CN116669710A

CN116669710A - 白介素-23受体的肽抑制剂的组合物

Info

Publication number: CN116669710A
Application number: CN202180078212.XA
Authority: CN
Inventors: G·迪普雷托罗; D·孙; G·拉詹; G·布洛克斯; N·默滕斯; S·李; F·赖; M·马斯吉迪扎德; A·班达里; S·F·尼拉姆卡维尔; B·M·奈特; A·M·福里; D·波利多里; N·莫迪; X·程
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Protagonist Therapeutics Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Protagonist Therapeutics Inc
Priority date: 2020-11-20
Filing date: 2021-11-19
Publication date: 2023-08-29

Abstract

本发明涉及白介素‑23受体(IL‑23R)的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的组合物、对应药物组合物、用于治疗自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍的方法和/或用途。

Description

白介素-23受体的肽抑制剂的组合物

相关申请的交叉引用

本申请分别要求2020年11月20日提交的美国临时申请63/116,568和2021年11月3日提交的美国临时申请63/275,222的优先权，这些美国临时申请全文并入本文以用于所有目的。

序列表

本申请包含已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且据此全文以引用方式并入。该ASCII副本创建于2021年11月9日，命名为056365_518001WO_SL_ST25.txt，大小为1,202字节。

技术领域

本发明涉及白介素-23受体(IL-23R)的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式、对应药物组合物、用于治疗自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍的方法和/或用途。

背景技术

白介素-23(IL-23)细胞因子已经被认为在自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍(诸如多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病和炎性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)的发病机理中起关键作用。IBD的急性和慢性小鼠模型的研究揭示了IL-23R和下游效应细胞因子在疾病发病机理中的主要作用。IL-23R在各种适应性和先天性免疫细胞上表达，这些细胞可包括但不限于在肠中大量发现的Th17细胞、γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞、巨噬细胞和先天淋巴样细胞。在肠粘膜表面处，发现IL-23R的基因表达和蛋白质水平在IBD患者中升高。据信，IL-23通过促进对IL-6有响应而产生IL22、IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)的致病性CD4⁺T细胞群的发育来介导这种效应。

IL-23的产生在肠中很丰富，其中据信它在通过对T辅助1(Th1)和Th17相关细胞因子的影响，通过肠道炎症的T细胞依赖性和T细胞非依赖性途径来调节耐受性与免疫之间的平衡方面，以及在限制肠道中的调节性T细胞应答方面起关键作用，从而利于炎症。另外，已经将IL-23受体(IL-23R)中的多态性与对炎性肠病(IBD)的敏感性相关联，从而进一步确定IL-23途径在肠道稳态中的关键作用。

银屑病(PsO)，一种影响一般群体的约2％至3％的慢性皮肤病已被证实由身体的T细胞炎症应答机制介导。IL-23具有被认为是在银屑病发病机理中的关键作用因子的若干白介素中的一种，据称经由诱导白介素-17、调节T记忆细胞和激活巨噬细胞来维持慢性自身免疫性炎症。已经证实IL-23和IL-23R的表达在银屑病患者的组织中增加，并且中和IL-23的抗体在银屑病动物模型中显示出对银屑病发展的IL-23依赖性抑制。另外，IL-23抗体古塞库单抗(guselkumab)被FDA批准用于治疗人的中度至重度斑块状银屑病。

IL-23是由独特的p19亚基和与IL-12共有的p40亚基构成的异二聚体，IL-12是参与产生干扰素-γ(IFN-γ)的T辅助1(T_H1)细胞的发育的细胞因子。尽管IL-23和IL-12两者均含有p40亚基，但它们具有不同的表型特性。例如，缺乏IL-12的动物易患炎症性自身免疫性疾病，而缺乏IL-23的动物具有抗性，这可能是由于在缺乏IL-23的动物的CNS中产生IL-6、IL-17和TNF的CD4⁺T细胞的数目减少。IL-23与IL-23R结合，IL-23R是由IL-12Rβ1和IL-23R亚基构成的异二聚体受体。IL-23与IL-23R的结合激活Jak-stat信号传导分子、Jak2、Tyk2以及Stat1、Stat 3、Stat 4和Stat 5，但是Stat4激活明显较弱并且与IL-12相比，响应于IL-23形成不同的DNA结合性Stat复合物。IL-23R组成型地与Jak2缔合并且以配体依赖性方式与Stat3缔合。与主要作用于原初CD4(+)T细胞上的IL-12大不相同，IL-23优先作用于记忆CD4(+)T细胞上。

已经做出努力鉴定抑制IL-23途径的治疗部分，以用于治疗IL-23相关疾病和障碍。已经鉴定出与IL-23或IL-23R结合的多种抗体，包括优特克单抗(ustekinumab)，一种结合IL-23的p40亚基的抗体，已被批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病、活动性银屑病性关节炎、中度至重度活动性克罗恩氏病以及中度至重度活动性溃疡性结肠炎。最近，已经鉴定出与IL-23R结合并抑制IL-23与IL-23R的结合的多肽抑制剂(参见，例如美国专利申请公布US2013/0029907)。在克罗恩氏病或银屑病中用布雷奴单抗(briakinumab)(即例如也靶向共有的p40亚基)和替拉珠单抗(tildrakizumab)、古塞库单抗(guselkumab)、MEDI2070和BI-655066(即例如靶向IL-23独特的p19亚基)进行的临床试验突出了IL-23信号传导阻滞在治疗人类炎性疾病中的潜力。虽然这些发现是有希望的，但要将此类治疗剂成功递送至靶标仍然存在挑战。有效的递送可改善肠道炎症的治疗，诸如肠道疾病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和相关障碍。

本领域仍然需要开发有效的药物媒介物，诸如药物组合物，以递送治疗剂来治疗和预防IL-23和/或IL-23R的相关疾病，特别是与自身免疫性炎症相关联的那些疾病，诸如肠道中的疾病，这些疾病可包括但不限于炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(CD)、银屑病或银屑病性关节炎等。

本发明通过提供肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的药物组合物来解决这些需求，这些药物组合物：

-结合IL-23R以抑制IL-23结合、通过IL-23受体和/或IL-23途径的IL-23信号传导，用于治疗炎性疾病或障碍(即例如，可包括但不限于银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩式病等)，

-这些疾病或障碍包括但不限于前述疾病或障碍，这些疾病或障碍在程度上可以是中度至重度的并且适用于口服施用。

另外，用于对来自肠道的腔侧的IL-23R特异性靶向的药物组合物以及对应方法和/或用途可为患有肠道组织局部炎症的IBD患者提供治疗益处。

本发明旨在克服现有技术中遇到的这些和其他问题。

发明内容

一般来讲，本发明涉及白介素-23受体(IL-23R)的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式、对应药物组合物、用于治疗自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍的方法和/或用途，

本发明涉及如本文所述的组合物，这些组合物包含SEQ ID NO:1的肽：

Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)；或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式，具有以下结构：

本发明提供了一种组合物，该组合物包含：量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明涉及白介素-23受体(IL-23R)的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的组合物。

本发明提供了一种组合物，该组合物包含：量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；量为约10％至约60％(w/w)的吸收增强剂；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明提供了一种组合物，该组合物包含：内相，该内相包含：量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽和量为该组合物的约20％至约45％(w/w)的癸酸钠；外相，该外相设置在该内相上，其中该外相包含微晶纤维素。

本发明提供了一种组合物，该组合物包含：SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和50mM pH 7.4的磷酸盐缓冲水溶液。

本发明提供了一种制备片剂的方法，该方法包括以下步骤：

对混合物进行制粒，该混合物包含：

SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和癸酸钠；

向所制粒的混合物中添加：

微晶纤维素；

山梨糖醇；

崩解剂；和

亲水性二氧化硅；

以形成内相；

在该内相上压紧外相；

其中：

该外相包含硅化微晶纤维素；

在该外相上施涂底包衣；以及

在该底包衣上施涂肠溶包衣以形成该片剂。

在一些方面，制备片剂的方法包括以下步骤：

对混合物进行制粒，该混合物包含：

SEQ ID NO:1的肽；和癸酸钠；

向所制粒的混合物中添加：

微晶纤维素；

山梨糖醇；

崩解剂；和

亲水性二氧化硅；

以形成内相；

在该内相上压紧外相；

其中：

该外相包含硅化微晶纤维素；

在该外相上施涂底包衣；以及

在该底包衣上施涂肠溶包衣以形成该片剂。

本发明提供了一种用于治疗炎性疾病或障碍的产品，其中该产品通过以下步骤制备：

对混合物进行制粒，该混合物包含：SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和癸酸钠；

向所制粒的混合物中添加：

微晶纤维素；

山梨糖醇；

崩解剂；和

亲水性二氧化硅，以形成内相；

在该内相上压紧外相，其中该外相包含硅化微晶纤维素；

在该外相上施涂底包衣；以及

在该底包衣上施涂肠溶包衣以形成该产品。

本发明提供了一种治疗炎性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的组合物至如本文所述的有需要的受试者或患者。

本发明提供了一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，该方法包括向有需要的受试者或患者施用治疗有效量的组合物。

本发明提供了一种本发明的组合物在制备用于治疗炎性肠病(IBD)的药物中的用途。

本发明提供了一种治疗受试者的银屑病或银屑病性关节炎的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。

本发明提供了一种本发明的组合物在制备用于治疗银屑病或银屑病性关节炎的药物中的用途。

本发明涉及一种用于通过将SEQ ID NO:1的全身性活性肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式或其药物组合物递送至有需要的受试者或患者来治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法。

本发明涉及一种用于通过向有需要的患者口服施用治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式或其药物组合物来治疗炎性疾病或障碍的全身性抑制或药理学阻断IL-23受体、通过IL-23受体的IL-23信号传导或IL-23途径的方法。

本发明涉及一种用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式或者其药物组合物。

本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-23受体的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式或者其药物组合物。

本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-23受体的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-17A产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-17A产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-17F产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-17F产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-22产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-22产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

附图说明

图1示出了通过实施例1的过程制备的SEQ ID NO:1的肽的X-射线粉末衍射谱。

图2示出了在用4ng/mL IL-23加4ng/mL IL-1β刺激大鼠血液后，大鼠血液中白介素-17A水平相对于口服剂量的SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg至100mg/kg，p.o.)的图。

图3示出了在用20ng/mL IL-23加4ng/mL IL-1β刺激大鼠血液后，大鼠血液中白介素-17A水平相对于口服剂量的SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg至100mg/kg，p.o.)的图。

图4示出了在用100ng/mL IL-23加4ng/mL IL-1β刺激大鼠血液后，大鼠血液中白介素-17A水平相对于口服剂量的SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg至100mg/kg，p.o.)的图。

图5示出了在用4ng/mL IL-1β刺激大鼠血液后，大鼠血液中白介素-17A水平相对于口服剂量的SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg至100mg/kg，p.o.)的图。

图6示出了在给药后2小时和6小时，用IL-23刺激的大鼠血液中的白介素17A水平相对于10mg/kg口服给药的SEQ ID NO:1的肽(标记为“式(I)”)。

图7示出了原初大鼠或者皮内施用重组大鼠IL-23与口服施用媒介物或SEQ IDNO:1的肽(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg BID)或腹膜内施用抗IL-23或同种型抗体后的大鼠中皮肤白介素-17A(IL-17A)基因表达的变化。

图8示出了原初大鼠或者皮内施用重组大鼠IL-23与口服施用媒介物或SEQ IDNO:1的肽(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg BID)或腹膜内施用抗IL-23或同种型抗体后的大鼠中皮肤白介素-17F(IL-17F)基因表达的变化。

图9示出了原初大鼠或者皮内施用重组大鼠IL-23与口服施用媒介物或SEQ IDNO:1的肽(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg BID)或腹膜内施用抗IL-23或同种型抗体后的大鼠中皮肤白介素-22(IL-22)基因表达的变化。

图10示出了原初大鼠或者皮内施用重组大鼠IL-23与口服施用媒介物或SEQ IDNO:1的肽(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg b.i.d.)或腹膜内施用抗IL-23或同种型抗体后的大鼠的耳厚度的变化。

图11示出了原初大鼠体重增加或在结肠内施用TNBS与口服施用水(从第-2天至第6天)或SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天；第-2天至第6天)后的大鼠体重减轻的时间过程。

图12示出了原初大鼠或在结肠内施用TNBS与口服施用水(从第-2天至第6天)或SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天；第-2天至第6天)后大鼠的结肠重量/长度比的变化。

图13示出了原初大鼠或在结肠内施用TNBS与口服施用水或SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天；第-2天至第6天)后大鼠的结肠炎症评分的变化。

图14示出了相对于基线来自MAD队列的第1天和第10天的多个指示的时间点的IL-23诱导的IFNγ产生数据的抑制百分比(平均值±SE)。

图15示出了来自25mg MAD队列的第1天和第10天的多个指示的时间点的IL-23诱导的pSTAT3数据的抑制百分比(平均值±SEM)。

具体实施方式

I.概述

本发明涉及如本文所述的药物组合物，这些药物组合物包含SEQ ID NO:1的肽：

Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，其中化学结构如下所示：

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

SEQ ID NO:1的肽先前在PCT公开WO 2021146441和US 2021/0261622中被描述为肽#104，这些公开全文以引用方式并入本文。

本发明涉及本文所公开的药物组合物，这些药物组合物适用于治疗各种自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍的方法或用途，这些疾病和障碍可包括但不限于炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(CD)、银屑病或银屑病性关节炎等。

在该部分或任何其他部分中定义的本发明的每个方面可并入定义和限制，诸如在本申请的部分I至VI以及整个最初提交的公开、说明书和权利要求中阐述的那些。

II.定义

“一个”、“一种”(a、an或a(n))是不定冠词，当在本文中用于指一组取代基或“取代基基团”时，表示至少一个。

当涉及值时，“约”包括所述值+/-10％的所述值。例如，约50％包括45％至55％的范围，而约20摩尔当量包括18摩尔当量至22摩尔当量的范围。因此，当提及范围时，“约”是指该范围两端的每一者的所述值+/-10％的所述值。例如，约1至约3(重量/重量)的比率包括0.9至3.3的范围。然而，在质量单位的情况下，术语“约”应指加上或减去5mg。例如，约10mg的质量是指5mg至15mg的范围，并且约50mg的质量是指45mg至55mg的范围。

“吸收增强剂”(AE)是指改善或促进药物在胃肠道中的粘膜吸收的成分，诸如渗透增强剂(PE)或肠渗透增强剂。如本领域常规理解的，渗透增强剂是旨在改善生物利用度差的治疗药物的口服递送的试剂。PE能够增加药物的细胞间和/或跨细胞通道。可增加渗透的药物赋形剂已被称为“吸收改性赋形剂”(AME)。AME可用于口服组合物中，例如作为润湿剂(十二烷基硫酸钠)、抗氧化剂(例如，EDTA)和乳化剂(例如，聚乙二醇甘油酯)，并且可特别地作为PE包含在组合物中以改善生物利用度。PE可根据其如何通过细胞旁或跨细胞途径改变屏障完整性进行分类。在本公开中，术语“吸收增强剂”或AE被认为与术语“渗透增强剂”或PE同义。

“施用”是指将本发明的组合物施用给受试者。

如本文所用，“组合物”旨在涵盖一种产品，该产品包括如本文所述的指定活性产品成分(API)和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂，诸如以贯穿最初提交的公开内容所定义的特定量，该产品由特定组分(诸如如本文所述的指定量的指定成分)的组合产生。

如本文所用，“消化道组织”是指构成消化道器官的所有组织。仅例如但不限于，“消化道组织”包括口腔、食道、胃、小肠、大肠、十二指肠和肛门的组织。

“崩解剂”是指掺入组合物中以在其与液体接触时促进其崩解的药物赋形剂。例如，崩解剂是用于制备片剂的药学上可接受的试剂，该药学上可接受的试剂在与水分接触时引起片剂崩解并释放药物物质。崩解剂的示例可包括但不限于交联聚合物，包括交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)和改性淀粉羧甲淀粉钠等。

“设置在……上”是指将一个相或包衣放置在另一个相或包衣的顶部上。这种放置可符合下面的相或包衣的形状，使得相和包衣的分层不会在它们之间留下显著的间隙。

“肠溶包衣”是指用于活性成分延迟释放的任何常用的聚合物包衣。如本领域常规理解的，肠溶包衣通常是应用于口服药的聚合物屏障，该聚合物屏障防止其在胃环境中溶解或崩解。这有助于保护药物不受胃的酸性的影响，保护胃不受药物的有害作用的影响，或在胃后释放药物(通常在肠的上段中)。一些药物在胃酸的pH下是不稳定的并且需要被保护以免降解。肠溶包衣也是获得药物靶向(诸如胃耐受药物)的有效方法。这种延迟释放通常是pH依赖性的，并且允许活性成分在pH不同于胃的肠道中进一步释放。一般来讲，用于肠溶包衣的合适材料可包括但不限于脂肪酸、蜡、虫胶、塑料和植物纤维，其中此类肠溶材料可包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯醇、虫胶、玉米蛋白、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、三马来酸乙酸纤维素、膜树脂等。用于本发明的肠溶包衣的另外示例可包括但不限于基于油桐酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)(PVAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)等的酯的肠溶包衣。

“外相”是指存在于组合物的内相和外层包衣之间的核心结构的主体部分。虽然外相本身可被认为是包衣，但它通常可能比单纯的包衣厚，从而赋予组合物显著的结构/尺寸。

“助流剂”是指加入到粉末中以改善其流动性和/或润滑性的物质。助流剂的示例可包括但不限于硬脂酸镁、热解法二氧化硅、淀粉和滑石等。

“制粒的混合物”是指通过混合两种或多种试剂并将它们一起制粒成颗粒形式而制得的这两种或多种试剂的混合物。这种混合物提供了由两种或多种试剂组成的颗粒材料。例如，在本发明中，这些组合物可包括但不限于SEQ ID NO:1的肽和癸酸钠的制粒的混合物。将这种制粒的混合物制成含有SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和癸酸钠的微粒形式。

“亲水性二氧化硅”是指可用作固体产品形式的流平剂(抗结块)、吸附剂和干燥剂的药物赋形剂。其还可用于提高组合物的机械稳定性和崩解速率。亲水性二氧化硅可以是热解的，即，是指其生产通过热解法生产二氧化硅的细小微粒。热解法二氧化硅的微粒的大小可变化，其可包括但不限于诸如5nm至100nm或5nm至50nm的大小。这些微粒可以是无孔的，并且可具有但不限于50m²/g至1,000m²/g或50m²/g至600m²/g的表面积。亲水性二氧化硅的示例包括具有约200m²/g比表面积的Aerosil 200。

“内相”是指组合物的最中心部分。在本发明的各方面，内相是活性成分、本发明的SEQ ID NO:1的肽存在或可能存在的位置。

“肠渗透增强剂(IPE)”是指改善生物利用度差的组分的生物利用度的组分。用于本发明的合适的代表性IPE包括但不限于各种表面活性剂、脂肪酸、中链甘油酯、甾族洗涤剂、酰基肉碱和烷酰基胆碱、N-乙酰化α-氨基酸和N-乙酰化非α-氨基酸、以及脱乙酰壳多糖、其他粘膜粘附聚合物等。例如，用于本发明的合适的IPE可以是癸酸钠。

“关节”是指将人体中的一个骨连接到另一个骨的组织。所谓术语“关节”所涵盖的组织的示例包括但不限于：肌腱、软骨、韧带和滑膜。邻近前述组织中的任一者的滑液在本文中被认为是“关节”的一部分。

“润滑剂”是指添加到制剂中以减少摩擦的物质。用作润滑剂的化合物也可具有助流剂的性质。润滑剂的示例可包括但不限于滑石、二氧化硅和脂肪诸如植物硬脂精、硬脂酸镁或硬脂酸等。

“微晶纤维素”或“MCC”是指由精制木浆制造的药用级纤维素。MCC可以是未修饰的或化学修饰的，诸如硅化微晶纤维素(SMCC)。MCC可起到蓬松剂的作用，并且由于其有利的可压缩特性而有助于片剂形成。

