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JP7176044B2 - 抗ｉｌ－１７ａ／ｆ抗体を用いた治療方法 - Google Patents

抗ｉｌ－１７ａ／ｆ抗体を用いた治療方法 Download PDF

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JP7176044B2 JP2021092630A JP2021092630A JP7176044B2 JP 7176044 B2 JP7176044 B2 JP 7176044B2 JP 2021092630 A JP2021092630 A JP 2021092630A JP 2021092630 A JP2021092630 A JP 2021092630A JP 7176044 B2 JP7176044 B2 JP 7176044B2
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ユーシービー バイオファルマ エスアールエル
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Description

本出願は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方の抗原決定基に対する特異性を有する抗体分子、およびこの抗体分子の治療的使用に関する。
インターロイキン１７（ＩＬ－１７）は、ＣＴＬＡ－８またはＩＬ－１７Ａとしても知られ、様々な非免疫細胞からの広範囲の他のサイトカインの分泌を刺激する炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ－１７Ａは、線維芽細胞、ケラチノサイト、上皮細胞および内皮細胞などの付着細胞によるＩＬ－６、ＩＬ－８、ＰＧＥ２、ＭＣＰ－１およびＧ－ＣＳＦの分泌を誘発することができ、ＩＣＡＭ－１表面発現、Ｔ細胞の増殖、照射線維芽細胞の存在下で共培養した場合のＣＤ３４＋ヒト前駆細胞の増殖および好中球への分化も誘発することができる（Ｆｏｓｓｉｅｚら、１９９８、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，５４１－５５１）。ＩＬ－１７Ａは、活性化された記憶Ｔ細胞によって主に産生され、遍在的に分布した細胞表面受容体（ＩＬ－１７Ｒ）に結合することによって作用する（Ｙａｏら、１９９７、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、９，７９４－８００）。ＩＬ－１７Ａは、ＩＬ－１７ＲＡとＩＬ－１７ＲＣの複合体への結合によって作用し得る（Ｔｏｙら、２００６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７（１１）；３６－３９）。「ＴＨ１７細胞」と呼ばれる、ＩＬ－１７を産生するＴ細胞は、特定の癌の病因であることが暗に示されている（Ｗｅａｖｅｒら、２００６、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２４、６７７－６８８；Ｌａｎｇｏｗｓｋｉら、２００６、４４２、４６１－４６５；ＩｗａｋｕｒａおよびＩｓｈｉｇａｍｅ、２００６、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６、５、１２１８－１２２２）。
炎症反応を調節するときに類似しているが異なる役割を有する、多数のＩＬ－１７の同族体が同定されている。ＩＬ－１７サイトカイン／受容体ファミリーの総説については、Ｄｕｍｏｎｔ、２００３、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１３，２８７－３０３を参照されたい。１つのこのような同族体は、ＩＬ－１７Ｆであり、ＩＬ－２４およびＭＬ－１としても知られ、ＩＬ－１７Ａと約５５％同一であることが報告されており、ＩＬ－１７Ａと同じ受容体を共有していると考えられている（ＫｏｌｌｓおよびＬｉｎｄｅｎ ２００４、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２１、４６７－４７６；Ｈｙｍｏｗｉｔｚら、２００１、ＥＭＢＯ Ｊ．２０（１９）、５３３２－５３４１；Ｋｕｅｓｔｎｅｒら、２００７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１７９、５４６２－５４７３）。ＩＬ－１７Ａの個々のシグナル伝達分子は、ＩＬ－１７Ｆの個々のシグナル伝達分子よりも強力であるが、ＩＬ－１７Ｆは、他の分子と協働してより大きな影響を及ぼす。例えば、ＲＡ滑膜細胞にＩＬ－１７ＦがＴＮＦαとともに添加される場合、強力な炎症経路の誘発は、ＩＬ－１７ＡおよびＴＮＦαを用いたときに観察される応答と類似している（Ｈｏｔら、２０１１、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓ．、７０，３４１－３４８）。
ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆは、ホモダイマーとして発現されるが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーとして発現される場合もある（Ｗｒｉｇｈｔら、２００８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：２７９９－２８０５）。ＩＬ－１７ＡおよびＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣまたはＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介し、シグナルを伝達する（Ｇａｆｆｅｎ ２００８、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．４３：４０２－４０７）。
ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆは、皮膚の状態およびリウマチの状態と関連している。このような皮膚の状態としては、限定されないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、汗腺炎、線状ＩｇＡ皮膚炎、モルフェア、尋常性天疱瘡および膿皮症が挙げられる。このようなリウマチの状態としては、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎を含む体軸性脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、脈管炎、シェーグレン症候群（腺外）、若年性特発性関節炎、肉芽腫症、ベーチェット病（粘膜皮膚）、抗リン脂質症候群、巨細胞性動脈炎、強皮症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病（血栓症）、および高安病が挙げられる。
乾癬性関節炎は、関節および皮膚の両方に影響を及ぼす炎症状態である。乾癬性関節炎は、時間の経過とともに著しい関節損傷および障害を引き起こし、乾癬に見られる皮膚と爪両方の異常の両方を伴うことがある。（Ｓｃｈｅｔｔら、２０１１、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、１３ Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ４。）乾癬性関節炎は、特に皮膚の変化が最小限であるか、または存在しない場合には、他の形態の関節炎と区別することが困難な場合がある。乾癬性関節炎患者は、虹彩炎／ブドウ膜炎（眼の腫脹および眼の炎症）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）や、心臓血管疾患および骨粗鬆症などの自己免疫状態を含め、一般の集団よりも高い頻度で他の多くの疾患を経験することが多い。
乾癬性関節炎は、痛み、身体機能および疲労による負担、および心理的、感情的および社会的な健康と、全体的な健康関連ＱＯＬの低下を引き起こし、患者の生活の多くの側面に悪影響を及ぼし得る。（Ｈｕｓｔｅｄら、２００１、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４５：１５１－８；Ｐｉｃｃｈｉａｎｔｉ－Ｄｉａｍａｎｉら、２０１０、Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．、１９：８２１－６。）研究は、乾癬性関節炎および関節リウマチの患者において、健康関連ＱＯＬ（ＨＲＱｏｌ）の多くの態様が同程度に影響を受けることを示唆している（Ｈｕｓｔｅｄら、２００１、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４５：１５１－８）。乾癬性関節炎は、直接的な経費（投薬、病院での治療、インフォーマルケアおよび店頭投薬に費やされる費用）および間接的な経費（職場での生産性の低下に関連するもの）の両方において、かなりの経済的負担を伴う（Ａｃｋｅｒｍａｎｎ＆Ｋａｖａｎａｕｇｈ、２００８、Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、２６（２）：１２１－９）。
乾癬性関節炎は、乾癬を有する個人において発症し得る皮膚の炎症性障害である（Ｓｈｂｅｅｂら、２０００、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２７：１２４７－５０）。乾癬性関節炎は、典型的には、乾癬の発症後の患者において発症する（Ｇｌａｄｍａｎら、２００６、Ａｎｎｕａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、６５（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩＩ）：ｉｉｉ１２－ｉｉｉ２４）。乾癬性関節炎の診断を受ける患者の平均年齢は４１歳であり、男性（２０～３９歳）は女性（４０～５９歳）よりも若年で診断されることが多い（Ｓｈｂｅｅｄら、２０００、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２７：１２４７－５０）。毎年、１０万人あたり３～８人が新しく乾癬性関節炎と診断されている（Ｇｌａｄｍａｎら、２００５、Ａｎｎｕａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、６４（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）：ｉｉ１４－ｉｉ１７）。
ある種の遺伝子は、乾癬性関節炎、特に乾癬性関節炎患者の約５０％に存在するＨＬＡ－Ｂ２７（ヒト白血球抗原）遺伝子に関連しており、西欧の一般的な集団のわずか３～１８％と関連している（Ｇｌａｄｍａｎら、２００５、Ａｎｎｕａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、６４（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）：ｉｉ１４－ｉｉ１７；Ｓａｌｖａｒａｎｉ ＆ Ｆｒｉｅｓ、２００９、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１５（２０）：２４４９－５５）。
しかしながら、環境要因も同様に疾患発症を誘発し得る。乾癬性関節炎に関連するリスクファクターとしては、頭皮、臀部領域に関連する乾癬、３箇所より多い罹患部位、爪ジストロフィー、最近の口腔潰瘍および治療が必要な外傷が挙げられる（Ｏｇｄｉｅ ＆ Ｇｅｌｆａｎｄ、２０１０、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４６（７）：７８５－８；Ｐａｔｔｉｓｏｎら、２００８、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、６７（５）：６７２－６）。
乾癬、乾癬性関節炎および肥満の間には、強い関連がある。（Ｒｕｓｓｏｌｉｌｌｏら、２０１３、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、５２：６２－６７。）乾癬性関節炎の症例の８０％において、乾癬の出現後に関節炎が発症する。
乾癬性関節炎の症状としては、限定されないが、通常は手または足において、しかし時には、手首、足首、膝または腰の１つ以上の関節において、こわばり、痛み、圧痛、腫れおよびうずくような痛み；「ソーセージ」のような外観を生じさせ得る指または足指の腫れ（指炎）；移動する能力の低下；爪の変化、例えば、機能不全、痛み、感情的なストレスを引き起こす爪床からのくぼみまたは分離；目の赤みおよび痛み（ブドウ膜炎）；疲労および朝のこわばり（罹患した関節で）；腱の圧痛、痛み、腫れ（腱付着部炎）が挙げられる。乾癬性関節炎は、少数の関節（少関節炎）または多数の関節（多発性関節炎）および／または背骨に影響を及ぼす場合がある。
乾癬性関節炎の症状を有する人々、特に、乾癬を有する人々、または乾癬性関節炎の家族歴を有する人々は、関節疾患の他の形態（例えば、関節リウマチ、痛風、反応性関節炎）に見られるものと似ている場合があるため、専門家（例えば、リウマチ専門家）に見てもらう必要がある（Ｃｏｎａｇｈａｎ＆Ｃｏａｔｅｓ、２００９、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｏｎｅｒ、２５３（１７２４）：１５－１８）。診断は、症状、病歴、身体検査、血液検査の結果およびＸ線検査の結果に基づいて行われる（Ｃｏｎａｇｈａｎ＆Ｃｏａｔｅｓ、２００９、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｏｎｅｒ、２５３（１７２４）；１５－１８）。
乾癬性関節炎の軽度の症例は、通常、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、低用量の経口ステロイドまたは痛みのある関節へのステロイド注射で治療される。（Ｍｅａｓｅ、２０１１、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、７０（Ｓｕｐｐｌ １）：ｉ７７－ｉ８４。）より重度の乾癬性関節炎は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）で治療されることが多い。（Ｗｅｇｅｒ、２０１０、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６０：８１０－２０。）より最近では、抗腫瘍壊死因子アルファ抗体（ＴＮＦαブロッカー）を含む生物学的薬剤が利用可能になっている。（Ｗｅｇｅｒ、２０１０、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６０：８１０－２０。）臨床上の証拠によると、ＴＮＦ阻害剤で治療された患者の６４％において、最小限の疾患活性が達成されたことが示された。これは、かなりの割合の患者（３６％）がこの目標を達成しなかったことを意味する。（Ｈａｄｄａｄ Ａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．２０１５；６７、８４２－７）。
一部の被験体は、以前から知られている治療法に応答せず、臨床的応答（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙの２０％応答基準（ＡＣＲ２０）に達するものであると定義される）を維持しないか、これらの薬剤に対して禁忌であるか、または不耐性である。別の作用機序を有する乾癬性関節炎のための有効な薬剤の利用可能性は、患者、特に安全性または忍容性の理由から恩恵を受けていないか、有効性を失っているか、またはＴＮＦ阻害薬を使用できなかった患者の治療を改善する（Ｍｅａｓｅ Ｐ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５、２７：１２７－３３）。ＡＣＲスコアは、乾癬性関節炎および関節リウマチに関連する関節の影響などの症状を測定するスケールであるため、ＡＣＲスコアの改善は、乾癬性関節炎および関節リウマチの両方の治療に関連する。
乾癬性関節炎の免疫病原性の理解における躍進から、ＴＮＦ阻害剤を超えた新規な治療法を導いた。これらの治療法は、ＳｒｉｔｈｅｒａｎおよびＹｉｎｇ Ｌｅｕｎｇ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｄｉｓ、２０１５、７（５）、１７３－１８６）にまとめられている。この論文の表１は、様々な治療のＡＣＲスコアおよびＰＡＳＩスコアを示している。
ＩＬ－１７およびＩＬ－２３を阻害する薬物は、乾癬において重要な利点を示しており、新しく出現した研究も、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎において利点を示している（Ｍｅａｓｅ Ｐ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１５、２７：１２７－３３）。抗ＩＬ－１７Ａ抗体、セクキヌマブおよびイキセキズマブを含め、ＩＬ－１７Ａを標的とする生物学的療法が開発されており、これらは現在、乾癬性関節炎について第ＩＩＩ相臨床試験中である。乾癬性関節炎におけるセクキヌマブの第ＩＩ相臨床試験の結果は、Ｍｅａｓｅら、２０１５、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７３、１４、１３２９－１３３９に記載されており、強直性脊椎炎においては、Ｂａｅｔｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ、２０１５、３７３（２６）、２５３４－４８に記載されている。乾癬性関節炎におけるイキセキズマブの第ＩＩＩ相臨床試験の結果は、Ｍｅａｓｅら、２０１５、ＡＣＲ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｕｍｂｅｒ ９７７に記載されている。ブロダルマブは、ＩＬ－１７ＲＡを標的とすることにより、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－１７Ｅ（ＩＬ－２５）の活性をブロックする抗ＩＬ－１７ＲＡモノクローナル抗体である。乾癬性関節炎におけるブロダルマブの第ＩＩ相臨床試験の結果は、Ｍｅａｓｅら、２０１５、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７０、２４、２２９５－２３０６に記載されている。第２４週の現行治療法の有効性は、ＰＡＳＩ７５が約６５％であるのと共に、それぞれＡＣＲ２０，ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０について約６０％、約４０％および約２０％である（ＳｒｉｔｈｅｒａｎおよびＹｉｎｇ Ｌｅｕｎｇ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｄｉｓ．、２０１５、７（５）、１７３－１８６の表１）。
Ｆｏｓｓｉｅｚら、１９９８、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６，５４１－５５１ Ｙａｏら、１９９７、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、９，７９４－８００ Ｔｏｙら、２００６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７（１１）；３６－３９ Ｗｅａｖｅｒら、２００６、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２４、６７７－６８８ Ｌａｎｇｏｗｓｉｋら、２００６、４４２、４６１－４６５ ＩｗａｋｕｒａおよびＩｓｈｉｇａｍｅ、２００６、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６、５、１２１８－１２２２ Ｄｕｍｏｎｔ、２００３、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１３，２８７－３０３ ＫｏｌｌｓおよびＬｉｎｄｅｎ ２００４、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２１、４６７－４７６ Ｈｙｍｏｗｉｔｚら、２００１、ＥＭＢＯ Ｊ．２０（１９）、５３３２－５３４１ Ｋｕｅｓｔｎｅｒら、２００７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１７９、５４６２－５４７３ Ｈｏｔら、２０１１、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓ．、７０，３４１－３４８ Ｗｒｉｇｈｔら、２００８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：２７９９－２８０５ Ｇａｆｆｅｎ ２００８、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．４３：４０２－４０７ Ｓｃｈｅｔｔら、２０１１、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、１３ Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ４ Ｈｕｓｔｅｄら、２００１、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４５：１５１－８ Ｐｉｃｃｈｉａｎｔｉ－Ｄｉａｍａｎｉら、２０１０、Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．、１９：８２１－６ Ａｃｋｅｒｍａｎｎ＆Ｋａｖａｎａｕｇｈ、２００８、Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、２６（２）：１２１－９ Ｓｈｂｅｅｂら、２０００、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２７：１２４７－５０ Ｇｌａｄｍａｎら、２００６、Ａｎｎｕａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、６５（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩＩ）：ｉｉｉ１２－ｉｉｉ２４ Ｇｌａｄｍａｎら、２００５、Ａｎｎｕａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、６４（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）：ｉｉ１４－ｉｉ１７ Ｓａｌｖａｒａｎｉ＆Ｆｒｉｅｓ、２００９、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１５（２０）：２４４９－５５ Ｏｇｄｉｅ＆Ｇｅｌｆａｎｄ、２０１０、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４６（７）：７８５－８ Ｐａｔｔｉｓｏｎら、２００８、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、６７（５）：６７２－６ Ｒｕｓｓｏｌｉｌｌｏら、２０１３、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、５２：６２－６７ Ｃｏｎａｇｈａｎ＆Ｃｏａｔｅｓ、２００９、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｏｎｅｒ、２５３（１７２４）：１５－１８ Ｍｅａｓｅ、２０１１、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．、７０（Ｓｕｐｐｌ １）：ｉ７７－ｉ８４ Ｗｅｇｅｒ、２０１０、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６０：８１０－２０ Ｈａｄｄａｄ Ａら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．２０１５；６７、８４２－７ Ｍｅａｓｅ Ｐ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５、２７：１２７－３３ ＳｒｉｔｈｅｒａｎおよびＹｉｎｇ Ｌｅｕｎｇ、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ．Ｄｉｓ、２０１５、７（５）、１７３－１８６ Ｍｅａｓｅら、２０１５、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７３、１４、１３２９－１３３９ Ｂａｅｔｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ、２０１５、３７３（２６）、２５３４－４８ Ｍｅａｓｅら、２０１５、ＡＣＲ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｕｍｂｅｒ ９７７ Ｍｅａｓｅら、２０１５、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、３７０、２４、２２９５－２３０６
本発明は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方の抗原決定基に対する特異性を有する抗体分子、皮膚疾患およびリウマチ疾患（例えば乾癬性関節炎）の治療におけるこの抗体分子の治療的使用、およびこの抗体分子を製造するための方法に関する。一例では、本発明の抗体は、皮膚の状態（例えば、限定されないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、自己免疫蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、化膿性汗腺炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、斑状強皮症、尋常性天疱瘡、壊疽性膿皮症）および／またはリウマチの状態（例えば、限定されないが、乾癬性関節炎、Ｘ線上明らかな所見を認めない体軸性脊椎関節炎および強直性脊椎炎を含む体軸性脊椎関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、脈管炎、シェーグレン症候群（腺外）、若年性特発性関節炎、肉芽腫症、ベーチェット病（粘膜皮膚）、抗リン脂質症候群、巨細胞性動脈炎、強皮症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病（血栓症）、および高安病）の治療に使用されてもよい。一例では、本発明の抗体を乾癬性関節炎の治療に使用してもよい。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方に結合する中和抗体（例えばビメキズマブ）は、既存の乾癬性関節炎治療に比べて、臨床効果の速さおよび大きさの両方において、顕著な改善を提供し得る。例えば、第８週までに同等またはさらに改善された臨床スコアを生じさせるだろう。適切な臨床スコアとしては、関節、皮膚に対するＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）２０／５０／７０応答、乾癬の臨床的特徴、乾癬の面積および重篤度の指数（「ＰＡＳＩ」）５０／７５／９０応答が挙げられる。例えば、これらの抗体は、第８週または第１２週にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０およびＰＡＳＩ７５に達する患者の数を、それぞれ６０％、４０％、２０％および６５％よりさらに増加させることが可能である（平均応答率）。第８週または第１２週にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０およびＰＡＳＩ７５に達する患者の数を、それぞれ６０～９５％、４０～６０％、２０～４０％および８０～１００％増加させる可能性さえある。例えば、これらは、それぞれ、８０％、６０％、４０％、９０％に近い値、または１００％に近い値であってもよい。本明細書に記載の抗体を投与された被験体において有益な応答を達成する速度も顕著である。例えば、種々の実施形態では、被験体は、最初の投与から４週間以内（例えば、３週間以内または２週間以内）にＡＣＲ２０またはＡＣＲ５０（またはＰＡＳＩ２０またはＰＡＳＩ５０）に達する。さらに、種々の実施形態では、本明細書に記載の方法に対する有益な応答は、顕著な期間持続させることができる。例えば、本明細書に記載の抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆ抗体を３用量分（例えば、０日目、２１日目および４２日目）投与した被験体は、第２０週にほぼ最大の応答を示した。従って、種々の態様では、本明細書に記載の方法は、第２０週で１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下まで低下する、第８週または第１２週での被験体における生物学的応答を達成し得る。一例では、本発明の抗体は、限定されないが、指炎、腱付着部炎、爪ジストロフィー、皮膚症状、末梢関節炎の兆候および症状、軸性疾患およびこの疾患の構造的進行を含む乾癬性関節炎の症状のいずれかの治療に使用することができる。一例では、乾癬患者における乾癬性関節炎または他の状態の発症を防ぐために本発明の抗体を使用してもよい。
本発明は、さらに、ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆが介在するか、またはＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆの増加したレベルと関連する病理学的障害の治療または予防のための医薬の製造における、本発明の抗体分子の使用を提供する。好ましくは、病理学的障害は、本明細書に記載の医学的適応症の１つであってもよい。一実施形態では、病理学的障害は、乾癬性関節炎を含んでいてもよい。他の実施形態では、病理学的障害は、乾癬、関節リウマチ、および／または関節炎を含んでいてもよい。種々の実施形態では、病理学的障害は、強直性脊椎炎である。種々の実施形態では、病理学的障害は、体軸性脊椎関節炎またはＸ線上明らかな所見を認めない体軸性脊椎関節炎である。
本発明の抗体分子は、ヒトまたは動物の体内においてＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆの効果を低下させることが望ましい任意の療法に利用され得る。ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆは体内を循環していてもよく、または体内の特定の部位、例えば炎症部位に局在化して望ましくない高レベルで存在してもよい。
一実施形態では、本発明は、ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆが介在する障害を患っているか、またはそのリスクがあるヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、この方法が、有効量の本発明の抗体分子を被験体にと投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、さらに、ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆが介在する障害を患っているか、またはそのリスクがあるヒトまたは動物被験体の治療に使用するための、本発明の抗体分子、特に、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。好ましくは、病理学的障害は、本明細書に記載の医学的適応症の１つであってもよい。一実施形態では、病理学的障害は、乾癬性関節炎を含んでいてもよい。他の実施形態では、病理学的障害は、乾癬、関節リウマチ、および／または関節炎を含んでいてもよい。一実施形態では、病理学的障害は、強直性脊椎炎を含んでいてもよい。一実施形態では、病理学的障害は、体軸性脊椎関節炎またはＸ線上明らかな所見を認めない体軸性脊椎関節炎を含んでいてもよい。
従って、一実施形態では、本発明は、乾癬性関節炎、乾癬、関節リウマチ、関節炎、体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎またはＸ線上明らかな所見を認めない体軸性脊椎関節炎の治療に使用するための本発明の抗体分子、特に、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
「乾癬」は、障害の皮膚に関連する要素（すなわち、症状）を包含し、例えば、限定されないが、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、全身性膿疱性乾癬、掌蹠乾癬、頭皮乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症、逆行性乾癬、連続性先端皮膚炎、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、ざ瘡、膿疱症、骨化過剰および骨炎）症候群、化膿性汗腺炎およびＤＩＴＲＡ（ＩＬ－３６受容体［ＩＬ－３６Ｒ］アンタゴニストの欠乏）／ＤＩＲＡ（インターロイキン１（ＩＬ－１）受容体アンタゴニストの欠乏）を含む。乾癬の重篤度は様々であってもよく、例えば、軽度、軽度から中程度、中程度、重度、中程度から重度の乾癬から選択されてもよい。
本発明の抗体分子を診断に使用してもよく、例えば、ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆが関与する疾患状態のｉｎ ｖｉｖｏでの診断およびイメージングに使用してもよい。
本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬性関節炎を治療する方法を提供する。一実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。同一または異なる実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の実施形態では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。場合により、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。種々の実施形態では、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。一態様では、抗体は、ビメキズマブである。場合により、抗体は、医薬組成物として投与される。種々の実施形態では、抗体は、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおいて乾癬性関節炎を治療する方法のいずれかの実施形態では、ヒトは、場合により、成人発症乾癬性関節炎の診断を有する。場合により、ヒトは少なくとも１８歳であり、および／または抗体の投与の少なくとも６カ月前に診断された。また、場合により、ヒトは、ＣＡＳＰＡＲ基準に基づいて診断された。上述の実施形態のいずれかにおいて、ヒトは、活動性関節炎を有する。これは、典型的には、３以上の柔らかい関節および３以上の腫れた関節であると定義される。患者は、同時に存在するか、または併存する乾癬および／または乾癬歴を有していてもよい。例えば、ヒトは、場合により、活動性の乾癬性病変または乾癬性病変歴を有する。
