡ）又は放射測定アッセイを含むことができ、本明細書に記載される方法、例えば、実施例の方法を含む。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の方法及び／又は使用は、これを必要としている対象において、ＩＬ－１７Ａレベルを低減する。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ａの低減は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与後のＩＬ－１７Ａレベルを、投与前又は投与なしの対照ＩＬ－１７Ａレベルと比較することによって、測定される。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ａレベルは、インビボ、エクスビボ、又はインビトロで測定され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ａレベルは、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、又は約３０％～約７０％低減される。例えば、ＩＬ－１７Ａレベルは、約２０％～約８０％低減され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ａレベルは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％低減される。
一態様では、本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－１７Ｆの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、消化管組織におけるＩＬ－１７Ｆの産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
ＩＬ－１７Ｆは、当技術分野において公知のいずれかの方法によって測定され得、抗体又は抗原結合生化学アッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又は放射測定アッセイを含むことができ、本明細書に記載される方法、例えば、実施例の方法を含む。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の方法及び／又は使用は、これを必要としている対象において、ＩＬ－１７Ｆレベルを低減する。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ｆの低減は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与後のＩＬ－１７Ｆレベルを、投与前又は投与なしの対照ＩＬ－１７Ｆレベルと比較することによって、測定される。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ｆレベルは、インビボ、エクスビボ、又はインビトロで測定され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ｆレベルは、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、又は約３０％～約７０％低減される。例えば、ＩＬ－１７Ｆレベルは、約２０％～約８０％低減され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－１７Ｆレベルは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％低減される。
一態様では、本発明は、血液、皮膚、軟骨、又は滑膜から選択される組織におけるＩＬ－２２の産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、消化管組織におけるＩＬ－２２の産生を阻害するための方法であって、その阻害を必要としている患者に、経口用量の治療有効量のペプチドＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態を投与することを含む、方法に関する。
ＩＬ－２２発現は、当技術分野において公知のいずれかの方法によって測定され得、抗体又は抗原結合生化学アッセイ、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）又は放射測定アッセイを含むことができ、本明細書に記載される方法、例えば、実施例の方法を含む。
いくつかの態様では、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の方法及び／又は使用は、これを必要としている対象において、ＩＬ－２２発現レベルを低減する。いくつかの態様では、ＩＬ－２２発現の低減は、配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与後のＩＬ－２２発現レベルを、投与前又は投与なしの対照ＩＬ－２２発現レベルと比較することによって、測定される。いくつかの態様では、ＩＬ－２２発現レベルは、インビボ、エクスビボ、又はインビトロで測定され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－２２発現レベルは、約５％～約９５％、例えば、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、又は約３０％～約７０％低減される。例えば、ＩＬ－２２発現レベルは、約２０％～約８０％低減され得る。いくつかの態様では、ＩＬ－２２発現レベルは、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％低減される。
他の態様では、従来から公知のアッセイが、本発明での使用のために新たに開発され、当該アッセイは、ＰＤバイオマーカーアッセイを含み得るが、これに限定されず、ＰＤバイオマーカーアッセイは、薬物の全身性曝露及び効力の関数である、血液／血漿／血清における薬物についての薬理学的活性を検出／定量化するために、本発明の化合物又は医薬的に許容される塩又は対応する医薬組成物若しくは製剤で使用され得る。
いくつかの態様では、疾患又は障害は、自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害であり、例えば、自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害は、多発性硬化症、喘息、リウマチ性関節炎、腸の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、若年性ＩＢＤ、青年期ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎（体軸性脊椎関節炎）、乾癬性関節炎、又は乾癬を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、疾患又は障害は、乾癬（例えば、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症、尋常性乾癬、又は乾癬性紅皮症）、アトピー性皮膚炎、異所性ざ瘡、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清陰性関節症と関連する腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン大腸炎、好酸球性胃腸炎／食道炎、放射線若しくは化学療法と関連する大腸炎、白血球粘着不全症－１におけるような自然免疫の障害と関連する大腸炎、慢性肉芽腫性疾患、１ｂ型糖原病、ハーマンスキー－プュドラック症候群、チェディアックー東症候群、ウィスコットーアルドリッチ症候群、嚢炎、直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に結果として生じる嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス関連腸症、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、ブドウ膜炎、又は移植片対宿主病から選択される又は選択され得る。
一態様では、本発明は、自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害の治療のための方法及び／又は使用であって、自己免疫性炎症並びに関連疾患及び障害が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、乾癬（ＰｓＯ）、又は乾癬性関節炎（ＰｓＡ）などを含み得るが、これらに限定されない、方法及び／又は使用に関する。いくつかの態様では、炎症性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、又は乾癬性関節炎である。
いくつかの態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療を必要としている対象におけるそれを治療するための方法又は使用であって、対象に、本発明の組成物を投与することを含む、方法又は使用を提供する。いくつかの態様では、本発明は、対象における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療する方法であって、当該対象に、治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。いくつかの態様では、ＩＢＤは、クローン病である。
いくつかの態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療するための医薬の製造における、本発明の組成物の方法又は使用を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療を必要としている対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書に開示される組成物を投与することを含む、方法に関する。いくつかの態様では、ＩＢＤは、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。いくつかの態様では、ＩＢＤは、クローン病である。いくつかの態様では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。
いくつかの態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療するための医薬の製造における、本明細書に開示される組成物の使用を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、乾癬又は乾癬性関節炎の治療を必要としている対象におけるそれを治療する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む、方法に関する。
いくつかの態様では、本発明は、乾癬又は乾癬性関節炎を治療するための医薬の製造における、本明細書に開示される組成物の使用を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、対象における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療する方法又は使用であって、治療有効量の本明細書に開示される組成物を投与することを含む、方法又は使用に関する。いくつかの態様では、患者の治療に従って、錠剤形態の組成物を、１日１回、２回、又は３回経口投与することを含む、本発明の方法又は使用。いくつかの態様では、ＩＢＤは、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
このセクション又はいずれかの他のセクションで定義される本発明の各態様は、定義及び限定、例えば、本明細書のセクションＩＩ～ＶＩに記載される定義及び限定、並びに最初に出願された開示、明細書、及び特許請求の範囲全体にわたって記載される定義及び限定を組み込み得る。
ＶＩ．
本発明を記載する際に、本明細書で使用される略語及び記号は、化学及び生物学分野の当業者によるこのような略語及び記号の一般的な使用に従う。具体的には、以下の略語が、実施例でかつ本明細書全体にわたって使用され得る。
Figure 0007397239000013
実施例１．配列番号１のペプチドの非晶質アセテート形態の調製
Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）
Figure 0007397239000014
配列番号１のペプチドの非晶質アセテート形態の合成を、米国特許出願公開第２０２１／０２６１６２２号の実施例１Ｂに従って、ＦＭＯＣ固相ペプチド合成技法を使用して、調製した。
文献に報告されている標準ＦＭＯＣ保護合成条件を使用して、ペプチドを、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂において構築した。構築されたペプチドを、強酸での切断、続いて、沈殿によって、樹脂及び保護基から単離した。ジスルフィド結合を形成するための酸化を実行し、続いて、逆相ＨＰＬＣ（Reverse Phase HPLC、ＲＰＨＰＬＣ）及び対イオン交換による精製を行った。純粋な画分の凍結乾燥によって、最終生成物を得た。
膨潤樹脂である１０ｇのＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ固相樹脂（０．６６ｍｍｏｌ／ｇロード）を、フィルターフリットと、すりガラスジョイントと、真空サイドアームと、を備える２５０ｍＬのペプチド容器に移した。樹脂を、ＤＭＦで３回洗浄した。
ステップ１：ＦＭＯＣ－Ｓａｒｃ－ＯＨの連結：樹脂結合ＦＭＯＣ基の脱保護を、２樹脂床体積のＤＭＦ中２０％４－メチル－ピペリジンを膨潤した樹脂に添加することと、排出前に３～５分間振盪することと、第２の２樹脂床体積の４－メチルピペリジン溶液を添加することと、追加の２０～３０分間振盪することとによって、実現した。脱保護後に、樹脂を、振盪しながらＤＭＦで３回洗浄した。ＦＭＯＣ－Ｓａｒｃ－ＯＨ（３当量、６．２ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。酸の予備活性化を、脱保護された樹脂への添加の前に、１５分間の振盪しながらのＤＩＣ（３．９当量、４ｍＬ）の添加によって、達成した。次いで、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、約１５分の連結後に添加した。連結反応の進行を、比色カイザー試験によって監視した。反応が完了したと判断すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、振盪しながらＤＭＦで３回洗浄した。
ステップ２：ＦＭＯＣ－３Ｐａｌ－ＯＨの連結：ＦＭＯＣ脱保護を、２回連続の２樹脂床体積のＤＭＦ中２０％４－メチル－ピペリジンを、１回目に３～５分間、もう１回目に２０～３０分間添加して、処理間に排出することによって、再度達成した。次いで、樹脂を、保護された３－ピリジルアラニン（3-Pyridyl alanine、３Ｐａｌ）との連結前に、３回洗浄した。ＦＭＯＣ－３Ｐａｌ－ＯＨ（３当量、７．８ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と一緒に、ＤＭＦ中に溶解させた。１５分間のＤＩＣ（３．９当量、４ｍＬ）での予備活性化を、Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に行った。１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ３：ＦＭＯＣ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合３ＰａｌのＮ末端から除去し、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（２当量、８ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回洗浄した。
ステップ４：ＦＭＯＣ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合アスパラギンのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のようにＤＭＦで洗浄した。ＦＭＯＣ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２当量、５．９１ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回洗浄した。