“患者”或“受试者”是指活的生物体，其包括但不限于患有或易患可通过施用如本文所提供的药物组合物治疗的疾病或病症的人受试者。进一步的非限制性示例可包括但不限于人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴和其他哺乳动物等。在一些方面，患者是人。

所谓“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与本发明的组合物的其他组分或成分相容，即其对于药物用途是有用的、安全的、无毒的。根据本发明，药学上可接受的意指如在《美国药典》或其他公认的药典中所列出的被批准或可批准用于动物，并且更具体地用于人。

本发明的组合物或药物组合物可以是不同的药学上可接受的形式，包括但不限于液体组合物、片剂或基质组合物、胶囊组合物等。

当组合物是片剂组合物时，片剂可包括两个或多个不同的相，包括内相和可包含核心的外相。片剂组合物还可包括但不限于一种或多种包衣。

“硅化微晶纤维素”或“SMCC”是指共加工的微晶纤维素和二氧化硅的颗粒附聚物。适用于本发明的SMCC可包括但不限于按微晶纤维素重量计量为约0.1％至约20％的二氧化硅，其中基于平均初级粒度，二氧化硅可具有约1纳米(nm)至约100微米(μm)的粒度。例如，二氧化硅可含有约0.5％至约10％的硅化微晶纤维素，或相对于微晶纤维素按重量计约1.25％至约5％。此外，二氧化硅可具有约5nm至约40μm或约5nm至约50μm的粒度。二氧化硅可具有约10m²/g至约500m²/g、或约50m²/g至约500m²/g或约175m²/g至约350m²/g的表面积。硅化微晶纤维素可购自本领域技术人员已知的许多供应商，包括PenwestPharmaceuticals,Inc.，商标为可多种等级获得，包括例如SMCC 50、SMCC 90和HD。其他产品包括但不限于SMCC 50LD、SMCC HD90和SMCC 90LM等。

“癸酸钠”或“NaC10”是指具有分子式C₁₀H₁₉NaO₂和以下结构式的IUPAC化合物癸酸钠：

如本文所用，“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够被分离。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括水合物。

“山梨糖醇”是指糖醇D-葡萄糖醇，并且其可用作促进片剂组合物中成分黏附的粘结剂。

“底包衣”是指设置在外相上的任何数量的膜层，这些膜层可提供一种或多种益处，诸如提供平滑的片剂表面以易于吞咽组合物、适应色素沉着以帮助药片识别、提供防潮层以及提供片剂的高拉伸强度外层。此类底包衣可包括但不限于聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的接枝共聚物。提供底包衣的商业产品包括商品名为等的产品系列。底包衣可进一步被一种或多种另外的包衣覆盖。

“治疗有效量”是指可用于治疗或改善所鉴定的疾病或病症，或显示可检测的治疗或抑制效果的化合物或药物组合物的量。“治疗有效量”在其含义内进一步包括其所指代的特定药物的无毒但足够的量以提供期望的治疗效果。所需的精确量将根据因素诸如患者的一般健康状况、患者的年龄等而随受试者不同而变化。精确量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如，Lieberman，Pharmaceutical DosageForms，第1-3卷，1992年；Lloyd，The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding，1999年；Pickar，Dosage Calculations，1999年；以及Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第20版，2003年，Gennaro编辑，Lippincott,Williams&Wilkins出版社)。

“治疗”(“Treat”、“treating”和“treatment”)是指成功治疗或改善损伤、病理或病症的任何指标，包括任何客观或主观参数，诸如消除；缓解；减轻症状或使患者对损伤、病理或病症更耐受；减慢退行变性或衰退的速率；使退行性变的最终点更少地衰弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括体格检查、神经精神病学检查和/或精神评价的结果。

缩写“(w/w)”是指短语“重量对重量”或“重量比重量”，即混合物内特定物质的比例，如通过本文所公开的组合物的组分的重量或质量或重量的量相对于组合物的总重量的量测量的。因此，该数量是单位更小或无单位的，并且表示组分相对于该组合物的总重量的重量百分比量。例如，2％(w/w)溶液意指2克的溶质溶解在100克的溶液中。

在医学或药学领域中常规理解的全身施用途径是指或被定义为将药物、药物组合物或制剂或其他物质施用至循环系统中使得各种身体组织和器官暴露于药物、制剂或其他物质的途径。如本领域常规理解的，施用可经口腔服用(其中药物或口服制剂通过口服用，并经由胃肠道吸收)、经由肠内施用(药物吸收也通过胃肠道发生)或肠胃外施用(通常注射、输注或植入等进行。

当涉及本发明时，“全身性活性”肽药物疗法通常是指通过包含肽活性成分的药物组合物的方式进行的治疗，其中所述肽抵抗立即代谢和/或排泄，导致其暴露于各种身体组织和器官，诸如心血管、呼吸、胃肠、神经或免疫系统。

本发明中的全身药物活性还指使用通过血流行进、到达并影响各种身体组织和器官中的细胞的物质进行治疗。全身活性药物被转运到它们的作用位点并在整个身体中发挥作用以攻击引起炎性疾病的生理过程。

生物利用度是指活性部分(药物或代谢物)进入全身循环从而进入作用位点的程度和速率。药物的生物利用度受到剂型性质的影响，这部分取决于其设计和制造。

III.药物组合物

一般来讲，本发明涉及白介素-23受体(IL-23R)的肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的组合物、对应药物组合物、用于治疗如本文所述的自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍的方法和/或用途。

在一个方面，本发明提供了SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的组合物。

在另一个方面，本发明的组合物涉及SEQ ID NO:1的肽，其被定义为：

Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂，其中*Pen-Pen*形成二硫键，并具有如下所示的化学结构：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以任何形式存在，诸如药学上可接受的盐、水合物或其他溶剂化物。在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以结晶形式、无定形形式或半结晶形式提供。

在组合物的一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式是盐形式。在组合物的一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式是乙酸盐。在组合物的另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式是双乙酸盐。在组合物的另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的乙酸盐形式是无定形形式。在组合物的另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的乙酸盐形式是乙酸盐。在组合物的另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的乙酸盐形式是双乙酸盐。在又一个方面，本发明的组合物的乙酸盐是无定形形式。在组合物的另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式是溶剂化物形式。在组合物的另一个方面，SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式是乙酸盐溶剂化物。

本发明涉及可以是液体或固体组合物的组合物。

本发明的组合物可通过根据实现预期目的或药物功效的治疗施用的任何方式施用给受试者或患者。示例包括通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、局部、口腔或眼等途径施用。在一些方面，本发明的组合物的施用适于口服施用。在一些其他方面，组合物的施用是静脉内施用。

在另一个方面，本发明提供了一种组合物，该组合物包含：量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本发明提供了一种组合物，该组合物包含：量为该组合物的约0.1％至约20％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式具有以下结构：

在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽具有以下结构：

在另一个方面，本发明提供了一种组合物，该组合物包含：SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和50mM pH 7.4的磷酸盐缓冲水溶液。

在另一个方面，本发明提供了组合物，该组合物包含：SEQ ID NO:1的肽；和50mMpH 7.4的磷酸盐缓冲水溶液。

在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以组合物的约0.1％至约15％(w/w)的任何量存在。例如，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以组合物的约0.5％至约15％(w/w)、或约1％至约10％、或约0.5％至约5％、或约0.5％至约3％、或约1％至约3％、或约1.5％至约2.5％、或约1.5％至约2.0％(w/w)的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以约1％至约5％(w/w)的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以约1.8％(w/w)的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以约7.1％(w/w)的量存在。在另一个方面，SEQID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以约10.7％(w/w)的量存在。

在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽可以组合物的0.1至15％(w/w)的任何量存在。例如，SEQ ID NO:1的肽可以组合物的0.5％至15％(w/w)、或1％至10％、或0.5％至5％、或0.5％至3％、或1％至3％、或1.5％至2.5％、或1.5％至2.0％(w/w)的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽可以1％至5％(w/w)的量存在。例如，SEQ ID NO:1的肽可以包括组合物的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或约15％(w/w)以及介于其间的任何分数量的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽可以约1.8％(w/w)的量存在。

在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以任何绝对量存在。例如，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以1mg至1000mg、或1至500mg、或1至100mg、或10至50mg、或20至30mg的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以10mg至50mg的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以20mg至40mg的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以20mg至30mg的量存在。在又一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg、100mg、300mg或1000mg的量存在，包括介于其间的任何量及其分数。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可以约25mg的量存在。

在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式可为约1mg至约1000mg、或约1mg至约500mg、或约1mg至约100mg、或约10mg至约50mg、或约20mg至约30mg的量存在。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量可为约1mg至约1000mg。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量可为约10mg至约300mg。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量为约25mg至约150mg。在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量可为约25mg至约100mg。在另一个方面，SEQ IDNO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量可为约25mg。在一些方面，SEQ IDNO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量为约100mg。在另一个方面，SEQ IDNO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的量可为约150mg。

一般来讲，可将本发明的药物组合物制成不同的剂型，这些剂型使用药物和制剂领域中已知的常规材料和技术制备，这些常规材料和技术可包括但不限于技术诸如混合、共混等以及如贯穿本公开内容所阐述的。此外，用于形成剂型的药物组合物还可包括但不限于合适的佐剂、载体、赋形剂或稳定剂等，并且可以是固体或液体形式，诸如固体或液体剂型，这些剂型可包括但不限于片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液等。根据本发明，固体单位剂型可以是本领域已知的其他常规类型。

此外，适用于本发明的是溶液，其可以是但不限于诸如水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液，并且二醇诸如丙二醇或聚乙二醇、缓冲溶液等是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。在普通的存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。

本发明的组合物可包括多种其他药学上可接受的组分或赋形剂，诸如包括但不限于助流剂、润滑剂、崩解剂、粘结剂、干燥剂、填充剂和其他组分或赋形剂等。这些组分在本文中进行了描述。

根据本发明，本文所述的组合物可包括适用于本发明的任何量的至少一种填充剂。在一些方面，本发明的组合物可包含但不限于α纤维素、β纤维素、γ纤维素、淀粉、改性淀粉、山梨糖醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、磷酸氢钙、磷酸钙或碳酸钙等中的一者或多者。

用于本发明的组合物的代表性填充剂可包括但不限于淀粉、乳糖醇、乳糖、无机钙盐、微晶纤维素、蔗糖、它们的组合等。用于本发明的组合物的另外的填充剂或稀释剂可包括但不限于本领域常规已知的填充剂或稀释剂，即通常用于药物化合物制剂的填充剂或稀释剂。根据本发明使用的此类填充剂或稀释剂的示例可包括但不限于糖诸如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉和碳水化合物衍生物、多糖(包括葡聚糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精、碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素、它们的组合等。在一些方面，适用于本发明的此类填充剂或稀释剂可包括但不限于乳糖、微晶纤维素、它们的组合等。几种类型的微晶纤维素可适用于本文所述的组合物中，例如微晶纤维素可选自但不限于或类型：PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301等，以及其他类型的微晶纤维，诸如硅化微晶纤维素。在一个方面，适用于本发明的填充剂可包括微晶纤维素(AVICEL PH102)。在另一个方面，适用于本发明的填充剂可包括微晶纤维素(AVICEL PH101)。

在一些方面，用于本发明的填充剂可以组合物的约1％至约99％(w/w)、或本文所述的组合物的约1％至约50％、或约1％至约25％、或约1％至约20％、或约1％至约10％、或2％至约8％、或约3％至约5％(w/w)的量存在。

此外，在另一个方面，用于本发明的填充剂可以组合物的1至99％(w/w)、或如本说明书中所定义的组合物的1％至50％、或1％至25％、或1％至20％、或1％至10％、或2％至8％、或3％至5％(w/w)的量存在。此外，这种填充剂还可以组合物的约1％(w/w)、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约10％(w/w)的量存在，该量可包括但不限于介于所定义的那些量之间的任何分数量。

在一些方面，组合物可进一步包括微晶纤维素。在一些方面，组合物可进一步包括但不限于硅化微晶纤维素。在一些方面，组合物可进一步包括α纤维素、β纤维素、γ纤维素、淀粉、改性淀粉、山梨糖醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、磷酸氢钙、磷酸钙或碳酸钙等中的一者或多者。在一些方面，组合物可进一步包括甘露醇。在一些方面，组合物可进一步包括山梨糖醇。

在一些方面，微晶纤维素可以组合物的约1％至约25％(w/w)的量存在。在一些方面，微晶纤维素可以组合物的约1％至约25％(w/w)的量存在于组合物的内相中。在一些方面，微晶纤维素可以组合物的约1％至约10％(w/w)的量存在于组合物的内相中。在一些方面，微晶纤维素可以组合物的约21.3％(w/w)的量存在于组合物的内相中。在一些方面，微晶纤维素可以组合物的约3.9％(w/w)的量存在于组合物的内相中。

在一些方面，组合物可进一步包含硅化微晶纤维素。在一些方面，硅化微晶纤维素可以是但不限于SMCC 50、SMCC 50LD、SMCC 90、SMCC HD90或SMCC 90LM等。在一些方面，硅化微晶纤维素可以是但不限于SMCC 50、SMCC 50LD、SMCC 90、SMCC HD90或SMCC 90LM。不受理论的约束，据信硅化微晶纤维素保护肠溶包衣免受存在于内相中的癸酸钠的过早侵蚀。硅化微晶纤维素可以用于本发明的任何合适的量存在。例如，SMCC可以组合物的约1％至约99％(w/w)、或组合物的约10％至约50％、或约25％至约60％、或约20％至约50％、或约25％至约45％、或约30％至约40％、或约35％至约37％(w/w)的量存在。SMCC可以组合物的约30％(w/w)或高于组合物的31％、32％、33％、34％、35％、36％、36.1％、36.2％、36.3％、36.4％、36.5％、36.6％、36.7％、36.8％、36.9％、37％、38％、39％或约40％(w/w)的量存在。在一些方面，硅化微晶纤维素的量可为组合物的约25至约60％(w/w)。

组合物还可包括粘结剂。用于本发明的组合物的粘结剂包括通常用于药物制剂的粘结剂。用于本发明的粘结剂的示例包括但不限于纤维素衍生物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、多糖(包括阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶、藻酸盐和淀粉)、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性玉米淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、它们的组合等。

在一些方面，本发明的组合物可包括山梨糖醇。例如，对于在本发明中的使用，山梨糖醇可以组合物的约1％至约99％(w/w)、或组合物的约1％至约50％、或约1％至约25％、或约5％至约25％、或约5％至约20％、或约5％至约15％、或约8％至约12％(w/w)的量存在。在一些方面，组合物还包括量为该组合物的约5％至约15％(w/w)的山梨糖醇。

在一些方面，对于在本发明中的使用，山梨糖醇可以组合物的1％至99％(w/w)、或组合物的1％至50％、或1％至25％、或5％至25％、或5％至20％、或5％至15％、或8％至12％(w/w)的量存在。在另一个方面，山梨糖醇可以组合物的约5％(w/w)或组合物的6％、7％、8％、9％、10％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11％、12％、13％、14％或约15％(w/w)的量存在。在一些方面，组合物还包括量为该组合物的5％至15％(w/w)的山梨糖醇。在一些方面，组合物还包括量为该组合物的约10.7％(w/w)的山梨糖醇。

在一些方面，助流剂可包括但不限于硬脂酸镁。助流剂可以组合物的0.1％至10％(w/w)、或组合物的0.1％至5％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％(w/w)的量存在。在一些方面，助流剂可以组合物的0.1％至0.5％(w/w)的量存在。助流剂还可以组合物的约0.10％(w/w)或组合物的0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％或约0.30％(w/w)的量存在。在一些方面，助流剂可以约0.25％(w/w)的量存在。在一些方面，助流剂可以约0.5％(w/w)的量存在。在一些方面，助流剂是量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在其他方面，当组合物是片剂组合物时，该组合物可包括但不限于两相结构，其中外相包括微晶纤维素，并且内相包括SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在一些方面，本发明的组合物可不包括或可排除使用吸收增强剂，这取决于其预期递送或用途和/或用于治疗如本发明中所定义的具体适应症。

在其他方面，当与吸收增强剂(诸如肠渗透增强剂)联合施用时，本发明的合适组合物可表现出改善的生物利用度。

在一些方面，本发明的组合物可包括吸收或渗透增强剂。当存在时，吸收或渗透增强剂可以是但不限于以下形式：两性离子、阳离子、阴离子或非离子。在一个方面，吸收或渗透增强剂是肠渗透或吸收增强剂。在一些方面，吸收增强剂可选自但不限于中链饱和脂肪酸，诸如癸酸酯、辛酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯或硬脂酸酯，包括盐形式，诸如癸酸钠、辛酸钠、肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠或硬脂酸钠)等。

其他吸收或渗透增强剂可包括但不限于柠檬酸或柠檬酸盐诸如柠檬酸钠、酒石酸或酒石酸盐、水杨酸或其衍生物、或水杨酸盐、脂肪酸酰化氨基酸、烷基糖、C8-o烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单十二酸酯、蔗糖单十三酸酯、蔗糖单十四酸酯、椰子葡糖苷、环糊精、烷酰基肉碱诸如月桂酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱或棕榈酰基肉碱、月桂酰基肉碱氯化物、肉豆蔻酰基肉碱氯化物或棕榈酰基肉碱氯化物、脂肪酸酰化氨基酸，包括但不限于月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬酰胺钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酰胺、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰蛋氨酸钠、N-十二酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰丙酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸蛋氨酸钠、N-癸酰基-L蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸丙酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰肌氨酸钠、N-癸亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠(例如，Amisoft HS-1 1P)、肉豆蔻酰谷氨酸钠(例如，Amisoft MS-1 1)、月桂酰谷氨酸钠(例如，Amisoft LS-1 1)、椰油酰谷氨酸钠(例如，Amisoft CS-1 1)、椰油酰甘氨酸钠(例如，Am lite GCS-1 1)、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬酰胺钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酰胺钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰丙酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯基丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L色氨酸、癸酸酪酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰肌氨酸钠和任何前述化合物的药学上可接受的盐；或烷酰基肌氨酸盐(例如，月桂酰肌氨酸盐，诸如月桂酰肌氨酸钠)或用C₈-C₂₀链烷酸酰化的20种标准蛋白原α-氨基酸中的一者)、烷基糖(例如，C₁-C₂₀烷基糖，诸如Multitrope^TM1620-LQ-(MV)；或正辛基-β-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单-十二酸酯、蔗糖单十三酸酯、蔗糖单-十四酸酯、椰油基-葡糖苷、烷基糖、环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸酯、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、也称为“SNAC”)、钙螯合化合物(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、聚氧乙基蓖麻油(也称为“Kolliphor EL”；或CAS号61791-12-6)、脱乙酰壳多糖、N,N,N-三甲基脱乙酰壳多糖、苯扎氯铵、贝司他丁或烷醇(例如，乙醇、癸醇)、辛酰己酰聚氧甘油酯(诸如辛酰己酰聚氧-8甘油酯；以商品名或MC8-2获得)、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C-2o烷基胺、C₈-C₂₀烯基胺(例如，油胺)、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、胆酸(或胆酸盐，例如，胆酸钠)、脱氧胆酸钠(例如，脱氧胆酸钠)、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠(SDS)、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂醇醚硫酸钠、N-月桂酰肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、肉豆蔻基三甲基氯化铵、十二烷基吡啶鎓氯化物或癸基二甲基氨丙磺酸酯等。

在一些方面，吸收或渗透增强剂可包括但不限于癸酸钠、辛酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、沙波立沙钠(SNAC)、聚乙二醇(PEG)改性的癸酸和辛酸的中链脂肪酸甘油三酯(诸如可从Gattefosse,USA获得的)、蔗糖月桂酸酯或月桂酰基-L-肉碱(LC，诸如可从Enteris BioPharma,NJ,USA获得的)等。在一些方面，吸收增强剂是癸酸钠、辛酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、沙波立沙钠(SNAC)、聚乙二醇(PEG)修饰的癸酸和辛酸的中链脂肪酸甘油三酯、蔗糖月桂酸酯或月桂酰基-L-肉碱(LC)。在一些方面，吸收或渗透增强剂可以是聚乙二醇(PEG)修饰的癸酸和辛酸的中链脂肪酸甘油三酯。