本明細書に記載するヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける強直性脊椎炎およびＸ線上明らかな所見を認めない脊椎炎を含め、乾癬性関節炎、乾癬、関節リウマチまたは軸性脊椎炎を治療する方法のいずれかの実施形態において、抗体は、単剤治療として投与されてもよい。
本明細書に記載するヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける強直性脊椎炎およびＸ線上明らかな所見を認めない脊椎炎を含め、乾癬性関節炎、乾癬、関節リウマチまたは軸性脊椎炎を治療する方法のいずれかの実施形態において、ヒトは、場合により、生物学的に未経験である、すなわち、生物学的薬剤、例えば、ＴＮＦα阻害剤、例えば、抗ＴＮＦ抗体を用いて以前に治療されていない。
本明細書に記載のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬性関節炎を治療する方法のいずれかの実施形態において、ヒトは、場合により、少なくとも１つの非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」）および／または１つ以上の承認された生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、ＴＮＦ阻害剤、例えば、抗ＴＮＦ抗体、例としては、インフリキシマブまたはアダリムマブが挙げられる、または可溶性ＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト）に対する応答が不十分である。非生物学的ＤＭＡＲＤの例には、スルファサラジン、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロジクロロキン(hydorzychloroquine)、アザチオプリンおよびレフルノミドが含まれる。場合により、ヒトは、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する応答が不十分である。適切なＮＳＡＩＤの例としては、限定されないが、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナミン酸誘導体、コックス阻害剤、イブプロフェン、フェノプロフェンおよびアスピリンが挙げられる。
本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、メトトレキサートまたは他の非生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、レフルノミド）または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはステロイドを用いて同時に治療されたヒトにおいて乾癬性関節炎を治療する方法も提供する。種々の実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。同一または異なる実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。場合により、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。また、場合により、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。本方法の種々の態様では、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい実施形態では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明は、治療的に有効な量のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬性関節炎を治療する方法を含む。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。同一または異なる態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。場合により、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の実施形態では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。種々の実施形態では、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい実施形態では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、場合により、医薬組成物として投与される。抗体は、皮下投与または静脈内投与することができる。
本発明の実施形態は、治療を必要とする患者の集合において、第８週または第１２週にＡＣＲ２０応答を与えるのに有効な量、第８週または第１２週にＡＣＲ５０応答を与えるのに有効な量、または第８週または第１２週にＡＣＲ７０応答を与えるのに有効な量の、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を患者に投与する工程を含む、ヒト患者における乾癬性関節炎を治療する方法を含む。例えば、投与される量は、患者の集合において、第８週または第１２週にＡＣＲ５０応答を提供するか、または第８週または第１２週にＡＣＲ７０応答を提供するために有効な量である。好ましい態様において、その量は、患者の集合において第８週または第１２週にＡＣＲ７０応答を提供するために有効な量である。これに代えて、またはこれに加えて、中和抗体は、患者集団において、第８週または第１２週にＰＡＳＩ５０応答を与え、第８週または第１２週にＰＡＳＩ７５応答を与え、または第８週または第１２週にＰＡＳＩ９０応答を与えるのに有効な量で、例えば、第８週または第１２週にＰＡＳＩ７５応答を与え、または第８週または第１２週にＰＡＳＩ９０応答を与えるのに有効な量で投与させる。好ましい態様では、中和抗体は、患者の集団において第８週または第１２週にＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答を与えるのに有効な量で投与される。典型的には、応答は、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０および／またはＰＡＳＩ応答が第１６週、第２０週、第２４週またはそれ以降まで維持され得るように持続される。種々の態様では、抗体は、ＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープは、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含み、および／またはヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープは、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、場合により、医薬組成物として投与される。抗体は、皮下投与または静脈内投与することができる。
本発明は、さらに、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬を低減させる方法を提供する。種々の実施形態では、乾癬は、尋常性乾癬である。種々の実施形態では、乾癬は、軽度から中程度の尋常性乾癬である。種々の実施形態では、乾癬は、中程度から重度の尋常性乾癬である。場合により、尋常性乾癬の減少は、ＰＡＳＩ基準によって測定される。種々の実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。場合により、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。種々の実施形態では、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。１つ以上の実施形態では、本発明の方法を用いて治療される乾癬は、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、全身性膿疱性乾癬、掌蹠乾癬、爪乾癬、頭皮乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症、逆行性乾癬から選択されてもよい。
本発明は、治療的に有効な量のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬を治療する方法も含む。
本発明はさらに、第８週または第１２週にＰＡＳＩ７５応答を与えるのに有効な量、または第８週または第１２週にＰＡＳＩ９０を与えるのに有効な量の、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を患者に投与する工程を含む、ヒト患者における乾癬を治療する方法を提供する。好ましい態様では、中和抗体は、患者の集団において第８週または第１２週にＰＡＳＩ７５応答またはＰＡＳＩ９０応答を与えるのに有効な量で投与される。種々の態様では、抗体は、ＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープは、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含み、および／またはヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープは、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、場合により、医薬組成物として投与される。抗体は、皮下投与または静脈内投与することができる。
乾癬を治療する方法は、場合により、ヒトに負荷用量の中和抗体を投与した後、少なくとも１つの維持用量の抗体を投与することを含む。種々の実施形態では、負荷用量は、８０～５６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は、４０～３２０ｍｇである。この方法の一態様では、負荷用量は８０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は４０ｍｇである。本方法の別の態様では、負荷用量は１６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は８０ｍｇである。さらなる態様では、負荷用量は２４０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は１６０ｍｇである。さらなる態様では、負荷用量は３２０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は１６０ｍｇである。別の態様では、負荷用量は５６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は３２０ｍｇである。種々の実施形態では、負荷用量が投与された後、２回の維持用量が投与される。場合により、負荷用量を投与した後、少なくとも１つの維持用量を、３週間のインターバルまたは４週間のインターバルで投与する。
本明細書に記載のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬を治療する方法のいずれかの実施形態において、ヒトは、場合により、少なくとも１つの非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」）および／または１つ以上の承認された生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、ＴＮＦ阻害剤、例えば、抗ＴＮＦ抗体、例としては、インフリキシマブまたはアダリムマブが挙げられる、または可溶性ＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト）に対する応答が不十分である。非生物学的ＤＭＡＲＤの例には、スルファサラジン、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロジクロロキン(hydorzychloroquine)、アザチオプリンおよびレフルノミドが含まれる。場合により、ヒトは、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する応答が不十分である。適切なＮＳＡＩＤの例としては、限定されないが、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナミン酸誘導体、コックス阻害剤、イブプロフェン、フェノプロフェンおよびアスピリンが挙げられる。
本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、メトトレキサートまたは他の非生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、レフルノミド）または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはステロイドを用いて同時に治療されたヒトにおいて乾癬を治療する方法も提供する。
本発明は、さらに、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける関節の影響を減少させる方法を提供する。場合により、関節の影響の減少は、ＡＣＲ基準によって測定される。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。このような関節の影響は、滑膜炎、腱付着部炎および／または指炎を含む末梢関節関与も含んでいてもよい。
本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬を減少させ、および関節の影響を減少させる方法を提供する。種々の実施形態では、乾癬は、尋常性乾癬である。尋常性乾癬の減少は、場合によりＰＡＳＩ基準によって測定され、および／または関節の影響の減少は、場合によりＡＣＲ基準によって測定される。これに代えて、またはこれに加えて、構造的進行などの関節の影響の減少は、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｔｏｔａｌ ｓｈａｒｐ ｓｃｏｒｅ（ｍＴＳＳ）によって測定されてもよい。測定された場合、腱付着部炎または指炎の減少は、それぞれＬｅｅｄｓ腱付着部炎指数（ＬＥＩ）およびＬｅｅｄｓ指炎指数（ＬＤＩ）スコアの低下によって測定されてもよい。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明は、さらに、負荷用量のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体と、その後に、この抗体の少なくとも１つの維持用量をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬性関節炎を治療する方法を提供する。場合により、負荷用量は、８０～５６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は、４０～３２０ｍｇである。この方法の一態様では、負荷用量は８０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は４０ｍｇである。本方法の別の態様では、負荷用量は１６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は８０ｍｇである。さらなる態様では、負荷用量は２４０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は１６０ｍｇである。さらなる態様では、負荷用量は３２０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は１６０ｍｇである。別の態様では、負荷用量は５６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は３２０ｍｇである。種々の実施形態では、負荷用量が投与された後、２回の維持用量が投与される。場合により、負荷用量を投与した後、少なくとも１つの維持用量を、３週間のインターバルまたは４週間のインターバルで投与する。種々の実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。種々の態様では、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明の一実施形態は、少なくとも１つの用量のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける乾癬性関節炎を治療する方法を含んでいてもよい。種々の実施形態では、少なくとも１回の用量は、抗体４０～６４０ｍｇである。例えば、種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体４０ｍｇである。種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体８０ｍｇである。種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体１６０ｍｇである。種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体２４０ｍｇである。種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体３２０ｍｇである。種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体４８０ｍｇである。種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体５６０ｍｇである。種々の態様では、少なくとも１回の用量は、抗体６４０ｍｇである。任意の態様では、用量は、３週間のインターバルまたは４週間のインターバルで投与される。任意の態様では、用量は、８週間のインターバルまたは１２週間のインターバルで投与される。任意の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明は、さらに、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける関節リウマチを治療する方法を提供する。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の実施形態では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。場合により、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。種々の実施形態では、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
ヒトにおいて関節リウマチを治療する方法の種々の実施形態では、ヒトはは、成人発症性慢性関節リウマチの診断を有し、場合により、ヒトは、少なくとも１８歳である。また、場合により、ヒトは、前記抗体の投与の少なくとも６カ月前に診断された。種々の実施形態では、ヒトは、ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ ２０１０基準に基づいて分類された。ヒトにおいて関節リウマチを治療する方法の種々の実施形態では、ヒトは、活動性関節炎を有する。ヒトにおける慢性関節リウマチを治療する方法の種々の態様では、ヒトは、少なくとも１つの非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」）および／または少なくとも１つの承認された生物学的ＤＭＡＲＤに対する応答が不十分である。これに代えて、またはこれに加えて、ヒトは、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する応答が不十分な場合がある。
本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、メトトレキサートまたは他の非生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、レフルノミド）または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはステロイドで同時に治療されるヒトにおいて関節リウマチを治療する方法を提供する。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。場合により、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。種々の態様では、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明は、治療的に有効な量のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける関節リウマチを治療する方法を含む。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明態は、さらに、治療を必要とする患者の集合において、第８週または第１２週にＡＣＲ２０応答を与えるのに有効な量、第８週または第１２週にＡＣＲ５０応答を与えるのに有効な量、または第８週または第１２週にＡＣＲ７０応答を与えるのに有効な量の、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を患者に投与する工程を含む、ヒト患者における関節リウマチを治療する方法を含む。例えば、種々の態様では、投与される量は、患者の集合において、第８週または第１２週にＡＣＲ５０応答を提供するか、または第８週または第１２週にＡＣＲ７０応答を提供するために有効な量である。好ましい態様では、その量は、治療が必要な患者の集合において第８週または第１２週にＡＣＲ７０応答を提供するために有効な量である。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の実施形態では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の実施形態では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。本発明の好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明は、さらに、負荷用量のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体と、その後に、この抗体の少なくとも１つの維持用量をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける関節リウマチを治療する方法を提供する。種々の態様では、負荷用量は、８０～５６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は、４０～３２０ｍｇである。例えば、種々の実施形態では、負荷用量は８０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は４０ｍｇであり、負荷用量は１６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は８０ｍｇであり、負荷用量は２４０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は１６０ｍｇであり、負荷用量は３２０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は１６０ｍｇであり、または負荷用量は５６０ｍｇであり、少なくとも１つの維持用量は３２０ｍｇである。場合により、負荷用量が投与された後、２回の維持用量が投与される。また、場合により、負荷用量を投与した後、少なくとも１つの維持用量を、３週間のインターバルまたは４週間のインターバルで投与する。種々の実施形態では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明は、さらに、少なくとも１つの用量のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける関節リウマチを治療する方法を提供する。場合により、少なくとも１回の用量は、抗体４０～６４０ｍｇである。例えば、少なくとも１回の用量は、抗体４０ｍｇ、または抗体８０ｍｇ、または抗体１６０ｍｇ、または抗体２４０ｍｇ、または抗体３２０ｍｇ、または抗体４８０ｍｇ、または抗体５６０ｍｇ、または抗体６４０ｍｇである。また場合により、用量は、３週間または４週間のインターバルで投与される。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。
本発明は、さらに、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、体軸性脊椎関節炎（例えば、強直性脊椎炎）を治療する方法を提供する。体軸性脊椎関節炎は、主に脊椎および他の関節に影響を及ぼす炎症性関節炎疾患の一群を指し、脊髄および仙骨結節における炎症および慢性疼痛を引き起こし、最終的には症候群形成をもたらし、強直性脊椎炎および非放射線写真脊椎炎を含む。従って、本発明は、強直性脊椎炎および／または非放射線造影性体軸性脊椎関節炎（ｎｒ－ａｘＳｐＡ）を治療する（例えば、症状を改善する、進行を減少させる）方法を提供する。種々の態様では、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２７のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６から選択される１つ以上の残基を含む。これに代えて、またはこれに加えて、抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合し、このエピトープが、配列番号２８のＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４およびＡＳＰ８４から選択される１つ以上の残基を含む。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体として、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの同じエピトープに結合する。種々の態様では、抗体は、配列番号１１で与えられる配列を含む重鎖と、配列番号１０で与えられる配列を含む軽鎖とを有する中和抗体であって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をクロスブロックする。場合により、抗体は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含む。好ましい態様では、抗体は、ビメキズマブである。抗体は、医薬組成物として投与されてもよい。抗体は、場合により、皮下投与されるか、または静脈内投与される。好ましくは、抗体は、治療的に有効な量で投与される。本明細書に記載されている任意の投与レジメンは、この方法の文脈での使用に適している。例えば、種々の実施形態では、本方法は、４週間ごとに１６ｍｇ、６４ｍｇ、１６０ｍｇ、または３２０ｍｇの抗体を、場合により１２週間、３６週間、４８週間または５２日間の治療期間、被験体に投与することを含む。投与の量およびタイミングは、好ましくは、治療第２週、第４週、第８週または第１２週に少なくともＡＳＡＳ２０応答（例えばＡＳＡＳ４０）を達成するのに十分な量およびタイミングである。ＡＳＡＳスコアリングおよび軸性脊椎炎の重篤度を評価する方法は、さらに、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００９；６８；ｉｉ１－ｉｉ４４に記載される。一例では、投与の量およびタイミングは、好ましくは、治療第１２週にＡＳＡＳ４０を達成するのに十分な量およびタイミングである。一例では、投与の量およびタイミングは、好ましくは、被験体の少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも４５％、または少なくとも５０％が治療第１２週にＡＳＡＳ４０応答に達するのに十分な量およびタイミングである。種々の実施形態では、本発明は、本明細書に記載するヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を投与することによる、ヒト、例えば、脊椎炎（例えば、強直性脊椎炎）を患うヒトにおける骨膜骨形成を阻害する（例えば、その進行を遅らせる）方法を提供する。骨膜骨形成は、例えば、Ｘ線撮影によって評価される。
ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおいて強直性脊椎炎およびｎｒ－ａｘＳｐＡを含む体軸性脊椎関節炎を治療する方法のいずれかの実施形態では、ヒトは、場合により、成人発症強直性脊椎炎またはｎｒ－ａｘＳｐＡの診断を有する。場合により、ヒトは少なくとも１８歳であり、および／または抗体の投与の少なくとも６カ月前に診断された。また、場合により、ヒトは、修正されたＮｅｗ Ｙｏｒｋ基準またはＡＳＡＳ基準に基づいて分類されている。上述の実施形態のいずれかにおいて、ヒトは、活動性軸性関節炎を有する。
本明細書に記載のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおける強直性脊椎炎および／またはｎｒ－ａｘＳｐＡを含む体軸性脊椎関節炎を治療する方法のいずれかの実施形態において、ヒトは、場合により、少なくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）および／または１つ以上の承認された生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、ＴＮＦ阻害剤、例えば、抗ＴＮＦ抗体、例としては、インフリキシマブまたはアダリムマブが挙げられる、または可溶性ＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト）に対する応答が不十分である。
本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と同時に治療されるヒトにおいて強直性脊椎炎および／またはｎｒ－ａｘＳｐＡを含む体軸性脊椎関節炎を治療する方法も提供する。
また、本発明には、被験体の少なくとも５０％が第８週または第１２週にＡＣＲ２０応答に達するのに有効な量の、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体をヒトに投与する工程を含む、乾癬性関節炎を治療する方法も含まれる。例えば、その量は、被験体の少なくとも５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４または６５％が第８週または第１２週にＡＣＲ２０応答に達するのに有効な量である。一例では、その量は、被験体の少なくとも５０～９０％または６０～９０％または６３～９１％が第８週または第１２週にＡＣＲ２０応答に達するのに有効な量である。一例では、その量は、被験体の少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％または少なくとも５５％が第８週または第１２週または第２０週にＡＣＲ５０応答に達するのに有効な量である。これに代えて、またはこれに加えて、中和抗体の量は、被験体の少なくとも８０％が第８週または第１２週にＰＡＳＩ７５に達するのに有効な量である。例えば、その量は、被験体の８０～１００％が第８週または第１２週にＰＡＳＩ７５に達するのに有効な量、例えば、被験体の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または９９％が第８週または第１２週にＰＡＳＩ７５に達するのに有効な量である。種々の実施形態では、中和抗体の量は、被験体の少なくとも６０％が、第８週または第１２週にＰＡＳＩ９０応答またはＰＡＳＩ１００応答に達するのに有効な量、例えば、被験体の６０～１００％または６２～９６％が、第８週または第１２週にＰＡＳＩ９０応答に達するのに有効な量（例えば、被験体の少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または９６％が第８週または第１２週にＰＡＳＩ９０応答に達するのに有効な量）である。