ステップ５：ＦＭＯＣ－ＴＨＰ－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－ＴＨＰ－ＯＨ（３当量、７．３６ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍＬ）を、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回洗浄した。
ステップ６：ＦＭＯＣ－Ｌ－Ａｌａ（２－ナフチル）－ＯＨ（Ｎａｌ）の連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－Ｌ－Ａｌａ（２－ナフチル）－ＯＨ（３当量、８．６６ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍＬ）を、ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ７：ＦＭＯＣ－４－［２－（Ｂｏｃ－アミノ－エトキシ）］－Ｌ－フェニルアラニン（ＦＭＯＣ－４－［２－（Ｂｏｃ－ａｍｉｎｏ－ｅｔｈｏｘｙ）］－Ｌ－Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ、ＦＭＯＣ－ＡＥＦ）の連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－４－［２－（Ｂｏｃ－アミノ－エトキシ）］－Ｌ－フェニルアラニン（３当量、１０．８ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍＬ）を、Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回洗浄した。
ステップ８：ＦＭＯＣ－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（３当量、１２．１４ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（４．５当量、４．２２ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（３．９当量、４ｍＬ）を、ＡＥＦ－Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ９：ＦＭＯＣ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－ＯＨ（２当量、５．４ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＡＥＦ－Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ１０：ＦＭＯＣ－７－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－７－Ｍｅ－Ｔｒｐ－ＯＨ（２当量、５．８１ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＡＥＦ－Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（１．４当量、１．４３ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ１１：ＦＭＯＣ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（４当量、１０．５ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（６当量、５．６２ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（５．２当量、５．３ｍＬ）を、７ＭｅＴｒｐ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＡＥＦ－Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ１２：ＦＭＯＣ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（４当量、１５．８ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（６当量、５．６２ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（５．２当量、５．３ｍＬ）を、Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－７ＭｅＴｒｐ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＡＥＦ－Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、次の脱保護／連結サイクルを開始する前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ１３：ＦＭＯＣ－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨの連結：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。ＦＭＯＣ－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（２当量、８．１ｇ）を、Ｏｘｙｍａ（３当量、２．８１ｇ）と一緒に、１００ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。ＤＩＣ（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－７ＭｅＴｒｐ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＡＥＦ－Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂への添加の前に、約１５分間の酸の予備活性化のために添加した。約１５分後に、ＤＩＣの追加のアリコート（２．６当量、２．６５ｍＬ）を、反応に添加した。カイザー試験によって決定されたように反応が完了すると、樹脂を、構築されたペプチドの最後の脱保護及び酢酸キャッピングの前に、ＤＭＦで３回再度洗浄した。
ステップ１４：アセチルキャッピング：ＦＭＯＣを、樹脂結合ペプチドのＮ末端から除去し、樹脂を、上記のように洗浄した。１５０ｍＬのＣａｐｐｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａ（ＴＨＦ／無水酢酸／ピリジン、８０：１０：１０）を、構築されたＰｅｎ（Ｔｒｔ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－７ＭｅＴｒｐ－Ｌｙｓ（Ａｃ）－Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）－ＡＥＦ－Ｎａｌ－ＴＨＰ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－３Ｐａｌ－Ｓａｒｃ－アミド樹脂に添加し、３０分間振盪した。樹脂を、ＤＭＦで３回洗浄し、続いて、ＤＣＭで５回洗浄した。樹脂を、５～５０ｍＬの遠心管内に分割し、ＴＦＡでの切断の前に、真空下に１．５時間置いた。
ステップ１５：ＴＦＡ切断及びエーテル沈殿：２００ｍＬのＴＦＡ切断カクテル（９０／５／２．５／２．５のＴＦＡ／水／ＴＩＰＳ／ＤＯＤＴ）を調製した。４０ｍＬの切断カクテルを、保護された樹脂結合ペプチドを収容する５つの管の各々に添加し、２時間振盪した。使用済み樹脂を濾過して除去し、濾液を、沈殿のために、１８～５０ｍＬの遠心分離管内に均等に分割した。冷ジエチルエーテルを、各々に添加して、白色の沈殿物を形成し、次いで、白色の沈殿物を、遠心分離した。エーテルを、デカントして廃棄し、更に２回の沈殿物のエーテル洗浄を実行した。結果として生じた白色の沈殿ケーキを、フード内で一晩乾燥させて、粗還元ペプチドを得た。
ステップ１６：ジスルフィド酸化：粗ペプチドを、酸化させ、４つの１Ｌのバッチ中で精製した。約２．５ｇの粗ペプチドを、１Ｌの２０％ＡＣＮ／水中に溶解させた。撹拌しながら、酢酸／メタノール中ヨウ素の飽和溶液を、Ｉ２の黄色／茶色が残り消失しなくなるまで、１Ｌのペプチド溶液に滴下した。明黄色の溶液を、過剰のＩ２を少量のアスコルビン酸でクエンチする前に、５分間静置した。
ステップ１７：ＲＰ－ＨＰＬＣ精製：ＲＰ－ＨＰＬＣ精製を、各々のＩ２酸化直後に実行した。分取精製カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｌｕｎａ，Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍ）を、ＭＰＡ中２０％ＭＰＢ（ＭＰＡ＝０．１％ＴＦＡ／水、ＭＰＢ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で、７０ｍＬ／分で平衡化した。１Ｌのクエンチされた酸化ペプチドを、平衡化されたカラム上に、７０ｍＬ／分でロードした。溶媒前端が溶出した後に、７０ｍＬ／分での２５～４５％ＭＰＢの勾配を、６０分にわたって行った。所望の材料を、画分に単離し、各々を、分析ＲＰＨＰＬＣによって分析した。純粋な画分を、全ての４つの精製から組み合わせ、凍結乾燥させて、対イオン交換の準備済みの精製されたＴＦＡ塩を得た。
ステップ１８：アセテートへの対イオン交換：同じ分取ＲＰ－ＨＰＬＣカラムを、ＭＰＡ中５％ＭＰＢ（ＭＰＡ＝水中０．３％ＡｃＯＨ、ＭＰＢ＝ＡＣＮ中０．３％ＡｃＯＨ、ＭＰＣ＝水中０．５ＭのＮＨ４ＯＡｃ）で、７０ｍＬ／分で平衡化した。精製されたペプチドＴＦＡ塩を、５０／５０のＡＣＮ／水中に溶解させ、１５％ＡＣＮに希釈した。溶液を、平衡化されたカラム上に、７０ｍＬ／分でロードし、溶媒前端を、溶出させた。捕捉されたペプチドを、ＭＰＡ中５％ＭＰＢで、５分間洗浄した。次いで、捕捉されたペプチドを、ＭＰＣ中５％ＭＰＢで、４０分間７０ｍＬ／分で洗浄して、対イオンをアセテート対イオンに交換した。捕捉されたペプチドを、ＭＰＡ中５％ＭＰＢで、１０分間７０ｍＬ／分で洗浄して、全てのＮＨ４ＯＡｃを、系から除去した。最後に、ペプチドを、ＭＰＡ中５～７０％ＭＰＢの勾配で、６０分間にわたって溶出させ、画分に収集した。
ステップ１９：最後の凍結乾燥及び分析：収集された画分を、分析ＲＰ－ＨＰＬＣによって分析し、９５％超の純度の全ての画分を、組み合わせた。組み合わされた画分の凍結乾燥によって、配列番号１を、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定されたように９５％超の純度を有する白色の粉末として得た。ペプチド同一性を、配列番号１のペプチドの精製された非晶質アセテート形態のＬＣ／ＭＳで確認して、２つの荷電状態のペプチド、９５０ａｍｕのＭ＋２／２及び１８９９ａｍｕの分子イオンを得た。Ｘ線粉末回折スペクトルは、生成物の非晶質性を実証した（図１）。
実施例２．リン酸緩衝組成物使用
配列番号１のペプチドのアセテート形態を、５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液中に取って、０．３３ｍｇ／ｍＬ～３３ｍｇ／ｍＬの範囲の対象への送達のための濃度にした。結果として生じた溶液を、２～８℃で最大４週間貯蔵することができる。
実施例３．配列番号１のペプチドのアセテート形態錠剤組成物
配列番号１を含む錠剤組成物を、以下に記載されるように調製した。
Figure 0007397239000015
内相は、配列番号１のペプチドのアセテート形態を、吸収促進剤カプリン酸ナトリウムと一緒に含んでいた。内相の成分を混合する前に、ペプチド及びカプリン酸ナトリウムを、一緒に顆粒化して、ペプチド及びカプリン酸ナトリウムを、非常に近接して置き、これら２つの試薬の混合物を、別個の顆粒として得た。次いで、内相の残りの成分を、添加した。次に、自体が共顆粒として生成された外相を全て、内相と一緒に押圧して、錠剤のコアを形成した。理論に束縛されないが、外相は、カプリン酸ナトリウムが最終的なｐＨ感受性外側腸溶コーティングに移動するのを防止するバリアであると考えられる。したがって、外相は、ｐＨ感受性外側腸溶コーティングをカプリン酸ナトリウムからの物理的分離によって保護することによって、錠剤の安定性を改善すると考えられる。
その後、錠剤コアを構成する表１の上記の組み合わされた内相及び外相を、３％（ｗ／ｗ）のＯｐａｄｒｙ ＱＸピンクのサブコーティングでコーティングした。次いで、１２％（内相プラス外相重量のコア重量に基づいてｗ／ｗ）のＡｃｒｙｌ－ｅｚｅ（登録商標）ホワイトである遅延放出腸溶コーティング（ｐＨ５．５）の機能性コーティングを、サブコーティングの上に添加した。
実施例４．配列番号１のペプチドのアセテート形態錠剤組成物
配列番号１のペプチドのアセテート形態を含む別の錠剤組成物を、同様の手順によって調製した。この錠剤は、内相及び外相の両方において、ステアリン酸マグネシウムを含む。
Figure 0007397239000016
実施例５．配列番号１のペプチドのアセテート形態錠剤組成物
配列番号１のペプチドのアセテート形態を含む別の錠剤組成物を、内相及び外相でなく単一相で、以下に記載されるように調製した。
Figure 0007397239000017
錠剤は、配列番号１のペプチドのアセテート形態を、吸収促進剤カプリン酸ナトリウムと一緒に含む。ペプチド、カプリン酸ナトリウム、及び残りの成分を、一緒に混合して、ブレンドにした。ブレンドを、押圧して、コア錠剤を形成した。
その後、錠剤コアを構成する表３の上記の組み合わされた内相及び外相を、約３％（ｗ／ｗ）のＯｐａｄｒｙホワイトのサブコーティングでコーティングした。次いで、約４％（内相プラス外相重量のコア重量に基づいてｗ／ｗ）のＡｃｒｙｌ－ｅｚｅ（登録商標）である遅延放出腸溶コーティング（ｐＨ５．５）の機能性コーティングを、サブコーティングの上に添加した。
実施例６．促進剤ありの配列番号１のペプチドのアセテート形態の錠剤組成物
配列番号１のアセテート形態をカプリン酸ナトリウムありで含む錠剤組成物を、実施例２と同様の手順によって調製した。
Figure 0007397239000018
その後、錠剤コアを構成する表４の上記の組み合わされた内相及び外相を、３％（ｗ／ｗ）のＯｐａｄｒｙ ＱＸピンクのサブコーティングでコーティングした。次いで、１２％（内相プラス外相重量のコア重量に基づいてｗ／ｗ）のＡｃｒｙｌ－ｅｚｅ（登録商標）ホワイトである遅延放出腸溶コーティングの機能性コーティングを、サブコーティングの上に添加した。
実施例７．促進剤ありの配列番号１のペプチドのアセテート形態の錠剤組成物
配列番号１のアセテート形態をカプリン酸ナトリウムありで含む錠剤組成物を、同様の手順によって調製した。
Figure 0007397239000019
その後、錠剤コアを構成する表５の上記の組み合わされた内相及び外相を、３％（ｗ／ｗ）のＯｐａｄｒｙ ＱＸピンクのサブコーティングでコーティングした。次いで、１２％（内相プラス外相重量のコア重量に基づいてｗ／ｗ）のＡｃｒｙｌ－ｅｚｅ（登録商標）ホワイトである遅延放出腸溶コーティングの機能性コーティングを、サブコーティングの上に添加した。
実施例８．促進剤ありの配列番号１のペプチドのアセテート形態の錠剤組成物
配列番号１のアセテート形態をカプリン酸ナトリウムありで含む錠剤組成物を、同様の手順によって調製した。
Figure 0007397239000020
実施例９．促進剤なしの配列番号１のペプチドのアセテート形態の錠剤組成物
配列番号１のアセテート形態をカプリン酸ナトリウムありで含む錠剤組成物を、同様の手順によって調製した。
Figure 0007397239000021
その後、錠剤コアを構成する表７の上記の組み合わされた内相及び外相を、３％（ｗ／ｗ）のＯｐａｄｒｙ ＱＸピンクのサブコーティングでコーティングした。次いで、１２％（内相プラス外相重量のコア重量に基づいてｗ／ｗ）のＡｃｒｙｌ－ｅｚｅ（登録商標）ホワイトである遅延放出腸溶コーティングの機能性コーティングを、サブコーティングの上に添加した。
実施例１０．配列番号１のペプチドのアセテート形態の溶解度
実施例１に従って調製された配列番号１のアセテート形態を、様々な条件下での溶解度について評価した。結果を、表８に示す。
Figure 0007397239000022
実施例１１．配列番号１のペプチドのアセテート形態の錠剤組成物の安定性
配列番号１のアセテート形態を含む錠剤組成物を、ストレス試験条件下で評価した。
実施例１２．ラットＰＫ研究１