在另一个方面，本发明涉及一种组合物，该组合物包含：量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；量为约10％至约60％(w/w)的吸收或渗透增强剂；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本发明涉及一种组合物，该组合物包含：量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；吸收增强剂；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在其他方面，所用的吸收或渗透增强剂可以是沙波立沙钠。在一些方面，所用的吸收或渗透增强剂可包括但不限于聚乙二醇(PEG)修饰的癸酸和辛酸的中链脂肪酸甘油三酯等。

在一些方面，用于本发明的组合物中的吸收或渗透增强剂可以是但不限于癸酸钠。

在另一个方面，本发明提供了组合物，这些组合物包含：量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式、量为该组合物的约20％至约45％(w/w)的癸酸钠，以及微晶纤维素。

在另一个方面，本发明提供了组合物，这些组合物包含：量为该组合物的0.1％至15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或其药学上可接受的盐、量为该组合物的20％至45％(w/w)的癸酸钠，以及微晶纤维素。

在一些方面，癸酸钠可以组合物的约1％至约99％(w/w)、或组合物的约5％至约50％(w/w)、或约10％至约50％(w/w)、或约20％至约50％(w/w)、或约30％至约50％(w/w)、或约30％至约40％(w/w)、或约32％至约38％(w/w)、或约35％至约36％(w/w)的量存在于该组合物中。在一些方面，癸酸钠以约30％至约40％(w/w)的量存在。

在一些方面，癸酸钠可以组合物的1％至99％(w/w)、或组合物的5％至50％(w/w)、或10％至50％(w/w)、或20％至50％(w/w)、或30％至50％(w/w)、或30％至40％(w/w)、或32％至38％(w/w)、或35％至36％(w/w)的量存在于该组合物中。在一些方面，癸酸钠以30％至40％(w/w)的量存在。例如，癸酸钠可以组合物的约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％(w/w)的量存在，包括介于其间的任何分数量。在一些方面，癸酸钠可以约32％至约38％(w/w)的量存在。在一些方面，癸酸钠可以约35.7％(w/w)的量存在。

在一个方面，对于在本发明的组合物中的使用，癸酸钠可具有至少98％、98.2％、98.4％。98.6％、98.8％、99.0％、99.5％或至少99.9％的纯度。不受任何理论束缚，与较低工业级癸酸钠(诸如90％或95％纯癸酸钠)相比，较高纯度的癸酸钠可提供改善的生物利用度。在一些方面，用于本发明的癸酸钠具有至少98％的纯度。

在另一个方面，为了用于本发明，癸酸钠可具有约10nm至约150微米的平均粒度。在一些方面，适用于本发明的癸酸钠微粒可具有约1微米至约150微米的平均直径。在一些方面，此类癸酸钠微粒可具有约50微米至约150微米的平均直径。在其他方面，癸酸钠微粒可具有约10nm至约5微米的平均直径。在一些方面，癸酸钠微粒可具有约50nm至约1微米的平均直径。在一些方面，癸酸钠微粒可具有约100nm至约800nm的平均直径。

在一些方面，癸酸钠可以各种粒度提供。在一些方面，癸酸钠微粒可具有10nm至150微米的平均直径。在一些方面，癸酸钠微粒可具有1微米至150微米的平均直径。在一些方面，癸酸钠微粒可具有50微米至150微米的平均直径。在其他方面，癸酸钠微粒可具有10nm至5微米的平均直径。在一些方面，癸酸钠微粒可具有50nm至1微米的平均直径。在一些方面，癸酸钠微粒可具有100nm至约800nm的平均直径。

在另一个方面，癸酸钠可以适合用于本发明的组合物中的任何形式存在。在一些方面，癸酸钠可以是结晶形式、无定形形式或半结晶形式。在一些方面，使用结晶癸酸钠可提高SEQ ID NO:1的肽的生物利用度。在一些方面，使用无定形癸酸钠可提高SEQ ID NO:1的肽的生物利用度。在一些方面，使用半结晶癸酸钠可提高SEQ ID NO:1的肽的生物利用度。

在一些方面，使用结晶癸酸钠可提高SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的生物利用度。在一些方面，使用无定形癸酸钠可提高SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的生物利用度。在一些方面，使用半结晶癸酸钠可提高SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的生物利用度。

在另一个方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和癸酸钠可以如本说明书中所定义的任何合适的形式组合用于本发明中或适用于本发明。在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和癸酸钠可形成混合物或制粒的混合物。

在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和癸酸钠形成混合物或制粒的混合物。

在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和癸酸钠形成混合物。

在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和癸酸钠形成制粒的混合物。在一些方面，SEQ ID NO:1的肽和癸酸钠可以是制粒的混合物。

因此，可将SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和癸酸钠混合以形成制粒的混合物。制粒的混合物可由具有适用于本发明的组合物的任何平均直径的微粒形成。例如，制粒的混合物的微粒可具有约100nm至约5微米的平均直径。微粒也可具有约1微米至约150微米的平均直径。在一些方面，本发明的组合物的制粒的混合物的微粒可具有约200纳米至约1微米的平均直径。

在一些方面，可将SEQ ID NO:1的肽和癸酸钠混合以形成制粒的混合物。在一些方面，SEQ ID NO:1的肽和癸酸钠形成制粒的混合物。在一些方面，制粒的混合物的微粒可具有100nm至5微米的平均直径。微粒还可具有1微米至150微米的平均直径。在一些方面，制粒的混合物的微粒可具有200纳米至1微米的平均直径。

在其他方面，当组合物为片剂组合物时，这些组合物可包括但不限于两相结构，其中外相包括微晶纤维素，该微晶纤维素可充当位于内相中的癸酸钠和可确保适当肠递送的肠溶包衣之间的保护屏障。

在另一个方面，内相可包括：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠。

在另一个方面，内相可包括：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽；和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠。

在一些方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含：内相，该内相包含量为该组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式，和量为该组合物的约20％至约45％(w/w)的癸酸钠；和外相，该外相设置在该内相上，其中该外相包含微晶纤维素。

在一些方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含：内相，该内相包含量为该组合物的约0.1％至约10％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式，和量为该组合物的约20％至约45％(w/w)的癸酸钠；和外相，该外相设置在该内相上，其中该外相包含微晶纤维素。

在一些方面，本发明提供一种组合物，该组合物包含：内相，该内相包含量为该组合物的约0.1％至约10％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽，和量为该组合物的约20％至约45％(w/w)的癸酸钠；和外相，该外相设置在该内相上，其中该外相包含微晶纤维素。

内相可包括多种其他药学上可接受的组分或赋形剂，诸如包括但不限于助流剂、润滑剂、崩解剂、粘结剂、干燥剂、填充剂和其他组分或赋形剂等。

适用于本发明的代表性崩解剂可包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧甲淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预先胶凝化淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶(如结冷胶)、低取代的羟丙基纤维素或它们的混合物等。在一些方面，适用于本发明的崩解剂可包括但不限于交联羧甲基纤维素钠。此类崩解剂可以本发明的组合物的约1％至约99％(w/w)、或组合物的约1％至50％、或约1％至约25％、或约1％至约20％、或约1％至约10％、或约2％至约8％、或约4％至约6％(w/w)的量存在。适用于本发明的崩解剂还可以组合物的约1％(w/w)、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约10％(w/w)的量存在，该量包括但不限于介于其间的任何分数量。在一些方面，崩解剂可以本发明的组合物的约1％至约10％(w/w)的量存在。

在一些方面，崩解剂可以组合物的1％至99％(w/w)、或组合物的1％至50％、或1％至25％、或1％至20％、或1％至10％、或2％至8％、或4％至6％(w/w)的量存在。用于本发明的崩解剂还可以组合物的约1％(w/w)、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约10％(w/w)的量存在，该量包括但不限于介于其间的任何分数量。在一些方面，崩解剂可以组合物的1％至10％(w/w)的量存在于组合物的内相中。在一些方面，崩解剂可以本发明的组合物的约5％(w/w)的量存在于组合物的内相中。

在另一个方面，为了本发明的目的，本发明的组合物还可包括但不限于任何量的亲水性二氧化硅。特别地，亲水性二氧化硅示例为Aerosil200，其具有约200m²/g的比表面积。亲水性二氧化硅的另选物可包括但不限于滑石、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、碳酸钙、碳酸镁、二氧化硅、沉淀二氧化硅、铝硅酸钠、它们的组合等。

在一些方面，本发明的组合物可进一步包含亲水性二氧化硅。在一个方面，亲水性二氧化硅可以组合物的约0.1％至约10％(w/w)、或本发明的组合物的约0.1％至约5％、或约0.1％至约2％、或约0.1％至约1.5％、或约0.1％至约1％、或约0.3％至约0.7％(w/w)的量存在于本发明的组合物中。在另一个方面，本发明的组合物可进一步包含量为该组合物的约0.1％至约1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。在另一个方面，本发明的组合物可进一步包含量为该组合物的约1.0％(w/w)的亲水性二氧化硅。

在一个方面，亲水性二氧化硅可以组合物的0.1％至10％(w/w)、或本发明的组合物的0.1％至5％、或0.1％至2％、或0.1％至1.5％、或0.1％至1％、或0.3％至0.7％(w/w)的量存在于本发明的组合物中。例如，在本发明中使用的亲水性二氧化硅可以组合物的约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％或1.5％(w/w)的量存在，包括如所定义的介于其间的任何分数量。在另一个方面，本发明的组合物可进一步包含量为该组合物的0.1％至1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。在其他方面，本发明的组合物可进一步包含量为该组合物的约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。

在一些方面，该组合物可在内相中进一步包含亲水性二氧化硅。在一些方面，该组合物可进一步包含量为该组合物的约0.1％至约1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。在一些方面，该组合物可进一步包含量为该组合物的约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。

内相可包括但不限于用于根据本发明测定的组合物中的至少一种有效治疗量的崩解剂。适用于本发明的代表性崩解剂包括但不限于淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐和树胶以及交联淀粉、纤维素和聚合物、它们的组合等。适用于本发明的另外的代表性崩解剂可包括但不限于微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、藻酸钠、交聚维酮、纤维素、琼脂和相关树胶、羧甲淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲淀粉钠、Veegum HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素、藻酸、瓜尔胶、它们的组合等。

在一些方面，崩解剂可以本发明的组合物的约1％至约10％(w/w)的量存在于内相中。在一些方面，崩解剂可以本发明的组合物的约5.0％(w/w)的量存在于内相中。

在另一个方面，本发明的组合物的内相可进一步包含以下项中的至少一者：量为该组合物的约1％至约10％(w/w)的崩解剂；量为该组合物的约1％至约10％(w/w)的微晶纤维素；量为该组合物的约0.1％至约1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；或量为该组合物的约5％至约15％(w/w)的山梨糖醇。

在又一个方面，该组合物的内相可进一步包含：量为该组合物的约1％至约10％(w/w)的崩解剂；量为该组合物的约1％至约10％(w/w)的微晶纤维素；量为该组合物的约0.1％至约1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；量为该组合物的约5％至约15％(w/w)的山梨糖醇。

在另一个方面，本发明的组合物的内相可进一步包含以下项中的至少一者：量为该组合物的1％至10％(w/w)的崩解剂；量为该组合物的1％至10％(w/w)的微晶纤维素；量为该组合物的0.1％至1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；或量为该组合物的5％至15％(w/w)的山梨糖醇。

在又一个方面，该组合物的内相可进一步包含：量为该组合物的1％至10％(w/w)的崩解剂；量为该组合物的1％至10％(w/w)的微晶纤维素；量为该组合物的0.1％至1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为该组合物的5％至15％(w/w)的山梨糖醇。

在一些方面，本发明的组合物的内相可进一步包含以下项中的至少一者：量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；和量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。

在一些方面，该组合物的内相可进一步包含：量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；和量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。

在一些方面，该组合物的内相可进一步包含：

量为约3.9％(w/w)的Avicel PH101；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200。

外相的微晶纤维素可包括本领域已知的任何微晶纤维素。在一些方面，外相的微晶纤维素可包含硅化微晶纤维素(SMCC)。在一些方面，硅化微晶纤维素可包括但不限于SMCC 50、SMCC 50LD、SMCC 90、SMCC HD90或SMCC 90LM等。

在一些方面，为了用于本发明，外相的微晶纤维素可以是硅化微晶纤维素(SMCC)并且可具有任何粒度(即，如适用于本发明的)。在一些方面，外相包括量为该组合物的约25％至约45％(w/w)的硅化微晶纤维素。在一些方面，外相包括量为该组合物的约27.7％(w/w)的硅化微晶纤维素。在一些方面，外相包括量为该组合物的约31.0％(w/w)的硅化微晶纤维素。在一些方面，外相包括量为该组合物的约59.6％(w/w)的硅化微晶纤维素。

在一些方面，外相包括量为该组合物的25％至45％(w/w)的硅化微晶纤维素。在一些方面，外相包括量为该组合物的约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素。

外相可包括多种其他药物赋形剂或组分，其可包括但不限于助流剂、崩解剂、粘结剂、干燥剂、填充剂和其他组分等。对于在本发明中的使用，崩解剂可以组合物的0.1％至10％(w/w)、或组合物的0.1％至5％、或0.1％至2％、或0.1％至1.5％、或0.1％至1％、或0.1％至0.4％(w/w)的量存在于组合物中。例如，亲水性二氧化硅可以组合物的约0.1％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.75％、0.8％、0.9％、1.0％或1.5％(w/w)的量存在，包括如本文所定义的介于其间的任何分数量。在一些方面，外相可进一步包含崩解剂。在一些方面，外相可进一步包含量为该组合物的0.1％至1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。在一些方面，外相可进一步包含量为该组合物的约0.25％(w/w)的崩解剂。

在本发明中，外相可包括用于本文所述组合物的任何合适的量的助流剂。用于本发明的合适的助流剂的示例可包括但不限于碳酸镁、月桂基硫酸镁、硅酸钙、滑石、热解法二氧化硅、它们的组合等。其他有用的合适的助流剂可包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、苯甲酸钠、胶体二氧化硅、氧化镁、微晶纤维素、淀粉、矿物油、蜡、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、乙酸钠、氯化钠、它们的组合等。

根据本发明，外相可包括任何合适的量的至少一种崩解剂。在一个方面，崩解剂可包括交联羧甲基纤维素钠。对于在本发明中的使用，崩解剂可以组合物的约0.1％至约10％(w/w)、或组合物的约0.1％至约5％、或约0.1％至约2％、或约0.1％至约1.5％、或约0.1％至约1％、或约0.1％至约0.4％(w/w)的量存在于组合物中。在另一个方面，合适的崩解剂可以是但不限于以组合物的约1％(w/w)、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约10％(w/w)的量存在，包括如本发明中所定义的介于其间的任何分数量。在本发明的另一个方面，崩解剂可以但不限于以组合物的约1％至约10％(w/w)的量存在于组合物的外相中。在其他方面，崩解剂可以组合物的约5.0％(w/w)的量存在于组合物的外相中。

在另一个方面，外相还可包括根据本发明的任何量的亲水性二氧化硅。亲水性二氧化硅示例为Aerosil 200，其具有约200m²/g的比表面积。用于本发明的亲水性二氧化硅的合适的另选物包括但不限于滑石、亚铁氰化钠、亚铁氰化钾、碳酸钙、碳酸镁、二氧化硅、沉淀二氧化硅、铝硅酸钠以及它们的组合等。亲水性二氧化硅可以组合物的约0.1％至10％(w/w)、或组合物的约0.1％至5％、或约0.1％至2％、或约0.1％至1.5％、或约0.1％至1％、或约0.3％至0.7％(w/w)的量存在于组合物中。例如，亲水性二氧化硅可以组合物的约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％或1.5％(w/w)的量存在，包括介于其间的任何分数量。

在一些方面，本文公开的组合物的外相可进一步包含以下项中的至少一者：按组合物的重量计量为约0.1％至约0.5％的助流剂、按组合物的重量计量为约1％至约10％的崩解剂或按组合物的重量计量为约0.1％至约1.5％的亲水性二氧化硅。

在一些方面，该组合物的外相可进一步包括：按组合物的重量计量为约0.1％至约0.5％的助流剂；按组合物的重量计量为约1％至约10％的崩解剂；和按组合物的重量计量为约0.1％至约1.5％的亲水性二氧化硅。

在一些方面，本文公开的组合物的外相可进一步包含以下项中的至少一者：按组合物的重量计量为0.1％至0.5％的助流剂、按组合物的重量计量为1％至10％的崩解剂或按组合物的重量计量为0.1％至1.5％的亲水性二氧化硅。

在一些方面，该组合物的外相可进一步包括：按组合物的重量计量为0.1％至0.5％的助流剂；按组合物的重量计量为1％至10％的崩解剂；和按组合物的重量计量为0.1％至1.5％的亲水性二氧化硅。

在一些方面，本文所公开的组合物的外相可进一步包含以下项中的至少一者：量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的助流剂。

在一些方面，组合物的外相包含：量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的助流剂。

在一些方面，组合物的外相可包括：量为约36.6％(w/w)的SMCC HD90；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，本发明的组合物可以是剂型，该剂型可以是但不限于片剂或胶囊剂型。在一些方面，该组合物可以是片剂或胶囊组合物。在一些方面，该组合物可以是片剂组合物。在一些方面，诸如片剂组合物可包含单位剂量大小的量，这些量可包括但不限于约25mg至约2000mg、约500mg至约2000mg的量。根据本发明，本发明的组合物可以是任何合适的大小，诸如但不限于片剂或胶囊，剂量或量为25毫克(mg)、50mg、75mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg或2000mg等。在一个方面，本发明的组合物可分别为25mg、50mg、100mg或1400mg片剂，该片剂可被施用，但不限于每日一次或两次或者根据医学需要确定。在一些方面，该组合物可以是约500mg至约2000mg的单位剂量大小。在一些方面，该组合物可以是约1400mg的单位剂量大小。

在一些方面，诸如片剂组合物可包含500mg至约2000mg的单位剂量大小。根据本发明，这些片剂组合物可以是任何合适的大小，诸如但不限于25mg、50mg、75mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg或2000mg片剂。在一些方面，该组合物是1400mg组合物。

由本发明的组合物形成的片剂可单次施用或多次施用来施用，这取决于患者所需和耐受的剂量和频率，其中这种片剂含有足够数量或量的活性剂以有效治疗特定的疾病状态。因此，在一个方面，本发明涉及用于口服施用SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的组合物，该组合物可以每日每kg体重约0.05mg至约30mg的每日量服用。在一些方面，剂量可为每天每kg体重约0.1mg至约20mg。在一些方面，剂量可为每天每kg体重约0.1mg至约5mg。在另一个方面，剂量可为每天每kg体重约0.1mg至约1mg。

在一些方面，本发明涉及用于口服施用SEQ ID NO:1的肽的组合物，该组合物可以每日每kg体重0.05mg至30mg的每日量服用。在一些方面，剂量可为每天每kg体重0.1mg至20mg。在另一个方面，剂量可为每天每kg体重0.1mg至5mg。在另一个方面，剂量可为每天每kg体重0.1mg至1mg。

在一些方面，本发明提供了组合物，该组合物包括内相，该内相包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠；和外相，该外相包含量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90。

在一些方面，本发明提供了包括组合物，该组合物包括内相，该内相包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠；和外相，该外相包含量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90。

在一些方面，该组合物可包括：

内相，该内相包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；和量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和

外相，该外相设置在核心上，该外相包含：量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的助流剂。

在一些方面，该组合物可包括：

内相，该内相包含：量为约7.1％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；和

外相，该外相包含量为约31.0％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，该组合物可包括：

内相，该内相包含：量为约10.7％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和

外相，该外相包含量为约27.7％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，该组合物可包括：

内相，该内相包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的Avicel PH101；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；和

外相，该外相包含量为约36.6％(w/w)的SMCC HD90；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的Aerosil200；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；