ヌクレオチドおよびアミノ酸配列。 ＣＡＳＰＡＲ基準 実施例１に記載のコホート１～４について、第８週のＰＡＳＩ５０／７５／９０応答。 実施例１の１回目の用量（０日目）から１４０日目（第２０週）までのＰＡＳＩ９０応答（ＰＡ０００７）の時間経過。 セクキヌマブのＦｕｔｕｒｅ １の結果：ＰＡＳＩ。 実施例１に記載のコホート１～４について、第８週のＡＣＲ２０／５０／７０応答。 試験開始（０日目）から１４０日目（第２０週）までのＰＡ０００７からのＡＣＲ２０／５０／７０応答率をまとめたプロット（実施例１）。 セクキヌマブのＦｕｔｕｒｅ １の結果とＣｉｍｚｉａ ＲＡＰＩＤ ＰＳＡの結果：ＡＣＲ２０。 ベイズ解析をまとめた表。 登録された抗ＴＮＦまたは第ＩＩＩ相結果についての乾癬性関節炎における第８週のＡＣＲ２０応答をまとめた表。参考文献 1.Mease PJ,Gladman DD,RitchlinCT,Ruderman EM,Steinfeld SD,Choy EHら、Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis:results of a double-blind,randomized,placebo-controlled trial.Arthritis and rheumatism.2005;52(10):3279-89.2。Kavanaugh A,McInnes I,MeaseP,Krueger GG,Gladman D,Gomez-Reino Jら、Golimumab,a new human tumor necrosis factor alpha antibody,administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis:Twenty-four-weekefficacy and safety results of a randomized,placebo-controlled study.Arthritis and rheumatism.2009;60(4):976-86. 3.Mease PJ,Fleischmann R,Deodhar AA,Wollenhaupt J,Khraishi M,Kielar Dら、Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis:24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlled study(RAPID-PsA).Annals of the rheumatic diseases.2014;73(1):48-55。4.McInnes IB,Mease PJ,KirkhamB,Kavanaugh A,Ritchlin CT,Rahman Pら、Secukinumab,a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,inpatients with psoriatic arthritis(FUTURE 2):a randomised,double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet.2015;386(9999):1137-46.5.McInnes IB,KavanaughA,Gottlieb AB,Puig L,Rahman P,Ritchlin Cら、Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis:1 year results of the phase 3,multicentre,double-blind,placebo-controlled PSUMMIT 1 trial.Lancet.2013;382(9894):780-9。 標的化されたＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３ ＰＫ濃度。 ３２０の負荷用量の後、１６０ｍｇをＱ４Ｗまたは１６０ｍｇ以上をＱ４Ｗ投与すると、上位３用量でＰＡ０００７で試験した血漿濃度に達することができることを示す、予測ＳＣ投薬のＰＫプロットのまとめ。 試験ＵＰ０００８における病変重症度スコアのベースラインからの変化率（％）。 試験ＵＰ０００８におけるＰＡＳＩのベースラインに対する変化率 試験ＵＰ０００８におけるＰＡＳＩ９０応答をまとめた表 プラセボおよびビメキズマブコホートにおける(a)ＬＳＳ, (b)ＰＡＳＩ及び（ｃ）ＰＧＡのベースラインからの平均変化率。塗りつぶされた円＝プラセボ；ひし形＝８ｍｇビメキズマブ；塗りつぶされた四角＝４０ｍｇビメキズマブ；白い四角＝１６０ｍｇビメチズマブ；開いたひし形＝４８０ｍｇビメキズマブ；白い三角＝６４０ｍｇビメキズマブ。 図１５Ａ－Ｅは、ＧＦＣ（成長因子カクテル；左から１番目の棒）、ＧＦＣ（－ＩＬ－６）（ＩＬ－６を含まない成長因子カクテル；２番目の棒）、ＴＨ－１７ＳＮ（（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、３番目の棒）、ＴＨ－１７ＳＮ＋ＩＬ－１７Ａ ｍＡｂ（ＩＬ－１７Ａモノクローナル抗体処理を伴う、（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、４番目の棒）、またはＩＬ－１７Ｆ ｍＡｂ（ＩＬ－１７Ｆモノクローナル抗体処理を伴う、（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、５番目の棒）、またはＩＬ－１７Ａ／Ｆ ｍＡｂ（ＩＬ－１７Ａ／Ｆモノクローナル抗体処理を伴う、（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、６番目の棒）を用いて処理した後の、ｈＰＤＳＣにおける骨形成遺伝子発現を示す棒グラフである。図１５Ｆは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの石灰化を示す棒グラフである（ｙ軸＝吸光度５９５ｎｍ；左から右に棒グラフ：コントロール、ＧＦＣ、ＧＦＣ－ＩＬ－６、ＴＨ－１７ＳＮ、ＩＬ－１７Ａ ｍＡｂ、ＩＬ－１７Ｆ ｍＡｂ、ＩＬ－１７Ａ／Ｆ ｍＡｂ）。図１５Ｇは、ＧＦＣ（成長因子カクテル；左から１番目の棒）、ＧＦＣ（－ＩＬ－６）（ＩＬ－６を含まない成長因子カクテル；２番目の棒）、ＴＨ－１７ＳＮ（（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、３番目の棒）、ＴＨ－１７ＳＮ＋ＩＬ－１７Ａ ｍＡｂ（ＩＬ－１７Ａモノクローナル抗体処理を伴う、（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、４番目の棒）、またはＩＬ－１７Ｆ ｍＡｂ（ＩＬ－１７Ｆモノクローナル抗体処理を伴う、（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、５番目の棒）、またはＩＬ－１７Ａ／Ｆ ｍＡｂ（ＩＬ－１７Ａ／Ｆモノクローナル抗体処理を伴う、（ＧＦＣ－ＩＬ－６）中のＴＨ－１７上清、６番目の棒）を用いて処理した後の、ＩＬ－６遺伝子発現を示す棒グラフである。結果は、ＧＭ±ＳＥＭと比較した発現が平均で何倍に変化しているかとして表される。＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１；＊全治療群間の一方向ＡＮＯＶＡ（ｎ＝３）と比較してｐ＜０．０５。 ３人の患者サンプル（ＳＲＳＣ０４、ＳＲＳＣＯ６、およびＳＲＳＣＯ７）におけるＩＬ－６（図１６Ａ）及びＲＵＮＸ２（図１６Ｂ）の発現の減少を示す棒グラフである。１０％のＡＳ患者血清で処理されたｈＰＤＳＣ（ＣＴＲＬ、左から１番目の棒）、またはＩｇＧ ｍＡｂコントロールを含むＡＳ患者の血清で処理されたｈＰＤＳＣ（２番目の棒）、ＩＬ－１７Ａ ｍＡｂ（３番目の棒）、ＩＬ－１７Ｆ ｍＡｂ（４番目の棒）、ＩＬ－１７Ａ／Ｆ ｍＡｂ（５番目の棒）インキュベーション前。結果を平均相対発現±ＳＥＭとして表す（＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１；＊ｐ＜０．０５）§§§ｐ＜０．０１（全ての場合において、一方向ＡＮＯＶＡ（ｎ＝３）と比較した中和基の間の比較）。
抗体
一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ａに特異的に結合する。特異的に結合するとは、抗体が、ＩＬ－１７Ａポリペプチドに対して他のポリペプチドよりも大きな親和性を有することを意味する。
一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ｆに特異的に結合する。特異的に結合するとは、抗体がＩＬ－１７Ｆポリペプチドに対して他のポリペプチドよりも大きな親和性を有することを意味する。
好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆに特異的に結合する。特異的に結合するとは、抗体がＩＬ－１７ＡポリペプチドおよびＩＬ－１７Ｆポリペプチド（ＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆヘテロダイマーを含む）に対して他のポリペプチドよりも大きな親和性を有することを意味する。
好ましくは、ＩＬ－１７ＡポリペプチドおよびＩＬ－１７Ｆポリペプチドは、ヒトである。一実施形態では、抗体は、カニクイザルのＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆにも結合する。
ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆを両方とも中和する本発明の抗体は、本明細書で以下に記載する交差反応性抗体として、または二重特異性抗体中でＩＬ－１７Ａ結合ドメインとＩＬ－１７Ｆ結合ドメインの両方を組み合わせることによって作られてもよいことが理解されるだろう。
一実施形態では、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方に結合することができる本発明の抗体は、ＩＬ－１７の両アイソフォームの活性を中和することができる。好ましくは、本発明の抗体は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方の活性を中和する。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆヘテロダイマーの活性も中和する。従って、本発明のこの態様によって提供される抗体は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの生体活性を両方とも阻害し得るという有利な特性を有する。従って、本発明は、自己免疫疾患または炎症性疾患のようなＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７Ｆの片方または両方が介在する疾患の治療および／または予防におけるこのような抗体の使用も提供する。
本明細書中で使用される場合、「中和抗体」という用語は、例えば、１つ以上の受容体に対するＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆの結合をブロックすることによって、また、１つ以上の受容体に対するＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆヘテロダイマーの結合をブロックすることによって、ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆおよび／またはＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの生物学的なシグナル伝達活性を中和することができる抗体を記述する。本明細書中で使用される「中和する」との用語は、生物学的なシグナル伝達活性の減少を指すことが理解されるだろう。この生物学的なシグナル伝達活性の減少は、部分的な減少であってもよく、または完全な減少であってもよい。さらに、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方に結合する抗体によるＩＬ－１７Ａ活性およびＩＬ－１７Ｆ活性の中和の程度は、同じであってもよく、異なっていてもよいことは理解されるであろう。一実施形態では、ＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆヘテロダイマーの活性の中和の程度は、ＩＬ－１７Ａ活性またはＩＬ－１７Ｆ活性の中和の程度と同じであってもよく、異なっていてもよい。
ＩＬ－１７ＡポリペプチドまたはＩＬ－１７Ｆポリペプチド、またはこれら２つの混合物、または上述のポリペプチドの片方または両方を発現する細胞を使用し、一方または両方のポリペプチドを特異的に認識する抗体を産生することができる。ＩＬ－１７ポリペプチド（ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆ）は、「成熟」ポリペプチドであるか、または生物学的に活性なフラグメントまたは好ましくは受容体結合部位を含むその誘導体であってもよい。好ましくは、ＩＬ－１７ポリペプチドは、それぞれＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆについて配列番号２７および２８で提供される成熟ポリペプチドである。ＩＬ－１７ポリペプチドは、発現系を含む遺伝子操作された宿主細胞から当該技術分野で周知の方法によって調製されてもよく、または、天然の生物源から回収されてもよい。
本出願において、「ポリペプチド」との用語には、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質が含まれる。これらの用語は、他に指定されない限り互換的に使用される。
ＩＬ－１７ポリペプチドは、いくつかの場合では、例えば親和性タグに融合された融合タンパク質などのより大きなタンパク質の一部であってもよい。これらのポリペプチドに対して生成された抗体は、動物の免疫化が必要な場合に、周知の慣習的なプロトコルを用い、動物、好ましくは非ヒト動物にポリペプチドを投与することにより得ることができる（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ（編集）、第４巻、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、オックスフォード、イングランド、１９８６）。ウサギ、マウス、ラット、ヒツジ、ウシまたはブタのような多くの温血動物を免疫化することができる。マウス、ウサギ、ブタ、およびラットが好ましいだろう。
本発明で使用するための抗体としては、全抗体および機能的に活性なフラグメントまたはその誘導体が挙げられ、限定されないが、モノクローナル抗体、多価抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体、ドメイン抗体、例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨＨ、一本鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２フラグメントおよび上述のいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられる。他の抗体フラグメントとしては、国際公開第２００５００３１６９号、国際公開第２００５００３１７０号、国際公開第２００５００３１７１号、国際公開第２００９０４０５６２号および国際公開第２０１００３５０１２号に記載されているものが挙げられる。抗体フラグメントおよびそれらを産生する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｖｅｒｍａら、１９９８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２１６、１６５－１８１；ＡｄａｉｒおよびＬａｗｓｏｎ、２００５．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ－Ｏｎｌｉｎｅ ２（３）：２０９－２１７を参照されたい。
本発明で使用するための抗体としては、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原に特異的に結合する抗原結合部位を含む分子が挙げられる。本発明の免疫グロブリン分子は、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）またはサブクラスの免疫グロブリン分子であってもよい。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術（Ｋｏｈｌｅｒ＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５－４９７）、トリオーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒら、１９８３、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ、４：７２）およびＥＢＶ－ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、ｐｐ７７－９６、Ａｌａｎ Ｒ Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８５）などの当該技術分野で公知の任意の方法によって調製されてもよい。
本発明で使用するための抗体は、例えば、Ｂａｂｃｏｏｋ，Ｊら、１９９６、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３（１５）：７８４３－７８４８１；国際公開第９２／０２５５１号；国際公開第２００４／０５１２６８号および国際特許出願番号２００４／１０６３７７号に記載される方法によって、特異的な抗体を製造するために選択された単一リンパ球から生成された免疫グロブリン可変領域ｃＤＮＡをクローニングし、発現することによる単一リンパ球抗体法を用いて作成してもよい。
ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する非ヒト種由来の抗体分子である（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号；国際公開第９１／０９９６７号を参照）。
キメラ抗体は、軽鎖および重鎖の遺伝子が異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントからなるように遺伝子操作された免疫グロブリン遺伝子によってコードされる抗体である。これらのキメラ抗体は、抗原性が低い可能性が高い。二価抗体は、当該技術分野で公知の方法によって作製することができる（Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、１９８３、Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７－５３９；国際公開第９３／０８８２９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、１９９１、ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５－３６５９）。多価抗体は、複数の特異性を含んでいてもよく、または単一特異性であってもよい（例えば、国際公開９２／２２８５３号および国際公開第０５／１１３６０５号を参照のこと）。
一実施形態では、本発明によって提供される抗体は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、本発明によって提供される抗体は、ヒト化抗体である。一実施形態では、本発明によって提供される抗体は、キメラ抗体である。本発明の抗体分子は、好ましくは相補的軽鎖または相補的重鎖をそれぞれ含む。
本発明で使用するための抗体は、当該技術分野で公知の種々のファージディスプレイ法を用いて作成することもでき、Ｂｒｉｎｋｍａｎらによって開示されるもの（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９５、１８２：４１－５０）、Ａｍｅｓらによって開示されるもの（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９５、１８４：１７７－１８６）、Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈらによって開示されるもの（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４、２４：９５２－９５８）、Ｐｅｒｓｉｃらによって開示されるもの（Ｇｅｎｅ、１９９７ １８７ ９－１８）、Ｂｕｒｔｏｎらによって開示されるもの（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９４、５７：１９１－２８０）および国際公開第９０／０２８０９号；国際公開第９１／１０７３７号；国際公開第９２／０１０４７号；国際公開第９２／１８６１９号；国際公開第９３／１１２３６号；国際公開第９５／１５９８２号；国際公開第９５／２０４０１号；および米国特許第５，６９８，４２６号；５，２２３，４０９号；５，４０３，４８４号；５，５８０，７１７号；５，４２７，９０８号；５，７５０，７５３号；５，８２１，０４７号；５，５７１，６９８号；５，４２７，９０８号；５，５１６，６３７号；５，７８０，２２５号；５，６５８，７２７号；５，７３３，７４３号および５，９６９，１０８号に開示されるものが挙げられる。米国特許第４，９４６，７７８号に記載されているような一本鎖抗体の製造技術も、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆに結合する一本鎖抗体を製造するように適合させることもできる。また、トランスジェニックマウスまたは他の哺乳動物を含む他の生物を用いて、本発明の範囲内のものを含め、ヒト化抗体を発現させることができる。
一実施形態では、本発明によって提供される抗体は、ＣＤＲがグラフト接合した抗体分子である。本明細書で使用される場合、「ＣＤＲがグラフト接合した抗体分子」との用語は、重鎖および／または軽鎖が、アクセプター抗体（例えば、ヒト抗体）の重鎖および／または軽鎖の可変領域フレームワークにグラフト接合したドナー抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）由来の１つ以上のＣＤＲ（所望な場合、１つ以上の改変ＣＤＲを含む）を含む抗体分子を指す。総説については、Ｖａｕｇｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１６、５３５－５３９、１９９８を参照のこと。一実施形態では、全ＣＤＲが移されるのではなく、上述のＣＤＲのいずれか１つ以上の特異性決定残基のみがヒト抗体フレームワークに移される（例えば、Ｋａｓｈｍｉｒｉら、２００５、Ｍｅｔｈｏｄｓ、３６、２５－３４）。一実施形態では、本明細書で上に記載した１つ以上のＣＤＲ由来の特異性決定残基のみがヒト抗体フレームワークに移される。別の実施形態では、本明細書で上に記載したそれぞれのＣＤＲ由来の特異性決定残基のみがヒト抗体フレームワークに移される。
ＣＤＲまたは特異性決定残基がグラフト接合される場合、マウス、霊長類およびヒトのフレームワーク領域を含め、ＣＤＲの由来となるドナー抗体のクラス／種類に関し、適切なアクセプター可変領域のフレームワーク配列を使用してもよい。好ましくは、本発明のＣＤＲがグラフト接合された抗体は、ヒトアクセプターのフレームワーク領域および１つ以上のＣＤＲまたは上述の特異性決定残基を含む可変ドメインを含む。従って、一実施形態では、可変ドメインが、ヒトアクセプターのフレームワーク領域と、非ヒトドナーＣＤＲとを含む、ＣＤＲがグラフト接合された中和抗体が提供される。
本発明で使用可能なヒトフレームワークの例は、ＫＯＬ、ＮＥＷＭ、ＲＥＩ、ＥＵ、ＴＵＲ、ＴＥＩ、ＬＡＹおよびＰＯＭである（Ｋａｂａｔら、前掲）。例えば、ＫＯＬおよびＮＥＷＭを重鎖に、ＲＥＩを軽鎖に、ＥＵ、ＬＡＹおよびＰＯＭを重鎖および軽鎖の両方に使用することができる。あるいは、ヒト生殖系列配列を使用してもよい。これらは、ｈｔｔｐ：／／ｖｂａｓｅ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／などで入手可能である。本発明のＣＤＲがグラフトグラフト接合された抗体において、アクセプターの重鎖および軽鎖は、必ずしも同じ抗体に由来する必要はなく、所望な場合には、異なる鎖に由来するフレームワーク領域を有する複合鎖を含んでいてもよい。
上述のように、本発明の抗体分子は、全長の重鎖および軽鎖を有する全抗体分子またはそのフラグメント、例えば、ドメイン抗体、例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＶＨＨ、Ｆａｂ、改変Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖまたはｓｃＦｖフラグメントを含んでいてもよい。
本発明の抗体、特に上述の抗体フラグメントは、他の抗体フォーマット、特に二重特異性抗体または三重特異性抗体などの多重特異性抗体に組み込むことができ、特異性（特に、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆ（ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーを含む）に対する特異性）は本発明の抗体によって提供されることが理解されるだろう。従って、一実施形態では、本発明は、本明細書で上に記載する抗体フラグメントの１つ以上を含む多重特異性抗体を提供する。このような多重特異性抗体は、多重特異性抗体の半減期を延ばすために、別の抗原（例えば、ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン）に対する結合特異性を有する１つ以上のさらなる抗体フラグメントを含んでいてもよい。例えば、抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆ ＶＨＨ結合ドメインおよび血清アルブミンＶＨＨ結合ドメインの両方を含む、国際公開第２０１２／１５６２１９号に記載の抗体フラグメントおよびその組み合わせまたはバリアント。
多重特異性抗体の例としては、二価抗体、三価抗体または四価抗体、Ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリアボディー、テトラボディ、ビボディーおよびトリボディが挙げられる（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ、２００５、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２３（９）：１１２６－１１３６；Ｓｃｈｏｏｎｊａｎｓら、２００１、Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、１７（６）、１９３－２０２を参照）。他の多重特異性抗体には、Ｆａｂ－Ｆｖ、Ｆａｂ－ｄｓＦｖ、Ｆａｂ－Ｆｖ－Ｆｖが含まれる。国際公開第２００９０４０５６２号、国際公開第２０１００３５０１２号、国際公開第２０１１／０８６０９号、国際公開第２０１１／０３０１０７号および国際公開第２０１１／０６１４９２号にそれぞれ記載されたＦａｂ－Ｆｖ－ＦｃおよびＦａｂ－ｄｓＦｖ－ＰＥＧフラグメント。
存在する場合、本発明の抗体分子の定常領域ドメインは、抗体分子の提案された機能、特に、必要とされる可能性のあるエフェクター機能を考慮して選択することができる。例えば、定常領域ドメインは、ヒトＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧまたはＩｇＭドメインであってもよい。特に、抗体分子が治療用途に意図され、抗体エフェクター機能が必要とされる場合、特に、ＩｇＧ１アイソタイプおよびＩｇＧ３アイソタイプのヒトＩｇＧ定常領域ドメインを使用することができる。または、抗体分子が治療目的を意図しており、抗体エフェクター機能が必要でない場合、例えば、ＩＬ－１７活性を単純にブロックするために、ＩｇＧ２アイソタイプおよびＩｇＧ４アイソタイプを使用することができる。例えば、Ａｎｇａｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９３、３０（１）、１０５－１０８に記載されているように、位置２４１のセリンがプロリンに変化したＩｇＧ４分子を使用することができる。この変化を含むＩｇＧ４定常ドメインが特に好ましい。
当業者であれば、抗体は種々の翻訳後修飾を受け得ることも理解されるだろう。これらの修飾の種類および程度は、抗体を発現させるために使用される宿主細胞株および培養条件に依存することが多い。このような修飾には、グリコシル化、メチオニン酸化、ジケトピペラジン形成、アスパラギン酸異性化およびアスパラギン脱アミド化の変化が挙げられるだろう。頻繁に修飾を行うと、カルボキシペプチダーゼの作用に起因して、カルボキシ末端の塩基性残基（リジンまたはアルギニンなど）が消失する（Ｈａｒｒｉｓ、Ｒ Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ７０５：１２９－１３４，１９９５に記載されているように）。従って、例えば図１の配列番号１６に示すような抗体の重鎖のＣ末端リジンは存在しない場合がある。
一実施形態では、抗体の重鎖は、ＣＨ１ドメインを含み、抗体の軽鎖は、カッパまたはラムダのいずれのＣＬドメインを含む。
完全ヒト抗体は、重鎖および軽鎖の両方の可変領域および定常領域（存在する場合）が全てヒト由来であるか、または必ずしも同じ抗体由来ではなく、ヒト由来の配列と実質的に同一である抗体である。完全ヒト抗体の例としては、例えば上述のファージディスプレイ法によって産生された抗体、およびネズミ免疫グロブリン可変領域および定常領域の遺伝子をヒトの対応物と置き換えることによってマウスから作られた抗体、例えば、欧州特許第０５４６０７３号、米国特許第５，５４５，８０６号、米国特許第５，５６９，８２５号、米国特許第５，６２５，１２６号、米国特許第５，６３３，４２５号、米国特許第５，６６１，０１６号、米国特許第５，７７０，４２９号、欧州特許第０４３８４７４号および欧州特許第０４６３１５１号に記載されるものが挙げられるだろう。
上述の抗体は、参照および例の目的のために記載されており、本発明の範囲を限定するものではない。
ＩＬ－１７Ａ活性およびＩＬ－１７Ｆ活性の阻害剤は、当該技術分野で公知であり、例えば、本明細書に記載される阻害剤である。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方に結合する抗体は、国際公開第２００７／１０６７６９号、国際公開第２００８／０４７１３４号、国際公開第２００９／１３６２８６号、国際公開第２０１０／０２５４００号および国際公開第２０１２／１５６２１９号に記載されている。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆ活性も、ＵＳ２００７１９６３７１Ａ号に記載されるように、抗ＩＬ－１７ＲＣ抗体またはＩＬ－１７ＲＣ融合タンパク質の使用によって拮抗され得る。
米国特許第８，３０３，９５３号（優先日が２００６年１０月１８日）には、ヒトＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合する高親和性抗体ＣＡ０２８＿００４９６が記載されており、その配列は、本明細書では図［１］に与えられている。ＣＡ０２８＿０４９６は、グラフト接合された可変領域ｇＬ７およびｇＨ９を含むヒト化中和抗体であり、その配列は、米国特許第８，３０３，９５３号（優先日が２００６年１０月１８日）および本明細書の図［１］に与えられている。重鎖アクセプターフレームワークは、ヒトＪＨ領域生殖系列ＪＨ４のこの部分から来るフレームワーク４を有するヒト生殖系列配列ＶＨ３ １－３ ３－０７である。軽鎖アクセプターフレームワークは、ヒトＪＫ領域生殖系列ＪＫ１のこの部分から来るフレームワーク４を有するヒト生殖系列配列ＶＫ１ ２－１－（１）Ｌ４である。米国特許第８，３０３，９５３号の実施例２～４、およびその中のＤＮＡ操作および一般的方法の章には、ＣＡ０２８＿０４９６の中和活性および親和性の特徴付けおよび試験が記載されている。
米国特許第８，５８０，２６５号（優先日が２０１１年１月１４日）には、ヒトＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合する第２の高親和性抗体ＣＡ０２８＿００４９６．ｇ３（ＵＣＢ４９４０またはビメキズマブとしても知られている）が記載されており、その配列は、本明細書では図［１］に与えられている。米国特許第８，５８０，２６５号に記載されているように、抗体ＣＡ０２８＿０４９６をアフィニティー成熟させて、ＩＬ－１７Ａに対する親和性を保持しながらＩＬ－１７Ｆに対する抗体の親和性を改善した。この親和性成熟抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ＵＣＢ４９４０またはビメキズマブとしても知られる）は、ＩｇＧ１として発現された。ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の親和性成熟可変領域の最終的な配列は、米国特許第８，５８０，２６５号の図１ａおよび１ｂ、本明細書では図［１］に与えられている。米国特許第８，６７９，４９４号（優先日は２００８年４月２３日）は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆ上の新規な中和エピトープ、およびそれらのエピトープに結合し、および／または相互作用する抗体を提供し、その配列は、本明細書では図［１］に与えられている。前述の特許は、本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み込まれる。
抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３において、重鎖可変領域の配列は、親抗体ＣＡ０２８＿０４９６のものと同じである。これとは対照的に、軽鎖可変領域は、５アミノ酸分異なっている。抗体ＣＡ０２８＿０４９６の軽鎖と抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の軽鎖との間で異なる５つの残基は、米国特許第８，５８０，２６５号の図１ａにおいて下線が引かれている。３つの残基はＣＤＲ中にあり、２つの残基はフレームワーク中にあった。従って、一実施形態では、軽鎖可変ドメインは、位置３０のアルギニン残基、位置５４のセリン残基、位置５６のイソロイシン残基、位置６０のアスパラギン酸残基および位置７２のアルギニン残基を含む。
抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＩＬ－１７ＡアイソフォームおよびＩＬ－１７Ｆアイソフォームの両方の活性を選択的かつ強力に阻害する。抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合し、ＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ複合体によるシグナル伝達からサイトカインを遮断することによって各サイトカインの生体活性を中和する。
ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３およびＣＡ０２８＿０４９６の特徴付けおよびその特性は、本明細書に完全に記載されているかのように、米国特許第８，５８０，２６５号の実施例２および３に記載されている。米国特許第８，５８０，２６５号に詳述されているように、Ｂｉａｃｏｒｅ ３０００（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ）を用いて抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の生体分子分析を行った。アッセイ形式は、固定された抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ特異的抗体による抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の捕捉、続いて捕捉された表面上の組換えヒトＩＬ－１７ＡまたはヒトＩＬ－１７Ｆの滴定であった。表面プラズモン共鳴（Ｂｉａｃｏｒｅ）アッセイに関するさらなる詳細は以下の通りである。詳細は特定の抗体を参照して記載するが、本明細書に記載のパラメータは、本明細書に記載の任意の抗体の特性決定に用いるのに適している。アッセイは、２５℃で行った。Ａｆｆｉｎｉｐｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２フラグメントヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ特異的抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）を、アミンカップリング化学反応を介してＣＭ５センサーチップ（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ）上に約６０００応答単位（ＲＵ）のレベルになるまで固定した。流速１０μＬ／分（分）のランニング緩衝液として、ＨＢＳ－ＥＰバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｐ２０、Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ）を使用した。０．５μｇ／ｍＬでのＣＡ０２８＿００４９６．ｇ３の１０μＬ注入を、固定化抗ヒトＩｇＧ Ｆｃによる捕捉のために使用した。ヒトＩＬ－１７Ａを、捕捉したＣＡ０２８＿００４９６．ｇ３上で５ｎＭから３０μＬ／分の流速で３分間滴定し、続いて２０分間の解離を行った。ヒトＩＬ－１７Ｆ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を、捕捉したＣＡ０２８＿００４９６．ｇ３上で１０ｎＭから３０μＬ／分の流速で３分間滴定し、続いて５分間の解離を行った。４０ｍＭのＨＣｌを１０μＬ注入し、続いて５ｍＭのＮａＯＨを５μＬ注入することにより、表面を１０μＬ／分の流速で再生した。二重参照されたバックグラウンドを差し引いた結合曲線を、標準手順に従ってＢＩＡ評価ソフトウェア（バージョン４．１）を用いて分析した。動態パラメータは、フィッティングアルゴリズムから決定された。