この実施例では、様々な吸収促進剤のスクリーニングを評価した。吸収促進剤の投与を、１００ｍｇ／Ｋｇの一定濃度で実施し、（１０ｍｇ／Ｋｇで投与された）配列番号１のペプチドのアセテート形態と組み合わせて評価した。配列番号１のペプチドのアセテート形態の溶液を、同じビヒクルを用いて、ただし対照として含まれた吸収促進剤（カプリン酸ナトリウム）なしで製剤化した。以下の吸収促進剤、カプリン酸ナトリウム（ＮａＣ１０）、サルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）、ラウリン酸スクロース、Ｐｅｐｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ（Ｅｎｔｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａからの特許技術－開示されていない組成物）、及びＬａｂｒａｓｏｌを試験した。溶液を、ラットに、結腸内（Ｉｎｔｒａｃｏｌｏｎｉｃ、ＩＣ）又は十二指腸内（Intraduodenal、ＩＤ）注射によって投与した。結果：試験された全ての吸収促進剤は、ＩＣ及びＩＤ投与後の両方で、配列番号１のペプチドのアセテート形態の経口バイオアベイラビリティを増加させた。ＮａＣ１０は、最も高い全身性曝露を与え、続いてＰｅｐｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ、次いでＬａｂｒａｓｏｌ、次いでＳＮＡＣ、最後にラウリン酸スクロースであった。したがって、カプリン酸ナトリウムは、好ましい吸収促進剤であると決定された。ラットにおける観察された血漿濃度は、表１４に提示されるＩＣ５０値を超えた（０．０５４～０．５ｎＭ又は０．１０～０．４７ｎｇ／ｍＬ）。したがって、全身性曝露は、全身性活性をもたらすのに十分に高い可能性がある。
配列番号１のペプチドの薬物動態を、１０ｍｇ／ｋｇの用量の配列番号１を高い用量の異なる吸収促進剤なし及びありで含有する５０ｍＭのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）の単回十二指腸内（ＩＤ）及び結腸内（ＩＣ）投与後の絶食した雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（各群においてｎ＝３）において調査した。以下の吸収促進剤、カプリン酸ナトリウム（ＮａＣ１０、１００ｍｇ／ｋｇ）、ＳＮＡＣ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ラウリン酸スクロース（１００ｍｇ／ｋｇ）、Ｅｎｔｅｒｉｓ Ａ（Ｅｎｔｅｒｉｓ Ｐｈａｒｍａの特許技術）（６０ｍｇ／ｋｇ）、及びＬａｂｒａｓｏｌ（１００ｍｇ／ｋｇ）を評価した。追加の実験の詳細、並びにＩＤ及びＩＣ投与後の、参照製剤（吸収促進剤なし）と、５つの異なる吸収促進剤を含有する組成物とについての配列番号１の実際の平均血漿薬物動態パラメータの比較を、表９に示す。
Figure 0007397239000023
 ａＡＵＣｌａｓｔについての最終時点：２、４、６、８、又は２４時間
実施例１３．ラットＰＫ研究２
この実施例では、ＮａＣ１０の濃度の効果を研究した。様々な濃度のＮａＣ１０（２０ｍｇ／Ｋｇ、５０ｍｇ／Ｋｇ、及び２００ｍｇ／Ｋｇ）と組み合わせての配列番号１のアセテート形態の溶液（１０ｍｇ／Ｋｇ）を、ラットに、ＩＣ注射によって投与した。結果：ＮａＣ１０は、試験された全ての濃度で、配列番号１のペプチドのアセテート形態の全身性曝露を増加させたが、２０ｍｇ／Ｋｇで投与されたＮａＣ１０によって与えられた増加は、最小であった。最も高い吸収増強は、５０ｍｇ／ＫｇのＮａＣ１０の濃度で見られた。１００ｍｇ／Ｋｇ又は２００ｍｇ／ＫｇへのＮａＣ１０の量の増加は、ペプチドの経口バイオアベイラビリティを更に増加させなかった。
実施例１４．イヌＰＫ研究
この実施例は、５０ｍｇ／Ｋｇの用量のＮａＣ１０を含む組成物が、配列番号１のペプチドのアセテート形態の全身性曝露を増加させる能力を示す。配列番号１のペプチドのアセテート形態（１０ｍｇ／Ｋｇ）、ＮａＣ１０（５０ｍｇ／Ｋｇ）、及び他の不活性賦形剤を含有する、錠剤を製造した。また、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｐ１８８を、潜在的な相乗作用を決定する目的で、ＮａＣ１０と組み合わせて評価した。ペプチド及び吸収促進剤の近接を確実にするために、ペプチド及び吸収促進剤を、上記の実施例２に記載されるような乾式顆粒化によって共処理した。錠剤コアを、ＰＶＡベースのポリマーの即時放出保護層でフィルムコーティングした。また、５．５（Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ）又は７．０（ＨＰＭＣ－ＡＳ）よりも大きいｐＨ値で可溶性であるｐＨ応答性ポリマーを有する追加のコーティングも適用した。また、吸収促進剤なしの対照錠剤コア（即時放出）も製造し、研究における対照として投与した。結果：ＮａＣ１０は、全ての錠剤において、配列番号１のペプチドのアセテート形態の全身性曝露を増加させた。ＮａＣ１０を含有し、Ａｃｒｙｌ－Ｅｚｅ（ｐＨ５．５）でコーティングされた錠剤は、ペプチドの最も高いバイオアベイラビリティを与え、ＤＲ ｐＨ７．０よりも大きく、次いで、ＤＲ ｐＨ７．０は、ＩＲよりも大きかった。Ｐ１８８の添加による追加の価値は、観察されなかった。
配列番号１の血漿ＰＫを、１００ｍｇの配列番号１のアセテート形態を吸収促進剤なし（コーティングなし及びフィルムコーティングあり）及び吸収促進剤あり（フィルムコーティングありのみ）で含有する錠剤の単回ＰＯ投与後の絶食した雄イヌにおいて、調査した。配列番号１対吸収促進剤の比は、１：５（ｗ：ｗ）であった。胃を安全に通過することを確実にする２つの異なる機能性ＤＲフィルムコーティングであって、１つが、ｐＨ５．５未満での崩壊を防止し（ＧＩの上部、例えば、回腸における溶解を誘導し）、もう１つが、ｐＨ７．０未満での崩壊を防止する（ＧＩの下部、例えば、結腸における溶解を誘導する）、機能性ＤＲフィルムコーティングを調査した。
イヌＰＫ研究からの例証となる結果を、以下の表１０に示す。カプリン酸ナトリウムありの１００ｍｇのＤＲ錠剤は、カプリン酸ナトリウムなしの１００ｍｇの錠剤又は１０ｍｇ／ｋｇの溶液のいずれかと比較して、イヌにおける投与後に、より高いＣｍａｘ及びＡＵＣを示した。カプリン酸ナトリウムありの１００ｍｇのＤＲ錠剤は、約６％の経口バイオアベイラビリティを達成し、コーティングされていないＩＲ錠剤と比較して、１４倍の改善であった。絶食条件で、イヌに、配列番号１組成物を投与した。投与の１０分後に、２０ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液ｐＨ１．４を、経管栄養によって投与した。錠剤の投与後に、１０ｍＬの追加の水を与えた。通常の乾燥食餌を、投与の２時間後に再開した。
Figure 0007397239000024
 ＩＲ－即時放出錠剤、ＤＲ－遅延放出錠剤、１４００ｍｇの錠剤コア。
実施例１５．イヌＰＫ研究＃２
配列番号１のペプチドの薬物動態を、２５ｍｇの配列番号１のアセテート形態を５００ｍｇのＮａＣ１０あり及びなしで含有する（ｐＨ５．５以上で溶解する）１つのＤＲフィルムコーティング錠剤の単回経口投与後の絶食した及び摂食した雄イヌにおいて、調査した。少なくとも１週間のウォッシュアウトを２つの連続処置間に有するクロスオーバーデザインを、以下の１２匹のイヌに適用した：（１）絶食したイヌ、ＮａＣ１０なし、（２）摂食したイヌ、ＮａＣ１０なし、（３）絶食したイヌ、ＮａＣ１０あり、及び（４）摂食したイヌ、ＮａＣ１０あり。絶食したイヌについて、投与の１０分後に、イヌは、２０ｍＬの０．１ＭのＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液ｐＨ１．４を受け取って、ヒト胃及び腸ｐＨを模倣し、錠剤の投与後に、イヌに、１０ｍＬの追加の水を与えた。通常の乾燥食餌を、投与の４時間後に再開した。摂食したイヌについて、錠剤を投与する２０分前に、イヌに、２００ｍＬの標準液体食を、経管栄養によって与えた。イヌには、その日それ以降、いかなる追加の食物も与えなかった。処置についての実際の平均血漿ＰＫパラメータを、表１１に示す。
Figure 0007397239000025
 ａデータは、高い変動性を有した。
実施例１６．配列番号１のペプチドの用量依存性ラット血液活性
ラット全血アッセイを使用して、経口投与された配列番号１のペプチドの全身性薬理学的活性を評価した。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに配列番号１のペプチドを経口投与した後に、血液をラットから採取し、ラットＩＬ－２３プラスＩＬ－１βで、エクスビボで刺激した。ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、ＩＬ－１７Ａの存在を測定した。ＩＬ－１７Ａの産生は、ＩＬ－２３が阻害されている場合、抑制されると予想される。このアッセイは、経口投与された配列番号１のペプチドの全身性曝露が、より低いＩＬ－１７Ａ産生によって測定されるような全身性活性と関連することを確認する。研究デザインの概要を、表１２に示す。
Figure 0007397239000026
材料
実験において使用された材料及びキットの概要を、以下の表１３に示す。
Figure 0007397239000027
方法
各実験において、５又は６匹の雌Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、表１２の概要に示されるように、体重による配列番号１のペプチドの水溶液又はビヒクル（水）を投与した。投与の２又は６時間後に、動物を安楽死させ、血液を、以下に基づいて記載されるように収集した。
ラットを、最初に、ＣＯ２窒息によって安楽死させ、次いで、全血を、閉鎖心臓穿刺によって、個別のヘパリン処理されたバキュテーナー管内に収集し、室温で保持した。ナイーブ又はビヒクルを投与されたラットからの全血におけるペプチド活性のインビトロ評価のために、個別の又はプールされた血液試料を、（グルタミン及びＨＥＰＥＳを有する）予熱されたＲＰＭＩ－１６４０で、１部の血液対４部の培地の比で希釈した。希釈された血液を、ピペッティングによって混合し、室温で保持しつつ、配列番号１のペプチド及びＤＭＳＯを、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅを使用して、９６ウェル丸底プレート内に分注した。血液を、再度混合し、１ウェル当たり２４０μＬを、ペプチドがスポッティングされたアッセイプレート内にピペッティングした。アッセイプレートを、５％ＣＯ２中３７℃で、３０～６０分間インキュベートし、続いて、ＩＬ－２３及びＩＬ－１β刺激を、下記のように行った。
ペプチド濃度の決定のために、ペプチドで処置されたラットからの血液のアリコートを、Ｋ２ＥＤＴＡマイクロテイナー管内に蓄積させ、１６，１００×ｇでの５分間の遠心分離によって、血漿に処理した。血漿を、５％体積のプロテアーゼ阻害剤（Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を有さない２ｍＬのＰＢＳ中に溶解した１つのカクテル錠剤）中に蓄積させ、ＬＣＭＳによる試験物品の生体分析のために、－８０℃で貯蔵した。各血液試料の残りを、（グルタミン及びＨＥＰＥＳを有する）予熱されたＲＰＭＩ－１６４０中で、１部の血液対４部の培地の比で別個に希釈した。希釈された血液を、ピペッティングによって混合し、室温で保持しつつ、ラットＩＬ－２３及びＩＬ－１βの作業ストックを、ＲＰＭＩ－１６４０中で調製した。血液を、再度混合し、１ウェル当たり２４０μＬを、９６ウェル丸底アッセイプレート内にピペッティングし、続いて、ＩＬ－２３及びＩＬ－１β刺激を、下記のように行った。
ＩＬ－２３及びＩＬ－１β刺激
ＩＬ－２３及びＩＬ－１β又はＩＬ－１βのみが補充された合計１０μＬの培地を、希釈された血液の各ウェルに添加し、これにより、ＩＬ－２３の最終濃度は、１００、２０、又は４ｎｇ／ｍＬであり、ＩＬ－１βの最終濃度は、４ｎｇ／ｍＬであった。アッセイプレートを、５％ＣＯ２中３７℃でインキュベートした。約２４時間後に、アッセイプレートを、１，３００ｒｐｍで、室温で６分間遠心分離し、少なくとも１００μＬの細胞培養上清を、９６ウェルＶ底プレート内に収集した。上清を収容するプレートを密封し、ＩＬ－１７Ａの即時測定のために氷上に置くか、又は－８０℃で凍結させた。
分泌されたＩＬ－１７Ａの測定のためのＥＬＩＳＡ
細胞培養上清におけるＩＬ－１７Ａを測定するために、解凍された上清を、１，３００ｒｐｍで、４℃で１０分間遠心分離した。合計２０μＬの細胞培養上清を、（ラットＩＬ－１７Ａ ＥＬＩＳＡキットで提供された）８０μＬのＮＳ緩衝液と混合した。ラットＩＬ－１７Ａの希釈された試料、並びに（標準曲線のために）新たに調製された段階滴定用量を、（ラットＩＬ－１７Ａ ＥＬＩＳＡキットで提供された）９６ウェルプレート内のアフィニティータグ標識捕捉及びレポーターコンジュゲート検出抗体と組み合わせた。振盪しながら室温で１時間インキュベートした後に、各ウェルを、３５０μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３回洗浄した。最後の洗浄後に、プレートを、反転させブロットして、過剰の液体を除去した。プレートを、光から保護して振盪しながら、ＴＭＢ基質で１０分間発色させた。発色反応を停止した後に、個別のウェル内の吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣプレートリーダーを使用して、４５０ｎｍで読み取った。
データ分析
標準曲線を、各ＥＬＩＳＡプレートについて、複製して生成した。標準曲線データを、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏソフトウェアを使用して、１／ｙ２重み付けでの４パラメータ曲線適合で分析した。上清ＩＬ－１７Ａレベルを、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏにおいて、非バックグラウンドサブトラクション光学密度４５０ｎｍ（Optical Density at 450nm、ＯＤ４５０）値を使用して、プレート特異的標準曲線から内挿又は外挿し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにおいて、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて使用された希釈係数について補正した。
血液を、段階滴定用量の配列番号１のペプチドでインビトロで処置した実験（実施例１７）において、希釈調整されたＩＬ－１７Ａレベルを、対数変換されたペプチド濃度に対してプロットし、インビトロＩＣ５０値を、非線形回帰（曲線適合）－対数［阻害剤］対応答（３パラメータ）－最小２乗回帰を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて計算した。経口投与された配列番号１のペプチドについてのエクスビボＩＣ５０値を推定するために、ＩＬ－１７Ａレベルを、個別の（投与された）動物についての対数変換された血漿ペプチドレベルに対してプロットした。エクスビボＩＣ５０値を、非線形回帰（曲線適合）－対数［阻害剤］対応答（４パラメータ）－ロバスト回帰を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて計算した。各エクスビボ曝露阻害曲線の上部を、対照（ビヒクル投与）動物からのＩＬ－２３／ＩＬ－１β刺激血液において検出された中央値ＩＬ－１７Ａレベルに制約した。
比較統計のために、テクニカルレプリケートの算術平均を、最初に、対数変換して、不等分散性をオフセットし、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して分析した。事後統計試験を、各投与群をビヒクルと比較するためのダネット多重比較、又はｐ＜０．０５の統計的に有意なｐ値閾値との選択された比較のためのシダック多重比較のいずれかを使用して、調整した。
ラットにおける経口投与された配列番号１のペプチドの全身性活性結果
経口投与された配列番号１のペプチドの全身性活性を、上記の表１２の概要に示されるように、５つの独立した実験において試験した。これらの実験を使用して、Ｃｍａｘでのエクスビボ全血における配列番号１のペプチドの用量及び曝露応答関係を決定し、配列番号１のペプチド曝露がインビボで減少した後の持続性薬力学的効果の証拠があったかどうかを評価した。
用量応答
投与の２時間後に、すなわち、経口投与された配列番号１のペプチドが、ラットにおける最大血漿濃度に達する時間後に、収集され、４、２０、若しくは１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３プラス４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βで又は４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βのみで刺激された血液を使用して、全ての５つの実験からのデータを組み合わせることによって、エクスビボ用量応答プロファイルを、完全に定義した。細胞培養上清を、ＥＬＩＳＡによる分泌されたＩＬ－１７Ａの測定のために、約２４時間後に収集した。