在一些方面，组合物的内相可包含量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠；并且外相包含量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90。

本发明的组合物还可使用但不限于硅化微晶纤维素，该硅化微晶纤维素可通过有效减少癸酸钠和肠溶包衣之间的接触而赋予组合物特别的稳定性，从而保持肠溶包衣的完整性以用于适当的肠递送。此外，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的生物利用度可通过使用吸收增强剂(例如，渗透增强剂，诸如癸酸钠)来证明改善的生物利用度。特别地，纯度大于98％的癸酸钠可改善生物利用度。生物利用度还可通过使用特定大小的癸酸钠微粒以及癸酸钠源的结晶度来改善。

在一些方面，内相可包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；和量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；并且外相包含：量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的助流剂。

在一些方面，该组合物可包括：

内相，该内相包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和

外相，该外相包含量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，内相可包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的Avicel PH101；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；并且外相包含：量为约36.6％(w/w)的SMCC HD90；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的Aerosil200；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，内相可包含：量为约7.1％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式；和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠；并且外相包含：量为约30.75％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90。

在一些方面中，内相可包含：量为约10.0％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式；和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠；并且外相包含：量为约30.75％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90。

在一些方面，内相可包含：量为约7.1％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的助流剂；并且外相包含：量为约30.75％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.5％(w/w)的助流剂。

在一些方面，内相可包含：量为约10.0％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的助流剂；并且外相包含：量为约30.75％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的崩解剂；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.5％(w/w)的助流剂。

在一些方面，内相可包含：量为约7.1％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的Avicel PH101；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；并且外相包含：量为约30.75％(w/w)的SMCC HD90；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的Aerosil；和量为约0.5％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，内相可包含：量为约10.0％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的Avicel PH101；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；并且外相包含：量为约30.75％(w/w)的SMCC HD90；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的Aerosil；和量为约0.5％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，内相可包含：量为约7.1％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；并且外相包含：量为约31.0％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，内相可包含：量为约10.7％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；并且外相包含：量为约27.7％(w/w)的硅化微晶纤维素；量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，组合物可包含量为约16.3％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约50.0％(w/w)的癸酸钠。在一些方面，组合物进一步包含量为约6.0％(w/w)的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)；量为约15.2％(w/w)的甘露糖醇；量为约10.0％(w/w)的崩解剂；量为约1.0％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约1.5％(w/w)的助流剂。在一些方面，组合物可进一步包含：量为约6.0％(w/w)的Kolliphor P188；量为约15.2％(w/w)的甘露糖醇；量为约10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约1.0％(w/w)的Aerosil 200；和量为约1.5％(w/w)的硬脂酸镁。

在一些方面，内相可包含：量为约1.8％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式和量为约21.3％(w/w)的微晶纤维素；量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；量为约2.5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；并且外相包含量为约59.6％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90；量为约2.5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

包衣

在一些方面，组合物进一步可包括设置在组合物上的PVA-PEG接枝共聚物的底包衣。在一些方面，组合物可包含设置在外相上的PVA-PEG接枝共聚物的底包衣。这种包衣用作平滑表面以帮助吞咽片剂。包衣还可提供用于另一层的平台，该另一层可包含置于该底包衣上的肠溶包衣。在一些方面，底包衣还可提供用于片剂识别的色素沉着的媒介物。其他包衣可包括但不限于HPMC、HPC、PVA、基于Eudragit E的包衣等。

底包衣可包括类产品并且可以任何期望的量存在。在一些方面，底包衣可以约1％至约10％(w/w)的量存在。在一些方面，底包衣可相对于组合物的组合的内相和外相约1％至约3％(w/w)的量存在。例如，底包衣可以包括约1％、1.5％、2.0％、2.5％和约3％的量存在，包括介于其间的任何分数量。在一个方面，底包衣可以约3％的量存在。

在一些方面，底包衣可以1％至10％(w/w)的量存在。在一些方面，底包衣可相对于组合物的组合的内相和外相1％至3％(w/w)的量存在。例如，底包衣可以包括约1％、1.5％、2.0％、2.5％和3％的量存在，包括介于其间的任何分数量。

在一些方面，组合物可包含设置在外相上的底包衣。在一些方面，组合物可进一步包含设置在底包衣上的肠溶包衣。这些组合的包衣可提供防潮层，并且在肠溶包衣的情况下允许将片剂内容物递送至肠道，其中pH的变化允许片剂内容物的释放。

在一些方面，组合物包括设置在底包衣上的肠溶包衣。在一些方面，选择肠溶包衣以在约5至约8的pH范围内提供片剂内容物的释放。在一些方面，肠溶包衣是pH 5.5肠溶包衣。肠溶包衣可包括但不限于基于乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)(PVAP)或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)等的那些。在一些方面，肠溶包衣可以约1％至约15％(w/w)的量存在。在一些方面，肠溶包衣可相对于组合物的组合的内相和外相占约5％至约15％(w/w)。在一个方面，肠溶包衣可以约12％的量存在。

在一些方面，选择肠溶包衣以在5至8的pH范围内提供片剂内容物的释放。在一些方面，肠溶包衣是pH 5.5肠溶包衣。肠溶包衣可包括但不限于基于乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、聚(邻苯二甲酸乙酸乙烯酯)(PVAP)或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)的那些。在一些方面，肠溶包衣可以1％至15％(w/w)等的量存在。在一些方面，肠溶包衣可相对于组合物的组合的内相和外相占5％至15％(w/w)。例如，肠溶包衣的量可为约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％(w/w)的量，包括其分数。

在一些方面，组合物可进一步包含：量为约3％(w/w)的QX粉红色的底包衣；和量为约12％(w/w)的白色的肠溶包衣。

在一些方面，本发明的片剂组合物可具有至少约1％至约10％(w/w)的生物利用度。生物利用度可使用口服给药的曲线下面积(AUC)对静脉内给药的AUC来测量。例如，生物利用度可为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约10％。在一些方面，本发明的片剂组合物可具有约10％至约50％的范围内的生物利用度。

在一些方面，本发明的片剂组合物可具有1％至10％(w/w)的生物利用度，如使用口服给药的曲线下面积(AUC)对静脉内给药的AUC所测量的。例如，生物利用度可为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约10％。在一些方面，生物利用度可在10％至50％的范围内。在一些方面，组合物具有至少1％至10％的生物利用度。

IV.制备片剂或剂型的方法或过程

根据本发明，组合物包含活性主成分(即，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式)和另外的药学上可接受的成分(即，其可包括但不限于吸收增强剂)、佐剂、载体、赋形剂或稳定剂等，如贯穿本公开所定义的。本发明的组合物中的活性主成分(API)的百分比或量当然可随着活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量而变化，使得将获得用于在受试者或病患中施用的合适的剂量。应当理解，用于本发明的组合物中使用的API的实际优选剂量将根据配制的具体组合物、施用模式、施用的具体部位和待治疗的宿主而变化。最适合特定患者的初次剂量选择由医师使用熟知的医学原理来确定，包括但不限于体重。

此外，本发明的口服片剂剂型可具有用肠溶包衣包被的表面层，该肠溶包衣可以是但不限于本说明书的定义部分中所述的肠溶包衣。例如，口服片剂剂型可以用但不限于核心组分、单独的连续层或它们的组合来配制，其中片剂组分(诸如芯、其他层等)可基于胃肠环境、pH或时间具有不同的释放调节组分性质。因此，本发明的口服片剂剂型也可用pH敏感性聚合物包被。

包含本发明的组合物的片剂可使用本领域常规已知的常规片剂成型设备制备，该设备可使用压制、辊等。

在一些方面，本发明提供了一种方法，该方法可包括：

向所制粒的混合物中添加：微晶纤维素；山梨糖醇；崩解剂；和亲水性二氧化硅，以形成内相；

在该内相上压紧外相，其中该外相包含硅化微晶纤维素；

在该外相上施涂底包衣；以及

在该底包衣上施涂肠溶包衣以形成片剂。

在一些方面，本发明提供了一种片剂，该片剂通过以下方法制备：对混合物进行制粒，该混合物包含：SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和癸酸钠；向所制粒的混合物中添加：微晶纤维素；山梨糖醇；崩解剂；和亲水性二氧化硅，以形成内相；在该内相上压紧外相，其中该外相包含硅化微晶纤维素；在该外相上施涂底包衣；以及在该底包衣上施涂肠溶包衣以形成片剂。

在一些方面，本发明提供了一种方法，该方法可包括：对混合物进行制粒，该混合物包含：SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和癸酸钠；向所制粒的混合物中添加：微晶纤维素；山梨糖醇；崩解剂；和亲水性二氧化硅，以形成内相；在该内相上压紧外相，其中该外相包含硅化微晶纤维素；在该外相上施涂底包衣；以及在该底包衣上施涂肠溶包衣以形成片剂。

在一些方面，本发明涉及一种片剂，该片剂通过以下方法制备：

对混合物进行制粒，该混合物包含：

SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和

癸酸钠；

向所制粒的混合物中添加：

微晶纤维素；

山梨糖醇；

崩解剂；和

亲水性二氧化硅，以形成内相；

在该内相上压紧外相，其中该外相包含硅化微晶纤维素；

在该外相上施涂底包衣；以及

在该底包衣上施涂肠溶包衣以形成片剂。

在该部分或任何其他部分中定义的本发明的每个方面可并入定义和限制，诸如在本文的部分I至VI以及整个最初提交的公开、说明书和权利要求中阐述的那些。

V.治疗方法和/或用途

在一个方面，本发明涉及一种用于治疗受试者的炎性疾病的方法或用途，该方法或用途包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的组合物。在一些方面，本发明提供了一种治疗受试者的炎性疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的组合物。用本发明的制剂或组合物治疗的合适的炎性疾病可包括但不限于炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病(PsO)或银屑病性关节炎(PsA)等。

在一些方面，本发明提供了用于治疗患有与IL-23或IL-23R(例如，IL-23/IL-23R信号传导途径的激活)相关的病状或适应症的受试者的方法或用途，其中该方法或用途包括向受试者施用本发明的组合物。在一些方面，提供了一种用于治疗患有特征在于不适当、去调节或增加的IL-23或IL-23R活性或信号传导的病状或适应症的受试者的方法，该方法包括向受试者施用足以抑制(部分或完全)受试者中IL-23与IL-23R的结合的量的单个本发明的组合物。在一些方面，对IL-23与IL-23R结合的抑制发生在受试者的特定器官或组织中，即例如这些器官或组织包括但不限于器官诸如胃、小肠、大肠/结肠、肠粘膜、固有层、培氏斑块(Peyer’s Patches)、肠系膜淋巴结或淋巴管。

在一些方面，本发明的方法或用途可包括向有需要的受试者提供本发明的组合物。在一些方面，有需要的受试者已经被诊断患有与IL-23/IL-23R相关的疾病或障碍或已经确定处于发展与IL-23/IL-23R相关的疾病或障碍的风险中。

一般来讲，本发明涉及施用：

a.白介素-23受体(IL-23R)的全身性活性口服肽抑制剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

b.其对应药物组合物；

c.分别地，其中上述a和b中的每一者可任选地与吸收增强剂(AbE)一起使用；以及

d.用于治疗IL-23驱动的疾病的方法和/或用途，这些疾病可包括但不限于自身免疫性炎症以及如本文所定义的相关疾病和障碍。

根据本发明，全身药物活性或药理学活性分别针对具有不同程度炎性疾病或障碍严重性的那些人，该炎性疾病或病症包括但不限于炎性疾病或障碍，这些炎性疾病或障碍可包括但不限于疾病诸如银屑病、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病等。

特别地，本发明涉及：

其药学上可接受的盐或溶剂化物；或者

其对应药物组合物，其是具有全身活性的肽，全身性抑制或药理学阻断IL-23受体(IL-23R)、通过IL-23受体的IL-23信号转导；IL-23途径，即直接结合IL-23R亚单位，从而阻止IL-23与其受体结合，并导致抑制近侧IL-23R信号传导和下游效应子功能(例如，其可包括但不限于细胞因子分泌)。

而且，本发明涉及口服施用Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式(即，白介素-23受体(IL-23R)的全身性活性肽抑制剂)、对应药物组合物、用于治疗IL-23驱动的疾病的方法和/或用途，这些疾病可包括但不限于自身免疫性炎症以及如本文所定义的相关疾病和障碍。

根据本发明，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐和/或对应制剂或药物组合物的“全身活性”被分别定义为：阻断胃肠道以外的血液和组织中的IL-23受体(IL-23R)，使得IL-23信号传导被抑制。

在一个方面，本发明涉及一种经由在身体中的分布和身体器官系统的治疗来证明功效的全身活性，其可包括但不限于皮肤和关节相关障碍，即“皮肤功效或关节功效”，诸如在银屑病或银屑病性关节炎治疗中。

通常，常规已知的肽疗法必须静脉内或肌内施用。大多数肽治疗剂(例如，胰岛素)在肠中代谢，因此如果口服施用则没有治疗效果。相比之下，本文所公开的SEQ ID NO:1的肽的制剂已显示在口服给药后达到足够的SEQ ID NO:1的肽的全身浓度以抑制IL-23R并产生药理学作用。

此外，本发明进一步包括药物组合物或制剂，这些药物组合物或制剂含有肽抑制剂Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)；或具有和不具有如本文所述的渗透增强剂的药学上可接受的盐，其中此类制剂可用于需要较高血浆浓度的任何适应症。

支持上述内容的信息在实施例中和整个本申请中举例说明。

在一个方面，本发明涉及一种Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)或者其药学上可接受的盐或溶剂化物和/或其对应药物组合物在如本文所述的各种治疗使用方法中的用途。

在一个方面，本发明涉及一种用于治疗受试者的全身疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者口服施用治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而治疗受试者的全身疾病或障碍。

在一个方面，本发明涉及一种在受试者中产生足以治疗受试者的全身疾病或障碍的全身水平的治疗剂的方法，该方法包括向该受试者口服施用治疗有效量的该治疗剂，其中该治疗剂是SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而在受试者中产生足以治疗该全身疾病或障碍的全身水平的治疗剂。

在本发明的一些方面，该全身疾病或障碍是银屑病或银屑病性关节炎。在一些方面，该全身疾病或障碍是银屑病。在一些方面，该全身疾病或障碍是银屑病性关节炎。

在一个方面，本发明涉及一种使受试者的皮肤与治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽接触的方法，该方法包括以治疗有效量向受试者口服施用SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，使得SEQ ID NO:1的肽接触受试者的皮肤。

在一个方面，本发明涉及一种减轻患有银屑病或银屑病性关节炎的受试者的皮肤的炎症的方法，该方法包括使受试者的皮肤与治疗有效量的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，该方法包括：以治疗有效量口服施用SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式，使得SEQ ID NO:1的肽接触受试者的皮肤；从而减少受试者的皮肤的炎症。

在本发明的一些方面，SEQ ID NO:1的肽经由全身吸收和循环接触受试者的皮肤。

在一个方面，本发明涉及一种用于通过口服向有需要的患者递送全身性活性肽药物：

Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式来治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法。

在一个方面，本发明涉及一种用于通过口服向有需要的患者递送药物组合物来治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法，该药物组合物包含：

[a]治疗有效量的全身性活性肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

[b]任选的吸收增强剂；和

[c]至少一种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法，其中：

-SEQ ID NO:1的全身性活性肽或者其药学上可接受的盐或

-其对应药物组合物

经由或直接经由血液、血液循环、组织、皮肤或关节递送或递送至血液、血液循环、组织、皮肤或关节以治疗炎性疾病或障碍。

在另一个方面，本发明涉及一种用于全身性抑制或药理学阻断以下物质以用于治疗炎性疾病或障碍的方法：

●IL-23受体(IL-23R)；

●通过IL-23受体的IL-23信号转导；或者

●IL-23途径；

该方法包括：

向有需要的患者口服施用治疗有效量的全身性活性肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

●IL-23受体(IL-23R)；

●通过IL-23受体的IL-23信号转导；或者

●IL-23途径；

该方法包括向有需要的患者口服施用药物组合物，该药物组合物包含：

WO 2022/109328A1

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

[b]任选地具有或不具有吸收增强剂；和

[c]至少一种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本发明涉及一种用于靶向抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在另一个方面，本发明涉及一种用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

[b]任选的吸收增强剂；和

[c]至少一种药学上可接受的赋形剂。

在其他方面，应当理解，为本发明所定义的方法，诸如本文所定义的那些方法，包括用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，并且如本文另外讨论的，应当理解为包括或涵盖或设想并入各方面或实施方案定义，其中：

●抑制或阻断IL-23受体(IL-23R)发生在包括胃肠道和胃肠道以外的组织中；

●血液中的全身药效动力学活性与人受试者的全身暴露直接成比例；

●通过IC₅₀值预测靶阻断水平；

●全身性活性肽水平的充分暴露至少高于IC₅₀达24小时；

●靶阻断水平由皮摩尔范围内的IC₅₀值确定；

●全身暴露对于血液中的抑制活性是必需的；以及/或者

●测量或检测药物在血液、血浆或血清中的药理学活性作为药物的全身暴露和效力的函数。

设想本发明的各方面中的每一者适用于选自银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和/或在程度上是中度至重度的炎性疾病或障碍的炎性疾病或障碍。

根据贯穿本公开所定义的本发明的方面，全身性活性肽可以但不限于按以下方式施用

●以约1mg至约1000mg的剂量范围；

●以约25mg至约100mg的剂量范围；

●以10mg、25mg或50mg的特定剂量根据需要每日一次或每日两次；

●以每日一次10mg或每日两次10mg的剂量；

●以每日一次25mg或每日两次25mg的剂量；

●以每日一次50mg或每日两次50mg的剂量；以及/或者

●每日一次或两次给药50mg，在24小时内观察到大于50％的抑制。

●以约10mg、约25mg或约50mg的特定剂量根据需要每日一次或每日两次；

●以每日一次约10mg或每日两次约10mg的剂量；

●以每日一次约25mg或每日两次约25mg的剂量；

在一个方面，本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-23受体的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在一个方面，本发明涉及分别或单独地选自以下的组织：血液；皮肤；软骨；或滑膜。在一些方面，本发明涉及为血液的组织。在一些方面，本发明涉及为皮肤的组织。在一些方面，本发明涉及为软骨的组织。在一些方面，本发明涉及为滑膜的组织。

在另一个方面，本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-23受体的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在一个方面，消化道组织分别或单独地选自口腔、食道、胃、小肠、大肠、十二指肠和肛门。在一些方面，消化道组织是口腔。在一些方面，消化道组织是食管。在一些方面，消化道组织是胃。在一些方面，消化道组织是小肠。在一些方面，消化道组织是大肠。在一些方面，消化道组织是十二指肠。在一些方面，消化道组织是肛门。

在一个方面，本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-17A产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在另一个方面，本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-17A产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

IL-17A可通过本领域已知的任何方法测量，并且可包括抗体或抗原结合生化测定，诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)或放射测定，并且包括本文所述的方法，诸如实施例中的方法。

在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和/或用途降低了有需要的受试者的IL-17A水平。在一些方面，通过将施用SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物后的IL-17A水平与施用前或未施用的对照IL-17A水平进行比较来测量IL-17A的降低。在一些方面，IL-17A水平可在体内、离体或体外测量。在一些方面，IL-17A水平降低约5％至约95％，诸如约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约80％或约30％至约70％。例如，IL-17A水平可降低约20％至约80％。在一些方面，IL-17A水平降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。

在一个方面，本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-17F产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在另一个方面，本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-17F产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

IL-17F可通过本领域已知的任何方法测量，并且可包括抗体或抗原结合生化测定，诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)或放射测定，并且包括本文所述的方法，诸如实施例中的方法。

在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和/或用途降低了有需要的受试者的IL-17F水平。在一些方面，通过将施用SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物后的IL-17F水平与施用前或未施用的对照IL-17F水平进行比较来测量IL-17F的降低。在一些方面，IL-17F水平可在体内、离体或体外测量。在一些方面，IL-17F水平降低约5％至约95％，诸如约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约80％或约30％至约70％。例如，IL-17F水平可降低约20％至约80％。在一些方面，IL-17F水平降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。