データは表１に詳述されており、平均値は灰色で強調表示されている。
Figure 0007176044000001
米国特許第８，５８０，２６５号に記載されているように、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の重鎖の好ましいフレームワーク領域は、国際公開第２００８／０４７１３４号に既に記載されているように、ＪＨ４と共にヒトサブグループＶＨ３配列１－３ ３－０７から誘導される。従って、本発明の実施形態は、重鎖フレームワーク領域がＪＨ４とともにヒトサブグループ配列１－３ ３－０７に由来する、少なくとも１つの非ヒトドナーＣＤＲを含む、ＣＤＲがグラフト接合された中和抗体であってもよい。ヒトＪＨ４の配列は、（ＹＦＤＹ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳである。ＹＦＤＹモチーフは、ＣＤＲ－Ｈ３の一部であり、フレームワーク４の一部ではない（Ｒａｖｅｔｃｈ、Ｊ Ｖ．ら、１９８１、Ｃｅｌｌ、２７、５８３－５９１）。
米国特許第８，５８０，２６５号に記載されているように、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の軽鎖の好ましいフレームワーク領域は、国際公開第２００８／０４７１３４号に既に記載されているように、ＪＫ１と共にヒトサブグループＶＫ１配列２－１－（１）Ｌ４から誘導される。従って、本発明の実施形態は、軽鎖フレームワーク領域がＪＫ１とともにヒトサブグループ配列ＶＫ１ ２－１－（１）Ｌ４に由来する、少なくとも１つの非ヒトドナーＣＤＲを含む、ＣＤＲがグラフト接合された中和抗体であってもよい。ＪＫ１配列は、（ＷＴ）ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫである。ＷＴモチーフは、ＣＤＲ－Ｌ３の一部であり、フレームワーク４の一部ではない（Ｈｉｅｔｅｒ，Ｐ Ａ．ら、１９８２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５７、１５１６－１５２２）。
また、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３において、フレームワーク領域は、実際にアクセプター抗体と全く同じ配列を有する必要はない。例えば、異常な残基は、そのアクセプター鎖のクラスまたは種類により頻繁に生じる残基に変化する場合がある。あるいは、アクセプターのフレームワーク領域中の選択された残基は、それらがドナー抗体の同じ位置で見出される残基に対応するように変更されてもよい（Ｒｅｉｃｈｍａｎｎら、１９９８、Ｎａｔｕｒｅ、３３２，３２３－３２４を参照のこと）。そのような変化は、ドナー抗体の親和性を回復するのに必要な最小限に保たれるべきである。変更される必要がある可能性があるアクセプターのフレームワーク領域の残基を選択するためのプロトコルは、国際公開第９１／０９９６７号に記載されている。
一実施形態では、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３において、アクセプター重鎖がＪＨ４と共にヒトＶＨ３配列１－３ ３－０７を有する場合、重鎖のアクセプターフレームワーク領域は、１つ以上のドナーＣＤＲに加えて、少なくとも位置９４にドナー残基を含む（Ｋａｂａｔら（前出）による）。従って、本発明の実施形態は、重鎖の可変ドメインの９４位にある少なくとも１つの残基がドナー残基である、ＣＤＲがグラフトグラフト接合された抗体であってもよい。
一実施形態では、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３において、アクセプターの軽鎖がＪＫ１と共にヒトサブグループＶＫ１配列２－１－（１）Ｌ４を有する場合、ドナー残基は移動せず、すなわちＣＤＲのみが移される。従って、本発明の実施形態は、ＣＤＲのみがドナーフレームワークに移される、ＣＤＲがグラフト接合された抗体であってもよい。
ドナー残基は、ドナー抗体由来の残基、すなわちＣＤＲの元々の由来の抗体である。
抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、ラットまたはマウスのＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７Ｆのいずれにも結合しないので、げっ歯類において薬理学的に活性ではない。抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、カニクイザルにおいてＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆに結合することが示されており、非臨床的評価は、この抗体が、カニクイザルにおいてｉｎ ｖｉｖｏで薬理学的に活性であることを実証している。ヒトでは、抗体ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、用量に比例する様式で長い半減期を示し、８ｍｇ～６４０ｍｇの用量のＰＫは、複数の治療群にわたって１７．００日～２５．５５日（例えば、２３．６日）の範囲である。
上述の抗体は、参照および例の目的のために記載されており、本発明の範囲を限定するものではない。例えば、本明細書に記載される場合、本発明によって提供される抗体の親和性は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して変更され得ることが理解されるだろう。従って、本発明は、ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆに対する改善された親和性を有する、本発明の抗体分子のバリアントにも関する。そのようなバリアントは、ＣＤＲを変異させること（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２５４，３９２－４０３，１９９５）、鎖シャッフリング（Ｍａｒｋｓら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１０、７７９－７８３、１９９２）、大腸菌のミューテーター株の使用（Ｌｏｗら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２５０，３５９－３６８、１９９６）、ＤＮＡシャッフリング（Ｐａｔｔｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、８，７２４－７３３、１９９７）、ファージディスプレイ（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２５６、７７－８８、１９９６）およびｓｅｘｕａｌ ＰＣＲ（Ｃｒａｍｅｒｉら、Ｎａｔｕｒｅ、３９１、２８８－２９１、１９９８）を含め、多くの親和性を変えるプロトコルによって得ることができる。Ｖａｕｇｈａｎら（前掲）は、これらの親和性成熟方法について考察している。
抗体のスクリーニングは、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆへの結合を測定するアッセイ、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）アッセイを用いて行うことができる。ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）（すなわち、表面プラズモン共鳴アッセイ）を本明細書に記載する。適切な中和アッセイは、当該技術分野で公知であり、例えば国際公開第２００８／０４７１３４号を参照されたい。例示的な細胞由来の中和アッセイは、ＨｅＬａ細胞を利用する。例えば、ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ゲンタマイシンおよびグルタミンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で成長させる。１×１０４個の細胞を９６ウェル平底組織培養プレートに接種する。細胞を一晩インキュベートし、アッセイバッファーで１回洗浄する。ＨｅＬａ細胞を、様々な濃度の候補抗体存在下、組換えヒトＩＬ－１７Ｆ（１２５ｎｇ／ｍｌ）またはヒトＩＬ－１７Ａ（２５ｎｇ／ｍｌ）と腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）（１ｎｇ／ｍｌ）との組み合わせを用いて４８時間刺激する。ＨｅＬａ細胞株では、ＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７ＦがＴＮＦ－αと相乗作用してＩＬ－６の産生を誘発し、これを特異的なＭＳＤアッセイキットを用いて定量することができる。得られた分泌したＩＬ－６の量を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）アッセイ技術を用いて測定し、ＩＣ５０値を計算する。抗体の活性は、ＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７Ｆの活性の５０％を阻害するのに必要な用量（ＩＣ５０）として表すことができる。
「同一性」は、本明細書で使用される場合、アラインメントした配列中の任意の特定の位置で、アミノ酸残基が配列間で同一であることを示す。「類似性」は、本明細書で使用される場合、アラインメントした配列中の任意の特定の位置で、アミノ酸残基が配列間で類似種であることを示す。例えば、イソロイシンまたはバリンの代わりにロイシンを用いてもよい。互いに置き換えることが可能な場合が多い他のアミノ酸としては、限定されないが、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン（芳香族側鎖を有するアミノ酸）；リジン、アルギニンおよびヒスチジン（塩基性側鎖を有するアミノ酸）；アスパラギン酸およびグルタミン酸（酸性側鎖を有するアミノ酸）；アスパラギンおよびグルタミン（アミド側鎖を有するアミノ酸）；システインおよびメチオニン（硫黄含有側鎖を有するアミノ酸）が挙げられる。
同一性および類似性の程度は容易に計算することができる（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．編集、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ、Ｐａｒｔ １、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．およびＧｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．編集、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８７；およびＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．編集、Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）。
抗体可変ドメイン中の残基は、Ｋａｂａｔらによって考案されたシステムに従って通常通りナンバリングされている。このシステムは、Ｋａｂａｔら、１９８７、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ、ＵＳＡ（以下「Ｋａｂａｔら」（前掲））に記載されている。このナンバリングシステムは、別段の記載がある場合を除き、本明細書で使用される。
Ｋａｂａｔ残基の命名法は、必ずしもアミノ酸残基の直線的なナンバリングと直接対応するとは限らない。実際の直線的なアミノ酸配列は、基本可変ドメイン構造のフレームワークまたは相補性決定領域（ＣＤＲ）であろうとなかろうと、構造成分の短縮または挿入に対応する厳密なＫａｂａｔナンバリングよりも少ないか、または追加のアミノ酸を含んでいてもよい。「標準的な」Ｋａｂａｔナンバリングされた配列と、抗体の配列における相同性を有する残基とのアラインメントによって、所与の抗体について、残基の正しいＫａｂａｔナンバリングが決定されてもよい。
重鎖可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによれば、残基３１～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、残基５０～６５（ＣＤＲ－Ｈ２）および残基９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）に位置する。しかし、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．およびＬｅｓｋ，Ａ．Ｍ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、１９６、９０１－９１７（１９８７））によれば、ＣＤＲ－Ｈ１に相当するループは残基２６から残基３２まで延びている。従って、「ＣＤＲ－Ｈ１」は、本明細書で使用される場合、ＫａｂａｔナンバリングシステムおよびＣｈｏｔｈｉａの位相的ループ定義の組み合わせによって記載されるように、残基２６～３５を含む。
軽鎖可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによれば、残基２４～３４（ＣＤＲ－Ｌ１）、残基５０～５６（ＣＤＲ－Ｌ２）および残基８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）に位置する。
一実施形態では、本発明によって提供される抗体は、配列番号１～８に提供されるＣＤＲの１つ以上を含む、ＣＤＲがグラフト接合した抗体分子である。
一実施形態では、本発明は、重鎖を含み、重鎖の可変ドメインが、ＣＤＲ－Ｈ１について配列番号１に示される配列と、ＣＤＲ－Ｈ２について配列番号２に示される配列と、ＣＤＲ－Ｈ３について配列番号３に示される配列とを含む、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する特異性を有する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインが、ＣＤＲ－Ｌ１について配列番号４または配列番号７に示される配列と、ＣＤＲ－Ｌ２について配列番号５または配列番号８に示される配列と、ＣＤＲ－Ｌ３について配列番号６に示される配列とを含む、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する特異性を有する中和抗体を提供する。
ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆに結合し、ＩＬ－１７Ａ活性およびＩＬ－１７Ｆ活性を中和する抗体の能力を顕著に変化させることなく、本発明によって与えられるＣＤＲに、１つ以上のアミノ酸置換がなされてもよいことも理解されよう。結合および中和に対して任意のアミノ酸置換が及ぼす影響は、例えば本明細書に記載の方法を用いることにより、当業者によって容易に試験することができる。従って、本発明は、ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１）、ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号２）、ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号３）、ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号４または配列番号７）、ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号５または配列番号８）およびＣＤＲ－Ｌ３（配列番号６）から選択される１つ以上のＣＤＲを含み、１つ以上のＣＤＲ中の１つ以上のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている抗体を提供する。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆに結合し、ＩＬ－１７Ａ活性およびＩＬ－１７Ｆ活性を中和する抗体の能力を顕著に変化させることなく、１つ以上のＣＤＲの長さを変更してもよいことも理解されよう。
一実施形態では、本発明は、重鎖を含み、重鎖の可変ドメインのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３のうち少なくとも２つが、ＣＤＲ－Ｈ１について配列番号１に示される配列、ＣＤＲ－Ｈ２について配列番号２に示される配列、ＣＤＲ－Ｈ３について配列番号３に示される配列から選択される、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する特異性を有する中和抗体を提供する。例えば、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１が配列番号１に示される配列を有し、ＣＤＲ－Ｈ２が配列番号２に示される配列を有する、重鎖を含んでいてもよい。あるいは、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１が配列番号１に示される配列を有し、ＣＤＲ－Ｈ３が配列番号３に示される配列を有する重鎖を含んでいてもよく、または抗体は、ＣＤＲ－Ｈ２が配列番号２に示される配列を有し、ＣＤＲ－Ｈ３が配列番号３に示される配列を有する重鎖を含んでいてもよい。疑念を避けるために、全ての順列が含まれることが理解される。
別の実施形態では、本発明は、軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３のうち少なくとも２つが、ＣＤＲ－Ｌ１について配列番号４または配列番号７に示される配列、ＣＤＲ－Ｌ２について配列番号５または配列番号８に示される配列、ＣＤＲ－Ｌ３について配列番号６に示される配列から選択される、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する特異性を有する中和抗体を提供する。例えば、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１が配列番号４に示される配列を有し、ＣＤＲ－Ｌ２が配列番号５に示される配列を有する、軽鎖を含んでいてもよい。あるいは、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１が配列番号４に示される配列を有し、ＣＤＲ－Ｌ３が配列番号６に示される配列を有する軽鎖を含んでいてもよく、または抗体は、ＣＤＲ－Ｌ２が配列番号５に示される配列を有し、ＣＤＲ－Ｌ３が配列番号６に示される配列を有する軽鎖を含んでいてもよい。疑念を避けるために、全ての順列が含まれることが理解される。
一実施形態では、本発明の抗体は、重鎖の可変ドメインが、ＣＤＲ－Ｈ１については配列番号１に示される配列、ＣＤＲ－Ｈ２については配列番号２に示される配列、およびＣＤＲ－Ｈ３については配列番号３に示される配列を含む重鎖、および、軽鎖の可変ドメインが、ＣＤＲ－Ｌ１については配列番号４に示される配列、ＣＤＲ－Ｌ２については配列番号５に示される配列、ＣＤＲ－Ｌ３については配列番号６に示される配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、本発明の抗体は、重鎖の可変ドメインが、ＣＤＲ－Ｈ１については配列番号１に示される配列、ＣＤＲ－Ｈ２については配列番号２に示される配列、およびＣＤＲ－Ｈ３については配列番号３に示される配列を含む重鎖、および、軽鎖の可変ドメインが、ＣＤＲ－Ｌ１については配列番号７に示される配列、ＣＤＲ－Ｌ２については配列番号８に示される配列、ＣＤＲ－Ｌ３については配列番号６に示される配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、本発明の抗体は、重鎖を含み、重鎖の可変ドメインは、３つのＣＤＲを含み、ＣＤＲ－Ｈ１の配列は、配列番号１に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号２に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、および／またはＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号３に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する。別の実施形態では、本発明の抗体は、重鎖を含み、重鎖の可変ドメインは、３つのＣＤＲを含み、ＣＤＲ－Ｈ１の配列は、配列番号１に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｈ２は、配列番号２に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有し、および／またはＣＤＲ－Ｈ３は、配列番号３に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する。
別の実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインは、３つのＣＤＲを含み、ＣＤＲ－Ｌ１の配列は、配列番号４に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号５に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、および／またはＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号６に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する。別の実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインは、３つのＣＤＲを含み、ＣＤＲ－Ｌ１の配列は、配列番号４に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号５に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有し、および／またはＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号６に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する。
別の実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインは、３つのＣＤＲを含み、ＣＤＲ－Ｌ１の配列は、配列番号４に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号５に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有し、および／またはＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号６に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する。別の実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、軽鎖の可変ドメインは、３つのＣＤＲを含み、ＣＤＲ－Ｌ１の配列は、配列番号７に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有し、ＣＤＲ－Ｌ２は、配列番号８に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有し、および／またはＣＤＲ－Ｌ３は、配列番号６に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する。
一実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号９（ｇＬ７）に示される配列を含む。
別の実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号９に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号９に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む。
一実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号１０（ｇＬ５７）に示される配列を含む。
別の実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号１０に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号１０に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む。
一実施形態では、本発明の抗体は、重鎖を含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１（ｇＨ９）に示される配列を含む。
別の実施形態では、本発明の抗体は、重鎖を含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む。一実施形態では、本発明の抗体は、重鎖を含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性または類似性を有する配列を含む。
一実施形態では、本発明の抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号９に示される配列を含む。
本発明の別の実施形態では、抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号９に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む。好ましくは、抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性または類似性を有する配列を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号９に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性または類似性を有する配列を含む。
一実施形態では、本発明の抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号１０に示される配列を含む。
本発明の別の実施形態では、抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号１０に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む。好ましくは、この抗体は、重鎖と軽鎖とを含み、この重鎖の可変ドメインは、配列番号１１に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性または類似性を有する配列を含み、この軽鎖の可変ドメインは、配列番号１０に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性または類似性を有する配列を含む。
好ましい実施形態では、本発明によって提供される抗体は、重鎖定常領域がヒトＩｇＧ１定常領域を含む、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する特異性を有する中和抗体である。従って、本発明は、重鎖が配列番号１５で示される配列を含むか、または配列番号１５で示される配列からなる抗体を提供する。
本発明の一実施形態では、抗体は、重鎖を含み、この重鎖は、配列番号１５に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む。好ましくは、抗体は、重鎖を含み、この重鎖は、配列番号１５に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の同一性または類似性を有する配列を含む。
一実施形態では、本発明の抗体分子は、配列番号１２で示される配列を含む軽鎖を含む。
本発明の一実施形態では、抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖は、配列番号１２に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む。好ましくは、抗体は、軽鎖を含み、この軽鎖は、配列番号１２に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む。
一実施形態では、本発明は、重鎖が配列番号１５に示される配列を含むか、または配列番号１５に示される配列からなり、軽鎖が配列番号１２に示される配列を含むか、またはが配列番号１２に示される配列からなる抗体を提供する。
本発明の一実施形態では、抗体は、配列番号１５に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１２に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。好ましくは、この抗体は、配列番号１５に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１２に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。
好ましい実施形態では、本発明によって提供される抗体は、重鎖定常領域がヒトＩｇＧ１定常領域を含む、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する特異性を有する中和抗体である。従って、本発明は、重鎖が配列番号１６で示される配列を含むか、または配列番号１６で示される配列からなる抗体を提供する。
本発明の一実施形態では、抗体は、配列番号１６に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖を含む。好ましくは、抗体は、重鎖を含み、この重鎖は、配列番号１６に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の同一性または類似性を有する配列を含む。
一実施形態では、本発明の抗体分子は、配列番号１３で示される配列を含む軽鎖を含む。
本発明の一実施形態では、抗体は、配列番号１３に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖を含む。好ましくは、抗体は、配列番号１３に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、本発明は、重鎖が配列番号１６に示される配列を含むか、または配列番号１６に示される配列からなり、軽鎖が配列番号１３に示される配列を含むか、またはが配列番号１３に示される配列からなる抗体を提供する。
本発明の一実施形態では、抗体は、配列番号１６に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１３に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。好ましくは、この抗体は、配列番号１６に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１３に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。
一実施形態では、本発明は、重鎖が配列番号１５に示される配列を含むか、または配列番号１５に示される配列からなり、軽鎖が配列番号１３に示される配列を含むか、またはが配列番号１３に示される配列からなる抗体を提供する。
本発明の一実施形態では、抗体は、配列番号１５に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１３に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。好ましくは、この抗体は、配列番号１５に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１３に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。
一実施形態では、本発明は、重鎖が配列番号１６に示される配列を含むか、または配列番号１６に示される配列からなり、軽鎖が配列番号１２に示される配列を含むか、またはが配列番号１２に示される配列からなる抗体を提供する。
本発明の一実施形態では、抗体は、配列番号１６に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１２に示される配列と少なくとも６０％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。好ましくは、この抗体は、配列番号１６に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む重鎖と、配列番号１２に示される配列と少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９８％の同一性または類似性を有する配列を含む軽鎖とを含む。
結合親和性
本発明のいずれかの態様の中和抗体分子は、好ましくは、高い結合親和性、好ましくはナノモル濃度、さらにより好ましくはピコモル濃度の結合親和性を有する。ヒトＩＬ－１７Ａに対する本発明の抗体の結合親和性は、ヒトＩＬ－１７Ｆおよび／またはＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する同じ抗体の結合親和性とは異なっていてもよいことが理解されるだろう。
一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性よりも、ＩＬ－１７Ａに対する親和性が大きい。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性よりも少なくとも１０倍大きなＩＬ－１７Ａに対する親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性よりも少なくとも５０倍大きなＩＬ－１７Ａに対する親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性よりも少なくとも１００倍大きなＩＬ－１７Ａに対する親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対するナノモル濃度の親和性を有し、ＩＬ－１７Ａに対するピコモル濃度の親和性を有する。