配列番号１のペプチド（０．０３～１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）は、全血におけるＩＬ－２３及びＩＬ－１β誘導性ＩＬ－１７Ａ分泌の用量依存性阻害を実証し、制限された効果が、１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で達成され、完全又はほぼ完全な阻害が、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で達成された（図２～図５）。テクニカルレプリケートを、算術平均によって平均した。エラーバーを、明確さのために省略した。５つの異なる実験（１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３条件についての３つの実験）からのデータを、組み合わせた（四分位数間範囲でボックス、最小／最大でバー）。各処置をビヒクルと比較するダネット事後試験での対数正規化値における一元配置ＡＮＯＶＡ（ｎｓ＝有意でない、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
経口投与された配列番号１のペプチドについての希釈調整されたエクスビボＩＣ５０値は、４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３でチャレンジされた血液において、０．０３２ｎＭであり、２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３でチャレンジされた血液において、０．２７ｎＭであった（図５）。
したがって、経口投与された配列番号１のペプチドによるＩＬ－１７Ａ産生の曝露依存性エクスビボ阻害は、全血をより低い濃度のＩＬ－２３で刺激したときに、より強力であり、ＩＬ－２３Ｒの競合的拮抗剤として作用する配列番号１のペプチドと一致した。
実施例１７．インビトロで処置されたラット血液における配列番号１のペプチドのＩＣ５０値と、経口投与後にエクスビボで収集されたラット血液からのＩＣ５０値との比較
経口投与された配列番号１のペプチドが、ラット血液における用量依存性全身性曝露を有する場合、本発明者らは、経口投与されたラットからの血液において測定された曝露依存性阻害から生成されるような、配列番号１のペプチドのエクスビボＩＬ－２３刺激ＩＬ－１７Ａの阻害についてのＩＣ５０が、投与されていないラットから採取された血液（除去された血液は、その後、配列番号１のペプチドで処置した）のＩＣ５０と一致するであろうことを予測した。
６匹のナイーブラットからのプールされた血液試料、又はビヒクルを投与されたラットからの個別の血液試料を、ＩＬ－２３及びＩＬ－１βでの刺激前に、段階滴定用量のペプチドで処置することによって、配列番号１のペプチドのインビトロ効力を決定した。個別の動物からの全血によって産生されたＩＬ－１７Ａの絶対量は、２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３で刺激されたときに、５３６．０～２４２９ｐｇ／ｍＬの範囲であり、４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３で刺激されたときに、４０９．４～２１９６ｐｇ／ｍＬの範囲であった。配列番号１のペプチドについてのインビトロＩＣ５０値の概要を、表１４に示す。配列番号１のペプチドについてのインビトロＩＣ５０値は、４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３及び４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βで刺激されたときに、０．０１２～０．１１ｎＭ（平均ＩＣ５０ ０．０５４±０．０３４ｎＭ）の範囲であり、血液を２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３で刺激したときに、０．１６～０．３４ｎＭ（平均ＩＣ５０ ０．２５±０．０６２ｎＭ、ｎ＝６匹のラット）の範囲であった。
Figure 0007397239000028
経口投与された配列番号１のペプチドのエクスビボ効力は、経口投与された配列番号１のペプチドのインビトロ活性と同様であった。実施例１７で測定されたような、配列番号１のペプチドについてのインビトロラット全血ＩＣ５０値は、４及び２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３での刺激について、それぞれ、０．０５４±０．０３４ｎＭ及び０．２５±０．０６２ｎＭであった。比較すると、実施例１６で測定されたような、経口投与された配列番号１のペプチドについての希釈調整されたエクスビボＩＣ５０値は、血液を４及び２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３で刺激したときに、それぞれ、０．０３２ｎＭ及び０．２７ｎＭであった。
これらのデータは、経口投与された配列番号１のペプチドが、ラット血液における用量依存性全身性曝露を有することを実証し、ラット血液における用量依存性全身性曝露は、配列番号１のペプチドのエクスビボＩＬ－２３刺激ＩＬ－１７Ａの曝露依存性阻害についてのＩＣ５０を生成することによって、全身性薬力学的活性のレベルを予測するために使用され得、配列番号１のペプチドのエクスビボＩＬ－２３刺激ＩＬ－１７Ａの曝露依存性阻害についてのＩＣ５０は、投与されていないラットから採取された血液（除去された血液は、その後、配列番号１のペプチドで処置した）のＩＣ５０と一致する。
実施例１８エクスビボ薬力学的阻害の経時変化
配列番号１のペプチドの投与後の異なる時間でのＩＬ－２３誘導性ＩＬ－１７Ａ分泌のエクスビボ阻害を決定するために、ラットに、１０ｍｇ／ｋｇのペプチドを投与し、２又は６時間後に採血し、続いて、ＩＬ－２３及びＩＬ－１βでのエクスビボ刺激を行った。投与の２時間後に、配列番号１のペプチドを受け取ったラットからの血液における中央値ＩＬ－１７Ａ産生は、それぞれ１００、２０、又は４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３及び４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βでの刺激後に、（ビヒクル対照試料に対して）有意に低減された（図６）。細胞培養上清を、ＥＬＩＳＡによる分泌されたＩＬ－１７Ａの測定のために、約２４時間後に収集した。テクニカルレプリケートを、算術平均によって平均した。エラーバーを、明確さのために省略した。四分位数間範囲にボックス、最小／最大にバー。各時点で処置をビヒクルと比較するシダック事後試験での対数正規化値における一元配置ＡＮＯＶＡ（ｎｓ＝有意でない、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
投与の６時間後に、経口投与された配列番号１のペプチドは、１００及び２０ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３及びＩＬ－１βへのエクスビボ応答に有意な効果を有さなかったが、４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３及び４ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１βで処置された試料における中央値ＩＬ－１７Ａレベルの有意な減少を示した。投与の２時間後に対して投与の６時間後の減少した阻害は、この時点での血漿ペプチド曝露と一致した。したがって、ペプチド曝露がインビボで減少したときのエクスビボ持続性薬力学的効果の証拠はなかった。
実施例１９．ラット皮膚活性－配列番号１のペプチドの経口投与によるＩＬ－２３の下流遺伝子発現の阻害。
実施例１９の実験の目的は、配列番号１のペプチドの経口投与後のラット皮膚におけるＩＬ－２３の下流遺伝子発現、具体的には、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、及びＩＬ－２２遺伝子の阻害を測定することによって、組織薬力学を測定することであった。
耳部炎症を、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、研究０～３日目での組換えラットＩＬ－２３の毎日の皮内注射によって誘導した。配列番号１のペプチドでの処置（経口経管栄養による用量応答、１、３、１０、３０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）を、予防的に開始して、炎症の誘導の１日前から開始し、炎症の誘導後３日目までにわたって続けた。全てのラットを、４日目に人道的に安楽死させた。（－１日目及び３日目に腹腔内投与された）抗ＩＬ－２３モノクローナル抗体を、陽性対照及び比較薬として、全ての研究に含めた。
材料及び方法
抗ＩＬ－２３ｐ１９モノクローナル抗体及びＩｇＧ１アイソタイプモノクローナル抗体を、ＰＢＳ中２ｍｇ／ｍＬで使用準備済みで供給した。１０．１１ｇのＮａ２ＨＰＯ４－７Ｈ２Ｏ及び１．７０ｇのＮａＨ２ＰＯ４－Ｈ２Ｏを８００ｍＬの蒸留水に添加することによって、ビヒクル（５０ｍＭのリン酸緩衝液（Phosphate Buffer、ＰＢ））を、調製し、ＨＣｌ又はＮａＯＨを使用して、７．４の最終ｐＨに調整した。次いで、体積を、蒸留水を使用して最大１Ｌまでにし、４℃で貯蔵した。
試験物品を、リン酸緩衝液中に適切な濃度で溶解し、各用量ごとにアリコートし、４℃で貯蔵した。各用量製剤の保持を、初期調製後にかつ３日目の最終用量後に、エッペンドルフ管内に得、ＬＣＭＳによる試験物品の生体分析のために、－８０℃で貯蔵した。
組換えラットＩＬ－２３を、ＰＢＳで７５μｇ／ｍＬの濃度に希釈し、２．０ｍＬのアリコートに分割し、－８０℃で貯蔵した。毎日０日目～３日目に、ラットを、イソフルランで麻酔し、ＩＬ－２３を、右耳部に皮内注射（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌｌｙ、ｉ．ｄ．）した（２０μＬの体積中１．５μｇ）。対照群において、２０μＬのＰＢＳを注射した。
ＩＬ－２３注射前の朝から開始して３日目の夕方までにわたって、ラットに、ビヒクル（リン酸緩衝液）又は配列番号１のペプチド化合物のいずれかを、経口経管栄養（ｐ．ｏ．）によって、５ｍＬ／ｋｇの体積で、１日２回（１日の間に投与間を約１０時間空けて）投与した。一実験において、また、配列番号１のペプチドを、５ｍＬ／ｋｇの体積で、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ、ｓ．ｃ．）投与した。別の実験において、２０ｍｇ／ｋｇの配列番号１のペプチド化合物を朝に投与しビヒクル（ＰＢ）を夜に投与することによって、１日１回群を含めた。
抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体又はアイソタイプ抗体を、腹腔内注射（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ、ｉ．ｐ．）を介して、５ｍＬ／ｋｇの体積で、－１及び３日目に投与した。
研究の終了に、ＩＬ－２３での誘導の４日後に（３日目の夕方投与の約１６時間後に）、動物を、ＣＯ２窒息によって安楽死させた。耳部組織を、秤量し、瞬間凍結させ、炎症性遺伝子（ＩＬ－２２、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＴＮＦ）の遺伝子発現分析のために、－８０℃で貯蔵した。追加の耳部組織を、ＬＣＭＳによる配列番号１のペプチドの生体分析のために、同じ様式で処理した。更に、耳部組織を、１０％中性緩衝ホルマリン（Neutral Buffered Formalin、ＮＢＦ）中で、２４時間固定し、次いで、組織学的処理及び分析のために、７０％エタノール中に移した。
病理組織学的評価及びスコア付け：耳部からの皮膚試料を、以下のように処理した。５マイクロメートルの切片をスライド上に載せ、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、光学顕微鏡を使用して、処置条件を知らされていない、認定獣医学病理学者によって評価した。各耳部試料を、個別にスコア付けした。表皮厚さ（μｍ）を、０～４のスケール（０：正常範囲内、厚さ３０μｍ以下、１：主に、５０μｍより少ない、２：主に、５０～８０μｍ、３：主に、８０～１１０μｍ、４：１１０μｍ超）でスコア付けし、他の特徴（表皮排出物、びらん／潰瘍化、表皮肥厚、及び炎症）を、重症度の増加に従って、０～５のスケールでスコア付けした。
結果
経口投与された配列番号１のペプチドは、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、及びＩＬ－２２のＩＬ－２３誘導性発現を、用量依存的に減弱した（それぞれ、図７、図８、及び図９を参照されたい）。
図７は、ナイーブラットにおける、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチドの化合物（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．、－１～３日目）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体（－１及び３日目に４ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与後のラットにおける、皮膚ＩＬ－１７Ａ遺伝子発現の変化を示す。ＩＬ－２３は、中央値ＩＬ－１７Ａ発現の約１５倍の増加を誘導し、当該中央値ＩＬ－１７Ａ発現は、全ての試験された用量及び１０ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）以上の用量の配列番号１のペプチドの処置によって、抗ＩＬ－２３抗体と同等の程度まで低減された。
図８は、ナイーブラットにおける、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチド（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体の腹腔内投与後のラットにおける、皮膚インターロイキン－１７Ｆ（ＩＬ－１７Ｆ）遺伝子発現の変化を示す。
図９は、ナイーブラットにおける、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチド（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体の腹腔内投与後のラットにおける、皮膚インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）遺伝子発現の変化を示す。
実施例２０．ラット皮膚活性－配列番号１のペプチドの経口投与によるＩＬ－２３誘導性耳部肥厚の阻害
ラットＩＬ－２３誘導性皮膚炎症モデルを使用して、配列番号１のペプチドのＩＬ－２３Ｒペプチド拮抗剤の組織薬力学活性を評価した。
ラット耳部肥厚実験の目的は、経口投与された配列番号１のペプチドが、皮膚組織におけるＩＬ－２３Ｒの阻害を提供するのに十分な全身性曝露を有するかどうかを決定し、したがって、乾癬皮膚組織における経口投与された治療有効性をモデリングすることである。実施例１９からの動物を、実施例２０のためにも使用した。０日目に、ＩＬ－２３注射前に、同側性耳部は、平均約０．４ｍｍであった。生理食塩水を注射されたラットにおいて、耳部は、反復皮内注射の結果として、４日目までに平均０．０５３ｍｍ腫脹した。比較すると、ＩＬ－２３の注射は、ビヒクルで処置されたラットとアイソタイプ抗体で処置されたラットとの両方の耳部の厚さが、漸進的に増加することを引き起こして、それぞれ、４日目までに平均約０．２４０～０．２４２ｍｍに達した。抗ＩＬ－２３モノクローナル抗体処置によるＩＬ－２３の遮断は、耳部の腫脹を、４日目までにわずか０．１３３ｍｍに低減し、２～４日目での差は全て、統計的に有意であった。配列番号１のペプチドでの処置はまた、ＩＬ－２３誘導性腫脹の低減を実証し、３００ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．の最も高い用量で、４日目の腫脹を、平均０．１２０ｍｍに低減した。配列番号１のペプチドの用量を漸進的に低下させることによる肥厚の低減は、概して、最小３ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．の用量までの用量応答性であった。１、３、１０、１００、及び３００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．の用量は、ビヒクル処置と比較して、耳部厚さを、３及び４日目に統計的に有意な程度に低減し、３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．の用量は、２～４日目に統計的に有意であった。２ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．及び２０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑ．ｄ．の用量での耳部厚さの低減は、統計的に有意でなかった（図９及び表１５）。