在一个方面，本发明涉及一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-22产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

在另一个方面，本发明涉及一种用于抑制消化道组织中的IL-22产生的方法，该方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

IL-22表达可通过本领域已知的任何方法测量，并且可包括抗体或抗原结合生化测定，诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)或放射测定，并且包括本文所述的方法，诸如实施例中的方法。

在一些方面，SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和/或用途降低了有需要的受试者的IL-22表达水平。在一些方面，通过将施用SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物后的IL-22表达水平与施用前或未施用的对照IL-22表达水平进行比较来测量IL-22表达的降低。在一些方面，IL-22表达水平可在体内、离体或体外测量。在一些方面，IL-22表达水平降低约5％至约95％，诸如约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约80％或约30％至约70％。例如，IL-22表达水平可降低约20％至约80％。在一些方面，IL-22表达水平降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。

在其他方面，为与本发明一起使用而新开发的是常规已知的测定，这些测定可包括但不限于可与本发明的化合物或药学上可接受的盐或对应药物组合物或制剂一起使用的PD生物标记测定，以检测/定量药物在血液/血浆/血清中的药理学活性，该药理学活性是药物的全身暴露和效力的函数。

在一些方面，该疾病或障碍是自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍，诸如这些疾病和障碍包括但不限于多发性硬化症、哮喘、类风湿性关节炎、肠道炎症、炎性肠病(IBD)、少年IBD、青年IBD、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、结节病、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎(中轴型脊柱关节炎)、银屑病性关节炎或银屑病。

在一些方面，该疾病或障碍是或可选自银屑病(例如，斑块状银屑病、滴状银屑病、反转性银屑病、脓疱性银屑病、掌跖脓疱病、寻常型银屑病或红皮病型银屑病)、特应性皮炎、痤疮异位、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、乳糜泻(非热带口炎性腹泻)、与血清阴性关节病相关的肠病、显微镜结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎/食管炎、与放射疗法或化学疗法相关的结肠炎、如同白细胞黏附缺陷-1中与先天性免疫障碍相关的结肠炎、慢性肉芽肿病、1b型糖原贮积症、Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、Wiskott-Aldrich综合征、结肠袋炎、直肠结肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的结肠袋炎、胃肠癌、胰腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、乳腺炎、胆囊炎、胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、病毒相关的肠病、胆管周炎、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、葡萄膜炎或移植物抗宿主病。

在一个方面，本发明涉及用于治疗自身免疫性炎症以及相关疾病和障碍的方法和/或用途，这些疾病和病症可包括但不限于炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病(PsO)或银屑病性关节炎(PsA)等。在一些方面，炎性疾病是炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病或银屑病性关节炎。

在一些方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的炎性肠病(IBD)的方法或用途，该方法或用途包括向受试者施用本发明的组合物。在一些方面，本发明提供了一种治疗受试者的炎性肠病(IBD)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的组合物。在一些方面，IBD是溃疡性结肠炎。在一些方面，IBD是克罗恩氏病。

在一些方面，本发明提供了本发明的组合物在制备用于治疗炎性肠病(IBD)的药物中的方法或用途。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的炎性肠病(IBD)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的组合物。在一些方面，IBD是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在一些方面，IBD是克罗恩氏病。在一些方面，IBD是溃疡性结肠炎。

在一些方面，本发明提供了一种本文所公开的组合物在制备用于治疗炎性肠病(IBD)的药物中的用途。

在一些方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的银屑病或银屑病性关节炎的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的组合物。

在一些方面，本发明提供了一种本文所公开的组合物在制备用于治疗银屑病或银屑病性关节炎的药物中的用途。

在一些方面，本发明涉及治疗受试者的炎性肠病(IBD)的方法或用途，这些方法或用途包括施用治疗有效量的本文所公开的组合物。在一些方面，本发明的方法或用途包括根据患者治疗每日一次、两次或三次口服施用片剂形式的组合物。在一些方面，IBD是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。

在该部分或任何其他部分中定义的本发明的每个方面可并入定义和限制，诸如在本文的部分II至VI以及整个最初提交的公开、说明书和权利要求中阐述的那些。

VI.实施例

在描述本发明时，本文所用的缩写和符号与化学和生物领域技术人员通常使用的这些缩写和符号一致。具体地，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：

标准化学定义列表

缩略词或缩写	定义
		Ac	乙酸盐
ACN	乙腈
		AEF	4-(2-氨基乙氧基)苯丙氨酸
Amu	原子质量单位
		Asn，N	L-天冬酰胺
BOC	叔丁氧基-
		DIC	二异丙基碳二亚胺
DMF	二甲基甲酰胺
		Glu，E	L-谷氨酸
FMOC	芴甲氧羰基
		HPLC	高压液相色谱法
Lys	L-赖氨酸
		MBHA	4-甲基二苯甲基胺
2-Nal	2-萘基-L-丙氨酸
		3-Pal	3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸
Pen	青霉胺
		Phe	L-苯丙氨酸
Sarc	肌氨酸
		tBu	叔丁基
TFA	三氟乙酸
		THP	4-氨基-四氢吡喃-4-羧酸
TIPS	三异丙基硅烷
		Thr，T	L-苏氨酸
Trp，W	L-色氨酸
		Trt	三苯甲基

实施例1.SEQ ID NO:1的肽的无定形乙酸盐形式的制备

Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)

根据US 2021/0261622的实施例1B，使用FMOC固相肽合成技术制备肽SEQ ID NO:1的无定形乙酸盐形式的合成。

使用文献中报道的标准FMOC保护合成条件在Rink Amide MBHA树脂上构建肽。通过用强酸裂解，然后沉淀，从树脂和保护基团中分离出构建的肽。进行形成二硫键的氧化，接着通过反相HPLC(RPHPLC)和抗衡离子交换进行纯化。纯级分的冻干得到最终产物。

Swell树脂：将10g Rink酰胺MBHA固相树脂(0.66mmol/g上样)转移到具有过滤器玻璃料、磨口玻璃接头和真空侧臂的250ml肽容器中。用DMF洗涤树脂3次。

步骤1：FMOC-Sarc-OH的偶联：通过将2个树脂床体积在DMF中的20％4-甲基-哌啶添加到溶胀树脂中并振荡3-5分钟，然后排出并添加第二次2个树脂床体积的4-甲基哌啶溶液并且再振荡20-30分钟来实现对树脂结合的FMOC基团的脱保护。脱保护后，将树脂用DMF振荡洗涤3次。将FMOC-Sarc-OH(3当量，6.2g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100mlDMF中。在添加到脱保护树脂之前，通过添加DIC(3.9当量，4ml)并振荡15分钟来实现酸的预活化。然后在偶联约15分钟后添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。通过比色Kaiser测试监测偶联反应的进程。一旦判断反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前，将树脂用DMF振荡洗涤3次。

步骤2：FMOC-3Pal-OH的偶联：通过加入两个连续的2-树脂床体积的20％4-甲基-哌啶的DMF溶液，一次3-5分钟并且一次20-30分钟，在两次治疗之间排出，再次完成FMOC脱保护。然后将树脂洗涤3次，然后与受保护的3-吡啶基丙氨酸(3Pal)偶联。将FMOC-3Pal-OH(3当量，7.8g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于DMF中。在加入到Sarc-酰胺树脂之前，用DIC(3.9当量，4ml)预活化15分钟。在15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤3：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的3Pal的N端去除，并且如先前所述进行洗涤。将FMOC-Asn(Trt)-OH(2当量，8g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前用DMF洗涤树脂3次。

步骤4：FMOC-Glu(OtBu)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的天冬酰胺的N端去除，并且如先前所述用DMF洗涤树脂。将FMOC-Glu(OtBu)-OH(2当量，5.91g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前用DMF洗涤树脂3次。

步骤5：FMOC-THP-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-THP-OH(3当量，7.36g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前用DMF洗涤树脂3次。

步骤6：FMOC-L-Ala(2-萘基)-OH(Nal)的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-L-Ala(2-萘基)-OH(3当量，8.66g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤7：FMOC-4-[2-(Boc-氨基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(FMOC-AEF)的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-4-[2-(Boc-氨基-乙氧基)]-L-苯丙氨酸(3当量，10.8g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前用DMF洗涤树脂3次。

步骤8：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(3当量，12.14g)与Oxyma(4.5当量，4.22g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(3.9当量，4ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤9：FMOC-Lys(Ac)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Lys(Ac)-OH(2当量，5.4g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100mlDMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤10：FMOC-7-Me-Trp-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-7-Me-Trp-OH(2当量，5.81g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(1.4当量，1.43ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤11：FMOC-Thr(tBu)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Thr(tBu)-OH(4当量，10.5g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤12：FMOC-Asn(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Asn(Trt)-OH(4当量，15.8g)与Oxyma(6当量，5.62g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(5.2当量，5.3ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在开始下一脱保护/偶联循环之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤13：FMOC-Pen(Trt)-OH的偶联：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将FMOC-Pen(Trt)-OH(2当量，8.1g)与Oxyma(3当量，2.81g)一起溶解于100ml DMF中。添加DIC(2.6当量，2.65ml)进行约15分钟的酸预活化，然后添加到Asn(Trt)-Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中。在约15分钟后，向反应中添加另一DIC等分试样(2.6当量，2.65ml)。一旦如通过Kaiser测试所确定反应完成，就在所构建的肽的最终脱保护和乙酸封端之前再次用DMF洗涤树脂3次。

步骤14：乙酰基封端：将FMOC从树脂结合的肽的N端去除，并且如先前所述洗涤树脂。将150ml封端剂A(THF/乙酸酐/吡啶，80:10:10)加入到构建的Pen(Trt)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-7MeTrp-Lys(Ac)-Pen(Trt)-AEF-Nal-THP-Glu(OtBu)-Asn(Trt)-3Pal-Sarc-酰胺树脂中并振摇30min。将树脂用DMF洗涤3次，随后用DCM洗涤5次。将树脂分到5ml-50ml离心管中并在真空下放置1.5小时，然后用TFA裂解。

步骤15：TFA裂解和醚沉淀：制备200ml的TFA裂解混合物(90/5/2.5/2.5TFA/水/TIPS/DODT)。将40ml裂解混合物添加到含有保护树脂结合的肽的5支试管中的每支试管中并且振荡两小时。过滤掉废树脂，并将滤液均匀分到18ml-50ml离心管中进行沉淀。向每支离心管中添加冷二乙醚，形成白色沉淀，然后将白色衬垫离心。将醚倾倒到废弃物中，并且对沉淀物再进行2次醚洗涤。将所得白色沉淀滤饼在罩中干燥过夜，得到粗还原肽。

步骤16：二硫化物的氧化：将粗肽氧化并且分四个1L批次纯化。将约2.5g粗肽溶解于1L 20％ ACN/水中。边搅拌，边向1L肽溶液中滴加碘在乙酸/甲醇中的饱和溶液，直到I₂的黄色/棕色颜色保持并且不会褪色。使浅黄色溶液静置5分钟，然后用少许抗坏血酸淬灭过量的I₂。

步骤17：RP-HPLC纯化：RP-HPLC纯化在每次I2氧化后立即进行。将制备型纯化柱(Phenomenex，Luna，C18(2)，250mm×50mm)用20％ MPB的MPA溶液(MPA＝0.1％ TFA/水，MPB＝0.1％ TFA的ACN溶液)以70ml/分钟平衡。将1L淬灭的氧化肽以70ml/分钟上样到经过平衡的柱上。在溶剂前沿洗脱后，在60分钟内运行70ml/分钟的25％-45％MPB的梯度。所需材料在级分中分离，并且各自通过分析型RPHPLC分析。合并来自所有四次纯化的纯级分，并且冻干，得到准备好进行抗衡离子交换的纯化TFA盐。

步骤18：与乙酸盐的抗衡离子交换：将相同的制备型RP-HPLC柱用5％MPB的MPA溶液以70ml/分钟平衡(MPA＝0.3％AcOH的水溶液，MPB＝0.3％ AcOH的ACN溶液，MPC＝0.5MNH₄OAc的水溶液)。将纯化的肽TFA盐溶解于50/50ACN/水中并且稀释到15％ ACN。将溶液以70ml/分钟上样到平衡的柱上，并且洗脱溶剂前沿。将捕获的肽用5％ MPB的MPA溶液洗涤5分钟。然后将捕获的肽用5％ MPB的MPC溶液以70ml/分钟洗涤40分钟，以将抗衡离子交换为乙酸盐抗衡离子。将捕获的肽用5％ MPB的MPA溶液以70ml/分钟洗涤10分钟，以从体系中清除所有NH₄OAc。最后，在60分钟内用5％-70％ MPB的MPA溶液梯度将肽洗脱并且收集在级分中。

步骤19：最终冻干和分析：通过分析型RP-HPLC分析收集的级分，并且合并>95％纯度的所有级分。冻干合并的级分得到呈白色粉末的SEQ ID NO:1，如通过RP-HPLC确定纯度>95％。用SEQ ID NO:1的肽的纯无定形乙酸盐形式的LC/MS确认肽身份，得到肽的2个带电状态，950amu的M⁺2/2和1899amu的分子离子。X-射线粉末衍射谱证明了产物的无定形性质(图1)。

实施例2.磷酸盐缓冲组合物的用途

将SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式在50mM磷酸钠缓冲液中吸收至0.33mg/mL至33mg/mL的范围内的用于递送至受试者的浓度。所得溶液可在2℃至8℃下储存长达4周。

实施例3.SEQ ID NO:1的肽的片剂组合物乙酸盐形式

如下所述制备包含SEQ ID NO:1的片剂组合物。

表1.片剂组合物

内相包括SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式以及吸收增强剂癸酸钠。在混合内相的成分之前，将肽和癸酸钠一起制粒以将它们非常紧密地放置并且以离散颗粒剂提供这两种试剂的混合物。然后加入内相的剩余成分。接下来，将外相(其本身作为共颗粒剂产生)全部与内相一起压制以形成片剂的核心。不受理论的约束，据信外相是防止癸酸钠迁移至最终pH敏感性外肠溶包衣的屏障。因此，据信外相通过与癸酸钠物理分离来保护pH敏感性外肠溶包衣而改善片剂的稳定性。

随后用3％(w/w)Opadry QX粉红色的底包衣对组成片剂核心的表1的上述组合的内相和外相进行包被。然后将12％(w/w，基于内相加上外相重量的核心重量)白色缓释肠溶包衣(pH 5.5)的功能性包衣加到底包衣上。

实施例4. SEQ ID NO:1的肽的片剂组合物乙酸盐形式

通过类似的过程制备包含SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的另一种片剂组合物。该片剂在内相和外相中均包含硬脂酸镁。

表2.片剂组合物

实施例5.SEQ ID NO:1的肽的片剂组合物乙酸盐形式

包含SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的另一种片剂组合物如下所述以单相而不是以内相和外相制备。

表3.片剂组合物

成分	重量％(w/w)	重量(mg)
			SEQ ID NO:1的乙酸盐形式	16.3	32.6
癸酸钠	50.0	100.0
			Kolliphor P188	6.0	12.0
Pearlitol	15.2	30.4
			Vivasol GF	10.0	20.0
Aerosil 200	1.0	2.0
			硬脂酸镁	1.5	3.0
总计	100％	200.0

片剂包括SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式以及吸收增强剂癸酸钠。将肽、癸酸钠和剩余成分混合在一起成为共混物。压制该共混物以形成核心片剂。

随后用约3％(w/w)Opadry白色的底包衣对组成片剂核心的表3的上述组合的内相和外相进行包被。然后将约4％(w/w，基于内相加上外相重量的核心重量)缓释肠溶包衣(pH 5.5)的功能性包衣加到底包衣上。

实施例6.SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式与增强剂的片剂组合物

通过与实施例2类似的过程制备包含SEQ ID NO:1的乙酸盐形式与癸酸钠的片剂组合物。

表4.片剂组合物

随后用3％(w/w)Opadry QX粉红色的底包衣对组成片剂核心的表4的上述组合的内相和外相进行包被。然后将12％(w/w，基于内相加上外相重量的核心重量)白色缓释肠溶包衣的功能性包衣加到底包衣上。

实施例7.SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式与增强剂的片剂组合物

通过类似的过程制备包含SEQ ID NO:1的乙酸盐形式与癸酸钠的片剂组合物。

表5.片剂组合物

成分	重量％(w/w)	重量(mg)
			内相
SEQ ID NO:1的乙酸盐形式	7.1	100.00
			癸酸钠	35.7	500.00
纤维素，微晶	3.9	55.00
			山梨糖醇	10.7	150.00
交联羧甲基纤维素钠	5	70.00
			二氧化硅，无水胶态	0.5	7.00
硬脂酸镁	0.25	3.50
			外相：
硅化微晶纤维素	31.0	434.00
			交联羧甲基纤维素钠	5	70.00
二氧化硅，无水胶态	0.5	7.00
			硬脂酸镁	0.25	3.50
总计：	100％	1400.00

随后用3％(w/w)Opadry QX粉红色的底包衣对组成片剂核心的表5的上述组合的内相和外相进行包被。然后将12％(w/w，基于内相加上外相重量的核心重量)白色缓释肠溶包衣的功能性包衣加到底包衣上。

实施例8.SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式与增强剂的片剂组合物

表6.片剂组合物

成分	重量％(w/w)	重量(mg)
			内相
SEQ ID NO:1的乙酸盐形式	10.7	150.00
			癸酸钠	35.7	500.00
纤维素，微晶	3.9	55.00
			山梨糖醇	10.7	150.00
交联羧甲基纤维素钠	5	70.00
			二氧化硅，无水胶态	0.5	7.00
外相：
			硅化微晶纤维素	27.7	387.50
交联羧甲基纤维素钠	5	70.00
			二氧化硅，无水胶态	0.5	7.00
硬脂酸镁	0.25	3.50
			总计：	100％	1400.00

实施例9.不含增强剂的SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的片剂组合物

表7.片剂组合物

随后用3％(w/w)Opadry QX粉红色的底包衣对组成片剂核心的表7的上述组合的内相和外相进行包被。然后将12％(w/w，基于内相加上外相重量的核心重量)白色缓释肠溶包衣的功能性包衣加到底包衣上。

实施例10.SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的溶解度

评价根据实施例1制备的SEQ ID NO:1的乙酸盐形式在各种条件下的溶解度。结果示于表8中。

表8.SEQ ID NO:1的乙酸盐形式的溶解度

媒介物	SEQ ID NO:1的乙酸盐形式(g/100mL)
		0.1N HCl	78
0.01N HCl	9.5
		柠檬酸盐缓冲液pH 2	27
柠檬酸盐缓冲液pH 5	0.69
		磷酸盐缓冲液pH 7	0.75
硼酸盐缓冲液pH 9	>22
		磷酸盐缓冲液pH 12	>44
0.1N NaOH	>87
		水	3.5

实施例11.SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的片剂组合物的稳定性

在应激测试条件下评价包含SEQ ID NO:1的乙酸盐形式的片剂组合物。

实施例12.大鼠PK研究1

在该实施例中，评价了各种吸收增强剂的筛选。以100mg/Kg的固定浓度进行吸收增强剂的给药，与SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式(以10mg/Kg给药)组合评估。用同一媒介物配制SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的溶液，但不包括作为对照的吸收增强剂(癸酸钠)。测试以下吸收增强剂：癸酸钠(NaC10)、沙波立沙钠(SNAC)、月桂酸蔗糖酯、Peptelligence(来自Enteris Pharma未公开的组合物的专有技术)和Labrasol。通过结肠内(IC)或十二指肠内(ID)注射向大鼠进行溶液给药。结果：在IC和ID给药后，所有测试的吸收增强剂都增加了SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的口服生物利用度。NaC10得到最高的全身暴露量，随后是Peptelligence，然后是Labrasol，然后是SNAC，并且最后是月桂酸蔗糖酯。因此，癸酸钠被确定为优选的吸收增强剂。在大鼠中观察到的血浆浓度超过表14中呈现的IC₅₀值(0.054nM至0.5nM或0.10ng/mL至0.47ng/mL)。因此，全身暴露可能足够高以提供全身活性。