一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する親和性よりも、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性が大きい。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性よりも少なくとも１０倍大きなＩＬ－１７Ｆに対する親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性よりも少なくとも５０倍大きなＩＬ－１７Ｆに対する親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性よりも少なくとも１００倍大きなＩＬ－１７Ｆに対する親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対するピコモル濃度の親和性を有し、ＩＬ－１７Ｆに対するナノモル濃度の親和性を有する。
一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性と同じＩＬ－１７Ａに対する親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方に対してナノモル濃度の親和性を有する。一例では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方に対してピコモル濃度の親和性を有する。
親和性は、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）を含め、ホモダイマーとして両方とも存在する単離された天然または組換えのＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆを使用し、当該技術分野で知られている任意の適切な方法を用いて測定されてもよい。
好ましくは、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性が１０ｎＭ未満である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性が５００ｐＭ未満である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性が１００ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性が２０ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ａに対する親和性が１６ｐＭである。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性が１０ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａに対する結合親和性が５ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ａに対する親和性が３．２ｐＭである。
好ましくは、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性が１０ｎＭ未満である。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性が２ｎＭ未満である。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性が１．７５ｎＭである。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性が５００ｐＭ未満である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性が１００ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性が５０ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体は、ＩＬ－１７Ｆに対する親和性が２３ｐＭである。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性が１０ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性が５ｐＭ以下である。
好ましくは、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合親和性が１０ｎＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合親和性が５００ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合親和性が１５０ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合親和性が１１６ｐＭである。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合親和性が１００ｐＭより良好である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合親和性が１０ｐＭ以下である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合親和性が５ｐＭ以下である。
一実施形態では、本発明の抗体分子は、カニクイザルＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性が２ｎＭ未満である。一実施形態では、本発明の抗体分子は、カニクイザルＩＬ－１７Ｆに対する結合親和性が１．０３ｎＭである。
クロスブロッキング抗体
本発明の抗体、特に、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）または軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体の結合をクロスブロックする抗体は、ＩＬ－１７Ａ活性およびＩＬ－１７Ｆ活性を中和するのに有用である。従って、本発明は、ヒトＩＬ－１７Ａおよび／またはヒトＩＬ－１７Ｆに結合し、ヒトＩＬ－１７Ａおよび／またはヒトＩＬ－１７Ｆ／および／またはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する上述のいずれか１つの抗体の結合をクロスブロックし、および／またはこれらいずれか１つの抗体によって、ＩＬ－１７Ａおよび／またはＩＬ－１７Ｆ／および／またはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーが結合しないようにクロスブロックする、中和抗体も提供する。一実施形態では、このような抗体は、本明細書で上に記載した抗体と同じエピトープに結合する。別の実施形態では、クロスブロッキング中和抗体は、上述の抗体によって結合されたエピトープに隣接するか、および／または重なり合うエピトープに結合する。別の実施形態では、本発明のこの態様のクロスブロッキング中和抗体は、本発明の抗体と同一のエピトープまたは前記エピトープに隣接するか、および／または重なり合うエピトープに結合しない。
クロスブロッキング抗体は、当該技術分野における任意の適切な方法を用い、例えば、ヒトＩＬ－１７Ａおよび／またはヒトＩＬ－１７Ｆに対するクロスブロッキング抗体の結合が、本発明の抗体の結合を妨げるか、またはその逆のことが起こる競合ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡｃｏｒｅを用いて同定することができる。表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅ）の場合、標的分子は固相に固定化され、フローセルに沿って移動する移動相のリガンドにさらされる。固定化された標的へのリガンド結合が起こると、局所的な屈折率が変化し、ＳＰＲ角の変化が起こり、これは、反射光の強度の変化を検出することによって、リアルタイムで監視することができる。ＳＰＲシグナルの変化速度を分析して、結合反応の会合段階および解離段階の見かけの速度定数を得ることができる。これらの値の比は、見かけの平衡定数（親和性）を与える（例えば、Ｗｏｌｆｆら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：２５６０ ６５（１９９３）を参照）。表面プラズモン共鳴（ＢＩＡｃｏｒｅ）アッセイに適した条件は、当該技術分野で公知であり、本明細書の他の箇所に記載されている。
クロスブロッキングを判定するためのＥＬＩＳＡ由来の方法も当該技術分野で周知である。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方に適した非限定的な例示的アッセイ形式は、以下の通りであり、ＩＬ－１７Ａを用いて説明する。抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆ抗体（Ａｂ－１）を、少なくとも１時間かけて、９６ウェルＥＬＩＳＡプレート［例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ ９６ Ｗｅｌｌ ＥＩＡ／ＲＩＡ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（製品番号３５９０）、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．、アクトン、ＭＡ］上にコーティングする（例えば、１μｇ／ｍｌあたり５０μＬ）。このコーティング工程の後、抗体溶液を除去し、プレートを洗浄溶液（例えばＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で１回または２回洗浄し、次いで適切なブロッキング溶液（例えばＰＢＳ、１％ＢＳＡ、１％ヤギ血清および０．５％Ｔｗｅｅｎ２０）および当該技術分野で公知の手順を用いてブロッキングする。次いで、ブロッキング溶液をＥＬＩＳＡプレートから除去し、コーティングされた抗体をクロスブロックする能力について試験されている第２の抗ＩＬ１７Ａ／Ｆ抗体（Ａｂ－２）を、過剰量（例えば１０μｇ／ｍｌあたり５０μｌ）をＥＬＩＳＡプレートの適切なウェルに添加した。その後、ブロッキング溶液中のＩＬ－１７Ａの限られた量（例えば、１０ｎｇ／ｍｌあたり５０μｌ）を適切なウェルに加え、プレートを振とうしながら室温で少なくとも１時間インキュベートする。次いで、このプレートを洗浄溶液で２～４回洗浄する。ブロッキング溶液中の適切な量のＩＬ－１７Ａ検出試薬［例えば、適切な量のストレプトアビジン－西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートとあらかじめ複合体化させておいたビオチン化した抗ＩＬ－１７ポリクローナル抗体］をＥＬＩＳＡプレートに添加し、室温で少なくとも１時間インキュベートする。次いで、プレートを洗浄溶液で洗浄し、適切な試薬［例えば、ＴＭＢ（比色）または様々なＨＲＰ発光基質などのＨＲＰ基質］で現像する。アッセイのバックグラウンドシグナルは、コーティングされた抗体（この場合はＡｂ－１）、第２の溶液相の抗体（この場合はＡｂ－２）、ＩＬ－１７Ａバッファーのみ（すなわち、ＩＬ－１７Ａなし）およびＩＬ－１７Ａ検出試薬を含むウェル中で得られるシグナルであると定義される。アッセイのポジティブコントロールシグナルは、コーティングされた抗体（この場合はＡｂ－１）、第２の溶液相の抗体バッファーのみ（すなわち、第２の溶液相の抗体なし）、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ａ検出試薬を含むウェル中で得られるシグナルであると定義される。好ましくは、ＥＬＩＳＡアッセイは、ポジティブコントロールシグナルがバックグラウンドシグナルの少なくとも６倍であるような様式で実行される。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合し、重鎖が配列ｇＨ９（配列番号１１）を含み、軽鎖が配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体がヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合するのをクロスブロックする中和抗体が提供される。一実施形態では、本発明によって提供されるクロスブロッキング抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体のＩＬ－１７Ａに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害し、ＩＬ－１７Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害する。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合し、重鎖が配列ｇＨ９（配列番号１１）を含み、軽鎖が配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体がヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合するのをクロスブロックする中和抗体が提供される。一実施形態では、本発明によって提供されるクロスブロッキング抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体のＩＬ－１７Ａに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害し、ＩＬ－１７Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害する。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合し、重鎖が配列ｇＨ９（配列番号１１）を含み、軽鎖が配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体がヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合するのをクロスブロックする中和抗体が提供される。一実施形態では、本発明によって提供されるクロスブロッキング抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体のＩＬ－１７Ａに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害し、ＩＬ－１７Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害し、ＩＬ－１７Ｆに対するＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害する。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合し、重鎖が配列ｇＨ９（配列番号１１）を含み、軽鎖が配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体がヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合するのをクロスブロックする中和抗体が提供される。一実施形態では、本発明によって提供されるクロスブロッキング抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体のＩＬ－１７Ａに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害し、ＩＬ－１７Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害し、ＩＬ－１７Ｆに対するＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害する。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合し、重鎖が配列ｇＨ９（配列番号１１）を含み、軽鎖が配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体がヒトＩＬ－１７ＡまたはヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合するのをクロスブロックする中和抗体が提供される。一実施形態では、本発明によって提供されるクロスブロッキング抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体のＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７ＦまたはＩＬ－１７Ａ／Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害する。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合し、重鎖が配列ｇＨ９（配列番号１１）を含み、軽鎖が配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体がヒトＩＬ－１７ＡまたはヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合するのをクロスブロックする中和抗体が提供される。一実施形態では、本発明によって提供されるクロスブロッキング抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体のＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７ＦまたはＩＬ－１７Ａ／Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害する。
これに代えて、またはこれに加えて、本発明のこの態様の中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体によってヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対して結合しないようにクロスブロックされていてもよい。従って、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体によって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合しないようにクロスブロックされる、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体分子も提供される。一実施形態では、本発明のこの態様によって提供される中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害されている。
これに代えて、またはこれに加えて、本発明のこの態様の中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体によってヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対して結合しないようにクロスブロックされていてもよい。従って、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体によって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合しないようにクロスブロックされる、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体分子も提供される。一実施形態では、本発明のこの態様によって提供される中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体のＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害されている。
別の実施形態では、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体によって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合しないようにクロスブロックされる、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体分子が提供される。一実施形態では、本発明のこの態様によって提供される中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害されている。
別の実施形態では、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体によって、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合しないようにクロスブロックされる、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体分子が提供される。一実施形態では、本発明のこの態様によって提供される中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体のヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害されている。
従って、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体によって、ヒトＩＬ－１７ＡまたはヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆに結合しないようにクロスブロックされる、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体分子も提供される。一実施形態では、本発明のこの態様によって提供される中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体のＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７ＦまたはＩＬ－１７Ａ／Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害されている。
従って、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体によって、ヒトＩＬ－１７ＡまたはヒトＩＬ－１７ＦまたはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆに結合しないようにクロスブロックされる、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体分子も提供される。一実施形態では、本発明のこの態様によって提供される中和抗体は、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）を含む抗体のＩＬ－１７ＡまたはＩＬ－１７ＦまたはＩＬ－１７Ａ／Ｆに対する結合を８０％より大きく、好ましくは８５％より大きく、より好ましくは９０％より大きく、さらにより好ましくは９５％より大きく阻害されている。
ＩＬ－１７Ａ／１７－Ｆのエピトープ
本発明によって、本発明によって提供される抗体によって結合した、特に、重鎖配列ｇＨ９（配列番号１１）および／または軽鎖配列ｇＬ７（配列番号９）および／または軽鎖配列ｇＬ５７（配列番号１０）を含む抗体によって結合した、ヒトＩＬ－１７Ａの特異的領域またはエピトープおよび／またはヒトＩＬ－１７Ｆの特異的領域またはエピトープおよび／またはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの特異的領域またはエピトープも提供される。ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆの配列は、本明細書中の図［１］（配列番号２７および２８）に示されている。
本発明のエピトープの例およびそれらのエピトープの決定方法は、米国特許第８，６７９，４９４号（優先日が２００８年４月２３日）の実施例５～７に提示されている。
当該技術分野で公知の任意の適切な方法（例えば、水素重水素交換、部位特異的突然変異誘発、質量分析、ＮＭＲおよびＸ線結晶解析）を用いて、本発明により提供される抗体によって結合される残基を決定することができる。例えば国際公開第２００７／１４９０３２号に記載の方法を参照されたい。
ヒトＩＬ－１７Ａポリペプチドの特異的領域またはエピトープおよび／またはヒトＩＬ－１７Ｆポリペプチドの特異的領域またはエピトープおよび／またはヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーの特異的領域またはエピトープは、本発明によって提供されるいずれか１つの抗体と組み合わせて、当該技術分野で公知の任意の適切なエピトープマッピング法によって同定することができる。このような方法の例としては、抗体によって認識されるエピトープの配列を含む抗体に特異的に結合可能な最も小さなフラグメントを用いた、本発明の抗体に結合するためのＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆから誘導される様々な長さのペプチドのスクリーニングが挙げられる。ＩＬ－１７ペプチドは、合成によって作られてもよく、または適切なＩＬ－１７ポリペプチドのタンパク質分解消化によって作られてもよい。抗体に結合するペプチドは、例えば、質量分析法によって同定することができる。別の例では、ＮＭＲ分光法を用い、本発明の抗体が結合するエピトープを同定することができる。別の例では、ＮＭＲ分光法を用い、本発明の抗体と相互作用する残基を同定することができる。一旦同定されると、本発明の抗体に結合するエピトープフラグメントは、必要な場合には、同じエピトープに結合するさらなる中和抗体を得るための免疫原として用いることができる。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２およびＡＳＰ８４（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなるＩＬ－１７Ａの中和エピトープを提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＳＥＲ４１、ＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４、ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３およびＡＳＰ８４（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなるＩＬ－１７Ａの中和エピトープを提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＳＥＲ４１、ＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４、ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３、ＡＳＰ８４、ＨＩＳ８６、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１２９およびＶＡＬ１３１（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなるＩＬ－１７Ａの中和エピトープを提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２およびＡＳＰ８４（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含み、場合により、ヒトＩＬ－１７ＡのＳＥＲ４１、ＡＲＧ４６、ＨＩＳ５４、ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３、ＨＩＳ８６、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１２９およびＶＡＬ１３１（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含む、ＩＬ－１７Ａの中和エピトープを提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７Ａのアミノ酸残基ＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２およびＡＳＰ８４（配列番号２７）を含み、場合により、ヒトＩＬ－１７ＡのＳＥＲ４１、ＡＲＧ４６、ＨＩＳ５４、ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３、ＨＩＳ８６、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１２９およびＶＡＬ１３１（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含む、ＩＬ－１７Ａの中和エピトープを提供する。
ＩＬ－１７Ａはダイマーであり、種々の実施形態では、抗体によって結合されるエピトープは、ダイマーの第１の鎖からの（配列番号２７の）ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３、ＡＳＰ８０、ＧＬＹ８１、ＡＳＮ８２、ＡＳＰ８４、ＨＩＳ８６、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１２９およびＶＡＬ１３１からなる群から選択される１つ以上の残基と、ダイマーの第２の鎖からの（配列番号２７の）ＳＥＲ４１、ＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２およびＨＩＳ５４からなる群から選択される（例えば、ＳＥＲ４１、ＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５およびＡＲＧ４６からなる群から選択される）１つ以上の残基とを含む。
種々の実施形態では、中和抗体は、配列番号２７の残基Ｌ７４、Ｙ８５、Ｈ７３、Ｎ８２およびＲ７２、好ましくはＬ７４およびＹ８５の１つ以上を含むか、またはこれらからなるヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに特異的に結合する。
種々の実施形態では、中和抗体は、Ｌ７４およびＧ７５の１つ以上を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープ（例えば、その配列はＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｑ１６５５２に示されている）に特異的に結合する。
本発明は、さらに、ＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＡＲＧ４７、ＡＳＮ５３、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＧＬＮ９４、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなるヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の新規な中和エピトープを提供する。
本発明は、さらに、ＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＡＲＧ４７、ＡＳＮ５３、ＣＹＳ７２、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＧＬＮ９４、ＴＨＲ１１９、ＣＹＳ１２２、ＶＡＬ１２５、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなるヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の新規な中和エピトープを提供する。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、ＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＡＲＧ４７、ＡＳＮ５３、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＧＬＮ９４、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、例えば、ＩＬ１７Ｆダイマーの第１の鎖から、ＧＬＮ７１、ＣＹＳ７２、ＩＬＥ８６、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０およびＶＡＬ１２８の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる（または、さらにこれらを含むか、またはさらにこれらからなる）。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、例えば、ＩＬ１７Ｆダイマーの第２の鎖から、ＡＲＧ４７の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる（または、さらにこれらを含むか、またはさらにこれらからなる）。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、例えば、ＩＬ１７Ｆダイマーの第１の鎖から、ＧＬＮ７１、ＣＹＳ７２、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＩＬＥ８６、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＰＲＯ９２、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１３１およびＧＬＮ１３３の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、例えば、ＩＬ１７Ｆダイマーの第２の鎖から、ＡＲＧ３７、ＳＥＲ３９、ＳＥＲ４１およびＡＲＧ４７の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる（または、さらにこれらを含むか、またはさらにこれらからなる）。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、例えば、ＩＬ１７Ｆダイマーの第１の鎖から、ＧＬＮ７１、ＣＹＳ７２、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７ ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１３１およびＧＬＮ１３３の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、例えば、ＩＬ１７Ｆダイマーの第２の鎖から、ＡＳＮ３３、ＧＬＮ３６、ＡＲＧ３７、ＳＥＲ３９、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＩＬＥ４４およびＡＲＧ４７の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる（または、さらにこれらを含むか、またはさらにこれらからなる）。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、ＧＬＮ１２、ＬＹＳ１３、ＳＥＲ２４、ＩＳＯ３２、ＡＳＮ３３、ＧＬＵ３４、ＡＳＮ３５、ＧＬＮ３６、ＶＡＬ３８、ＳＥＲ４６、ＡＳＮ５３、ＴＹＲ５４、ＧＬＮ６９、ＩＳＯ７８、ＡＳＰ８５、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＭ８９、ＧＬＮ９４、ＬＹＳ１０３およびＴＨＲ１２６の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、ＧＬＮ１２、ＳＥＲ２４、ＡＳＮ３３、ＧＬＵ３４、ＧＬＮ３６、ＶＡＬ３８、ＡＳＮ５３、ＴＹＲ５４、ＡＳＰ８５、ＭＥＴ８８、ＡＳＭ８９およびＴＨＲ１２６の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、ＧＬＮ１２、ＳＥＲ２４、ＡＳＮ３３、ＧＬＵ３４、ＡＳＰ８５およびＭＥＴ８８の残基のうち１つ以上を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、アミノ酸Ｖ３３～Ｖ３８を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、アミノ酸Ｖ８７～Ｑ９４を含むか、またはこれらからなる。