結果
経口投与された配列番号１のペプチドは、ＩＬ－２３誘導性耳部肥厚を防止した。１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）以上の用量で、配列番号１のペプチドの有効性は、抗ＩＬ－２３抗体処置の有効性と等しかったか又はこれを超えた。
図１０は、ナイーブラットの耳部厚さ（ｍｍ）、あるいは組換えラットＩＬ－２３の皮内投与、及びビヒクル若しくは配列番号１のペプチド化合物（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ．ｄ．、－１～３日目）の経口投与、又は抗ＩＬ－２３若しくはアイソタイプ抗体（－１及び３日目に４ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与後のラットの耳部厚さ（ｍｍ）の変化を示す。ＩＬ－２３は、ナイーブラット（中央値増加０．０５ｍｍ）と比較して、アイソタイプ抗体で処置されたラット（中央値増加０．２５ｍｍ）及びビヒクルで処置されたラット（中央値増加０．２０ｍｍ）において、より大きな耳部肥厚を誘導した。配列番号１のペプチド（１、３、１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．、－１～３日目）は、ビヒクル処置と比較して、４日目に耳部肥厚の低減を示した（表１５）。
Figure 0007397239000029
 （ｎｓ＝有意でない、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）
したがって、経口投与された配列番号１のペプチドは、耳部肥厚実験において測定されたような、ラット皮膚におけるＩＬ－２３の用量依存性阻害を実証した。
実施例２１第１相ファースト・イン・ヒューマン薬物動態（Pharmacokinetics、ＰＫ）
健常参加者における化合物Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）の第１相ファースト・イン・ヒューマン（Ｆｉｒｓｔ Ｉｎ Ｈｕｍａｎ、ＦＩＨ）を、試験された用量範囲（１０ｍｇ～１０００ｍｇ）にわたる当該化合物の安全性及び許容度を評価するために、現在行っている。全てのコホートは、この研究から完了している。
パート１（単一漸増用量研究）最高１０００ｍｇまでの単一用量としての投与、パート２（複数漸増用量研究）最高１０００ｍｇまでの用量、及びパート３非盲検相対的ＢＡ／食物効果研究からの結果を、再調査した。
薬物の全身性曝露（観察された最大血清濃度［Ｃｍａｘ］及びＡＵＣ）は、現在までに評価された用量範囲にわたって、ほぼ用量比例である。複数の１０ｍｇ又は２５ｍｇの１日１回投与後に、定常状態が、７日目までに達成され、これは、約１０～１２時間の観察された平均終末相半減期と一致した。複数の１日１回投与後に、ＡＵＣについての１３％～５０％の平均蓄積が観察され、これは、半減期と一致した。
進行中のＦＩＨ研究からのＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）の予備単一用量ＰＫの概要を、表１６に示す。
表１６．Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）についての平均（％ＣＶ）単一用量薬物動態パラメータ
パート１絶食条件下での経口溶液製剤としての投与
Figure 0007397239000030
食物効果評価を、ＡｂＥを含有する腸溶コーティング錠剤について、進行中のＦＩＨ研究の一部分として、完了した。この研究からの研究デザイン及びトップライン結果の概要を、以下に示す。対象は、２５ｍｇの単一用量のＡｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）を、治療間に少なくとも５日間のウォッシュアウト期間を有して、４回受け取った。
研究に登録された１２人の参加者のうち、１０人の対象が、クロスオーバーの全ての期間を完了した。当該１０人の対象からのＰＫデータが、入手可能であり、当該ＰＫデータの概要を、表１７に示す。
Figure 0007397239000031
この研究からの結果は、絶食条件下で投与された、腸溶コーティング（ｐＨ感受性機能性コーティング）ありの錠剤製剤が、経口溶液に対して、３時間の中央値遅延時間及び約５０％の平均経口バイオアベイラビリティを有したことを示す。対照的に、絶食条件下で投与された、ＡｂＥを含有する腸溶コーティングありの錠剤製剤は、経口溶液に対して、１．５時間の中央値遅延時間及び約７００％の平均経口バイオアベイラビリティを有した。摂食条件下で投与された吸収増強腸溶コーティング錠剤製剤は、経口溶液に対して、７時間の中央値遅延時間及び約４００％の平均経口バイオアベイラビリティを有した。食物ありの吸収増強錠剤製剤の投与は、絶食状態で投与された同じ製剤（ＣＶ約５７％）と比較して、増加した変動性（変動係数［ＣＶ］約９０％）と関連した。
概要としては、この相対的研究の結果は、吸収促進剤（ＡｂＥ）カプリン酸ナトリウム（ＮａＣ１０）を含有するペプチドの錠剤製剤が、１日総用量要件を最小化しつつ、Ａｃ－［Ｐｅｎ］＊－Ｎ－Ｔ－［Ｗ（７－Ｍｅ）］－［Ｌｙｓ（Ａｃ）］－［Ｐｅｎ］＊－Ｐｈｅ［４－（２－アミノエトキシ）］－［２－Ｎａｌ］－［ＴＨＰ］－Ｅ－Ｎ－［３－Ｐａｌ］－Ｓａｒｃ－ＮＨ２（＊Ｐｅｎ－Ｐｅｎ形態ジスルフィド結合）（配列番号１）の経口バイオアベイラビリティ及び全身性曝露を有意に増加させることができることを示す。吸収増強経口製剤を使用する目標は、投与される薬物の量を増加させることなくペプチドへの全身性曝露を増加させることであるため、曝露の約５倍の相対的増加は、既存の前臨床中毒学限度によって網羅される。
実施例２２：配列番号１のペプチドは、ＩＢＤの動物モデルにおける腸炎症を低減する
配列番号１のペプチドのインビボ抗炎症活性を、ＩＢＤのラットトリニトロベンゼンスルホン酸（Trinitrobenzenesulfonic Acid、ＴＮＢＳ）誘導性大腸炎モデルにおいて評価した。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける結腸内ＴＮＢＳ点滴注入は、ＩＬ－２３／ＩＬ－２３Ｒシグナル伝達によって部分的に駆動される結腸炎症を誘導する（Ｃｈｅｎｇ Ｘ，Ｔａｒａｎａｔｈ Ｒ，Ｍａｔｔｈｅａｋｉｓ Ｌ，Ｂｈａｎｄａｒｉ Ａ，Ｌｉｕ Ｄ．Ｔｈｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＰＴＧ－２００，ａｎ ｏｒａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ＩＬ－２３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｔｒａｃｋｓ ｗｉｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＩＢＤ．Ｊ Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ．ＡＧＡ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２０１７）。したがって、ＴＮＢＳラットモデルは、ＩＬ－２３／ＩＬ－２３Ｒシグナル伝達への配列番号１の局所ＧＩ効果の尺度を提供する。これらの結果はまた、配列番号１のペプチドについてのヒト用量予測を支持した。
研究デザイン
配列番号１のペプチドを、１日３回（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、ｍｇ／ｋｇ／日）の経口投与のみのラットＴＮＢＳモデルにおいて、３つの独立したラットＴＮＢＳ実験において評価した。全ての研究において、配列番号１のペプチドを、ＴＮＢＳ誘導の２日前から開始して、６日目までにわたって投与し、安楽死を、７日目に予定した。
結果
ＴＮＢＳ投与及び大腸炎の誘導後に、ラットは、体重の急な低下を示した（図１１）。対照的に、ナイーブ動物は、実験時間枠にわたって、体重が増加し続けた。これらの差により、７日目までのナイーブ群とＴＮＢＳ群との間での９１．９ｇ（９５％ＣＩ：８０．８、１０３ｇ）の正味損失が、結果として生じ、これは、ＴＮＢＳ点滴注入の結果としての全体的な健康の低下を反映した。配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）での処置の開始は、全ての３つの研究にわたって、ＴＮＢＳ誘導性体重減少を防止し、逆転させた。配列番号１のペプチドによる体重減少の減弱は、０．０３～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、用量に関連した。３及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の効果は、１ｍｇ／ｋｇ／日で見られた効果と同等であった。３つのＴＮＢＳ実験の組み合わされた分析に基づいて、ＴＮＢＳの５日目後と早くも、配列番号１のペプチド（１ｍｇ／ｋｇ／日、ｐ．ｏ．）は、体重減少の有意な低減を示し（ｐ＝０．０２２）、７日目までに、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、体重減少への有意な治療効果を提供した（それぞれ、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１、及びｐ＝０．００２）。研究エンドポイントとしての７日目に基づいて、０．３ｍｇ／ｋｇ／日の配列番号１のペプチドは、最小有効用量と考えられた（図１１）。
図１１は、ナイーブラットにおける体重増加、又はＴＮＢＳの結腸内投与、及び水（－２日目～６日目）若しくは配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日、－２日目～６日目）の経口投与後のラットにおける体重減少の経時変化を示す。データは、平均体重を表す（ｎ＝１０～２９匹のラット、３つの研究について組み合わされた）。エラーバーを、明確さのために省略した。配列番号１（０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置されたラットにおける体重は、７日目までに、ビヒクル群と有意に異なった（ｎｓ＝有意でない、＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
ＴＮＢＳ誘導性大腸炎は、結腸の短縮、浮腫の増加、及び結腸の肥厚において現れて、ナイーブラットと比較して、ＴＮＢＳで処置されたラットにおける結腸重量／長さ比の全体的な増加が、結果として生じる。ナイーブラットにおける結腸重量／長さ比は、約０．１ｇ／ｃｍであり、ＴＮＢＳで処置されたラットにおける約０．５ｇ／ｃｍに増加した（０．４２２ｇ／ｃｍの推定絶対差、９５％ＣＩ：０．３３５、０．５０８ｇ／ｃｍ）。配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、及び１ｍｇ／ｋｇ／日）は、結腸重量／長さ比の変化の減弱について、用量に関連する傾向を示し、同様の大きさの効果を、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日で示した（図１２）。ＴＮＢＳ群と比較して、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の配列番号１のペプチドは、結腸重量／長さ比を低減する有意な治療効果（それぞれ、ｐ＝０．００１９、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１、及びｐ＝０．００７３）を示し、０．１ｍｇ／ｋｇ／日が、最小有効用量と考えられた（図１２）。
図１２は、ナイーブラットにおける、又はＴＮＢＳの結腸内投与、及び水（－２日目～６日目）若しくは配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日、－２日目～６日目）の経口投与後のラットにおける結腸重量／長さ比の変化を示す。３つの異なる研究からのデータを、組み合わせた（各用量レベルで、以下の記号の形状によって表される。研究１（Δ）、研究２（□）、研究３（〇）、四分位数間範囲でボックス、最小／最大でバー。０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の配列番号１のペプチドは、結腸重量／長さ比を低減する有意な治療効果を示した（ｎｓ＝有意でない、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
ＴＮＢＳから結果として生じる疾患重症度を、上記のように、狭窄の形成、癒着、潰瘍化、及び壁厚の増加の定性的スコア付けによって評価することができる。合計結腸スコアは、ナイーブラットと比較して、ＴＮＢＳ群において、１１の中央値（１０～１２の四分位数間範囲）で有意に増加する（図１３）。最も低い用量（０．０３ｍｇ／ｋｇ／日）の配列番号１のペプチドにおける結腸スコアは、ＴＮＢＳのみで見られた結腸スコアと同様であった。結腸スコアは、他の用量（０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の配列番号１のペプチドでの処置によって低減され（それぞれ、ｐ＝０．０１８７、ｐ＝０．０００２、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１、及びｐ＜０．０００１）、結腸炎症の重複した阻害レベルが、この用量範囲においてあった。この定性的スコア付けに基づいて、０．１ｍｇ／ｋｇ／日の配列番号１のペプチドは、結腸スコアについて、最小有効用量であると考えられた（図１３）。
図１３は、ナイーブラットにおける、又はＴＮＢＳの結腸内投与、及び水若しくは配列番号１のペプチド（０．０３、０．１、０．３、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ／日、－２日目～６日目）の経口投与後のラットにおける結腸炎症スコアの変化を示す。３つの異なる研究からのデータを、組み合わせた（各用量レベルで、以下の記号の形状によって表される。研究１（Δ）、研究２（□）、研究３（〇）、四分位数間範囲でボックス、最小／最大でバー）。結腸を、以下のパラメータ、癒着（０～２）、狭窄（０～３）、潰瘍（０～５）、及び壁厚（０～２）で、０～１２の合計構成要素スコア範囲についてスコア付けした。結腸スコアは、３、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量の配列番号１のペプチドでの処置によって低減された（ｎｓ＝有意でない、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
各研究の終了に、結腸内容物及び結腸組織試料を、各動物から収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって、薬物濃度について分析した。高い濃度の配列番号１が、結腸内容物及び結腸組織において観察され、レベルは、投与された用量の増加とともに増加した（表１８）。
Figure 0007397239000032
 注：３つの独立した実験を、ＴＮＢＳ誘導性大腸炎雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて行った。結果を、各実験について提示する。
ａＢＱＬ値の数、半分以上の試料が、値を有する場合、ＢＱＬは、０に設定され、平均が計算される。
「－」＝該当なし、ＢＩＤ＝１日２回、ＢＱＬ＝定量限界未満、Ｎ＝数、ＱＤ＝１日１回、ＴＩＤ＝１日３回、ＴＮＢＳ＝トリニトロベンゼンスルホン酸。
概要としては、ラットにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎モデルにおけるインビボ研究は、疾患パラメータの用量関連及びＧＩ曝露関連減弱を示し、最小有効用量は、配列番号１のペプチドについて、０．３ｍｇ／ｋｇ／日であった。相関が、結腸組織、糞便濃度、及び薬理学的活性／有効性エンドポイント間で観察された。
実施例２３：ファースト・イン・ヒューマン臨床研究、経口投与された配列番号１のペプチドとの全身性ＩＬ－２３経路関与の証拠
エクスビボ全血ＩＬ－２３誘導性ＩＦＮγ産生アッセイ