在禁食雄性Sprague Dawley大鼠(每组n＝3)中，在单次十二指肠内(ID)和结肠内(IC)以10mg/kg的剂量施用含有SEQ ID NO:1的50mM PBS溶液(pH 7.4)后，在不具有和具有高剂量的不同吸收增强剂的情况下，研究SEQ ID NO:1的肽的药代动力学。评价以下吸收增强剂：癸酸钠(NaC10，100mg/kg)、SNAC(100mg/kg)、蔗糖月桂酸酯(100mg/kg)、Enteris A(Enteris Pharma专有技术)(60mg/kg)和Labrasol(100mg/kg)。在ID和IC施用后，参考制剂(不具有吸收增强剂)和含有五种不同吸收增强剂的组合物的SEQ ID NO:1的实际平均血浆药代动力学参数的其他实验细节和比较示于表9中。

表9.大鼠中具有吸收增强剂的SEQ ID NO:1的血浆浓度

^a AUC_last的最后时间点：2小时、4小时、6小时、8小时或24小时

实施例13.大鼠PK研究2

在该实施例中，研究了NaC10的浓度的影响。将SEQ ID NO:1的乙酸盐形式(10mg/Kg)与各种浓度的NaC10(20mg/Kg、50mg/Kg和200mg/Kg)组合的溶液通过IC注射给药至大鼠。结果：在所有测试浓度下，NaC10增加了SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的全身暴露，然而，以20mg/Kg给药的NaC10所得到的增加是最小的。在50mg/Kg的NaC10浓度下观察到最高的吸收增强。将NaC10的量增加至100mg/Kg或200mg/Kg没有进一步增加肽的口服生物利用度。

实施例14.狗PK研究

该实施例显示包含50mg/Kg剂量的NaC10的组合物增加SEQ ID NO:1的乙酸盐形式的肽的全身暴露的能力。制备含有SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式(10mg/Kg)和NaC10(50mg/Kg)以及其他惰性赋形剂的片剂。还评估了泊洛沙姆P188与NaC10的组合，目的是确定潜在的协同作用。为了确保肽和吸收增强剂的接近性，如上述实施例2所述通过干法制粒对它们进行共处理。用基于PVA的聚合物的速释保护层对片剂核心进行膜包被。还施涂了具有在大于5.5(Acryl-EZE)或7.0(HPMC-AS)的pH值下可溶的pH响应性聚合物的另外的包衣。还制备了不含吸收增强剂的对照片剂核心(速释)，并在研究中作为对照进行给药。结果：NaC10增加了所有片剂中SEQ ID NO:1的肽的乙酸盐形式的全身暴露。含有NaC10并用Acryl-Eze(pH 5.5)包被的片剂得到最高的肽生物利用度并且大于DR pH 7.0，该pH继而又大于IR。没有观察到通过添加P188而产生的附加值。

在单次PO施用含有100mg SEQ ID NO:1的乙酸盐形式、不具有(未包被和膜包被)和具有(仅膜包被)吸收增强剂的片剂后，在禁食雄性狗中研究SEQ ID NO:1的血浆PK。SEQID NO:1与吸收增强剂的比率为1:5(w:w)。研究了确保通过胃的安全通道的两种不同的功能性DR膜包衣，一种防止在pH 5.5以下崩解(诱导在GI的上部，例如回肠中溶解)，并且一种在pH 7.0以下崩解(诱导在GI的下部，诸如结肠中溶解)。

来自狗PK研究的说明性结果示于下表10中。与不具有癸酸钠的100mg片剂或10mg/kg溶液相比，具有癸酸钠的100mg DR片剂在施用于狗后表现出更高的C_max和AUC。具有癸酸钠的100mg DR片剂实现了大约6％的口服生物利用度，与未包被的IR片剂相比改善了14倍。在禁食条件下给狗施用SEQ ID NO:1组合物：给药后10min，通过管饲法施用20mL的0.1MHCl/KCl缓冲液pH 1.4。进行片剂给药后，再给予10mL水。正常干饮食在给药后2小时恢复。

表10.来自单剂量狗研究的药代动力学参数

IR—速释片剂；DR—缓释片剂；1400mg片剂核心。

实施例15.狗PK研究2

在禁食和喂食的雄性狗中，在单次口服施用一个含有25mg的SEQ ID NO:1的乙酸盐形式的DR膜包衣片剂(具有和不具有500mg NaC10)(在pH 5.5及以上溶解)后，研究SEQID NO:1的肽的药代动力学。交叉设计，在两次连续治疗之间至少清洗一周，应用于十二只狗：(1)禁食，不具有NaC10；(2)喂食，不具有NaC10；(3)禁食，具有NaC10，和(4)喂食，具有NaC10。对于禁食的狗：给药后10min，狗接受20mL的0.1M HCl/KCl缓冲液pH 1.4以模拟人胃和肠pH；进行片剂给药后，再给予10mL水。正常干饮食在给药后4小时恢复。对于喂食的狗：在进行片剂给药前20min，狗通过管饲法接受200mL的标准液体膳食。在当天的剩余时间内，狗不接受任何另外的食物。治疗的实际平均血浆PK参数示于表11中。

表11.来自禁食和喂食狗研究的药代动力学参数

^a数据是高度可变的。

实施例16.SEQ ID NO:1的肽的剂量依赖性大鼠血液活性

使用大鼠全血测定来评价SEQ ID NO:1的肽经口服施用后的全身药理学活性。用SEQ ID NO:1的肽对Sprague-Dawley大鼠口服给药后，从大鼠抽取血液并用大鼠IL-23加上IL-1β进行离体刺激。ELISA测定用于测量IL-17A的存在。如果IL-23被抑制，则IL-17A产生有望被抑制。该测定证实口服给药的SEQ ID NO:1的肽的全身暴露与全身活性相关联，如通过较低的IL-17A产生所测量的。研究设计汇总于表12中。

表12.大鼠研究设计

材料

实验中使用的材料和试剂盒汇总于下表13中。

表13.用于大鼠研究的材料

方法

在每个实验中，用SEQ ID NO:1的肽的水溶液或媒介物(水)按体重对5只或6只雌性Sprague-Dawley大鼠的组给药，如表12中所概述。在给药后两小时或六小时，对动物实施安乐死，并基于如下所述收集血液。

首先通过CO₂窒息使大鼠安乐死，然后通过封闭式心脏穿刺将全血收集到单独的肝素化真空采血管中并保持在室温下。为了体外评估来自原初大鼠或媒介物给药大鼠的全血中的肽活性，用预热的RPMI-1640(具有谷氨酰胺和HEPES)以一份血液对四份培养基的比例稀释个体或合并的血液样品。通过移液混合稀释的血液并保持在室温下，同时使用TecanD300e将SEQ ID NO:1的肽和DMSO分配到96孔圆底平板中。将血液再次混合，并将240μL/孔移液至肽点样的测定板中。将测定板在37℃下在5％CO₂中温育30分钟至60分钟，随后如下所述进行IL-23和IL-1β刺激。

为了测定肽浓度，将来自肽治疗的大鼠的血液的等分试样沉积在K₂EDTAmicrotainer管中，并通过在16,100×g下离心5分钟处理成血浆。将血浆沉积在5％体积的蛋白酶抑制剂中(1个混合片剂溶解于2mL不具有Ca⁺⁺和Mg⁺⁺的PBS中)并在-80℃下储存以用于通过LCMS对测试制品进行生物分析。将每份血样的剩余部分分别在预热的RPMI-1640(具有谷氨酰胺和HEPES)中以一份血液对四份培养基的比例稀释。通过移液混合稀释的血液并保持在室温下，同时在RPMI-1640中制备大鼠IL-23和IL-1β的工作原液。再次混合血液，并以240μL每孔移液到96孔圆底测定板中，然后如下文所述进行IL-23和IL-1β刺激。。

IL-23和IL-1β刺激

将总共10μL补充有IL-23和IL-1β或单独的IL-1β的培养基添加到稀释血液的每个孔中，使得IL-23的最终浓度为100ng/mL、20ng/mL或4ng/mL，并且IL-1β的最终浓度是4ng/mL。将测定板在37℃下在5％ CO₂中温育。在约24小时后，将测定板在室温下以1300rpm离心6分钟，并将至少100μL的细胞培养上清液收集到96孔的V型底板中。将含有上清液的板密封并置于冰上以立即测量IL-17A或在-80℃下冷冻。

ELISA用于测定分泌的IL-17A

为了测量细胞培养物上清液中的IL-17A，将解冻的上清液在4℃下以1300rpm离心10分钟。将总共20μL的细胞培养上清液与80μL的NS缓冲液(提供有大鼠IL-17A ELISA试剂盒)混合。将稀释的样品以及新鲜制备的大鼠IL-17A的系列滴定(用于标准曲线)与亲和标签标记的捕获和报告物缀合的检测抗体在96孔板(提供有大鼠IL-17A ELISA试剂盒)中组合。在室温下振荡温育1小时后，用350μL/孔洗涤缓冲液洗涤各孔3次。在最后一次洗涤后，将板倒置并吸干以去除过量液体。将板用TMB底物显影10分钟，避光，振摇。在停止比色反应后，使用SpectraMax 340PC板读数器在450nm处读取各孔中的吸光度。

数据分析

为每个ELISA板生成一式两份的标准曲线。使用SoftMax Pro软件用1/y²加权的四参数曲线拟合分析标准曲线数据。使用SoftMax Pro中450nm处的非背景扣除光密度(OD450)值从板特异性标准曲线内插或外推上清液IL-17A水平，并针对Microsoft Excel中ELISA测定中所用的稀释因子进行校正。

在体外用SEQ ID NO:1的肽的连续滴定治疗血液的实验中，(实施例17)将稀释调节的IL-17A水平与对数转换的肽浓度作图，并在GraphPad Prism中使用非线性回归(曲线拟合)-log[抑制剂]与响应(三参数)-最小二乘回归计算体外IC₅₀值。为了估计口服给药的SEQ ID NO:1的肽的离体IC₅₀值，将个体(给药)动物的IL-17A水平与对数转换的血浆肽水平作图。在GraphPad Prism中使用非线性回归(曲线拟合)-log[抑制剂]与反应(四参数)-稳健回归计算离体IC₅₀值。每个离体暴露抑制曲线的顶部被限制为在来自对照(媒介物给药)动物的IL-23/IL-1β刺激的血液中检测到的IL-17A水平的中值。

对于比较统计，首先对技术复制的算术平均值进行对数转换，以抵消异方差，并使用单因素方差分析进行分析。使用Dunnett多重比较以将每个剂量组与媒介物进行比较，或者使用Sidak多重比较以选择具有统计学显著p值阈值p<0.05的比较，来调节事后统计检验。

口服给药SEQ ID NO:1的肽在大鼠中的全身活性结果

在5个独立的实验中测试了SEQ ID NO:1的口服给药的肽的全身活性，如上表12中所概述的。这些实验用于确定SEQ ID NO:1的肽在C_max的离体全血中的剂量和暴露反应关系，以及评估在SEQ ID NO:1的肽在体内暴露减少后是否有延长药效动力学作用的证据。

剂量反应

通过结合来自所有5个实验的数据，使用给药后2小时收集的血液，即口服给药的SEQ ID NO:1的肽在大鼠中达到最大血浆浓度的时间，并用4ng/mL、20ng/mL或100ng/mLIL-23加上4ng/mL IL-1β或单独用4ng/mL IL-1β进行刺激，来完全定义离体剂量反应谱。在约24小时后收集细胞培养物上清液用于通过ELISA测量分泌的IL-17A。

SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg至100mg/kg，p.o.)证明了对全血中IL-23和IL-1β诱导的IL-17A分泌的剂量依赖性抑制，其中在1mg/kg或更低的剂量下具有有限的效果，并且在30mg/kg和100mg/kg的剂量下实现了完全或几乎完全的抑制(图2至图5)。通过算术平均对技术重复进行平均。为清楚起见省略了误差条。将来自五个不同实验(针对100ng/mL IL-23条件的三个实验)的数据进行组合(框表示四分位数范围，条表示最大值和最小值)。用Dunnett事后检验对对数归一化值进行单因素方差分析，将每种治疗与媒介物进行比较(ns＝不显著，*p<0.05，**p<0.01，****p<0.0001)。

SEQ ID NO:1的肽经口服施用后的稀释调节的离体IC₅₀值在用4ng/mL IL-23攻击的血液中是0.032nM并且在用20ng/mL IL-23攻击的血液中是0.27nM(图5)。

因此，当用较低浓度的IL-23刺激全血时，通过口服给药的SEQ ID NO:1的肽对IL-17A产生的暴露依赖性离体抑制更有效，这与充当IL-23R的竞争性拮抗剂的SEQ ID NO:1的肽一致。

实施例17.体外治疗的大鼠血液中SEQ ID NO:1的肽的IC₅₀值与口服施用后从大鼠血液中离体收集的IC₅₀值的比较

如果SEQ ID NO:1的肽经口服施用后在大鼠血液中具有剂量依赖性全身暴露，则我们预测由在口服给药的大鼠的血液中测量的暴露依赖性抑制产生的SEQ ID NO:1的肽的离体IL-23刺激的IL-17A的抑制的IC₅₀将与从未给药的大鼠获取的血液的IC₅₀一致，其中取出的血液随后用SEQ ID NO:1的肽治疗。

SEQ ID NO:1的肽的体外效力通过治疗来自6只原初大鼠的合并血液样品或在用IL-23和IL-1β刺激之前用肽的连续滴定来自媒介物给药大鼠的个体血液样品来确定的。当用20ng/mL IL-23刺激时，个体动物的全血产生的IL-17A的绝对量范围为536.0pg/mL至2429pg/mL，当用4ng/mL IL-23刺激时，范围为409.4pg/mL至2196pg/mL。SEQ ID NO:1的肽的体外IC₅₀值汇总于表14中，并且当用4ng/mL IL-23和4ng/mL IL-1β刺激时，范围为0.012nM至0.11nM(平均IC_50-0.054nM±0.034nM)，并且当用20ng/mL IL-23刺激血液时范围为0.16nM至0.34nM(平均IC₅₀ 0.25nM±0.062nM，n＝6只大鼠)。

表14：在IL-23诱导的IL-17A分泌的大鼠全血测定中测定SEQ ID NO:1的肽的体外效力的实验汇总

SEQ ID NO:1的口服给药肽的离体效力与其体外活性类似。如实施例17中所测量的，SEQ ID NO:1的肽的体外大鼠全血IC₅₀值对于4ng/mL和20ng/mL IL-23的刺激分别为0.054nM±0.034nM和0.25nM±0.062nM。比较而言，如在实施例16中所测量的，当用4ng/mL和20ng/mL IL-23刺激血液时SEQ ID NO:1的肽经口服施用后的稀释调节的离体IC₅₀值分别为0.032nM和0.27nM。

这些数据证明，SEQ ID NO:1的肽经口服施用后在大鼠血液中具有剂量依赖性全身暴露，这可用于通过产生SEQ ID NO:1的肽的离体IL-23刺激的IL-17A的暴露依赖性抑制的IC₅₀来预测全身药效动力学活性的水平，这与取自未给药大鼠的血液的IC₅₀一致，其中取出的血液随后用SEQ ID NO:1的肽治疗。

实施例18离体药效动力学抑制的时间过程

为了测定在进行SEQ ID NO:1的肽给药后不同时间对IL-23诱导的IL-17A分泌的离体抑制，对大鼠进行10mg/kg肽给药并在2小时或6小时后放血，随后用IL-23和IL-1β离体刺激。在给药后2小时，分别用100ng/m、20ng/m或4ng/mL IL-23和4ng/mL IL-1β刺激后，来自接受SEQ ID NO:1的肽的大鼠的血液中的IL-17A产生的中值显著降低(相对于媒介物对照样品)(图6)。在约24小时后收集细胞培养物上清液用于通过ELISA测量分泌的IL-17A。通过算术平均对技术重复进行平均。为清楚起见省略了误差条。框表示四分位数范围，条表示最大值和最小值。用Sidak事后检验对对数归一化值进行单因素方差分析，在每个时间点比较治疗与媒介物(ns＝不显著，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001)。

在给药后6小时，SEQ ID NO:1的口服给药肽对100ng/mL和20ng/mL IL-23和IL-1β的离体反应没有显著影响，但在用4ng/mL IL-23和4ng/mL IL-1β治疗的样品中，IL-17A水平的中值显著降低。相对于给药后2小时，在6小时处降低的抑制与该时间点的血浆肽暴露一致。因此，没有证据表明随着体内肽暴露的减少，离体药效动力学作用会延长。

实施例19.大鼠皮肤活性—通过口服施用SEQ ID NO:1的肽对IL-23下游基因表达的抑制

实施例19的实验目的是在口服给药SEQ ID NO:1的肽后，通过测量大鼠皮肤中IL-23、特别是IL-17A、IL-17F和IL-22下游基因表达的抑制来测量组织药效动力学。

在研究第0-3天，通过每日皮内注射重组大鼠IL-23在Sprague-Dawley大鼠中诱导耳部炎症。用SEQ ID NO:1的肽治疗(通过口服管饲的剂量反应；1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg和300mg/kg，每天两次)在诱导炎症前一天开始预防性地开始并持续至诱导炎症后第3天。在第4天对所有大鼠实施人道安乐死。在所有研究中包括抗IL-23单克隆抗体(在第-1天和第3天腹膜内施用)作为阳性对照和比较物。

材料和方法

将抗IL-23p19单克隆抗体和IgG1同种型单克隆抗体以2mg/mL在PBS中备用。通过将10.11g的Na₂HPO₄-7H₂O和1.70g的NaH₂PO₄-H₂O加入到800mL的蒸馏水中并使用HCl或NaOH调节至最终pH 7.4来制备媒介物(50mM磷酸盐缓冲液(PB))。然后用蒸馏水将体积调至1L并在4℃下储存。

将测试制品以合适的浓度溶解于磷酸盐缓冲液中，并针对每一剂量进行等分并在4℃下储存。在初始制备后和在第3天的最终剂量后，将每一剂量制剂保留在Eppendorf管中，并在-80℃下储存以用于通过LCMS对测试制品进行生物分析。

重组大鼠IL-23用PBS稀释至浓度为75μg/mL，分成2.0mL等分试样，并在-80℃下储存从第0天至第3天，每日用异氟烷麻醉大鼠并将IL-23皮内注射(i.d.)到右耳(1.5μg，体积为20μL)。在对照组中，注射20μL的PBS。

从IL-23注射前的早晨开始直至第3天的晚上，通过口服管饲(p.o.)以5mL/kg的体积每日两次(在一天期间的剂量之间间隔约10小时)向大鼠给药媒介物(磷酸盐缓冲液)或SEQ ID NO:1的肽化合物。在一个实验中，还以5mL/kg的体积皮下(s.c.)施用SEQ ID NO:1的肽。在另一个实验中，通过在早晨给药20mg/kg的SEQ ID NO:1化合物的肽并且在晚上给药媒介物(PB)，包括每日一次组。

在第-1天和第3天以5mL/kg的体积经由腹膜内注射(i.p.)施用抗IL-23p 19抗体或同种型抗体。

在研究结束时，在用IL-23诱导后四天(在第3天晚上给药后约16小时)，通过CO₂窒息对动物实施安乐死。将耳组织称重，速冻，并在-80℃下储存以用于炎症基因(IL-22、IL-17A、IL-17F、TNF)的基因表达分析。以相同方式处理另外的耳组织，以通过LCMS对SEQ IDNO:1的肽进行生物分析。再将耳组织在10％中性缓冲福尔马林(NBF)中固定24小时，然后转移到70％乙醇中进行组织学处理和分析。