一実施形態では、ＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の中和エピトープは、さらに、ＩＬＥ１２９、ＨＩＳ１３０、Ｈ１３１、Ｖ１３２、Ｑ１３３の残基のうち１つ以上を含む。
一実施形態では、アミノ酸Ｖ３３～Ｖ３８および／またはＶ８７～Ｑ９４をそれぞれ独立に含むか、またはこれらからなるヒトＩＬ－１７Ｆ（配列番号２８）の１つ以上の中和エピトープが提供される。
種々の実施形態では、抗体は、配列番号２８のＲ７３、Ｉ８６、Ｎ８９およびＲ４７を含むか、またはこれらからなるヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合する。
種々の実施形態では、中和抗体は、Ｌ７５およびＧ７６の１つ以上を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープ（例えば、その配列はＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｑ９６ＰＤ４に示されている）に特異的に結合する。
種々の実施形態では、抗体は、配列番号２８のＳ３９、Ｓ４１、Ｎ８９、Ｃ７２、Ｎ７４、Ｌ７５、Ｓ９０、Ｖ９１、Ｐ９２、Ｖ１９８を含むか、またはこれらからなるヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに特異的に結合する。
種々の実施形態では、抗体によって結合されるエピトープは、ダイマーの第１の鎖からの（配列番号２８の）ＧＬＮ７１、ＣＹＳ７２、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１３１およびＧＬＮ１３３からなる群より選択される１つ以上の残基と、ダイマーの第２の鎖からの（配列番号２８の）ＡＳＮ３３、ＧＬＮ３６、ＡＲＧ３７、ＳＥＲ３９、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＩＬＥ４４、ＡＲＧ４７からなる群より選択される１つ以上の残基とを含む。
一実施形態では、エピトープは、抗体またはフラグメントなどの結合エンティティの４オングストローム以内、３．５オングストローム以内、または３．０オングストローム以内に位置するアミノ酸残基として定義される。
本発明はまた、必要な場合、ＩＬ－１７Ａの中和エピトープに結合する中和抗体を得るための免疫原として使用可能なＩＬ－１７Ａのエピトープフラグメントも提供する。例えば、上述のＩＬ－１７Ａのアミノ酸残基の１つ以上を含むエピトープフラグメントを免疫原として使用してもよい。
本発明はまた、必要な場合、ＩＬ－１７Ｆの中和エピトープに結合する中和抗体を得るための免疫原として使用可能なＩＬ－１７Ｆのエピトープフラグメントも提供する。例えば、上述のＩＬ－１７Ｆのアミノ酸残基の１つ以上を含むエピトープフラグメントを免疫原として使用してもよい。
本発明は、本発明によって提供される中和エピトープに結合し、および／または相互作用する抗体も提供する。抗体は、例えば、直接結合またはアロステリック相互作用によって、本発明のエピトープと直接的または間接的に相互作用することができることが理解されよう。
一実施形態では、本発明は、本発明によって提供されるＩＬ－１７Ａの中和エピトープに結合し、および／または相互作用する抗体を提供する。
従って、一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２およびＡＳＰ８４（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに結合し、および／またはヒトＩＬ－１７Ａのエピトープと相互作用する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＡＳＮ５２（配列番号２７）を含む、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに結合するヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＡＳＮ５２およびＡＳＰ８４（配列番号２７）を含む、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに結合するヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＡＲＧ４６およびＨＩＳ５４（配列番号２７）を含む、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに結合するヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＳＥＲ４１、ＡＳＮ５２、ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３およびＡＳＰ８４（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに結合する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＡのＳＥＲ４１、ＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４、ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３、ＡＳＰ８４、ＨＩＳ８６、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１２９およびＶＡＬ１３１（配列番号２７）からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに結合する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、本発明によって提供されるＩＬ－１７Ｆの中和エピトープに結合し、および／または相互作用する抗体を提供する。
従って、一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７ＦのＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＡＲＧ４７、ＡＳＮ５３、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＧＬＮ９４、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８の残基（配列番号２８）のうち１つ以上を含む、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合するヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、以下の領域の１つ以上の範囲内のヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合する、ヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する：（ｉ）３９～４２（ＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２）、（ｉｉ）４７（ＡＲＧ４７）、（ｉｉｉ）５３（ＡＳＮ５３）、（ｉｖ）７２～７５（ＣＹＳ７２、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５）、（ｖ）８３～９２（ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２）、（ｖｉ）９４（ＧＬＮ９４）、（ｖｉｉ）１１９（ＴＨＲ１１９）、（ｖｉｉｉ）１２２（ＣＹＳ１２２）、（ｉｘ）１２５～１２８（ＶＡＬ１２５、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８）。
一実施形態では、本発明の抗体は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する。一実施形態では、本発明の抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合する。一実施形態では、本発明の抗体は、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合する。一実施形態では、本発明の抗体は、ヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合する。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ヒトＩＬ－１７Ａ、ヒトＩＬ－１７ＦおよびヒトＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロダイマーに結合する。
一実施形態では、本発明は、以下の領域の１つ以上の範囲内のヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する：（ｉ）３９～４２（ＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２）、（ｉｉ）４７（ＡＲＧ４７）、（ｉｉｉ）５３（ＡＳＮ５３）、（ｉｖ）７２～７５（ＣＹＳ７２、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５）、（ｖ）８３～９２（ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２）、（ｖｉ）９４（ＧＬＮ９４）、（ｖｉｉ）１１９（ＴＨＲ１１９）、（ｖｉｉｉ）１２２（ＣＹＳ１２２）、（ｉｘ）１２５～１２８（ＶＡＬ１２５、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８）。
従って、一実施形態では、本発明は、配列番号２８（ＩＬ－１７Ｆ）のＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＡＲＧ４７、ＡＳＮ５３、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＧＬＮ９４、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合し、および／またはヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープと相互作用する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトＩＬ－１７Ａ（配列番号２７）のＳＥＲ４１、ＴＹＲ４４、ＡＳＮ４５、ＡＲＧ４６、ＴＲＰ５１、ＡＳＮ５２、ＨＩＳ５４、ＡＲＧ７２、ＨＩＳ７３、ＡＳＰ８４、ＨＩＳ８６、ＶＡＬ１２８、ＨＩＳ１２９およびＶＡＬ１３１からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ａのエピトープに結合し、および／またはヒトＩＬ－１７Ａのエピトープと相互作用し、また、配列番号２８（ヒトＩＬ－１７Ｆ）のＳＥＲ３９、ＭＥＴ４０、ＳＥＲ４１、ＡＲＧ４２、ＡＲＧ４７、ＡＳＮ５３、ＡＲＧ７３、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＬＹＳ８３、ＧＬＵ８４、ＡＳＰ８５、ＩＬＥ８６、ＳＥＲ８７、ＭＥＴ８８、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２、ＧＬＮ９４、ＴＨＲ１２６、ＰＲＯ１２７、ＶＡＬ１２８からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合し、および／またはヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープと相互作用する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
一実施形態では、本発明は、配列番号２８（ＩＬ－１７Ｆ）のＳＥＲ３９、ＳＥＲ４１、ＡＳＮ７４、ＬＥＵ７５、ＡＳＮ８９、ＳＥＲ９０、ＶＡＬ９１、ＰＲＯ９２およびＶＡＬ１２８からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合し、および／またはヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープと相互作用する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
従って、一実施形態では、本発明は、配列番号２８（ＩＬ－１７Ｆ）のＡＲＧ４７、ＡＲＧ７３、ＬＥＵ７５およびＩＬＥ８６からなる群から選択される１つ以上の残基を含むか、またはこれらからなる、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合し、および／またはヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープと相互作用する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
従って、一実施形態では、本発明は、配列番号２８（ＩＬ－１７Ｆ）のＬＥＵ７５を含む、ヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープに結合し、および／またはヒトＩＬ－１７Ｆのエピトープと相互作用する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を提供する。
単離された抗体のＤＮＡ配列
本発明は、本発明の抗体分子の重鎖および／または軽鎖をコードする核酸配列を含む、単離されたＤＮＡも提供する。好ましくは、ＤＮＡ配列は、本発明の抗体分子の重鎖または軽鎖をコードする。本発明のＤＮＡは、合成ＤＮＡ、例えば化学的処理によって作られたもの、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。
本発明の抗体分子をコードする核酸配列を含むＤＮＡは、当業者に周知の方法によって得ることができる。例えば、抗体の重鎖および軽鎖の一部または全部をコードする核酸配列を含むＤＮＡは、決定されたＤＮＡ配列から、または対応するアミノ酸配列に基づいて所望のように合成されてもよい。
アクセプターのフレームワーク配列をコードするＤＮＡは、当業者に広く利用可能であり、それらの既知のアミノ酸配列に基づいて容易に合成することができる。
本発明の抗体分子をコードするＤＮＡ配列を調製するために、分子生物学の標準的な技術を使用することができる。所望のＤＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド合成技術を用いて完全に、または部分的に合成することができる。適切な場合には、部位特異的突然変異誘発法およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を用いることができる。
適切な配列の例は、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５および配列番号２６に提供される。本発明は、本発明の１つ以上のＤＮＡ配列を含むクローニングベクターまたは発現ベクターにも関する。従って、本発明は、本発明の抗体をコードする１つ以上のＤＮＡ配列を含むクローニングベクターまたは発現ベクターを提供する。好ましくは、クローニングベクターまたは発現ベクターは、適切なシグナル配列とともに、本発明の抗体分子の軽鎖および重鎖をそれぞれコードする２つのＤＮＡ配列を含む。好ましくは、本発明のベクターは、配列番号２１および配列番号２４に示される配列を含む。一実施形態では、本発明のベクターは、配列番号２１および配列番号２４に示される配列を含む。
ベクターを構築し得る一般的な方法、トランスフェクション方法および培養方法は、当業者に周知である。この点に関して、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、１９９９、Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ（編集）、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ ＹｏｒｋおよびＣｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇによって制作されたＭａｎｉａｔｉｓ Ｍａｎｕａｌを参照されたい。
また、本発明は、本発明の抗体をコードする１つ以上のＤＮＡ配列を含む１つ以上のクローニングベクターまたは発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。任意の適切な宿主細胞／ベクター系を、本発明の抗体分子をコードするＤＮＡ配列の発現に使用することができる。細菌（例えば大腸菌）および他の微生物系を使用してもよく、または真核生物、例えば哺乳動物、宿主細胞発現系を使用してもよい。適切な哺乳動物宿主の細胞には、ＣＨＯ、骨髄腫またはハイブリドーマ細胞が含まれる。
本発明は、本発明の抗体分子をコードするＤＮＡからタンパク質を発現させるのに適した条件下で、本発明のベクターを含む宿主細胞を培養することと、抗体分子を単離することとを含む、本発明の抗体分子を製造するためのプロセスも提供する。
抗体分子は、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドのみを含んでいてもよく、その場合には、宿主細胞をトランスフェクトするために、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドをコードする配列のみを使用することが必要である。重鎖および軽鎖の両方を含む生成物の製造のために、細胞株は、軽鎖ポリペプチドをコードする第１のベクターおよび重鎖ポリペプチドをコードする第２のベクターの２つのベクターでトランスフェクトされてもよい。あるいは、軽鎖ポリペプチドおよび重鎖ポリペプチドをコードする配列を含む単一のベクターを使用してもよい。
エフェクター分子とのコンジュゲーション
所望な場合、本発明で使用するための抗体は、１つ以上のエフェクター分子にコンジュゲートされてもよい。エフェクター分子は、単一のエフェクター分子を含んでいてもよく、または本発明の抗体に接続することができる単一の部分を形成するように連結された２つ以上のそのような分子を含んでいてもよいことが理解されるだろう。エフェクター分子に連結された抗体フラグメントを得ることが望ましい場合、抗体フラグメントが直接的に、またはカップリング剤を介してエフェクター分子に連結される標準的な化学的手順または組換えＤＮＡ手順によって調製されてもよい。このようなエフェクター分子を抗体に結合させるための技術は、当該技術分野で周知である（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、第２版、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編集、１９８７、ｐｐ．６２３－５３；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、６２：１１９－５８およびＤｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９９、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８３、６７－１２３を参照）。特定の化学的手順には、例えば、国際公開第９３／０６２３１号、国際公開第９２／２２５８３号、国際公開第８９／００１９５号、国際公開第８９／０１４７６号および国際公開第０３０３１５８１号に記載されているものが含まれる。あるいは、エフェクター分子がタンパク質またはポリペプチドである場合、例えば国際公開第８６／０１５３３号および欧州特許第０３９２７４５号に記載されているような組換えＤＮＡ手順を用いて連結を達成することができる。
本明細書で使用されるエフェクター分子という用語は、例えば、抗腫瘍剤、薬物、毒素、生物学的に活性なタンパク質、例えば酵素、他の抗体または抗体フラグメント、合成または天然に存在するポリマー、核酸およびそのフラグメント、例えばＤＮＡ、ＲＮＡおよびこれらのフラグメント、放射性同位元素、特に、放射性ヨウ素、放射性同位体、キレート化金属、ナノ粒子、およびＮＭＲまたはＥＳＲ分光法によって検出され得る蛍光化合物または化合物などのレポーター基を含む。
エフェクター分子の例は、細胞毒素または細胞に有害な（例えば、死滅させる）任意の薬剤を含む細胞傷害性薬剤を含んでいてもよい。例としては、コンブレスタチン、ドラスタチン、エポチロン、スタウロスポリン、メイタンシノイド、スポンジスタチン、リゾキシン、ハリコンドリン、ロリジン、ヘミアステリン、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアンテラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシン、およびこれらの類似体または同族体が挙げられる。
エフェクター分子としては、限定されないが、代謝拮抗物質（例えばメトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えばメクロレタミン、チオペアクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、カリケアマイシンまたはデュオカルマイシン）および抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）が挙げられる。
他のエフェクター分子としては、放射性核種、例えば、１１１Ｉｎおよび９０Ｙ、Ｌｕ１７７、ビスマス２１３、カリフォルニウム２５２、イリジウム１９２およびタングステン１８８／ルテニウム１８８；または、薬物、限定されないが、アルキルホスホコリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、タキソイドおよびスラミンが挙げられるだろう。
他のエフェクター分子には、タンパク質、ペプチドおよび酵素が含まれる。目的とする酵素としては、タンパク質分解酵素、加水分解酵素、リアーゼ、イソメラーゼ、トランスフェラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。目的とするタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドとしては、限定されないが、免疫グロブリン、毒素、例えば、アブリン、リジンＡ、シュードモナス外毒素、またはジフテリア毒素、タンパク質、例えば、インスリン、腫瘍壊死因子、α－インターフェロン、β－インターフェロン、神経成長因子、血小板由来成長因子または組織プラスミノーゲン活性化因子、血栓剤または血管新生抑制剤、例えば、アンギオスタチンまたはエンドスタチン、または生物学的応答調節物質、例えば、リンホカイン、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）または他の成長因子および免疫グロブリンが挙げられる。
他のエフェクター分子は、例えば診断に有用な検出可能な物質を含んでいてもよい。検出可能な物質の例には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性核種、陽電子放出金属（陽電子放出断層撮影に使用するため）および非放射性常磁性金属イオンが含まれる。診断薬として使用するために抗体にコンジュゲートされ得る金属イオンについては、一般的に米国特許第４，７４１，９００号を参照されたい。適切な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。適切な補欠分子族には、ストレプトアビジン、アビジンおよびビオチンが含まれる。適切な蛍光物質には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドおよびフィコエリトリンが含まれる。適切な発光物質には、ルミノールが含まれる。適切な生物発光物質には、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが含まれる。適切な放射性核種には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎおよび９９Ｔｃが含まれる。
別の例では、エフェクター分子は、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期を延ばし、および／または抗体の免疫原性を低下させ、および／または免疫系に対する上皮障壁を横切る抗体の送達を増強し得る。この種類の適切なエフェクター分子の例には、ポリマー、アルブミン、アルブミン結合タンパク質、または国際公開第０５／１１７９８４号に記載されているようなアルブミン結合化合物が含まれる。
エフェクター分子がポリマーである場合、それは、一般に、合成または天然に存在するポリマー、例えば場合により置換された直鎖または分枝鎖ポリアルキレン、ポリアルケニレンまたはポリオキシアルキレンポリマーまたは分枝状または非分枝状の多糖、例えば、ホモ多糖類またはヘテロ多糖類であってもよい。
上述の合成ポリマー上に存在し得る特定の任意の置換基としては、１つ以上のヒドロキシ基、メチル基またはメトキシ基が挙げられる。
合成ポリマーの特定の例としては、場合により置換された直鎖または分枝鎖のポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）またはその誘導体、特に、場合により置換されたポリ（エチレングリコール）、例えば、メトキシポリ（エチレングリコール）またはその誘導体が挙げられる。
特定の天然に存在するポリマーとしては、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲンまたはこれらの誘導体が挙げられる。
本明細書で使用される「誘導体」は、反応性誘導体、例えば、マレイミドなどのようなチオール選択的反応性基を含むことが意図される。反応性基は、ポリマーに直接接続していてもよく、またはポリマーのリンカーセグメントを介して接続していてもよい。このような基の残基は、場合によっては、抗体フラグメントとポリマーとの間の連結基として生成物の一部を形成することが理解されるであろう。
ポリマーの大きさは、所望なように変えられてもよいが、一般的には、平均分子量が５００Ｄａ～５００００Ｄａ、好ましくは５０００～４００００Ｄａ、より好ましくは２００００～４００００Ｄａの範囲であろう。ポリマーの大きさは、特に、生成物の意図した用途（例えば、腫瘍などの特定の組織に局在化する能力または血中半減期を延ばす能力）に基づいて選択されてもよい（概説として、Ｃｈａｐｍａｎ、２００２、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、５４、５３１－５４５参照）。従って、例えば、生成物が循環を離れて組織に浸透することを意図している場合、例えば、腫瘍の治療に使用するために、低分子量ポリマー（例えば、分子量が約５０００Ｄａ）を使用することが有利な場合がある。生成物が血中に留まる用途では、もっと高分子量のポリマー（例えば、２００００Ｄａ～４００００Ｄａ）を使用することが有利な場合がある。
特に好ましいポリマーとしては、ポリアルキレンポリマー、例えば、ポリ（エチレングリコール）、または特にメトキシポリ（エチレングリコール）またはその誘導体、特に、分子量が約１５０００Ｄａ～約４００００Ｄａの範囲のものが挙げられる。
一例では、本発明で使用する抗体は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）部分に接続している。１つの特定の例では、抗体は、抗体フラグメントであり、ＰＥＧ分子は、抗体フラグメント内に位置する任意の利用可能なアミノ酸側鎖または末端アミノ酸官能基、例えば任意の遊離アミノ基、イミノ基、チオール基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を介して接続していてもよい。このようなアミノ酸は、抗体フラグメント中に天然に存在してもよく、または組換えＤＮＡ法を用いてフラグメント中で操作されてもよい（例えば、米国特許第５，２１９，９９６号；米国特許第５，６６７，４２５号；国際公開第９８／２５９７１号を参照）。一例では、本発明の抗体分子は、改変によって、その重鎖のＣ末端に１つ以上のアミノ酸を付加してエフェクター分子を結合させる改変Ｆａｂフラグメントである。好ましくは、追加のアミノ酸は、エフェクター分子が結合し得る１つ以上のシステイン残基を含む改変ヒンジ領域を形成する。複数の部位を用い、２つ以上のＰＥＧ分子を接続することができる。
好ましくは、ＰＥＧ分子は、抗体フラグメント中に位置する少なくとも１つのシステイン残基のチオール基を介して共有結合する。改変抗体フラグメントに接続するそれぞれのポリマー分子は、このフラグメント中に位置するシステイン残基の硫黄原子に共有結合していてもよい。共有結合は、一般的に、ジスルフィド結合、または特に硫黄－炭素結合であろう。接続点としてチオール基が使用される場合、適切に活性化されたエフェクター分子（例えば、マレイミドおよびシステイン誘導体などのチオール選択的な誘導体）を使用してもよい。活性化されたポリマーを、上述のポリマー改変抗体フラグメントの調製において、出発材料として使用してもよい。活性化ポリマーは、α－ハロカルボン酸またはエステル、例えば、ヨードアセトアミド、イミド、例えばマレイミド、ビニルスルホンまたはジスルフィドなどのチオール反応性基を含む任意のポリマーであってもよい。そのような出発物質は、商業的に入手することができ（例えば、Ｎｅｋｔａｒ、以前はＳｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｉｎｃ．、ハンツビル、Ａｌａ、ＵＳＡから）、または市販の出発物質から従来の化学手順を用いて調製することができる。特定のＰＥＧ分子としては、２０Ｋメトキシ－ＰＥＧ－アミン（Ｎｅｋｔａｒ、以前はＳｈｅａｒｗａｔｅｒ；Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ；およびＳｕｎＢｉｏから入手可能）およびＭ－ＰＥＧ－ＳＰＡ（Ｎｅｋｔａｒ、以前はＳｈｅａｒｗａｔｅｒから入手可能）が挙げられる。
一実施形態では、抗体は、例えば、欧州特許第０９４８５４４号に開示される方法に従って、ＰＥＧ化された、すなわち、それに共有結合されたＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））を有する改変Ｆａｂフラグメントである。［「Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９９２、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ（編集）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、「Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９９７、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｓ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ（編集）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．および「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９９８、Ｍ．Ａｓｌａｍ ａｎｄ Ａ．Ｄｅｎｔ、Ｇｒｏｖｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｃｈａｐｍａｎ、Ａ．２００２、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００２、５４：５３１－５４５も参照］。一例では、ＰＥＧは、ヒンジ領域のシステインに接続している。一例では、ＰＥＧ修飾されたＦａｂフラグメントは、改変ヒンジ領域中の１個のチオール基に共有結合したマレイミド基を有する。リジン残基は、このマレイミド基に共有結合していてもよく、リジン残基上のそれぞれのアミン基に、分子量が約２０，０００Ｄａのメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーが接続していてもよい。従って、Ｆａｂフラグメントに接続するＰＥＧの全分子量は、約４０，０００Ｄａであってもよい。
一実施形態では、本発明の中和抗体分子は、重鎖のＣ末端に、少なくとも１つのシステイン残基を含む改変ヒンジ領域を有し、この少なくとも１つのシステイン残基にエフェクター分子が接続する、改変Ｆａｂフラグメントである。一実施形態では、本発明は、配列番号１１に示される配列を含む重鎖と、配列番号９に示される配列または配列番号１０に示される配列を含む軽鎖とを有する改変Ｆａｂフラグメントであり、その重鎖のＣ末端にエフェクター分子が接続した少なくとも１つのシステイン残基を含む改変ヒンジ領域を有する、ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに対する特異性を有する中和抗体分子を提供する。エフェクター分子はＰＥＧであることが好ましく、（国際公開第９８／２５９７１号および国際公開第２００４０７２１１６号）に記載の方法を用いて接続させることにより、リシル－マレイミド基が重鎖のＣ末端のシステイン残基に接続し、リシル残基の各アミノ基は、約２０，０００Ｄａの分子量を有するメトキシポリ（エチレングリコール）残基に共有結合している。従って、抗体に接続するＰＥＧの全分子量は、約４０，０００Ｄａである。
別の例において、エフェクター分子は、国際特許出願２００５／００３１６９号、２００５／００３１７０号および２００５／００３１７１号に記載の方法を用いて抗体フラグメントに接続されてもよい。
医薬組成物、投与レジメン
本発明の抗体は、病的な状態の治療および／または予防に有用であるため、本発明は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に本発明の抗体分子を含む医薬組成物または診断組成物も提供する。従って、医薬の製造のための本発明の抗体の使用が提供される。この組成物は、通常、医薬的に許容される担体を通常含み得る滅菌医薬組成物の一部として供給されるだろう。本発明の医薬組成物は、医薬的に許容されるアジュバントをさらに含んでいてもよい。