エクスビボ全血ＩＬ－２３誘導性ＩＦＮγアッセイを使用して、ファースト・イン・ヒューマン研究において、経口投与された配列番号１のペプチドの全身性薬力学的活性を評価した。アッセイを、全ての複数漸増用量（Multiple Ascending Dose、ＭＡＤ）コホートにおいて、１日目及び１０日目の複数の時点で実施し、健常ボランティアに、プラセボ、又は配列番号１のペプチドの用量（１０ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、１０００ｍｇ）のうちの１つを、連続１０日間、１日１回経口で与えた。１及び１０日目に、アッセイを実行したときに、対象は、約１０時間の一晩の絶食後に、対象の用量のプラセボ又は配列番号１のペプチドを受け取り、投与後に、約４時間絶食したままであった。１及び１０日目の経口投与後に、対象からの全血を、ＩＦＮγの刺激のために、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（商標）管（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｑ２ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｎｙ）内のＩＬ－２（１０ｎｇ／ｍＬ）及びＩＬ－１８（２０ｎｇ／ｍＬ）、又はＩＬ－２（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ－１８（２０ｎｇ／ｍＬ）、及びＩＬ－２３（０．５ｎｇ／ｍＬ）のいずれかで、エクスビボで刺激した。ＩＦＮγの産生は、ＩＬ－２３Ｒシグナル伝達が阻害されている場合、抑制されることが予想される。したがって、アッセイにおけるより低いＩＦＮγ産生は、経口投与された配列番号１のペプチドの全身性薬力学的（Pharmacodynamic、ＰＤ）活性を達成するのに十分な曝露と関連する。
方法
全血を、製造業者使用説明書に従って、ＴｒｕＣｕｌｔｕｒｅ（商標）管内に収集し、管を、ブロックサーモスタット内で、３７℃で２４時間（±１時間）インキュベートした。３７℃でインキュベートした後に、上清を、ＴｒｕＣｕｌｔｕｂｅ（商標）管製造業者使用説明書（Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｑ２ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｎｙ）に従って、回収した。ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、上清におけるＩＦＮｇのレベルを定量した。
結果
２５ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、及び１０００ｍｇのコホートについての平均全身性ＰＤ活性は、１００％最大阻害近くに達し、５０％超の阻害を、少なくとも約８時間維持した。本発明者らはまた、特に、配列番号１のペプチドが、１０日目に定常状態レベルに達したときに、ＩＦＮγの阻害への用量依存性効果があったことを観察した（図１４）。したがって、経口投与された配列番号１のペプチドは、ヒト全血におけるＩＬ－２３刺激ＩＦＮγ産生の用量依存性阻害を実証した。血液は、アッセイにおいて、３倍に希釈されているため、ＩＦＮγ阻害の測定されたレベルは、血液における配列番号１のペプチドのインビボ薬力学的活性を過小評価する。
プラセボに対する、１０、２５、１００、３００、及び１０００ｍｇのコホートについてのファースト・イン・ヒューマン研究全身性ＩＦＮγ薬力学的データセットを、図１４に示す。ＭＡＤコホートの１日目及び１０日目の複数の示された時点からのＩＬ－２３誘導性ＩＦＮγ産生データのパーセント阻害（平均±ＳＥ）を、ベースラインに対して示す。プラセボ（Placebo、ＰＢＯ）及び１０ｍｇのコホートからの１人の異常値の対象を除外した。ＩＦＮγ＝インターフェロンガンマ、時間（ｈ）＝時間（時間）。
ＳＴＡＴ３のエクスビボ全血リン酸化アッセイ
また、エクスビボ全血ＩＬ－２３誘導性ＳＴＡＴ３リン酸化アッセイを使用して、ファースト・イン・ヒューマン研究において、経口投与された配列番号１のペプチドの全身性薬力学的活性を評価した。この近位ＩＬ－２３Ｒシグナル伝達アッセイを、フローサイトメーターを使用して、ＳＴＡＴ３のＩＬ－２３誘導性リン酸化を分析することによって、実行した。アッセイを、２５ｍｇのＭＡＤコホートにおいて、１日目及び１０日目の複数の時点で実施し、健常ボランティアに、プラセボ又は２５ｍｇの配列番号１のペプチドを、連続１０日間、１日１回経口で与えた。１及び１０日目に、アッセイを実行したときに、対象は、約１０時間の一晩の絶食後に、対象の用量のプラセボ又は配列番号１のペプチドを受け取り、投与後に、約４時間絶食したままであった。１及び１０日目の経口投与後に、対象からの全血を、特定の免疫細胞サブセットにおけるＳＴＡＴ３リン酸化の評価のために、ＩＬ－２３あり又はなしで、エクスビボでインキュベートした。ＳＴＡＴ３のＩＬ－２３誘導性リン酸化は、ＩＬ－２３Ｒシグナル伝達が阻害されている場合、免疫細胞サブセットにおいて抑制されると予想される。したがって、アッセイによって読み出されるようなより低いＳＴＡＴ３リン酸化は、経口投与された配列番号１のペプチドの全身性薬力学的活性を達成するのに十分な曝露と関連する。必要とされる血液の希釈がなく、読み出しが、ＩＦＮγ産生よりも近位であり、応答が、ＩＬ－２３に応答する免疫細胞の特定のサブセットにおいて測定されるため、ｐＳＴＡＴ３アッセイは、ＩＦＮγよりも高感度な薬力学的読み出しである。
方法
全血試料を、臨床治験現場での標準手順を使用して、リチウムヘパリンを有するｖａｃｕｅｔｔｅ管内に収集した。試料を、予熱されたプレート内にアリコートし、３７℃のヒートブロック内で、３０分間インキュベートした。インキュベートした後に、試料を、１００ｎｇ／ｍＬのＩＬ－２３で、３７℃で３０分間刺激した。次いで、試料を、予熱されたＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（商標）溶解／固定緩衝液で、３７℃で１５分間固定した。その後、試料を、１００％メタノール中で、４℃で１５分間透過処理し、フローサイトメーターでの分析前に、ｐＳＴＡＴ３（リン酸化部位、ＰＹ７０５／クローン、４／Ｐ－ＳＴＡＴ３）、ＣＤ４５（クローン、ＨＩ３０）、ＣＤ３（クローン、ＵＣＨＴ１）、ＣＤ５６（クローン、ＨＣＤ５６）、ＣＤ４（クローン、ＲＰＡ－Ｔ４）、ＣＤ８（クローン、ＲＰＡ－Ｔ８）、ＣＤ４５ＲＡ（クローン、Ｈ１１００）、及びＣＤ２６（クローン、Ｍ－Ａ２６１）に対する抗体で、室温で６０分間染色した。
結果
２５ｍｇの配列番号１のペプチドを受け取った全ての３人の対象において、ＳＴＡＴ３リン酸化のほぼ完全な阻害が、全ての分析された免疫細胞サブセット（メモリＣＤ２６ｈｉｇｈＣＤ４＋Ｔ細胞、メモリＣＤ２６ｈｉｇｈＣＤ８＋Ｔ細胞、及びＣＤ２６ｈｉｇｈＮＫＴ細胞）において観察されたが、２人のプラセボ対象において、阻害は観察されなかった（図１５）。これらのデータセットは、２５ｍｇのコホート対象の血液における配列番号１のペプチドのレベルが、血液におけるＩＬ－２３Ｒシグナル伝達を阻害するのに十分であることを実証して、配列番号１のペプチドの全身性薬力学的活性を更に支持する。
概要としては、これらのデータセットは、２５ｍｇ以上の用量で、本発明者らが、経口投与された配列番号１のペプチドでのロバストな全身性薬力学的活性を見ていることを明確に実証する。
プラセボに対する、２５ｍｇのコホートについてのファースト・イン・ヒューマン第１相研究全身性ｐＳＴＡＴ３薬力学的データセットを、図１５に示し、図１５は、２５ｍｇのＭＡＤコホートの１日目及び１０日目の複数の示された時点からのＩＬ－２３誘導性ｐＳＴＡＴ３データのパーセント阻害（平均±ＳＥＭ）を示す。配列番号１のペプチドを投与された４人の対象が、２５ｍｇのコホートにおいてあったが、０時間の時点が入手不可能であったため、１人の対象を、分析に含めることができなかった。ＣＤ２６Ｈｉ＝表面抗原分類２６高、ｍＣＤ４＝メモリ表面抗原分類４、ｍＣＤ８＝メモリ表面抗原分類８、ＮＫＴ＝ナチュラルキラーＴ細胞、ｐＳＴＡＴ３＝リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子３。
加えて、本明細書で参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全てを含む各参考文献は、本明細書と不一致しない程度まで、これらの全体が参照により本明細書に援用される。矛盾が本出願と本明細書で提供される参考文献との間に存在する場合に、本出願が優先される。
上記の本発明は、実例及び例として、理解の明確さの目的で、ある程度詳細に記載されているが、ある変更及び修正が、添付の特許請求の範囲内でなされ得ることが、当業者には理解されよう。
本発明は、本明細書の上記で例示された記載される態様に限定されず、権利は、例示された態様及び特許請求の範囲内に含まれる全ての修正に留保されることを理解されたい。
加えて、本明細書で参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全てを含む各参考文献は、本明細書と不一致しない程度まで、これらの全体が参照により本明細書に援用される。矛盾が本出願と本明細書で提供される参考文献との間に存在する場合に、本出願が優先される。
上記の本発明は、実例及び例として、理解の明確さの目的で、ある程度詳細に記載されているが、ある変更及び修正が、添付の特許請求の範囲内でなされ得ることが、当業者には理解されよう。
本発明は、本明細書の上記で例示された記載される態様に限定されず、権利は、例示された態様及び特許請求の範囲内に含まれる全ての修正に留保されることを理解されたい。

Claims (15)

  1. 組成物であって、
    前記組成物の約０．１％～約１５％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、
    １つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、
    を含む、組成物。
  2. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態が、以下の化学構造を有し
    Figure 0007397239000033
    配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態が、医薬的に許容される塩形態である、請求項１に記載の組成物。
  3. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態が、アセテート形態である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 配列番号１の前記ペプチドの前記アセテート形態又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態が、非晶質形態にある、請求項３に記載の組成物。
  5. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量が、約１ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量が、約１０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量が、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量が、約２５ｍｇ～約１００ｍｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 炎症性疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. 組成物であって、
    前記組成物の約０．１％～約２０％（ｗ／ｗ）の量の配列番号１のペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態と、
    １つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤と、
    を含む、組成物。
  11. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態が、以下の化学構造を有し
    Figure 0007397239000034
    配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態が、医薬的に許容される塩形態である、請求項１０に記載の組成物。
  12. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量が、約１ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
  13. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量が、約１０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
  14. 配列番号１の前記ペプチド又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物形態の量が、約１０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１０に記載の組成物。
  15. 炎症性疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１０に記載の組成物の使用。
JP2023530551A 2020-11-20 2021-11-19 インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物 Active JP7397239B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023119735A JP2023145581A (ja) 2020-11-20 2023-07-24 インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063116568P 2020-11-20 2020-11-20
US63/116,568 2020-11-20
US202163275222P 2021-11-03 2021-11-03
US63/275,222 2021-11-03
PCT/US2021/060183 WO2022109328A1 (en) 2020-11-20 2021-11-19 Compositions of peptide inhibitors of interleukin-23 receptor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023119735A Division JP2023145581A (ja) 2020-11-20 2023-07-24 インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023545212A JP2023545212A (ja) 2023-10-26
JP7397239B2 true JP7397239B2 (ja) 2023-12-12

Family

ID=81708151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023530551A Active JP7397239B2 (ja) 2020-11-20 2021-11-19 インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11939361B2 (ja)
EP (1) EP4247403A1 (ja)
JP (1) JP7397239B2 (ja)
KR (1) KR20230110570A (ja)
AU (1) AU2021383828A1 (ja)
CA (1) CA3202226A1 (ja)
CL (1) CL2023001417A1 (ja)
CO (1) CO2023007172A2 (ja)
DO (1) DOP2023000091A (ja)
IL (1) IL302996A (ja)
MX (1) MX2023005994A (ja)
PE (1) PE20240631A1 (ja)
TW (1) TW202237167A (ja)
UY (1) UY39527A (ja)
WO (1) WO2022109328A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4091624A1 (en) 2013-03-15 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin analogues and uses thereof
SI3143037T1 (sl) 2014-05-16 2021-11-30 Protagonist Therapeutics, Inc. Antagonisti integrin alpha4beta7 tioeterskih peptidov
CA2955460A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Protagonist Therapeutics, Inc. Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