组织病理学评价和评分：如下处理来自耳的皮肤样品。将五微米切片固定在载玻片上，用hemoxylin和伊红染色，并由对治疗条件不知情的委员会认证的兽医学病理学家使用光学显微镜进行评价。对每个耳样品进行单独评分。表皮厚度(μm)按0-4分制进行评分(0：在正常范围内，厚度≤30μm；1：主要<50μm；2：主要为50-80μm；3：主要为80-110μm，4：>110μm)，并且其他特征(表皮渗出物、糜烂/溃疡、棘皮症和炎症)根据增加的严重性按0-5分制进行评分。

结果

SEQ ID NO:1的肽经口服施用后以剂量依赖性方式减弱IL-23诱导的IL-17A、IL-17F和IL-22的表达(分别见图7、8和9)。

图7示出了原初大鼠或者皮内施用重组大鼠IL-23与口服施用媒介物或SEQ IDNO:1的肽的化合物(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg b.i.d.；第-1天至第3天)或腹膜内施用抗IL-23或同种型抗体(在第-1天和第3天，4mg/kg)后的大鼠中皮肤IL-17A基因表达的变化。IL-23诱导IL-17A表达中值增加约15倍，其通过在所有测试剂量和10mg/kg(b.i.d.)或更高剂量下治疗SEQ ID NO:1的肽而降低至与抗IL-23抗体相当的程度。

实施例20.大鼠皮肤活性—通过口服施用SEQ ID NO:1的肽对IL-23诱导的耳增厚的抑制

使用大鼠IL-23诱导的皮肤炎症模型来评价SEQ ID NO:1的肽的IL-23R肽拮抗剂的组织药效动力学活性。

大鼠耳增厚实验的目的是确定SEQ ID NO:1的口服给药肽是否具有足够的全身暴露以提供对皮肤组织中的IL-23R的抑制，从而模拟口服给药对银屑病性皮肤组织的治疗功效。实施例19的动物也用于实施例20。在第0天，在注射IL-23之前，同侧耳平均厚度约0.4mm。在注射盐水的大鼠中，在重复皮内注射后，确实观察到耳肿胀，到第4天耳厚度的平均增幅为0.053mm。相比之下，注射IL-23导致媒介物治疗和同种型抗体治疗的大鼠的耳厚度逐渐增加，在第4天分别达到约0.240mm至0.242mm的平均值。通过抗IL-23单克隆抗体治疗阻断IL-23，在第4天将耳肿胀减少至仅0.133mm，并且在第2-4天的差异都具有统计学显著性。用SEQ ID NO:1的肽治疗也使得IL-23诱导的肿胀减少，其中最高剂量为300mg/kg，b.i.d.，第4天肿胀减少至平均0.120mm。逐渐降低SEQ ID NO:1肽的剂量，最低至3mg/kgb.i.d.，对耳增厚的减少效果总体上是剂量响应性的。在第3天和第4天，与媒介物治疗相比，1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、100mg/kg和300mg/kg p.o.、b.i.d.的剂量在统计学上显著降低了耳厚度；在第2-4天，30mg/kg p.o.、b.i.d.剂量下的降幅具有统计学显著性。在2mg/kgs.c.和20mg/kg p.o.、q.d.的剂量下耳厚度的减少不具有统计学显著性(图9和表15)。

结果

SEQ ID NO:1的肽经口服施用后防止了IL-23诱导的耳增厚。在10mg/kg(p.o.、b.i.d.)及以上的剂量下，SEQ ID NO:1的肽的功效等于或超过抗IL-23抗体治疗的功效。

图10示出了原初大鼠或者皮内施用重组大鼠IL-23与口服施用媒介物或SEQ IDNO:1的肽化合物(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg b.i.d.；20mg/kgq.d.；第-1天至第3天)或腹膜内施用抗IL-23或同种型抗体(在第-1天和第3天，4mg/kg)后的大鼠中耳厚度的变化(mm)。与原初大鼠(中值增加0.05mm)相比，IL-23在同种型抗体治疗的大鼠(中值增加0.25mm)和媒介物治疗的大鼠(中值增加0.20mm)中诱导更大幅度的耳增厚。SEQ ID NO:1的肽(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg p.o.、b.i.d.，第-1天至第3天)示出在第4天与媒介物治疗相比，耳增厚减少(表15)。

表15.与对照比较，IL-23诱导的耳增厚

治疗

剂量

控制

第1天

第2天

第3天

第4天

抗IL-23抗体

4mg/kg，i.p.

同种型

ns

**

****

SEQ ID NO:1

1mg/kg，p.o.，b.i.d.

媒介物

ns

****

SEQ ID NO:1

3mg/kg，p.o.，b.i.d.

媒介物

ns

***

SEQ ID NO:1

10mg/kg，p.o.，b.i.d.

媒介物

ns

***

****

SEQ ID NO:1

30mg/kg，p.o.，b.i.d.

媒介物

ns

*

****

SEQ ID NO:1

100mg/kg，p.o.，b.i.d.

媒介物

ns

****

SEQ ID NO:1

300mg/kg，p.o.，b.i.d.

媒介物

ns

***

****

SEQ ID NO:1

2mg/kg，s.c.，b.i.d.

媒介物

ns

SEQ ID NO:1

20mg/kg，p.o.，q.d.

媒介物

ns

(ns＝不显著，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001)

因此，SEQ ID NO:1的口服给药肽证明了大鼠皮肤中IL-23的剂量依赖性抑制，如在耳增厚实验中所测量的。

实施例21 1期首次人药代动力学(PK)

目前正在健康参与者中进行化合物Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)的1期首次人(FIH)，以评估该化合物在测试剂量范围(10mg至1000mg)内的安全性和耐受性。所有队列都完成了该研究。

已经回顾了作为高达1000mg的单一剂量施用的部分1(单次递增剂量研究)、高达1000mg给药的部分2(多次递增剂量研究)和部分3开放标记的相对BA/食物效应研究的结果。

药物的全身暴露(观察到的最大血清浓度[C_max]和AUC)在迄今所评价的剂量范围内大致与剂量成比例。在多次10mg或25mg每日一次给药后，在第7天达到稳定状态，与观察到的约10小时至12小时的平均终末半衰期一致。在多次每日一次给药后，观察到AUC的平均累积为13％至50％，这与半衰期一致。

来自正在进行的FIH研究的Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)的初步单剂量PK汇总于表16中。

表16.Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]- [2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)的平均 (％CV)单剂量药代动力学参数

在禁食条件下作为口服溶液制剂施用的部分1

作为正在进行的FIH研究的一部分，完成了含有AbE的肠溶包衣片剂的食物效应评估。该研究的研究设计和顶线结果汇总如下。受试者接受单剂量的Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)25mg，分4次，其中在治疗之间有至少5天的清洗期。

在参加本研究的12名参与者中，有10名受试者完成了所有交叉期的PK数据，并汇总在表17中。

表17.来自FIH研究部分3的Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe [4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*Pen-Pen形式的二硫键) (SEQ ID NO:1)的药代动力学参数(几何平均值)和相对生物利用度结果

该研究的结果表明，在禁食条件下施用的具有肠溶包衣(pH敏感性功能包衣)的片剂制剂相对于口服溶液具有3小时的中值滞后时间和约50％的平均口服生物利用度。相比之下，在禁食条件下施用的具有含AbE的肠溶包衣的片剂制剂相对于口服溶液具有1.5小时的中值滞后时间和约700％的平均口服生物利用度。在喂食条件下施用的吸收增强的肠溶包衣片剂制剂具有7小时的中值滞后时间和相对于口服溶液约400％的平均口服生物利用度。与禁食状态下施用的同一制剂(变异系数[CV]约57％)相比，与食物一起给药的吸收增强片剂制剂伴随增加的变异性([CV]约90％)。

总之，该相对研究的结果表明，含有吸收增强剂(AbE)癸酸钠(NaC10)的肽的片剂制剂可显著增加Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)的口服生物利用度和全身暴露，同时使每日总剂量需求最小化。由于使用吸收增强的口服制剂的目标是增加对肽的全身暴露而不增加所施用药物的量，因此暴露的约5倍的相对增加被现有临床前毒理学界限所覆盖。

实施例22：SEQ ID NO:1的肽降低IBD动物模型中的肠炎症

在大鼠三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的IBD结肠炎模型中评价SEQ ID NO:1的肽的体内抗炎活性。在Sprague-Dawley大鼠中的结肠内滴注TNBS诱导了结肠炎症，其部分由IL-23/IL-23R信号传导驱动的(Cheng X、Taranath R、Mattheakis L、Bhandari A、Liu D，Thebiomarker profile of PTG-200,an oral peptide antagonist of IL-23receptor,tracks with efficacy in a preclinical model of IBD，J Crohns Colitis，AGAAbstracts，2017年)。因此，TNBS大鼠模型提供了SEQ ID NO:1对IL-23/IL-23R信号传导的局部GI效应的测量。这些结果也支持SEQ ID NO:1的肽的人剂量预测。

研究设计

在三个独立的大鼠TNBS实验中，在每天三次(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天、10mg/kg/天)仅口服给药的大鼠TNBS模型中评价SEQ ID NO:1的肽。在所有研究中，SEQ ID NO:1的肽从TNBS诱导前2天开始给药至第6天，安乐死安排在第7天。

结果

在TNBS施用和结肠炎诱导后，大鼠显示出体重的急剧下降(图11)。相比之下，原初动物在实验时间范围内继续增加体重。在第7天，这些差异导致原初组和TNBS组之间91.9g的净损失(95％ CI：80.8g，103g)，这反映了作为TNBS滴注的结果的总体健康的下降。开始用SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天)治疗在所有3个研究中预防和逆转了TNBS诱导的体重减轻。SEQ ID NO:1的肽对体重减轻的减弱在0.03mg/kg/天至1mg/kg/天的范围内是剂量相关的。3mg/kg/天和10mg/kg/天的效果与1mg/kg/天的效果相当。基于三个TNBS实验的组合分析，早在TNBS后第5天，SEQ ID NO:1的肽(1mg/kg/天，p.o.)示出体重减轻的显著降低(p＝0.022)，并且到第7天，0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天的剂量提供了对体重减轻的显著治疗效果(分别为p<0.0001，p<0.0001，p<0.0001和p＝0.002)。基于作为研究终点的第7天，认为0.3mg/kg/天的SEQ ID NO:1的肽是最低有效剂量(图11)。

图11示出了原初大鼠体重增加或在结肠内施用TNBS与口服施用水(从第-2天至第6天)或SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天；第-2天至第6天)后的大鼠体重减轻的时间过程。数据表示平均体重(n＝10-29只大鼠，组合用于3个研究)。为了清楚起见，省略了误差条。到第7天，SEQ ID NO:1(0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天)治疗的大鼠的体重与媒介物组显著不同(ns＝不显著，**p<0.001，****p<0.0001)。

TNBS诱导的结肠炎表现为结肠缩短、水肿增加和结肠增厚，导致TNBS治疗的大鼠与原初大鼠相比结肠重量/长度比总体增加。在原初大鼠中结肠重量/长度比为约0.1g/cm，并且在TNBS治疗的大鼠中增加至约0.5g/cm(估计绝对差为0.422g/cm，95％ CI：0.335g/cm，0.508g/cm)。SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天和1mg/kg/天)示出结肠重量/长度比变化衰减的剂量相关趋势，其中在1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天下具有相似程度的影响(图12)。与TNBS组相比，SEQ ID NO:1的肽在0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天的剂量下示出降低结肠重量/长度比的显著治疗效果(分别为p＝0.0019，p<0.0001，p<0.0001，p<0.0001和p＝0.0073)，其中认为0.1mg/kg/天是最低有效剂量(图12)。

图12示出了原初大鼠或在结肠内施用TNBS与口服施用水(从第-2天至第6天)或SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天；第-2天至第6天)后大鼠的结肠重量/长度比的变化。将来自3个不同研究的数据进行组合(以每个剂量水平的符号形状表示：研究1(Δ)、研究2(◆)、研究3(○)；框表示四分位数范围，条表示最大值和最小值。SEQ ID NO:1的肽在0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天的剂量下，示出降低结肠重量/长度比的显著治疗效果(ns＝不显著，**p<0.01，****p<0.0001)。

由TNBS引起的疾病严重性可通过如前所述的狭窄形成、粘连、溃疡和壁厚度增加的定性评分来评估。与原初大鼠相比，TNBS组的结肠总评分显著增加了中值11(四分位数范围：10-12)(图13)。最低剂量的SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天)的结肠评分与单独使用TNBS所观察到的类似。通过用SEQ ID NO:1的肽以其他剂量(0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天(分别为p＝0.0187，p＝0.0002，p<0.0001，p<0.0001和p<0.0001))进行治疗，结肠评分降低，其中在该剂量范围内结肠炎症的抑制水平重叠。基于该定性评分，认为0.1mg/kg/天的SEQ ID NO:1的肽是结肠评分的最低有效剂量(图13)。

图13示出了原初大鼠或在结肠内施用TNBS与口服施用水或SEQ ID NO:1的肽(0.03mg/kg/天、0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天和10mg/kg/天；第-2天至第6天)后大鼠的结肠炎症评分的变化。将来自3个不同研究的数据进行组合(以每个剂量水平的符号形状表示：研究1(Δ)、研究2(◆)、研究3(○)；框表示四分位数范围，条表示最大值和最小值)。按以下参数对结肠评分：粘连(0-2)、狭窄(0-3)、溃疡(0-5)和壁厚(0-2)，总和组分评分范围为0-12。通过用SEQ ID NO:1的肽以3mg/kg/天、10mg/kg/天、30mg/kg/天和100mg/kg/天的剂量进行治疗，结肠评分降低(ns＝不显著，*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001)。

在每次研究结束时，从每只动物收集结肠内容物和结肠组织样品并通过LC-MS/MS分析药物浓度。在结肠内容物和结肠组织中观察到高浓度的SEQ ID NO:1并且水平随着施用剂量的增加而增加(图18)。

表18：在大鼠三硝基苯磺酸诱导的结肠炎模型中口服施用SEQ ID NO:1后，组织中 SEQ ID NO:1的平均浓度

注意：在TNBS诱导的结肠炎雄性Sprague Dawley大鼠中进行三个独立的实验，并给出每个实验的结果。

^a值BQL的数目；如果一半或更多样品具有值，则将BQL设置为0，并且计算平均值。

“-”＝不适用；BID＝每日两次；BQL＝低于定量限；N＝数目；QD＝每日一次；TID＝每日3次；TNBS＝三硝基苯磺酸。

总之，在TNBS诱导的大鼠结肠炎模型中的体内研究示出，与剂量和胃肠道暴露相关的疾病参数衰减，其中SEQ ID NO:1的肽的最小有效剂量为0.3mg/kg/天。在结肠组织、粪便浓度和药理学活性/功效终点之间观察到相关性。

实施例23：首次人临床研究，全身IL-23途径与SEQ ID NO:1的肽经口服施用后结合的证据

离体全血IL-23诱导的IFNγ产生测定

在首次人研究中，使用离体全血IL-23诱导的IFNγ测定来评价SEQ ID NO:1的肽经口服施用后的全身药效动力学活性。在第1天和第10天的多个时间点，在所有的多个递增剂量(MAD)队列中实施该测定，其中健康志愿者每天口服一次安慰剂或一种剂量的SEQ IDNO:1肽(10mg、25mg、100mg、300mg、1000mg)，连续10天。在第1天和第10天，当进行测定时，受试者在约10小时的过夜禁食后接受其剂量的安慰剂或SEQ ID NO:1的肽，并在给药后保持禁食约4小时。在第1天和第10天口服给药后，在TruCulture^TM管(Rules Based Medicine，Q²solutions公司)中用IL-2(10ng/mL)和IL-18(20ng/mL)或IL-2(10ng/mL)、IL-18(20ng/mL)以及IL-23(0.5ng/mL)离体刺激受试者的全血，以刺激IFNγ产生。如果IL-23R信号传导被抑制，则IFNγ产生有望被抑制。因此，测定中较低的IFNγ产生与充分暴露以实现口服给药的SEQ ID NO:1的肽的全身药效动力学(PD)活性相关联。

方法

根据制造商的说明书将全血收集在TruCulture^TM管中，将这些管在37℃下在封闭恒温器中温育24小时(±1小时)。在37℃下温育后，根据TruCultube^TM管制造商说明书(Rules Based Medicine，Q² solutions公司)收获上清液。使用ELISA测定来定量上清液中的IFNg水平。

结果

25mg、100mg、300mg和1000mg队列的平均全身PD活性达到接近100％的最大抑制，并且维持>50％抑制至少约8小时。我们还观察到对IFNγ的抑制具有剂量依赖性作用，特别是当SEQ ID NO:1的肽在第10天达到稳态水平时(图14)。因此，SEQ ID NO:1的肽经口服施用后证明了对人全血中IL-23刺激的IFNγ产生的剂量依赖性抑制。由于血液在测定中被稀释了3倍，因此测得的IFNγ抑制水平低估了血液中SEQ ID NO:1的肽的体内药效动力学活性。

10mg、25mg、100mg、300mg和1000mg队列相对于安慰剂的首次人研究全身IFNγ药效动力学数据集示于图14中。相对于基线示出了来自MAD队列的第1天和第10天的多个指示的时间点的IL-23诱导的IFNγ产生数据的抑制百分比(平均值±SE)。排除来自安慰剂(PBO)和10mg队列的一个离群受试者。IFNγ＝干扰素γ；时间(H)＝时间(小时)。

STAT3测定的离体全血磷酸化

在首次人研究中，还使用离体全血IL-23诱导的STAT3磷酸化测定来评价SEQ IDNO:1的肽经口服施用后的全身药效动力学活性。这种近侧IL-23R信号传导测定是通过使用流式细胞仪分析IL-23诱导的STAT3磷酸化进行的。在25mg MAD队列中，在第1天和第10天的多个时间点进行测定，其中健康志愿者每天口服一次安慰剂或25mg SEQ ID NO:1的肽，连续10天。在第1天和第10天，当进行测定时，受试者在约10小时的过夜禁食后接受其剂量的安慰剂或SEQ ID NO:1的肽，并在给药后保持禁食约4小时。在第1天和第10天口服给药后，将来自受试者的全血与或不与IL-23一起离体温育，以用于评估特定免疫细胞亚群中的STAT3磷酸化。如果IL-23R信号传导被抑制，则IL-23诱导的STAT3磷酸化有望在免疫细胞亚群中被抑制。因此，如通过测定读出的较低STAT3磷酸化与充分暴露以实现口服给药的SEQID NO:1的肽的全身药效动力学活性相关联。由于不需要稀释血液，并且读出比IFNγ产生更接近，并且在对IL-23有响应的免疫细胞的特定亚群中测量响应，因此pSTAT3测定是比IFNγ更敏感的药效动力学读出。

方法

在临床试验现场使用标准过程将全血样品与肝素锂一起收集在真空管中。将样品等分到预热的板中，并在37℃加热块中温育30分钟。培养后，用100ng/mL的IL-23在37℃下刺激样品30min。然后用预热的BD Phosflow^TM裂解液/固定缓冲液在37℃下固定样品15min。随后，在流式细胞仪上分析前，将样品在4℃下的100％甲醇中透化15min，并在室温下用针对pSTAT3(磷酸化位点：PY705/克隆：4/P-STAT3)、CD45(克隆：HI30)、CD3(克隆：UCHT1)、CD56(克隆：HCD56)、CD4(克隆：RPA-T4)、CD8(克隆：RPA-T8)、CD45RA(克隆：H1100)和CD26(克隆：M-A261)的抗体染色60min。

结果

在接受25mg的SEQ ID NO:1的肽的所有3名受试者中，在所有分析的免疫细胞亚群(记忆CD26^高CD4⁺T细胞、记忆CD26^高CD8⁺T细胞和CD26^高NKT细胞)中观察到STAT3磷酸化几乎完全抑制，而在2名安慰剂受试者未观察到抑制(图15)。这些数据集证明，25mg队列受试者血液中SEQ ID NO:1的肽水平足以抑制血液中的IL-23R信号传导，从而进一步支持SEQ IDNO:1的肽的全身药效动力学活性。p

总之，这些数据集清楚地证明，在25mg及以上的剂量下，我们看到SEQ ID NO:1的肽经口服施用后具有稳健的全身药效动力学活性。

相对于安慰剂，25mg队列的首次人1期研究全身pSTAT3药效动力学数据集如图15所示，它说明了25mg MAD队列第1天和第10天多个指定时间点IL-23诱导的pSTAT3数据的抑制百分比(平均值±SEM)。在25mg队列中，有4名受试者进行SEQ ID NO:1的肽给药，但有一名受试人员不能被纳入分析，因为0小时时间点不可用。CD26Hi＝分化簇26高；mCD4＝分化记忆簇4；mCD8＝分化记忆簇8；NKT＝原初杀伤T细胞；pSTAT3＝磷酸化信号转导子和转录激活子3。

另外，每篇参考文献，包括本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，在不与本说明书不一致的程度上通过引用全文并入本文。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为准。

尽管为了清楚理解的目的，已通过说明和示例的方式相当详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，在所附权利要求的范围内可以实施某些改变和修改。

应当理解，本发明不限于本文上述说明的各方面，并且保留说明的各方面和落入权利要求范围内的所有修改的权利。

序列表

<110> Janssen Pharmaceutica NV

Protagonist Therapeutics, Inc.