本発明は、本発明の抗体分子と、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体のうち１つ以上とを添加し、混合することを含む、医薬組成物または診断組成物を調製するためのプロセスも提供する。
抗体分子は、医薬組成物または診断組成物中の唯一の活性成分であってもよく、または例えば抗ＴＮＦ、抗ＩＬ－１β、抗Ｔ細胞、抗ＩＦＮγ、抗ＬＰＳ抗体などの他の抗体成分、またはキサンチンなどの非抗体成分または低分子阻害剤を含む他の活性成分を伴ってもよい。
医薬組成物は、好ましくは、治療的に有効な量の本発明の抗体を含む。本明細書で使用する「治療的に有効な量」という用語は、標的とする疾患または状態を治療し、軽減し、または予防するか、または検出可能な治療効果または予防効果を示すのに必要な治療薬剤の量を指す。
ヒト被験体の正確な治療的に有効な量は、疾患状態の重篤度、被験体の全体的な健康状態、被験体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性および治療に対する耐性／応答に応じて変わるだろう。この量は、日常的な実験によって決定することができ、臨床医の判断の範囲内である。一般に、治療的に有効な量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約８ｍｇ／ｋｇ）であろう。医薬組成物は、投与量あたり所定量の本発明の活性薬剤を含有する単位投薬形態で都合よく提供することができる。単位用量は、１０ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば、８０ｍｇ～７２０ｍｇ、１００ｍｇ～６８０ｍｇ、または１６０ｍｇ～６４０ｍｇ）、好ましくは８ｍｇ、１６ｍｇ、３２ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ、４８０ｍｇ、５６０ｍｇ、および６４０ｍｇであってもよい。
乾癬、例えば、尋常性乾癬を治療する方法の種々の実施形態では、被験体に投与される中和抗体の量は、抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後の前処理（すなわち、中和抗体を投与する前の病変重症度スコア（ＬＳＳ））と比較して、ＬＳＳが少なくとも５０％の変化、少なくとも６０％の変化、少なくとも７５％の変化（例えば、少なくとも８０％の変化、少なくとも８５％の変化、少なくとも９０％の変化、または少なくとも９５％の変化）を達成する量である。これに代えて、またはこれに加えて、投与される中和抗体の量は、抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後の前処理と比較して、乾癬の面積および重篤度の指数（ＰＡＳＩ）が少なくとも５０％の変化、少なくとも６０％の変化、少なくとも７５％の変化（例えば、少なくとも８０％の変化、少なくとも８５％の変化、少なくとも９０％の変化、または少なくとも９５％の変化）を達成する量で投与される。これに代えて、またはこれに加えて、中和抗体の量は、抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後の前処理と比較して、ＰＡＳＩの少なくとも５０％の変化、少なくとも６０％の変化、少なくとも７５％の変化（例えば、少なくとも８０％の変化、少なくとも８５％の変化、少なくとも９０％の変化、または少なくとも９５％の変化）を達成し、抗体を投与してからさらに２週間後、４週間後、６週間後、８週間後、１０種間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後、１８週間後、２０週間後、またはもっと後の前処理と比較して、ＰＡＳＩ応答の変化が維持されているか、または増加している量である。場合により、中和抗体の量は、抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後の前処理と比較して、ＰＡＳＩの少なくとも５０％の変化、少なくとも６０％の変化、少なくとも７５％の変化（例えば、少なくとも８０％の変化、少なくとも８５％の変化、少なくとも９０％の変化、または少なくとも９５％の変化）を達成し、抗体を投与してからさらに２週間後、４週間後、６週間後、８週間後、１０種間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後、１８週間後、２０週間後、またはもっと後の前処理と比較して、ＰＡＳＩスコアが、ベースライン（処理前レベル）に対して５％より大きく、１０％より大きく、２０％より大きく、２５％より大きく、３０％より大きく、３５％より大きく、または４０％より大きくは変化しない量である。
乾癬の治療を評価する別の方法は、医師総合評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）スコアである。ＰＧＡスコアリングシステムは、紅斑病変部、硬化およびスケールに基づいており、通常は５レベルまたは６レベルのスケールを使用し、非該当のものから重篤なものまでのスコア割り当てを有する。例えば、Ｌａｎｇｌｅｙら、Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４；５１（４）：５６３－５６９を参照。種々の態様では、本明細書に記載の乾癬を治療する方法は、投与後第２週、第６週、第８週および／または第１２週でのベースラインから少なくとも２０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％のＰＧＡスコアの減少をもたらす。
乾癬性関節炎の治療に関する種々の実施形態では、被験体に投与される中和抗体の量は、（ｉ）抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後の前処理（すなわち、中和抗体を投与する前の病変重症度スコア（ＬＳＳ））と比較して、ＬＳＳが少なくとも５０％の変化、少なくとも６０％の変化、少なくとも７５％の変化（例えば、少なくとも８０％の変化、少なくとも８５％の変化、少なくとも９０％の変化、または少なくとも９５％の変化）を達成し、および／または（ｉｉ）抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後の前処理と比較して、乾癬の面積および重篤度の指数（ＰＡＳＩ）の少なくとも５０％の変化、少なくとも６０％の変化、少なくとも７５％の変化（例えば、少なくとも８０％の変化、少なくとも８５％の変化、少なくとも９０％の変化、または少なくとも９５％の変化）を達成し、および／または（ｉｉｉ）抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後の前処理と比較して、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（「ＡＣＲ」）の少なくとも２０％の変化、少なくとも３０％の変化、少なくとも５０％の変化、少なくとも６０％の変化、または少なくとも７０％の変化を達成する量である。これに代えて、またはこれに加えて、中和抗体の量は、抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後のＬＳＳ、ＰＡＳＩおよび／またはＡＣＲスコアの上述の変化を達成し、抗体を投与してからさらに２週間後、４週間後、６週間後、８週間後、１０種間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後、１８週間後、２０週間後、またはもっと後のＬＳＳ、ＰＡＳＩおよび／またはＡＣＲ応答の変化が維持されているか、または増加している量である。場合により、中和抗体の量は、抗体を投与してから２週間後、４週間後、６週間後、または８週間後のＬＳＳ、ＰＡＳＩおよび／またはＡＣＲスコアの上述の変化を達成し、抗体を投与してからさらに２週間後、４週間後、６週間後、８週間後、１０種間後、１２週間後、１４週間後、１６週間後、１８週間後、２０週間後、またはもっと後のベースライン（処理前レベル）に対し、ＬＳＳ、ＰＡＳＩおよび／またはＡＣＲスコアが、ベースライン（処理前レベル）に対して５％より大きく、１０％より大きく、２０％より大きく、２５％より大きく、３０％より大きく、３５％より大きく、または４０％より大きくは変化しない量である。
ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、８ｍｇ～６４０ｍｇの用量範囲にわたって１回静脈投与した後の患者において試験されている。ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、負荷用量の後、３週～６週の維持用量を伴う異なる投与レジメンを用いた反復投与としても試験されている。負荷用量のない複数回投与レジメンも、本発明の一部として想定される。
ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ビメキズマブ）についての本明細書の実施例に記載されているように、任意の所与の抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆ抗体の適切な投薬レジメンは、抗体について決定されたＰＫおよびＰＤ（有効性）情報を用いて設計され得ることが理解される。典型的には、本発明で使用するための投与レジメンは、単回投与または複数回投与（定常状態）の後に約１～５０μｇ／ｍｌの平均トラフレベル、例えば１０μｇ／ｍｌを超える平均トラフレベルを与えるだろう。
本明細書に記載の実施形態のいずれかの潜在的な用量範囲およびレジメンとしては、限定されないが、１～１０週間ごとに（任意の投与経路、例えば、皮下投与または静脈内投与のいずれかによって）与えられる、１０ｍｇ～１０００ｍｇ単位用量の範囲の投薬（例えば、８ｍｇ、１６ｍｇ、３２ｍｇ、４０ｍｇ、６４ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ、４８０ｍｇ、５６０ｍｇ、または６４０ｍｇ）が挙げられる。場合により、中和抗体の用量は、１週間～２０週間ごと、例えば２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、または８～１２週間ごと（例えば、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１１週間ごと、または１２週間ごと）に投与される。治療期間（すなわち、１回以上の抗体の用量が被験体に投与される期間）は、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも３０週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、またはそれ以上の期間を含み得る。任意の適切な回数の用量が、治療期間内に投与されてもよい（例えば、用量および上述の投与の間の時間）。例えば、１回、２回、３回または４回の用量の抗体が、被験体に、例えば１２週間の治療期間（場合により、第０週、第４週、第８週目および第１２週）に投与される。１つの例示的な実施形態では、この方法は、４週間ごとに少なくとも１２週間、被験体に３２０ｍｇの抗体を投与することを含む。１つの例示的な実施形態では、方法は、４週間ごとに少なくとも１２週間、被験体に１６０ｍｇの抗体を投与することを含む。一例では、この方法は、１６０ｍｇ、２４０ｍｇまたは３２０ｍｇを４週間ごとに投与することを含む。一例では、この方法は、３２０ｍｇの負荷用量、続いて４週間ごとに１６０ｍｇまたは２４０ｍｇの維持用量を含む。用量は、第１の治療期間の間、これらのインターバルで与えられてもよく、その後、第２の治療期間の間、異なるインターバルで与えられてもよい（例えば、第１の治療期間の間、例えば１２週間、１６週間または２０週間の期間で４週間または８週間ごとに投与され、次いで、さらなる、例えば、２４週間または３６週間、またはもっと長く続く第２の治療期間の間、８週間、１２週間または１６週間ごとに投与される）。
本発明のいくつかの例では、最初の１２週間または１６週間または２４週間の治療のような初回治療期間に使用される投薬レジメンは、「誘導期間」とみなされてもよく、その後、維持レジメンなどの異なるレジメンは、典型的には、より低い投薬量またはより低い投薬頻度での投薬を使用してもよい。
場合によっては、有効性が特定のレベルに達したら、投薬頻度および／または用量を減らすことが可能である。例えば、本発明の乾癬を治療する方法において、第１２週または第１６週または第２４週に、被験体がＰＡＳＩ７５またはＰＡＳＩ９０に達した場合、投与頻度および／または用量を変更することができる。例えば、本発明の乾癬性関節炎を治療する方法において、第１２週または第１６週または第２４週に、患者がＡＣＲ５０に達した場合、投与頻度および／または用量を変更することができる。例えば、本発明の強直性脊椎炎またはｎｒ－ａｘＳｐａを治療する方法において、第１２週または第１６週または第２４週に、患者がＡＳＡＳ４０に達した場合、投与頻度および／または用量を変更することができる。これらの実施例の各々において同様に、第１２週または第１６週または第２０週または第２４週に被験体が所望の臨床スコアに達しなかった場合、用量および／または投与頻度を増やしてもよい。
被験体において乾癬を治療することを含む実施形態を含め、種々の実施形態では、初期用量の抗体が投与され、次いで、その後の用量の中和抗体（例えば、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３）が、初期の投与から８～２０週間（例えば、８週間、１２週間、１６週間、または２０週間）投与される。その後の投与量は、初期用量と同じ、増加した量の中和抗体、または減少した量の中和抗体（すなわち、維持用量）であってもよい。本明細書に記載の中和抗体（例えば、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ビメキズマブ））の投与は、ヒト、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を患うヒトにおいて、急速な発生と、顕著かつ持続的な有益な効果を示した。例えば、１６０ｍｇ以上（例えば、１６０ｍｇ、４８０ｍｇおよび６４０ｍｇ）の用量の単回投与は、病変重症度スコア（ＬＳＳ）および乾癬の面積および重篤度の指数（ＰＡＳＩ）において、第２週にプラセボと臨床的に関連し、統計的な有意性を達成した。ほぼ最大の改善は、投与後第４～第６週までに達成され、投与してから約１６～２０週間まで維持された。４８０ｍｇ投与群および６４０ｍｇ投与群では、平均で患者の８３％が第６週～第１２週にＰＡＳＩ９０を経験し、第１２週には９０％が経験した。乾癬性関節炎を患う被験体において、中和抗体の最初の投与から２０週間後（実施例１に記載の２つの維持用量の後）に、疾患活性測定における臨床的に関連する応答が観察された。
本開示によって提供される乾癬性関節炎を治療する例示的な方法は、以下の投薬レジメンのいずれか１つを用い、本明細書に記載する抗体を被験体に投与することを含む。４週間ごとに１６ｍｇ、４週間ごとに１６０ｍｇ、第０週に負荷用量３２０ｍｇ、その後、４週間ごとに１６０ｍｇ、および４週間ごとに３２０ｍｇの維持用量。一例では、本開示によって提供される乾癬性関節炎を治療する方法は、以下の投薬レジメンのいずれか１つを用い、本明細書に記載する抗体を被験体に投与することを含む。４週間ごとに１６０ｍｇ、４週間ごとに３２０ｍｇ、第０週に負荷用量３２０ｍｇ、その後、４週間ごとに維持用量１６０ｍｇ、または第０週に負荷用量３２０ｍｇ、その後、４週間ごとに維持用量２４０ｍｇ。治療期間は、例えば、１２週間（抗体を合計で少なくとも３回または４回投与）、１６週間、２４週間または４８週間、またはそれ以上を含んでいてもよい。用量は、第１の治療期間の間、これらのインターバルで与えられてもよく、その後、第２の治療期間の間、異なるインターバルで与えられてもよい（例えば、第１の治療期間の間、例えば１２週間、１６週間または２０週間の期間で４週間または８週間ごとに投与され、次いで、さらなる、例えば、２４週間または３６週間、またはもっと長く続く第２の治療期間の間、８週間、１２週間または１６週間ごとに投与される）。例えば、投薬レジメン（例えば投薬頻度）は、一例では、抗体が、第１２週、第１６週または第２４週までは４週間ごとに１６０ｍｇ投与され、その後、第２０週、第２４週または第３２週からそれぞれ開始して８週間ごとに１６０ｍｇ投与されるように、所定期間後に変えてもよい。一例では、抗体は、第１２週、第１６週または第２４週までは、４週間ごとに３２０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与され、続いて第２０週、第２４週または第３２週からそれぞれ８週間ごとに３２０ｍｇ投与される。場合により、投薬レジメン（例えば投薬量）は、一例では、抗体が、第１２週または第１６週または第２４週までは４週間ごとに１６０ｍｇまたは３２０ｍｇの投薬レジメン、その後、それぞれ４週間ごとに３２０ｍｇまたは１６０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与されるように、所定期間後に変えてもよい。場合により、投薬量および投薬頻度は、一例では、抗体が、第１２週または第１６週または第２４週までは４週間ごとに１６０ｍｇの投薬レジメン、その後、８週間ごとに３２０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与されるように変えてもよい。
乾癬性関節炎の場合、投薬レジメンは、被験体が同時に存在する乾癬および／または乾癬歴を有するかどうかに応じて異なり得ることが理解されるであろう。例えば、中等度から重度の同時に存在する尋常性乾癬または乾癬歴を有する乾癬性関節炎患者のための投薬レジメンは、同時に存在する乾癬および／または乾癬歴を有しない被験体のための投薬レジメンより高い投薬量および／または多い頻度の投薬を含んでいてもよい。
本開示によって提供される乾癬を治療する例示的な方法は、以下の投薬レジメンのいずれか１つを用い、本明細書に記載する抗体を被験体に投与することを含む。４週間ごとに６４ｍｇ、４週間ごとまたは８週間ごとに１６０ｍｇ、４週間ごとまたは８週間ごとに３２０ｍｇ、第０週に負荷用量３２０ｍｇ、その後、４週間ごとに１６０ｍｇまたは４週間ごとに４８０ｍｇの維持用量。用量は、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３０週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、またはそれ以上の期間などの任意の適切な治療期間にわたって、これらのインターバルで与えられてもよい。投与量は、第１の治療期間の間、これらのインターバルで与えられてもよく、その後、第２の治療期間の間、異なるインターバルで与えられてもよい（例えば、第１の治療期間の間、例えば１２週間、１６週間、２０週間または２４週間の期間で４週間または８週間ごとに投与され、次いで、さらなる、例えば、２４週間または３６週間続く第２の治療期間の間、８週間、１２週間または１６週間ごとに投与される）。例えば、投薬レジメン（例えば投薬頻度）は、一例では、抗体が、第８週、第１２週または第１６週までは４週間ごとに１６０ｍｇ投与され、その後、第１６週、第２０週または第２４週からそれぞれ開始して８週間ごとに１６０ｍｇ投与されるように、所定期間後に変えてもよい。一例では、抗体は、第８週、第１２週または第１６週までは、４週間ごとに３２０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与され、続いて第１６週、第２０週または第２４週からそれぞれ８週間ごとに３２０ｍｇ投与される。一例では、抗体は、第８週、第１２週または第１６週までは、４週間ごとに３２０ｍｇまたは１６０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与され、続いて１２週間ごとに３２０ｍｇまたは１６０ｍｇ投与される。場合により、投薬レジメン（例えば投薬頻度）は、一例では、抗体が、第８週または第１２週までは４週間ごとに３２０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与され、その後、第１２週または第１６週からそれぞれ開始して４週間ごとに１６０ｍｇまで減らされるように、所定期間後に変えてもよい。
本開示によって提供される強直性脊椎炎またはｎｒ－ａｘＳｐａを治療する例示的な方法は、以下の投薬レジメンのいずれか１つを用い、本明細書に記載する抗体を被験体に投与することを含む。４週間ごとに１６ｍｇ、４週間ごとに１６０ｍｇ、第０週に負荷用量３２０ｍｇ、その後、４週間ごとに１６０ｍｇまたは４週間ごとに３２０ｍｇの維持用量。好ましくは、投薬レジメンは、４週間ごとに１６０ｍｇまたは３２０ｍｇである。治療期間は、例えば、１２週間（抗体を合計で少なくとも３回または４回投与）、１６週間、２４週間または４８週間、またはそれ以上を含んでいてもよい。投与量は、第１の治療期間の間、これらのインターバルで与えられてもよく、その後、第２の治療期間の間、異なるインターバルで与えられてもよい（例えば、第１の治療期間の間、例えば１２週間、１６週間、２０週間または２４週間の期間で４週間または８週間ごとに投与され、次いで、さらなる、例えば、２４週間または３６週間、またはもっと長く続く第２の治療期間の間、８週間、１２週間または１６週間ごとに投与される）。例えば、投薬レジメン（例えば投薬頻度）は、一例では、抗体が、第１２週、第１６週または第２４週までは４週間ごとに１６０ｍｇ投与され、その後、８週間ごとに１６０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与されるように、所定期間後に変えてもよい。一例では、抗体は、第１２週、第１６週または第２４週までは、４週間ごとに３２０ｍｇ、その後、８週間ごとに３２０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与される。場合により、投薬レジメン（例えば投薬量）は、一例では、抗体が、第１２週または第１６週または第２４週までは４週間ごとに１６０ｍｇまたは３２０ｍｇの投薬レジメン、その後、それぞれ４週間ごとに３２０ｍｇまたは１６０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与されるように、所定期間後に変えてもよい。場合により、投薬量および投薬頻度は、一例では、抗体が、第１２週または第１６週または第２４週までは４週間ごとに１６０ｍｇの投薬レジメン、その後、８週間ごとに３２０ｍｇの投薬レジメンを用いて投与されるように変えてもよい。
組成物は、患者に個別に投与されてもよく、または他の薬剤、薬物またはホルモンと組み合わせて（例えば、同時に、連続的に、または別々に）投与されてもよい。
本発明の抗体分子が投与される用量は、治療される状態の性質、存在する炎症の程度、および抗体分子が予防的に使用されているのか、既存の状態を治療するために使用されているのかに依存する。
投薬頻度は、抗体分子の半減期およびその効果の持続時間に依存するだろう。抗体分子が短い半減期（例えば、２～１０時間）を有する場合、１日に１回以上の用量を与える必要がある場合がある。または、抗体分子が長い半減期（例えば、２～１５日間）を有する場合、必要なのは１日に１回、週に１回、または１カ月または２カ月ごとに１回投与だけである場合がある。
負荷用量の後、１回以上の維持用量を投与することが必要な場合がある。負荷用量と維持用量は、同じ投与量であってもよく、または異なる投薬量であってもよい。一実施形態では、維持用量は、負荷用量の４分の１、３分の１、２分の１、３分の２、４分の３、同量、１と４分の１、１と３分の１、１と２分の１、１と３分の２、１と４分の３、２倍、またはもっと多くてもよい。
一実施形態では、維持用量は、負荷用量を投与した後、所定のインターバルで投与されてもよい。このインターバルは、各用量について同じであってもよく、または様々であってもよい。このインターバルは、１日、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、６週間、８週間、１カ月おき、または他の任意のインターバルであってもよい。一実施形態では、合計３回分の負荷用量の後、３週間後ごとに２回の維持用量が投与される。一実施形態では、維持用量は、４週ごとに投与される。
医薬的に許容される担体は、組成物を摂取する個人に有害な抗体の産生を誘発すべきではなく、また、毒性であってはならない。適切な担体は、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性ウイルス粒子などの大きく、ゆっくりと代謝される巨大分子であってもよい。
医薬的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩などの鉱酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩および安息香酸塩などの有機酸の塩を使用することができる。
治療組成物中の医薬的に許容される担体は、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体をさらに含んでいてもよい。さらに、補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝物質が、このような組成物中に存在してもよい。このような担体は、患者による摂取のために、医薬組成物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリーおよび懸濁液として処方することを可能にする。
投与のための好ましい形態としては、注射または注入による、例えば、ボーラス注射または連続点滴による、非経口投与に適した形態が挙げられる。生成物が注射用または注入用である場合、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態をしていてもよく、懸濁剤、保存剤、安定化剤および／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、抗体分子は、適切な滅菌液体で使用する前に再構築するために、乾燥形態であってもよい。
配合されると、本発明の組成物は、被験体に直接投与することができる。治療される被験体は、動物であってもよい。しかし、組成物は、ヒト被験体に投与するのに適していることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、限定されないが、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮、皮膚貫通型の経皮（例えば、国際公開第９８／２０７３４号を参照）、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、経膣または直腸経路を含む任意の経路によって投与されてもよい。皮下噴射器も、本発明の医薬組成物を投与するために使用されてもよい。典型的には、治療組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかの注射剤として調製されてもよい。注射前の液体ビヒクルの溶液または懸濁液に適した固体形態も、調製してもよい。
組成物の直接送達は、一般に、注射、皮下、腹腔内、静脈内または筋肉内によって達成されるか、または組織の間質腔に送達される。組成物は、病変部に投与することもできる。投薬治療は、単回投与スケジュールまたは複数回投与スケジュールであってもよい。本発明の好ましい実施形態は、抗体の皮下投与または静脈内投与を含む。
組成物中の活性成分は、抗体分子であり得ることが理解されよう。この場合、活性成分は、胃腸管での分解を受けやすいだろう。従って、組成物を胃腸管を使用する経路によって投与する場合、組成物は、抗体を分解から保護するが、消化管から吸収された後に抗体を放出する薬剤を含有する必要がある。
医薬的に許容される担体の十分な議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．１９９１）で入手可能である。
本発明の抗体は、遺伝子治療の使用によって投与されることも想定される。これを達成するために、適切なＤＮＡ成分の制御下で抗体分子の重鎖および軽鎖をコードする核酸配列を含むＤＮＡを、抗体鎖がＤＮＡ配列から発現され、ｉｎ ｓｉｔｕで組み立てられるように患者に導入する。
一実施形態では、製剤は、吸入を含む局所投与のための製剤として提供される。適切な吸入可能な調製物は、吸入可能な粉末、噴射気体を含む計量エアロゾルまたは噴射気体を含まない吸入可能な溶液を含む。活性物質を含有する本開示による吸入可能な粉末は、上述の活性物質単独または上述の活性物質と生理学的に許容される賦形剤との混合物からなっていてもよい。これらの吸入可能な粉末としては、単糖類（例えばグルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖類（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれらの混合物が挙げられるだろう。単糖類または二糖類は、特に、排他的ではないがそれらの水和物の形態である乳糖またはグルコースの使用が好適に用いられる。
肺に堆積させるための粒子は、粒径が１０ミクロン未満、例えば、１～９ミクロン、例えば０．１～５ミクロン、特に１～５ミクロンであることが必要である。活性成分（抗体またはフラグメントなど）の粒径は、最も重要である。
吸入可能なエアロゾルを調製するために使用することができる噴射気体は、当該技術分野において公知である。適切な噴射気体は、ｎ－プロパン、ｎ－ブタンまたはイソブタンなどの炭化水素、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化誘導体および／またはフッ素化誘導体などのハロ炭化水素から選択される。上述の噴射気体は、単独で、またはそれらの混合物として使用することができる。特に好適な噴射気体は、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａおよびＴＧ２２７から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。上述のハロゲン化炭化水素のうち、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）およびＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）およびそれらの混合物が特に適している。噴霧気体を含有する吸入可能なエアロゾルは、共溶媒、安定化剤、表面活性剤（界面活性剤）、抗酸化剤、潤滑剤およびｐＨ調整手段のような他の成分も含有していてもよい。これらの成分は、全て当該技術分野知である。
本発明の噴射気体を含有する吸入可能なエアロゾルは、５重量％までの活性物質を含有していてもよい。本発明によるエアロゾルは、例えば、０．００２～５重量％、０．０１～３重量％、０．０１５～２重量％、０．１～２重量％、０．５～２重量％、または０．５～１重量％の活性成分を含有する。
あるいは、肺への局所投与は、例えばネブライザのような装置（例えば、Ｐａｒｉ ＬＣ－Ｊｅｔ Ｐｌｕｓ（登録商標）ネブライザをバージニア州リッチモンドのＰａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．によって製造されたＰａｒｉ Ｍａｓｔｅｒ（登録商標）コンプレッサに接続したもの）を使用することによって、液体溶液または懸濁液製剤を投与することによってもよい。
本発明の抗体は、溶媒に分散させて、例えば、溶液または懸濁液の形態で運ぶことができる。本発明の抗体は、適切な生理学的溶液、例えば生理食塩水または他の薬理学的に許容される溶媒または緩衝溶液に懸濁させることができる。当該技術分野で公知の緩衝溶液は、約４．０～５．０のｐＨを達成するために、水１ｍｌあたり、０．０５ｍｇ～０．１５ｍｇのエデト酸二ナトリウム、８．０ｍｇ～９．０ｍｇのＮａＣｌ、０．１５ｍｇ～０．２５ｍｇのポリソルベート、０．２５ｍｇ～０．３０ｍｇの無水クエン酸、および０．４５ｍｇ～０．５５ｍｇのクエン酸ナトリウムを含んでいてもよい。懸濁液は、例えば、凍結乾燥された抗体を使用することができる。
治療用懸濁液または溶液製剤は、１つ以上の賦形剤も含んでいてもよい。賦形剤は、当該技術分野で周知であり、バッファー（例えば、クエン酸バッファー、リン酸バッファー、酢酸バッファーおよび炭酸水素バッファー）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、タンパク質（例えば、血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトールおよびグリセロールが挙げられる。溶液または懸濁液は、リポソームまたは生分解性微小球に封入することができる。製剤は、一般的に、滅菌製造プロセスを用いて実質的に滅菌された形態で提供される。
これは、製剤に使用される緩衝化溶媒／溶液の濾過、無菌緩衝化溶媒溶液中の抗体の無菌懸濁、および当業者によく知られた方法による無菌容器への製剤の分配による製造および殺菌を含んでいてもよい。
本開示による噴霧可能な製剤は、例えば、ホイルエンベロープに包装された単回投与単位（例えば、密閉されたプラスチック容器またはバイアル）として提供されてもよい。各バイアルは、所定体積（例えば、２ｍＬ）の溶媒／溶液バッファーに単位用量を含有する。
本発明は、単なる例示として記載されたものであって、決して限定することを意味するものではなく、以下の特許請求の範囲内で細部の変更が可能である。本発明の各実施形態の好ましい特徴は、必要な変更を加えて他の各実施形態と同様である。限定されないが本明細書で引用した特許および特許出願を含め、全ての刊行物は、個々の刊行物が具体的かつ個々に完全に記載されているかのように本明細書に組み込まれるように、本明細書に参考として組み込まれる。
実施例１－ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ＵＣＢ４９４０またはビメキズマブ）の臨床試験；負荷用量と維持用量
一実施形態では、乾癬性関節炎を有する被験体におけるＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の複数回投与の安全性、薬物動態および薬力学を評価する早期概念実証研究者盲検プラセボコントロール試験が実施されている。これは、ＵＣＢ試験ＰＡ０００７として特定される。
この試験は、３週間ごとに３回注入して、４種類の活性な用量アームとプラセボを静脈内投与することを含んでいた。コホート１（第０週に負荷用量２４０ｍｇ、その後第３週および第６週に１６０ｍｇ［Ｎ＝２０（活性）、３プラセボ］。第２コホート（第０週に負荷用量８０ｍｇ、その後第３週および第６週に４０ｍｇ）［Ｎ＝６（活性）、３プラセボ］。コホート３（第０週に負荷用量１６０ｍｇ、その後第３週および第６週に８０ｍｇ、Ｎ＝６（活性）、３プラセボ。コホート４（第０週に負荷用量５６０ｍｇ、その後第３週および第６週に３２０ｍｇ、Ｎ＝６（活性）、３プラセボ。