US11753443B2 (en) 2018-02-08 2023-09-12 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
AU2021209086A1 (en) 2020-01-15 2022-08-04 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CR20220332A (es) 2020-01-15 2022-11-28 Janssen Biotech Inc Inhibidores de péptidos del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias
JP7397239B2 (ja) 2020-11-20 2023-12-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物
WO2024003313A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sanofi New peptides as selective il-23 receptor antagonists
WO2024114762A1 (zh) * 2022-11-30 2024-06-06 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多肽抑制剂、其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017530090A (ja) 2014-07-17 2017-10-12 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターロイキン２３受容体の経口ペプチド阻害剤および炎症性腸疾患を処置するためのそれらの使用
JP2018522008A (ja) 2015-07-15 2018-08-09 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
US4724229A (en) 1986-09-30 1988-02-09 Smithkline Beckman Corporation Arg-arg-arg-vasopressin antagonists
JPH02306947A (ja) 1989-05-01 1990-12-20 Monsanto Co キラルβ―アミノ酸の製造方法
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
AU666853B2 (en) 1991-04-05 1996-02-29 Genentech Inc. Platelet aggregation inhibitors having high specificity for GP IIbIIIa
US5569741A (en) 1992-07-27 1996-10-29 Biomeasure, Inc. Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists
CA2126697A1 (en) 1992-11-12 1994-05-26 Sun H. Kim Opioid peptides
AU673731B2 (en) 1993-06-03 1996-11-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel endothelin antagonistic peptide
US6037324A (en) 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US5990084A (en) 1996-04-19 1999-11-23 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
GB9613112D0 (en) 1996-06-21 1996-08-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7122623B2 (en) 1996-07-12 2006-10-17 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating cell adhesion
DK0944648T3 (da) 1996-08-30 2007-07-02 Novo Nordisk As GLP-1 derivater
US5942492A (en) 1996-11-12 1999-08-24 Angstrom Pharmaceuticals, Inc. Cyclic peptides that bind to urokinase-type plasminogen activator receptor
US5993811A (en) 1997-02-03 1999-11-30 Biology Associates, Llc Method and compositions for preventing and treating the systemic inflammatory response syndrome including sepsis
WO1999002194A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Innerdyne, Inc. Methods and systems for preparing and sealing radiation delivery structures
US6818617B1 (en) 1997-08-15 2004-11-16 Temple University- Of The Commonwealth System Of Higher Education EC-3, an inhibitor of α4β1 and α4β7 integrins
WO1999026615A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
US8038984B2 (en) 1998-06-20 2011-10-18 Washington University Membrane-permeant peptide complexes for treatment of sepsis
WO2000006243A2 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Innerdyne, Inc. Absorbable brachytherapy and chemotherapy delivery devices and methods
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
AUPP616598A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Auxiliary for amide bond formation
AUPP660698A0 (en) 1998-10-21 1998-11-12 University Of Queensland, The A method of protein engineering
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
ES2315226T3 (es) 1999-03-17 2009-04-01 Novo Nordisk A/S Metodo de acilacion de peptidos y proteinas.
TR200102959T2 (tr) 1999-04-12 2002-04-22 Aventis Pharma Limited İntegrin antagonistleri olarak ikame edilmiş bisiklik heteroaril bileşikleri
WO2001068586A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
US20110131679A2 (en) * 2000-04-19 2011-06-02 Thomas La Rosa Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement
CZ20031927A3 (cs) 2001-01-09 2003-10-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutický prostředek na bázi inhibitorů receptoru tyrosinkinázy a inhibitorů angiogeneze
DE10107707A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Wilex Biotechnology Gmbh Antagonisten für alpha¶4¶beta¶7¶-Integrin
AUPS039702A0 (en) 2002-02-08 2002-03-07 University Of Queensland, The Common protein surface shapes and uses therefor
US20030166138A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Todd Kinsella Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies
US7528223B2 (en) 2002-07-24 2009-05-05 Intercell Ag Antigens encoded by alternative reading frames from pathogenic viruses
AU2003301059A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Wyeth Methods for screening, treating and diagnosing inflammatory bowel disease and compositions thereof
WO2004058804A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
JP2006523440A (ja) 2003-04-15 2006-10-19 ゼノン ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド 若年性ヘモクロマトーシス遺伝子（ｈｆｅ２ａ）、その発現産物および使用法
DK2332968T3 (en) 2003-11-05 2016-08-22 Dana Farber Cancer Inst Inc Alpha-helix peptides suitable for activating or inhibiting cell death
US20060030053A1 (en) 2003-12-19 2006-02-09 Applera Corporation Methods and systems for protein and peptide evidence assembly
EA012872B1 (ru) 2004-01-09 2009-12-30 Пфайзер Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ MAdCAM
US8536140B2 (en) 2004-03-12 2013-09-17 Mti Meta Tech Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease
CA2578592A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Conjugates and therapeutic uses thereof
WO2006032104A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 The University Of Melbourne Antigenic complex for the diagnosis and treatment of porphyromonas gingivalis infection
WO2006062685A2 (en) 2004-11-11 2006-06-15 Affymax, Inc. Novel peptides that bind to the erythropoietin receptor
EP1828243A2 (en) 2004-11-30 2007-09-05 Gastrotech Pharma A/S Growth hormone secretagogue receptor 1a ligands
US20100183617A1 (en) 2005-02-23 2010-07-22 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating sas1r
CA2549477A1 (en) 2005-06-29 2006-12-29 The Regents Of The University Of California Competitive regulation of hepcidin mrna by soluble and cell-associated hemojuvelin
AU2006294644A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Amunix, Inc. Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof
EP2371957A1 (en) 2006-04-12 2011-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hepcidin
WO2007134395A1 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Clinical Genomics Pty Ltd Detection method
GB0610395D0 (en) 2006-05-25 2006-07-05 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents
CA2655372A1 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Zymogenetics, Inc. Il-17 and il-23 antagonists and methods of using the same
US20080019913A1 (en) 2006-07-07 2008-01-24 University Of Arizona Office Of Technology Transfer Enkepahlin analogs with improved bioavailability
CA2657338C (en) 2006-07-21 2013-10-22 Cristalia Produtos Quimicos Farmaceuticos Ltda. Anti-inflammatory and antiallergic cyclic peptides
WO2008045252A2 (en) 2006-10-04 2008-04-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Engineered integrin binding peptides
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US9193790B2 (en) 2006-12-07 2015-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of antagonists of the interaction between HIV GP120 and A4B7 integrin
CA2676036A1 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Amgen Inc. Hepcidin, hepcidin antagonists and methods of use
MX2009008241A (es) 2007-02-15 2009-10-08 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas de receptor de glucagon/glp-1.