<120> 白介素-23受体的肽抑制剂的组合物

<130> 056365-518001WO

<140> 同此

<141> 同此

<150> US 63/116,568

<151> 2020-11-20

<150> US 63/275,222

<151> 2021-11-03

<160> 1

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa为Pen

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa为W(7-Me)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa为Lys(Ac)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa为Pen

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Phe为Phe[4-(2-氨基乙氧基)]

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa为2-Nal

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa为THP

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa为3-Pal

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa为Sarc

<400> 1

Xaa Asn Thr Xaa Lys Xaa Phe Xaa Xaa Glu Asn Xaa Xaa

1 5 10

Claims

1.一种组合物，包含：

量为所述组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；以及

一种或多种药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式具有以下化学结构：

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式是乙酸盐形式。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述乙酸盐形式是无定形形式。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述量为约1mg至约1000mg。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述量为约10mg至约300mg。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述量为约25mg至约150mg。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述量为约25mg至约100mg。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述量为约25mg。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述量为约100mg。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式的所述量为约150mg。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含微晶纤维素。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述微晶纤维素的量为所述组合物的约1％至约25％(w/w)。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含硅化微晶纤维素。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述硅化微晶纤维素的量为所述组合物的约25％至约60％(w/w)。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含α纤维素、β纤维素、γ纤维素、淀粉、改性淀粉、山梨糖醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、磷酸氢钙、磷酸钙或碳酸钙中的一者或多者。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含山梨糖醇。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的约5％至约15％(w/w)。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含吸收增强剂。

20.一种组合物，包含：

量为所述组合物的约0.1％至约15％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

量为约10％至约60％(w/w)的吸收增强剂；以及

一种或多种药学上可接受的赋形剂。

21.根据权利要求19或20所述的组合物，其中所述吸收增强剂是癸酸钠、辛酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、沙波立沙钠(SNAC)、聚乙二醇(PEG)修饰的癸酸和辛酸的中链脂肪酸甘油三酯、蔗糖月桂酸酯或月桂酰基-L-肉碱(LC)。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述吸收增强剂是癸酸钠。

23.根据权利要求21所述的组合物，其中所述吸收增强剂是沙波立沙钠。

24.根据权利要求21所述的组合物，其中所述吸收增强剂是聚乙二醇(PEG)修饰的癸酸和辛酸的中链脂肪酸甘油三酯。

25.根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，包含：

内相，所述内相包含：

量为所述组合物的约0.1％至约15％(w/w)的所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

量为所述组合物的约20％至约45％(w/w)的癸酸钠；和

外相，所述外相设置在所述内相上，

其中所述外相包含微晶纤维素。

26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式以约1％至约5％(w/w)的量存在。

27.根据权利要求25或26所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式以约1.8％(w/w)的量存在。

28.根据权利要求25至27中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式以约10mg至约50mg的量存在。

29.根据权利要求25至28中任一项所述的组合物，其中所述癸酸钠以约30％至约40％(w/w)的量存在。

30.根据权利要求25至29中任一项所述的组合物，其中所述癸酸钠以约35.7％(w/w)的量存在。

31.根据权利要求25至30中任一项所述的组合物，其中所述癸酸钠具有至少98％的纯度。

32.根据权利要求25至31中任一项所述的组合物，其中所述SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式和所述癸酸钠形成制粒的混合物。

33.根据权利要求25至32中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含崩解剂。

34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述崩解剂的量为所述组合物的约1％至约10％(w/w)。

35.根据权利要求25至34中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含亲水性二氧化硅。

36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述亲水性二氧化硅的量为所述组合物的约0.1％至约1.5％(w/w)。

37.根据权利要求25至36中任一项所述的组合物，其中所述内相进一步包含以下项中的至少一者：

量为所述组合物的约1％至约10％(w/w)的崩解剂，

量为所述组合物的约1％至约10％(w/w)的微晶纤维素，

量为所述组合物的约0.1％至约1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅，或

量为所述组合物的约5％至约15％(w/w)的山梨糖醇。

38.根据权利要求25至37中任一项所述的组合物，其中所述外相的所述微晶纤维素包含硅化微晶纤维素(SMCC)。

39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述外相的所述微晶纤维素是硅化微晶纤维素(SMCC)。

40.根据权利要求38或39所述的组合物，其中所述硅化微晶纤维素是SMCC 50、SMCC50LD、SMCC 90、SMCC HD90或SMCC 90LM。

41.根据权利要求38至40中任一项所述的组合物，其中所述硅化微晶纤维素以所述组合物的约25％至约45％(w/w)的量存在。

42.根据权利要求25至41中任一项所述的组合物，其中所述外相进一步包含以下项中的至少一者：

量为所述组合物的约0.1％至约0.5％(w/w)的助流剂，

量为所述组合物的约1％至约10％(w/w)的崩解剂，或

量为所述组合物的约0.1％至约1.5％(w/w)的亲水性二氧化硅。

43.根据权利要求1至42中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊组合物。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物是片剂组合物。

45.根据权利要求43或44所述的组合物，其中所述片剂组合物包含约500mg至约2000mg的单位剂量大小。

46.根据权利要求44或45所述的组合物，其中所述片剂组合物包含约1400mg的单位剂量大小。

47.根据权利要求25所述的组合物，其中：

所述内相包含：

量为约1.8％(w/w)的所述SEQ ID NO:1的肽的所述乙酸盐形式，和

量为约35.7％(w/w)的癸酸钠；并且

所述外相包含：

量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90。

48.根据权利要求47所述的组合物，其中：

所述内相包含：

量为约1.8％(w/w)的所述SEQ ID NO:1的肽的所述乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；

量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约5.0％(w/w)的崩解剂；和

量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；并且

所述外相包含：

量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素；

量为约5.0％(w/w)的崩解剂；

量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的助流剂。

49.根据权利要求48所述的组合物，其中：

所述内相包含：

量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和

量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；并且

所述外相包含：

量为约36.6％(w/w)的硅化微晶纤维素；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

50.根据权利要求48所述的组合物，其中：

所述内相包含：

量为约3.9％(w/w)的Avicel PH101；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和

量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；并且

所述外相包含：

量为约36.6％(w/w)的SMCC HD90；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

51.根据权利要求25所述的组合物，其中：

所述内相包含：

量为约7.1％(w/w)的SEQ ID NO:1的肽的所述乙酸盐形式；和

量为约35.7％(w/w)的癸酸钠；并且

所述外相包含：

量为约30.75％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90。

52.根据权利要求25所述的组合物，其中

所述内相包含：

量为约7.1％(w/w)的所述SEQ ID NO:1的肽的所述乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；

量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约5.0％(w/w)的崩解剂；

量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的助流剂；并且

所述外相包含：

量为约30.75％(w/w)的硅化微晶纤维素；

量为约5.0％(w/w)的崩解剂；

量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和

量为约0.5％(w/w)的助流剂。

53.根据权利要求52所述的组合物，其中

所述内相包含：

量为约3.9％(w/w)的Avicel PH101；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的Aerosil 200；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；并且

所述外相包含：

量为约30.75％(w/w)的SMCC HD90；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的Aerosil；和

量为约0.5％(w/w)的硬脂酸镁。

54.根据权利要求25所述的组合物，其中

所述内相包含：

量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；并且

所述外相包含：

量为约31.0％(w/w)的硅化微晶纤维素；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

55.根据权利要求25所述的组合物，其中

所述内相包含：

量为约10.7％(w/w)的所述SEQ ID NO:1的肽的所述乙酸盐形式和量为约35.7％(w/w)的癸酸钠的制粒的混合物；

量为约3.9％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；和

量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；并且

所述外相包含：

量为约27.7％(w/w)的硅化微晶纤维素；

量为约5.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的胶态无水二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

56.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：

量为约16.3％(w/w)的所述SEQ ID NO:1的肽的所述乙酸盐形式，和

量为约50.0％(w/w)的癸酸钠；

57.根据权利要求56所述的组合物，进一步包含：

量为约6.0％(w/w)的聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)；

量为约15.2％(w/w)的甘露糖醇；

量为约10.0％(w/w)的崩解剂；

量为约1.0％(w/w)的亲水性二氧化硅；和

量为约1.5％(w/w)的助流剂。

58.根据权利要求57所述的组合物，进一步包含：

量为约6.0％(w/w)的Kolliphor P188；

量为约15.2％(w/w)的甘露糖醇；

量为约10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约1.0％(w/w)的Aerosil 200；和

量为约1.5％(w/w)的硬脂酸镁。

59.根据权利要求1所述的组合物，其中

所述内相包含：

量为约1.8％(w/w)的所述SEQ ID NO:1的肽的所述乙酸盐形式和

量为约21.3％(w/w)的微晶纤维素；

量为约10.7％(w/w)的山梨糖醇；

量为约2.5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁；并且

所述外相包含：

量为约59.6％(w/w)的硅化微晶纤维素HD90；

量为约2.5％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠；

量为约0.5％(w/w)的亲水性二氧化硅；和

量为约0.25％(w/w)的硬脂酸镁。

60.根据权利要求1至59中任一项所述的组合物，进一步包含设置在所述组合物上的PVA-PEG接枝共聚物的底包衣。

61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述底包衣以约1％至约10％(w/w)的量存在。

62.根据权利要求60或61所述的组合物，进一步包含设置在所述底包衣上的肠溶包衣。

63.根据权利要求62所述的组合物，其中所述肠溶包衣以约1％至约15％(w/w)的量存在。

64.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有至少约1％至约10％(w/w)的生物利用度。

65.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有在约10％至约50％(w/w)范围内的生物利用度。

66.一种组合物，包含：

SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和

50mM pH 7.4的磷酸盐缓冲水溶液。

67.一种片剂，所述片剂通过以下方法制备：

对混合物进行制粒，所述混合物包含：

SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和

癸酸钠；

向所制粒的混合物中添加：

微晶纤维素；

山梨糖醇；

崩解剂；和

亲水性二氧化硅，以形成内相；

在所述内相上压紧外相，其中所述外相包含硅化微晶纤维素；

在所述外相上施涂底包衣；以及

在所述底包衣上施涂肠溶包衣以形成片剂。

68.一种方法，包括：

对混合物进行制粒，所述混合物包含：

SEQ ID NO:1的肽或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；和

癸酸钠；

向所制粒的混合物中添加：

微晶纤维素；

山梨糖醇；

崩解剂；和

亲水性二氧化硅，以形成内相；

在所述外相上施涂底包衣；以及

在所述底包衣上施涂肠溶包衣以形成片剂。

69.一种治疗受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至66中任一项所述的组合物或根据权利要求67所述的片剂。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述炎性疾病是炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病或银屑病性关节炎。

71.一种治疗有需要的受试者的炎性肠病(IBD)的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至66中任一项所述的组合物或根据权利要求67所述的片剂。

72.根据权利要求71所述的方法，其中所述IBD是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。

73.一种根据权利要求1至66中任一项所述的组合物或根据权利要求67所述的片剂在制备用于治疗炎性肠病(IBD)的药物中的用途。

74.一种治疗有需要的受试病的银屑病或银屑病性关节炎的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至66中任一项所述的组合物或根据权利要求67所述的片剂。

75.一种根据权利要求1至66中任一项所述的组合物或根据权利要求67所述的片剂在制备用于治疗银屑病或银屑病性关节炎的药物中的用途。

76.一种用于通过以下方式来治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法：向有需要的患者递送全身性活性肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

77.一种用于通过向有需要的患者递送药物组合物来治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法，所述药物组合物包含：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

[b]任选地具有或不具有吸收增强剂；和

[c]至少一种药学上可接受的赋形剂。

78.根据权利要求76或77中任一项所述的用于治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法，其中所述全身性活性肽或者其药学上可接受的盐或药物组合物是口服施用的。

79.根据权利要求76或77中任一项所述的用于治疗炎性疾病或障碍的IL-23受体抑制的方法，其中所述全身性所述活性肽化合物或者其药学上可接受的盐或其对应药物组合物经由或直接经由血液、血液循环、组织、皮肤或关节递送或将其递送至所述血液、所述血液循环、所述组织、所述皮肤或所述关节，以用于治疗炎性疾病或障碍。

80.一种用于全身性抑制或药理学阻断以下物质以用于治疗炎性疾病或障碍的方法：

●IL-23受体；

●通过IL-23受体的IL-23信号转导；或者

●IL-23途径，

所述方法包括向有需要的患者口服施用治疗有效量的全身性活性肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

81.一种用于全身性抑制或药理学阻断以下物质以用于治疗炎性疾病或障碍的方法：

●IL-23受体，

●通过IL-23受体的IL-23信号转导；或者

●IL-23途径，

所述方法包括向有需要的患者口服施用药物组合物，所述药物组合物包含：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

[b]任选地具有或不具有吸收增强剂；和

[c]至少一种药学上可接受的赋形剂。

82.根据权利要求80或81中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，其中所述炎性疾病或障碍是银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。

83.根据权利要求82所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，其中所述炎性疾病或障碍的特征为在程度上是中度至重度的。

84.根据权利要求80或81中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括以约1mg至约1000mg的剂量范围施用所述治疗有效量的所述全身性活性肽。

85.根据权利要求84所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括以约25mg至约100mg的剂量范围施用所述量的所述全身性活性肽。

86.根据权利要求83至85中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括以10mg、25mg或50mg的特定剂量根据需要每日一次或每日两次施用所述量的所述全身性活性肽。

87.根据权利要求83至86中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括每日一次施用10mg。

88.根据权利要求83至86中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括每日两次施用10mg。

89.根据权利要求83至86中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括每日一次施用25mg。

90.根据权利要求83至86中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括每日两次施用25mg。

91.根据权利要求83至86中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括每日一次施用50mg。

92.根据权利要求83至86中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，所述方法包括每日两次施用50mg。

93.根据权利要求80至92中任一项所述的用于全身性抑制或药理学阻断的方法，其中在所述量的所述全身性活性肽每日一次或两次给药50mg后，在24小时内观察到大于50％的抑制。

94.一种用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括施用：

口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

95.一种用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：

[a]治疗有效量的全身性活性肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)；

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式；

[b]任选地具有或不具有吸收增强剂；和

[c]至少一种药学上可接受的赋形剂。

96.根据权利要求94或95中任一项所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中抑制或阻断IL-23受体(IL23R)发生在包括胃肠道和胃肠道以外的组织中。

97.根据权利要求94或95中任一项所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中炎性疾病或障碍选自银屑病、银屑病性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。

98.根据权利要求97所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中炎性疾病或障碍在程度上是中度至重度的。

99.根据权利要求94至98中任一项所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中血液中的全身药效动力学活性与人受试者中的全身暴露直接成比例。

100.根据权利要求94至98中任一项所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中通过IC50值预测靶阻断水平。

101.根据权利要求94至98中任一项所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中所述全身性活性肽水平的充分暴露至少高于IC₅₀达24小时。

102.根据权利要求94至98中任一项所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中靶阻断水平由皮摩尔范围内的IC₅₀值确定。

103.根据权利要求94至98中任一项所述的用于抑制或阻断血液、血液循环、组织、皮肤或关节中的IL-23受体以治疗炎性疾病或障碍的方法，其中全身暴露对于所述血液中的抑制活性是必需的。

104.一种用于抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-23受体的方法，包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

105.根据权利要求104所述的方法，其中所述组织是血液。

106.根据权利要求104所述的方法，其中所述组织是皮肤。

107.根据权利要求104所述的方法，其中所述组织是软骨。

108.根据权利要求104所述的方法，其中所述组织是滑膜。

109.一种用于抑制消化道组织中的IL-23受体的方法，包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH₂(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者

其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

110.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织选自口腔、食道、胃、小肠、大肠、十二指肠和肛门。

111.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织是口腔。

112.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织是食道。

113.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织是胃。

114.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织是小肠。

115.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织是大肠。

116.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织是十二指肠。

117.根据权利要求109所述的方法，其中所述组织是肛门。

118.一种抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-17A产生的方法，包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

119.根据权利要求118所述的方法，其中所述组织是血液。

120.根据权利要求118所述的方法，其中所述组织是皮肤。

121.根据权利要求118所述的方法，其中所述组织是软骨。

122.根据权利要求118所述的方法，其中所述组织是滑膜。

123.一种抑制消化道组织中的IL-17A产生的方法，包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ ID NO:1)：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

124.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织选自口腔、食道、胃、小肠、大肠、十二指肠和肛门。

125.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织是口腔。

126.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织是食道。

127.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织是胃。

128.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织是小肠。

129.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织是大肠。

130.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织是十二指肠。

131.根据权利要求123所述的方法，其中所述组织是肛门。

132.一种抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-17F产生的方法，所述方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQID NO:1)：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

133.根据权利要求132所述的方法，其中所述组织是血液。

134.根据权利要求132所述的方法，其中所述组织是皮肤。

135.根据权利要求132所述的方法，其中所述组织是软骨。

136.根据权利要求132所述的方法，其中所述组织是滑膜。

137.一种抑制消化道组织中的IL-17F产生的方法，所述方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ IDNO:1)：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

138.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织选自口腔、食道、胃、小肠、大肠、十二指肠和肛门。

139.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织是口腔。

140.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织是食道。

141.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织是胃。

142.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织是小肠。

143.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织是大肠。

144.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织是十二指肠。

145.根据权利要求137所述的方法，其中所述组织是肛门。

146.一种抑制选自血液、皮肤、软骨或滑膜的组织中的IL-22产生的方法，所述方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQID NO:1)：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

147.根据权利要求146所述的方法，其中所述组织是血液。

148.根据权利要求146所述的方法，其中所述组织是皮肤。

149.根据权利要求146所述的方法，其中所述组织是软骨。

150.根据权利要求146所述的方法，其中所述组织是滑膜。

151.一种抑制消化道组织中的IL-22产生的方法，所述方法包括向有需要的患者施用口服剂量的治疗有效量的肽Ac-[Pen]*-N-T-[W(7-Me)]-[Lys(Ac)]-[Pen]*-Phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-Nal]-[THP]-E-N-[3-Pal]-Sarc-NH2(*Pen-Pen形式的二硫键)(SEQ IDNO:1)：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。

152.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织选自口腔、食道、胃、小肠、大肠、十二指肠和肛门。

153.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织是口腔。

154.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织是食道。

155.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织是胃。

156.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织是小肠。

157.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织是大肠。

158.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织是十二指肠。

159.根据权利要求151所述的方法，其中所述组织是肛门。

160.根据权利要求104至108、118至122、132至136或146至150中任一项所述的方法，其中所述口服剂量为10mg至25mg。

161.根据权利要求109至117、123至131、137至145或151至159中任一项所述的方法，其中所述口服剂量为25mg至50mg。

162.根据权利要求160所述的方法，其中所述口服剂量为10mg。

163.根据权利要求160所述的方法，其中所述口服剂量为25mg。

164.根据权利要求161所述的方法，其中所述口服剂量为25mg。

165.根据权利要求161所述的方法，其中所述口服剂量为50mg。