SI2059534T1 (sl) 2007-02-23 2012-08-31 Schering Corp Umetno proizvedena anti-il-23p19 antitelesa
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
WO2008134659A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Zymogenetics, Inc. Antagonists to il-17a, il-17f, and il-23p19 and methods of use
US8313950B2 (en) 2007-05-21 2012-11-20 The Ohio State University Research Foundation Hepcidins as biomarkers for impending lupus nephritis flare
WO2009002947A2 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Affymax, Inc. Compounds and peptides that bind the trail receptor
WO2009007849A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Valorisation Hsj, Societe En Commandite Il-23 receptor antagonists and uses thereof
CN101358201A (zh) 2007-07-31 2009-02-04 钱忠明 重组人铁调素腺病毒、其制备方法及应用
CN101307085B (zh) 2007-08-01 2012-06-13 香港理工大学深圳研究院 抑制铁调素调节蛋白的siRNA、重组慢病毒及其应用
CA2707840A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
GR1006896B (el) 2007-08-24 2010-07-20 Ελληνικο Ινστιτουτο Παστερ, Μεθοδος παραγωγης μιας πεπτιδικης ορμονης
WO2009039185A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of immunologically modified scaffold for tissue prevascularization and cell transplantation
WO2009045536A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Receptor targeted oligonucleotides
EP2352762A1 (en) 2008-11-03 2011-08-10 Schering Corporation Inflammatory bowel disease biomarkers and related methods of treatment
AU2009322260B2 (en) 2008-12-05 2013-09-12 The Regents Of The University Of California Mini-hepcidin peptides and methods of using thereof
US9328140B2 (en) 2008-12-05 2016-05-03 The Regents Of The University Of California Modified mini-hepcidin peptides and methods of using thereof
DE102009007381A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Amp-Therapeutics Gmbh & Co. Kg Antibiotische Peptide
US8999935B2 (en) 2009-02-11 2015-04-07 New York University Treatment of osteoporosis in peri- and post-menopausal women with hepcidin
CA2758264A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Neuromedin u derivative
TWI578992B (zh) 2009-04-30 2017-04-21 諾克森製藥股份有限公司 與鐵調節激素（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）結合之核酸類
US20110142889A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
EP2848628A1 (en) 2010-01-25 2015-03-18 Cornell University Aromatic-cationic peptides and uses of same
US10416172B2 (en) 2010-03-31 2019-09-17 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Recombinant soluble truncated IL-23 receptor (IL-23R) capable of inhibiting IL-23R-mediated cell signaling
JP2011231085A (ja) 2010-04-30 2011-11-17 Osaka Prefecture Univ 環状ペプチド
WO2011149942A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for plasma peptide analysis
IT1406051B1 (it) 2010-08-05 2014-02-06 D M G Italia S R L Uso di hmgb1 come marcatore biologico di infiammazione intestinale umana, metodo non invasivo per la sua rilevazione in campioni fecali e kit relativo.
DK2603232T3 (da) 2010-08-11 2019-12-09 Ironwood Pharmaceuticals Inc Stabile formuleringer af linaclotid
EP2444101A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Universitätsklinikum Freiburg Selective targeting of the CD40L/Mac-1 interaction by small peptide inhibitors and its use for the treatment of inflammation and atherogenesis
WO2012101599A2 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9169292B2 (en) 2011-06-14 2015-10-27 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US9605027B2 (en) 2011-06-14 2017-03-28 Medical Diagnostic Laboratories, Llc Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
EP2720704A4 (en) 2011-06-14 2015-06-10 Stealth Peptides Int Inc AROMATIC-CATIONIC PEPTIDES AND USES THEREOF
US8946150B2 (en) 2011-06-14 2015-02-03 Medical Diagnostic Laboratories, LLC. Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof
US20150157692A1 (en) 2012-05-23 2015-06-11 The University Of Chicago Methods of treating obesity
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
US9273093B2 (en) 2012-10-11 2016-03-01 Protagonist Therapeutics, Inc. α4β7 peptide dimer antagonists
CN105378159A (zh) 2013-02-15 2016-03-02 Srx心脏有限责任公司 调节血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9）变构结合配体
EP4091624A1 (en) 2013-03-15 2022-11-23 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin analogues and uses thereof
US20140294902A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide antagonists
US20140294901A1 (en) 2013-04-02 2014-10-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Novel a4b7 peptide dimer antagonists
PL3013351T3 (pl) 2013-06-24 2020-05-18 Canbas Co., Ltd. Peptydy i peptydomimetyki do zastosowania i leczenia skojarzonego subpopulacji pacjentów nowotworowych
CA2916492A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Stealth Biotherapeutics Corp Peptide therapeutics and methods for using same
CA2926685A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
US9284362B2 (en) 2014-01-22 2016-03-15 Wisconsin Alumni Research Foundation α/β-peptide mimics of Z-domain peptides
AU2015243990A1 (en) 2014-04-07 2016-11-10 La Jolla Pharmaceutical Company Hepcidin mimetic peptides and uses thereof
SI3143037T1 (sl) 2014-05-16 2021-11-30 Protagonist Therapeutics, Inc. Antagonisti integrin alpha4beta7 tioeterskih peptidov
WO2015183963A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including redox-active parabenzoquinones and uses thereof
AU2015279571A1 (en) 2014-06-27 2017-02-02 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin and mini-hepcidin analogues and uses therof
WO2016004093A2 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including galectin-3 inhibitors and uses thereof
US10301371B2 (en) 2014-10-01 2019-05-28 Protagonist Therapeutics, Inc. Cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
SG11201702553RA (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics Inc NOVEL α4β7 PEPTIDE MONOMER AND DIMER ANTAGONISTS
CA2970962A1 (en) 2014-12-29 2016-07-07 The Regents Of The University Of California S-alkylated hepcidin peptides and methods of making and using thereof
US20160199437A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 D. Travis Wilson Therapeutic compositions including iron chelators and uses thereof
US20170369871A1 (en) 2015-01-12 2017-12-28 Synthorx, Inc. Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
US20160228491A1 (en) 2015-02-09 2016-08-11 Stealth Biotherapeutics Corp Therapeutic compositions including phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives and uses thereof
WO2016195663A1 (en) 2015-06-02 2016-12-08 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including bpm 31510, variants and analogues thereof, and uses thereof
WO2016200364A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Stealth Peptides International, Inc. THERAPEUTIC COMPOSITIONS INCLUDING SkQ COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CA3009834A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
WO2017165676A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Protagonist Therapeutics, Inc. METHODS FOR SYNTHESIZING α4β7 PEPTIDE ANTAGONISTS
WO2018022917A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Disulfide-rich peptide libraries and methods of use thereof
WO2018022937A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 and their use to treat inflammatory diseases
US20200064357A1 (en) 2016-11-09 2020-02-27 Protagonist Therapeutics, Inc. Methods for determining and monitoring gastrointestinal inflammation
CA3046171A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Stichting Voor De Technische Wetenschappen Multicyclic peptides and methods for their preparation
JP2020505352A (ja) 2017-01-18 2020-02-20 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤および炎症性疾患を治療するためのそれらの使用
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
US11753443B2 (en) 2018-02-08 2023-09-12 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
EP3810094A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
TW202019948A (zh) 2018-07-12 2020-06-01 美商領導醫療有限公司 介白素-23受體之肽抑制劑及其治療發炎疾病之用途
WO2020198682A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Protagonist Therapeutics, Inc. METHODS FOR SYNTHESIZING β-HOMOAMINO ACIDS
WO2021007433A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
MX2022000397A (es) 2019-07-10 2022-04-25 Protagonist Therapeutics Inc Inhibidores peptídicos del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias.
AU2020343328A1 (en) 2019-09-03 2022-04-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
BR112022013628A2 (pt) 2020-01-10 2022-11-22 Protagonist Therapeutics Inc Métodos para tratar doenças inflamatórias intestinais com antagonistas de integrina alpha-4 beta-7
AU2021209086A1 (en) 2020-01-15 2022-08-04 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
WO2021146458A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Protagonist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
CR20220332A (es) 2020-01-15 2022-11-28 Janssen Biotech Inc Inhibidores de péptidos del receptor de interleucina-23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias
WO2022026633A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
JP7397239B2 (ja) 2020-11-20 2023-12-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物
AU2022249097A1 (en) 2021-04-01 2023-10-12 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
US20240226225A1 (en) 2021-04-01 2024-07-11 Protagonist Therapeutics, Inc. Conjugated hepcidin mimetics
CA3213688A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Ashok Bhandari Conjugated hepcidin mimetics
AU2022293672A1 (en) 2021-06-14 2023-12-14 Protagonist Therapeutics, Inc. Hepcidin mimetics for treatment of hereditary hemochromatosis
KR20240034222A (ko) 2021-07-14 2024-03-13 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인터류킨-23 수용체의 펩티드 억제제
MX2024000760A (es) 2021-07-14 2024-04-18 Janssen Biotech Inc Inhibidores peptídicos lipídicos del receptor de interleucina-23.
CN117980320A (zh) 2021-07-14 2024-05-03 詹森生物科技公司 白介素-23受体的二环肽抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017530090A (ja) 2014-07-17 2017-10-12 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターロイキン２３受容体の経口ペプチド阻害剤および炎症性腸疾患を処置するためのそれらの使用
JP2018522008A (ja) 2015-07-15 2018-08-09 プロタゴニスト セラピューティクス， インコーポレイテッド インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
PE20240631A1 (es) 2024-03-26
DOP2023000091A (es) 2023-12-29
CA3202226A1 (en) 2022-05-27
KR20230110570A (ko) 2023-07-24
TW202237167A (zh) 2022-10-01
US20240254180A1 (en) 2024-08-01
CO2023007172A2 (es) 2023-06-20
US11939361B2 (en) 2024-03-26
CL2023001417A1 (es) 2023-12-15
WO2022109328A1 (en) 2022-05-27
EP4247403A1 (en) 2023-09-27
US20220177532A1 (en) 2022-06-09
MX2023005994A (es) 2023-08-11
IL302996A (en) 2023-07-01
JP2023545212A (ja) 2023-10-26
AU2021383828A1 (en) 2023-07-06
UY39527A (es) 2022-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7397239B2 (ja) インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物
US20200000772A1 (en) Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis
US9918997B2 (en) Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
EP3600257B1 (en) Alkaline phosphatase formulations
JP2015527357A (ja) 単一可変ドメインとカモスタットメシル酸塩（ｃｍ）とを含んでなる組成物
WO2023150500A1 (en) Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and pharmaceutical compositions thereof
JP2022513176A (ja) オキシントモジュリンペプチド類似体製剤
JP2023145581A (ja) インターロイキン－２３受容体のペプチド阻害剤の組成物
CN116669710A (zh) 白介素-23受体的肽抑制剂的组合物
WO2024163643A1 (en) Methods for preparing crystalline peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
KR20180013880A (ko) 디아세레인을 함유하는 제제 및 이를 이용하여 요산의 혈중 농도를 감소시키는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230724

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230724

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20230724

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231107

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231130

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7397239

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150