この研究の目的は、乾癬性関節炎の被験体におけるＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の複数回投与の安全性、忍容性および薬物動態を含んでいた。目的はまた、関節内の乾癬性関節炎の重症度（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）２０／５０／７０の応答）および皮膚については、尋常性乾癬（乾癬の面積および重篤度の指数（「ＰＡＳＩ」）５０／７５／９０応答）の臨床的特徴に対するＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の複数回投与の効果の評価を含んでいた。ＡＣＲスコアは、乾癬性関節炎および関節リウマチに関連する関節の影響などの改善を測定するスケールであり、ＡＣＲスコアの改善は、関節リウマチの治療にも関連する。
患者集団：全ての資格のある被験体は、年齢が少なくとも１８歳であり、乾癬性関節炎（「ＣＡＳＰＡＲ」）基準の分類基準によって定義された試験のスクリーニングの前に、少なくとも６カ月間行われた成人発症の乾癬性関節炎の診断を受けている必要があった（すなわち、炎症性関節疾患（関節、背骨または腱）および５ＣＡＳＰＡＲカテゴリーの３点以上）。使用されるＣＡＳＰＡＲ基準は、図［２］に見出されるだろう。被験体は、活動性の乾癬性病変または乾癬性病変歴を有することも必要とされた。関節の関与という観点で、被験体は、スクリーニングおよびベースラインで３回以上の柔らかい関節、スクリーニングおよびベースラインで３回以上の腫れた関節、スクリーニング中の以下の少なくとも１つ（ＥＳＲ≧２８ｍｍ／時またはＣＲＰ≧３ｍｇ／Ｌ）を満たすことによって定義される活動性関節炎を有する必要があった。被験体は、少なくとも１つの非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」）および／または１つの承認された生物学的ＤＭＡＲＤに対する応答が全て不十分であった。被験体は、治療開始時に少なくとも３カ月間メトトレキサートを同時に服用しており、ベースラインの少なくとも４週間前に安定した投与量でなければならない。メトトレキサート不耐性の被験体は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはステロイドを少なくとも８週間投与し、ベースラインの少なくとも４週間前に安定した投与量であった場合には、適格とされる場合もあった。
治験実施：５０名の被験体が試験の全用量を完了した。そのうち３８名の被験体は、治験薬（ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３）の少なくとも１用量を投与した。２人の被験体がその場で潜在的に盲検化されないために除外されたため、プラセボを摂取した被験体を含めて、合計４８人の被験体が、全体的な分析データセットを形成した。
臨床結果：治療開始から８週目に、関節および皮膚の両方に臨床的に有意な効果が観察された。
皮膚の影響：２３人の被験体が、ベースライン時に皮膚病変を有しており、その体表面積（ＢＳＡ）が３％以上であり、平均ベースラインＰＡＳＩが１５．９（ＳＤ＝１４．６）であった。１人の被験者への投薬を失敗したため、分析データセットには２２人の被験体しか存在しなかった。皮膚の影響に関する結果は、図［３ａ］および図［３ｂ］に記載されている。応答の開始は、皮膚および関節の両方で迅速であった。皮膚評価のために適格な被験体のうち、上位３つの投与群を合わせると、治療開始から８週目に１００％のＰＡＳＩ７５応答が観察され、治療開始後第２０週に試験が終了するまで、８７％のＰＡＳＩ９０応答が維持されていたようである。これとは対照的に、乾癬性関節炎におけるセクキヌマブのＦｕｔｕｒｅ１試験において、第２４週にＰＡＳＩ７５応答が観察されたのは６４．８％であり、第２４週にＰＡＳＩ９０応答が観察されたのは４９％であった。（Ｇｌｏｔｔｉｅｂ ＡＢら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１４、６６（Ｓｕｐｐｌ １１）：Ｓ２３３；Ｍｅａｓｅ Ｐら、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２０１４；７３（１）：４８－５５。）これは、図［４］にさらに示されている。
関節の影響：関節の影響に対する結果は、図［５ａ］～［５ｄ］に記載されている。８０％のＡＣＲ２０応答、４０％のＡＣＲ５０応答および２３％のＡＣＲ７０応答が、上位３つの投与群を合わせて治療開始時から８週後に観察された。ＡＣＲ２０反応は、プラセボ応答が増加したにもかかわらず、このレベルで第２０週（１４０日目）まで持続したようであった（図５ｂ～５ｄ参照）。８週間後（最後の投与から２週間後）、バックグラウンド治療は制御されなかった。
最大ＡＣＲ５０応答およびＡＣＲ７０応答までの時間は、それぞれ２０週目までに５６．７％および３６．７％の応答であり、より長い時間を要した（１２週間後）。これとは対照的に、乾癬性関節炎におけるセクキヌマブのＦｕｔｕｒｅ１試験において、第２４週にＡＣＲ２０応答が観察されたのは５０％であった。Ｍｅａｓｅ Ｐら、２０１４、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、６６（Ｓｕｐｐｌ １１）：Ｓ４２３－Ｓ４２４；Ｍｅａｓｅ Ｐら、２０１４、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．、７３（１）：４８－５５。これは、図［６］にさらに示されている。
ベイズ解析：治療開始から８週後のＡＣＲｎ（ｔｒ）のベイズ解析を、プラセボ群について有益な事前情報を有するガウス尤度モデルを用いて行った。治療効果の大きさの定量性とばらつきの均質性の評価が行われ、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の上位３用量をまとめてプールすることが適切であるとみなされた。乾癬性関節炎における以前のＣｉｍｚｉａ（登録商標）試験（成人発症の活動性かつ進行性の乾癬性関節炎を有する被験体における、セルトリズマブペゴールの効力および安全性を評価する、ＰｓＡ００１、Ａ相３、多施設、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボコントロール試験）からのデータを用い、ＡＣＲｎ（ｔｒ）のプラセボ群に対する以前の情報を概算した。
ベイズ解析は、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３がプラセボと比較して高いＡＣＲｎ（ｔｒ）値を達成するという強い統計的証拠（確率＞９９％）を示した。さらに、プラセボと比較したＡＣＲｎ（ｔｒ）の治療差のメジアン値が０．３１（以前のＣｉｍｚｉａ（登録商標）研究で観察された差）を超える確率は、プールされたＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３上位３用量群において９９％を超えていた。
ＡＣＲ２０応答については、投与開始後第８週に、プラセボ群に対する以前の情報を用いたロジスティックモデルを用いてベイズ解析を実施した。以前のＣｉｍｚｉａ（登録商標）試験（ＰｓＡ００１）からのデータを用いて、ＡＣＲ２０に対するプラセボ群の事前情報が推定された。
ベイズ解析では、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３がプラセボよりも高いＡＣＲ２０応答率を誘導する確率は、プールされたＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の上位３用量群で９９％以上であったことが示された。さらに、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３のプールされた上位３用量について、プラセボと比較したＡＣＲ２０の治療差のメジアン値が２５％（ＰｓＡ００１で観察された差）を超える確率は９９％を超えていた。これらの結果を図［７］に示す。
乾癬性関節炎における他の生物学的療法（抗ＴＮＦおよびＩＬ１７Ａおよび抗ＩＬ１２／２３）に対する基準という観点で、これらの結果の妥当性は、第８週のＡＣＲ２０応答に関する文献データと比較することによってなされた。（アダリムマブ、ゴリムマブ、セクキヌマブおよびウステキヌマブ、図［８］参照）、結果の全体的な一致を確保している。結論として、ＡＣＲ２０応答に対する観察された効果の高い事後確率（＞９９％）は、このＰＡ０００７の第８週の抗ＴＮＦまたは抗ＩＬ－１７Ａよりも大きい。
薬物動態－薬力学的標的化：所望の臨床効果を達成するために薬理学的に活性な用量レベルを達成するために、４つの活性投与アームを選択した。その目的は、約１０μｇ／ｍＬおよびそれ以上のＥｃ５０（実施例２に記載のＵＰ０００８における軽度の乾癬応答に由来する）の１０倍のトラフ濃度を最初の８週間で達成することであった。この試験の結果は、図［９］に含まれている。ＵＰ０００８において、ビメキズマブは用量－比例ＰＫ（約２２日の半減期）を示した。
予測される皮下投与：用量８０ｍｇおよび１６０ｍｇの皮下投与後のＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の薬物動態を、静脈投与による１６０ｍｇと比較して評価するために、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３についてバイオアベイラビリティ試験（ＲＡ０１２４）を行った。この結果は、重ね合わせの原理に基づいて、図［９］にまとめられた（ＰＡ０００７で達成された）ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の目標濃度を、１６０ｍｇ以上、例えば３２０ｍｇなどの毎月の皮下投与によって、Ｑ４Ｗレジメン（図［１０］）を使用するか、または３２０ｍｇの負荷用量、その後、１６０ｍｇのＱ４Ｗレジメンを使用して達成することが可能であることを示している。
実施例２－ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ＵＣＢ４９４０またはビメキズマブ）の臨床試験；単回投与
ＵＰ０００８は、５％以下の体表面積（ＢＳＡ）に影響を及ぼす軽度から中等度の乾癬を有する被験体に静脈内投与されたＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３の安全性を、用量を上昇させて１回行った第１相試験（ＮＣＴ０２５２９９５６）である。参加基準は、例えば、男性または女性（１８歳以上７０歳以下）、体表面積の５％以下（頭皮を除く）を含む６カ月以上の軽度から中等度の乾癬性病変の確定診断、適切な生検部位に１以上の病変を有する２個以上の乾癬性病変を含んでいた。除外基準は、例えば、スクリーニング前４週間以内の全身の非生物学的乾癬治療（メトトレキサート、シクロホスファミド）またはソラレン＋紫外線Ａ／紫外線Ａ光治療、試験前１２カ月以内の生物学的薬剤による治療、およびスクリーニング後６週間以内の弱毒生ワクチンの使用または計画されている使用を含んでいた。合計３９人の患者が、ビメキズマブ（８～６４０ｍｇ）またはプラセボの単回静脈内投与を受けた（無作為化、二重盲検）。５つの用量、すなわち８ｍｇ、４０ｍｇ、１６０ｍｇ、４８０ｍｇおよび６４０ｍｇを使用した。単回投与の後、ビメキズマブ（８～６４０ｍｇ）は耐容性が良好であり、治療下で発生したＡＥに起因する患者の中断はなかった。重度のＡＥは報告されなかった。実際、ＵＰ０００８では６４０ｍｇ（約８ｍｇ／ｋｇ体重）までの用量が現在まで忍容されている。
投与後、ビメキズマブは、尋常性乾癬、ＬＳＳ、ＰＡＳＩおよびＰＧＡの評価された臨床的特徴（図１４）にわたって改善をもたらした。試験の第２週で、上位２用量コホートにおいて、ベースラインＬＳＳから８０％を超える減少があり、応答の速い開始が観察された。１６０、４８０、６４０ｍｇの用量（それぞれＮ＝６）について、プラセボ（Ｎ＝１３）との臨床的な関連および統計的な有意差が、病変重症度スコア（ＬＳＳ）で観察され（図［１１］）、第２週から乾癬の面積および重篤度の指数（ＰＡＳＩ）で観察され（図［１２］）、ほぼ最大の改善は、第４週までに観察された。
特にＬＳＳに関して、応答の大きさは、１６０ｍｇ群における９０％より大きなＬＳＳにおいて、ベースラインからの平均変化の最大値が減少することによって反映された。これは第８週までに達成され、第１６週まで維持される持続性を示した。４８０ｍｇのコホートでは、第４週の早い段階で最大の応答（１００％）が達成された。この応答も持続性があり、第１６週目まで維持された。６４０ｍｇコホートでは、第８週までに最大減少（１００％）が達成され、持続性があり、第１２週～第２０週との間、維持された（図１４Ａ）。６４０ｍｇのコホートに加えて、２つのコホートの間の差異を示す、第２週のプラセボに対する他のビメキズマブコホート（４０～４８０ｍｇ）の間のＣＩの重複は観察されなかった。効果曲線（第０～４週、［ＡＵＥＣ０－４ｗ］変数）の下の面積についても同様の結果が得られた（データは示されていない）。
ＰＡＳＩに関し、第２週の上位２用量コホートにおいて、ベースラインＰＡＳＩから６５％を超える減少が観察された。ベイズ解析では、この時点でプラセボより６０％以上改善する事後確率は８０％を超えることが明らかになった。ビメキズマブ１６０ｍｇコホートについて、応答の大きさは、第６週までに達成された８５％を超えるＰＡＳＩスコアにおけるベースラインからの平均変化の最大減少によって反映された。この応答は持続性があり、試験第１２週まで維持された。４８０ｍｇおよび６４０ｍｇのコホートでは、最大で９４％以上の応答が観察された。これは、４８０ｍｇコホートで第６週までに、および６４０ｍｇコホートで第４週までに達成された。両コホートにおいて応答は持続性があり、第１２週まで維持された（図５ｂ）。さらに、第２週のビメキズマブ４０～６４０ｍｇコホートでは、プラセボよりＰＡＳＩスコアが０％より多く改善する事後確率は９９％であった。
有意なレベルの改善（ベースラインからのＬＳＳ変化率およびＰＡＳＩ変化率によって示される）は、最終的な時点（２０週間）が測定されるまで維持された。上位２つの用量群では、８３％の患者が、第６週～第１２週にＰＡＳＩ ９０（ＰＡＳＩスコアの９０％の改善）を経験し、第１２週ではび９０％が経験した（図［１３］）。上位３つの投与群で、１００％の患者がＰＡＳＩ７５に達し、５３％がＰＡＳＩ１００に達した。
ＰＧＡ（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）も７点スケール（０＝クリア、６＝重度）を用いて評価した。図［１４］を参照されたい。最高用量（４８０ｍｇおよび６４０ｍｇ）のビメキズマブで評価したところ、ＰＧＡのベースラインから５０％より大きな減少が観察された。ビメキズマブ１６０ｍｇコホートでは、ＰＧＡスコアがベースラインから平均変化が７５％を超えるという最大の減少が観察された。この減少は第６週までに達成され、持続性があり、第１２週まで維持された。ＰＧＡスコアのベースラインからの平均変化の最大の減少は、ビメキズマブ４８０ｍｇおよび６４０ｍｇコホートについてそれぞれ１００％および９４％であった（図５ｃ）。これらの減少は、４８０ｍｇコホートで第８週までに達成され、持続性があり、第１２週まで維持され、６４０ｍｇコホートで第４週までに達成され、第１２週まで維持された。
実施例３－抗ＩＬ１７Ａ／Ｆ抗体は、骨形成プロセスをダウンレギュレートする
末梢性関節炎と乾癬との組み合わせについて、脊椎関節炎のプロトタイプの表現型のサブセットは、軸性疾患の強直性脊椎炎（ＡＳ）および乾癬性関節炎（ＰｓＡ）である。個々の患者はしばしば多系統疾患を呈する。かなりの割合のＡＳ患者が皮膚乾癬を呈し、かなりの割合のＰｓＡ患者が軸性疾患を発症する。ＡＳおよびＰｓＡは、共通の遺伝的背景、異なるサブフォームの家族性集積、病理組織学的所見の共有、および治療への同様の応答を有する（例えば、ＡＳおよびＰｓＡの両方におけるＴＮＦ遮断およびＩＬ－１７Ａ遮断の有効性と、ＡＳおよびＰｓＡにおけるＢ細胞枯渇療法の失敗およびＩＬ－６遮断）。従って、乾癬性関節炎に関して本明細書に記載される結果は、抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆ抗体も強直性脊椎炎の治療に有効であり得ることを示唆する。
脊椎関節症（ＳｐＡ）に関連する病的な骨形成は、患者の永久的な障害を引き起こす構造的な組織損傷の主原因である。ＡＳ患者は、関節および椎間板付近の骨膜表面に過度の骨形成を経験し、結果として骨棘が形成され、これにより関節が融合し、腱および靭帯挿入部位に負担がかかりし、疾患に伴う疼痛および可動域制限が起きる。組換えＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆを用いたこれまでの試験は、骨分化における異なる効果を明らかにした。Ｏｓｔａら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５（２０１４）は、ＩＬ－１７がヒト間葉系幹細胞（ｈＭＳＣ）における骨分化に正の影響を及ぼすことを実証している。これと一致して、Ｈｕａｎｇら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１６、１３３２－４３（２００９）は、ＩＬ－１７がｈＭＳＣの増殖および骨分化を刺激することを報告している。さらに、Ｃｒｏｅｓら、Ｂｏｎｅ ８４、２６２－２７０（２０１６）は、ある濃度範囲にわたってＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆを用いたｈＭＳＣの骨形成刺激を実証した。逆に、その他では、ＩＬ－１７は、ラット頭蓋冠細胞、マウスＭＳＣおよび成人ヒトＭＳＣの骨分化を阻害することが示され、ＩＬ－１７が骨形成促進性であることが示唆されている。例えば、Ｃｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１０、９４６９－７４（２０１３）；Ｎａｍら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７、ｅ４００４４（２０１２）を参照。
この実施例は、抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆモノクローナル抗体（ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ビメキズマブ））がｉｎ ｖｉｔｒｏで骨膜幹細胞骨分化に関連するバイオマーカーを減少させ、マトリックス石灰化を減少させ、ｉｎ ｖｉｔｒｏで骨小結節形成を減少させることを示し、抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆモノクローナル抗体（ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ビメキズマブ））は、ＡＳの治療に有効である（例えば、症状の進行を遅くする、症状を軽減する）可能性が高いことを示す。
方法論：骨膜は骨折修復のための修復組織を生じさせるため、ヒト骨膜幹細胞モデル（Ｅｙｃｋｍａｎｓら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３４、４６１２－２１（２０１３））を用い、病的な骨形成という観点でＩＬ－１７軸をプローブした。前述のように、下肢整形外科手術を受けている患者から骨膜を収集した。Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３２、４３９３－４４０５（２０１１）；Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．７、１３７－１４４（２０１１）。接着性ヒト骨膜由来幹細胞（ｈＰＤＳＣ）をマトリックスから酵素的に遊離させ、増殖培地（１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウム、１％抗生物質および抗真菌剤を補充したＤＭＥＭ培地）で増殖させた。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの骨分化アッセイのために、継代６のｈＰＤＳＣを、２４ウェルプレートに３０００細胞／ｃｍ２で播種し、ＴＨ－１７上清にさらしたときに応答する遺伝子発現および石灰化の定量化を可能にした。これらの培養物を、既に記載した通り、骨形成成長因子カクテル（ＧＦＣ）；１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ－β１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、２０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－６（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、３ｍＭのＣａ２＋イオンおよび２ｍＭのＰＯ４ －（ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中で調製）と組み合わせ、ビヒクル（ＰＢＳ）または抗ＩＬ－１７Ａ、抗ＩＬ－１７Ｆ、または抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆ抗体（１０μｇ／ｍｌ）を含むＴＨ－１７上清（１：５０希釈）と共にインキュベートした。Ｃｈａｉら、Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．Ｐａｒｔ Ａ １７、１０８３－１０９７（２０１１）。ＩＬ－６は、試験条件下でＴＨ－１７上清と交換され（ＧＦＣ－ＩＬ－６）、分化の炎症誘発因子として機能した。混合物を３７℃で１時間、振とう水浴中でインキュベートし、ＩＬ－１７アイソフォームを効率的に中和した。各条件は、８日目の培養期間の終了まで、関連するｈＰＤＳＣ単層に１日おきに適用した。単層を１０％中性緩衝ホルマリンで固定するか、または１％アリザリンレッドで染色して沈着鉱物を測定するか、または溶解して骨形成マーカー遺伝子発現分析用の全ＲＮＡを単離した。固定前に、標準的な顕微鏡技術を用いて単層を可視化し、骨結節の外観を視覚的に評価した。
ｈＰＤＳＣ ＩＬ－１７が介在するシグナル伝達に対するＡＳ患者由来のヒト血清の効果を調べるために、１０，０００細胞／ｃｍ２細胞を２４ウェルプレートに播種した。翌日、培地を除去し、単層を、温めた滅菌ＰＢＳで洗浄した後、培地を１０％健康なヒト血清（ＨＳ）またはＡＳ患者の血清（ＳＲＳＣ０１、ＳＲＳＣ０３、ＳＲＳＣ０４、ＳＲＳＣ０５、ＳＲＳＣ０６およびＳＲＳＣ０７）に１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％抗生物質／抗真菌剤を添加したＤＭＥＭと交換した。単層を４８時間インキュベートした後、培地を捨て、全ＲＮＡ単離のために単層を停止させた。続いて、下流の標的遺伝子ＩＬ－６および骨形成マーカーＲＵＮＸ２の発現を評価した。
全ＲＮＡ抽出、ｃＤＮＡ合成およびｑＰＣＲ：キット指示書（Ｑｉａｇｅｎ）に従って、ＲＮｅａｓｙミニキットを用いて単層を溶解した。相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）は、２５℃で１０分間、３７℃で１２０分間、および８５℃で５分間の熱サイクリング条件下で高容量ｃＤＮＡ逆転写キット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用い、５００ｎｇの総ＲＮＡの逆転写により合成した。各サンプル内の遺伝子転写物のレベルを定量するために、プライマー（Ｐｒｉｍｅｒ３ Ｐｌｕｓ、ＮＣＢＩを使用して設計した）をｉＴａｑ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏｒａｄ）および１０ｎｇのｃＤＮＡと合わせた後、１０μＬのアリコートをＨａｒｄ－Ｓｈｅｌｌ（登録商標）９６ウェルＰＣＲプレート（Ｂｉｏｒａｄ）に適用した。熱サイクリング条件は、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ１０００リアルタイムシステムで、９５℃で１０分、９５℃で１５秒、６０℃で３０秒および７２℃で２０秒を４０サイクルであった。各実験は、特異的な単一の産物の増幅を確認するために、融解曲線分析およびテンプレートのないコントロールからなっていた。全てのプライマー対が単一のアンプリコンを産生し、反応は標準希釈曲線および分析によって確立される場合、同様の効率（９５～１００％）であった。標的遺伝子の定量化は、ＨＰＲＴ１と比較して、Ｌｉｖａｋらによって記載された２－ΔΔＣＴ法を用いて達成された。
ＥＬＩＳＡによるＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの測定：サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、ロンドン、ＵＫ）を用い、ＡＳ患者由来の患者血清中のＩＬ－１７Ａタンパク質およびＩＬ－１７Ｆタンパク質を測定した。Ｒｏｙａｌ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（スタンモア、ＵＫ）のＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ｃｌｉｎｉｃで、ＢＤ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＳＳＴチューブにＡＳ患者の血液を単離した。ＮＨＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、全ての手続きを承認した。採取後、血液を室温、１０００ｇで１０分間遠心分離した。次いで、分離した血清を０．２μｍの膜を通して濾過した。血清のアリコートを分析前に－８０℃で保存した。分析の前に、ヒトＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆ ＡＢＴＳキット（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、ロンドン、ＵＫ）に提供された希釈バッファー中で、各ＡＳ患者血清の１：２希釈を行い、血清マトリックスの影響を減少させた。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの測定は、キットの指示に従って行った。
結果：生体模倣骨形成アッセイ（国際特許公報２０１３１８９９７５号に記載）を利用し、ＴＨ－１７上清（ＴＨ－１７ＳＮ）を、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦまたはＩＬ－１７Ａ／Ｆに指向するモノクローナル抗体を含め、または含まずに処理した。アリザリンレッド染色による石灰化の程度の評価および骨結節の出現の評価に加えて、骨形成マトリックス形成（ＢＧＬＡＰ）および石灰化（ＰＨＯＳＰＨＯ１）のマーカーとともに、ＲＵＮＸ２、ＳＰ７およびＢＭＰ２などの骨形成転写物を分析した。ＴＨ－１７細胞上清は、ｈＰＤＳＣ骨分化および石灰化を強力に増強した（ｐ＜０．０１）。炎症環境におけるＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－１７Ａ／Ｆの中和により、ＩＬ－６発現およびｉｎ ｖｉｔｒｏでの骨形成の両方がブロックされ、ＩＬ－１７Ａ／Ｆの中和が最大の効果を示した。図１５Ａ～図１５Ｇ。また、抗ＩＬ－１７Ａ単独または抗ＩＬ－１７Ｆ単独での治療と比較して、抗ＩＬ－１７Ａ／Ｆで治療したサンプルでは、骨結節の出現が視覚的に少なかった。
ＡＳに罹患している患者の血清中のＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの存在をＥＬＩＳＡによって定量した。６人の患者において、ＩＬ－１７Ａタンパク質およびＩＬ－１７Ｆタンパク質が両方とも測定され、これを健康なヒト血清（ＨＳ）のレベルと比較した。ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの様々なレベルは、異なる患者間で特定可能であり、健康なヒト血清コントロール群と比較して、３人の患者において、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆのレベルが両方とも有意に高い（Ｐ＜０．０１）。残りの３人の患者からの患者サンプル由来の血清は、類似のＩＬ－１７Ａを示すようであったが、ＨＡＳコントロールと比較して、１人の患者で、より大きなＩＬ－１７Ｆ発現を示した。このことの関連性を調べるために、ｈＰＤＳＣをＡＳ患者の血清で処理し、４８時間インキュベートした。下流の標的ＩＬ－６および骨形成マーカーＲＵＮＸ２は上昇した。これらのマーカーの発現におけるＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの重要性を定義するために、コントロールＩｇＧ抗体またはＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦまたはＩＬ－１７Ａ／Ｆに特異的な抗体のいずれかと共に予備インキュベートした後、ｈＰＤＳＣをＡＳ患者由来の血清（ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方ともが有意に高いレベルを示し、ＩＬ－６およびＲＵＮＸ２ ｍＲＮＡ発現を刺激した血清サンプル）で処理した。この結果は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方をブロックすると、ＩＬ－６およびＲＵＮＸ２ ｍＲＮＡの発現が強力かつ有意に減少することを示した。この効果は、ＩＬ－１７Ａ／Ｆに対して高い親和性を有する抗体を用いたとき最大であった。図１６Ａおよび図１６Ｂ。
考察：炎症性および変性性の関節疾患は、骨周囲の骨膜骨の増殖反応を頻繁に誘発し、骨棘（骨増殖対）の形成を引き起こす。ＡＳのような炎症性疾患では、靭帯付着部増殖体は、末梢関節および椎体の腱挿入部位（腱）に起きる。骨膜内の前駆細胞は、この骨形成プロセスに密接に関与し、運動の障害および関節機能障害を伴う強直症を引き起こす可能性があるという仮説が立てられている。本明細書に記載の結果は、ＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの両方がｈＰＤＳＣからのｉｎ ｖｉｔｒｏでの骨分化および骨形成を増強することを実証している。ＩＬ－１７Ａ／Ｆ（ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３（ビメキズマブ））の両方に結合するモノクローナル抗体を介するＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの中和は、ＩＬ－６遺伝子発現を阻害し、骨形成遺伝子（ＲＵＮＸ２、ＳＰ７およびＢＭＰ２）の発現を抑制した。また、ＣＡ０２８＿０４９６．ｇ３は、骨マトリックス石灰化エフェクター（ＢＧＬＡＰおよびＰＨＯＳＰＨＯ１）に有意に介在し、マトリックス石灰化および骨結節形成の観察可能な減少をもたらした。ＩＬ－１７Ａ／Ｆの中和は、ＩＬ－１７Ａ単独またはＩＬ－１７Ｆ単独の中和と比較して、骨分化マーカーおよびマトリックス石灰化を最大限阻害した。現行の治療薬は、靭帯付着部増殖体形成の阻止において限定された有効性を示す。従って、本明細書に記載される材料および方法は、この弱っていく組織罹患を阻止するための重要な技術的利点を提示する。
配列表１ ＜２２３＞合成ペプチド
配列表２ ＜２２３＞合成ペプチド
配列表３ ＜２２３＞合成ペプチド
配列表４ ＜２２３＞合成ペプチド
配列表５ ＜２２３＞合成ペプチド
配列表６ ＜２２３＞合成ペプチド
配列表７
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３のためのＣＤＲＬ１
配列表８
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３のためのＣＤＲＬ２
配列表９
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖可変領域－ＣＡ０２８＿４９６（ｇＬ７）
配列表１０
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖可変領域－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｇＬ５７）
配列表１１
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞重鎖可変領域－ＣＡ０２８＿４９６およびＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｇＨ９）
配列表１２
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖－ＣＡ０２８＿４９６（ｗ／ｏシグナル）
配列表１３
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／ｏシグナル）
配列表１４
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／シグナル）
配列表１５
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞重鎖－ＣＡ０２８＿４９６
配列表１６
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞重鎖ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／ｏシグナル）
配列表１７
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞重鎖－ＣＡ８＿４９６．ｇ３（ｗ／シグナル）
配列表１８
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖可変領域－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３
配列表１９
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞重鎖可変領域－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３
配列表２０
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖－ＣＡ０２８＿４９６（ｗ／シグナル）
配列表２１
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／ｏシグナル）
配列表２２
＜２２３＞合成ペプチド
＜２２３＞軽鎖－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／シグナル）
配列表２３
＜２２３＞合成ポリヌクレオチド
＜２２３＞重鎖ＣＡ０２８＿４９６（ｗ／シグナル）
配列表２４
＜２２３＞合成ポリヌクレオチド
＜２２３＞重鎖－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／エキソン，ｗ／ｏシグナル）
配列表２５
＜２２３＞合成ポリヌクレオチド
＜２２３＞重鎖－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／シグナルおよびエキソン）
配列表２６
＜２２３＞合成ポリヌクレオチド
＜２２３＞重鎖－ＣＡ０２８＿４９６．ｇ３（ｗ／シグナル）

Claims (12)

  1. ヒトＩＬ－１７ＡおよびヒトＩＬ－１７Ｆに結合する中和抗体を含む、ヒトにおける強直性脊椎炎またはＸ線上明らかな所見を認めない体軸性脊椎関節炎を治療するための医薬組成物であって、
    前記抗体が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとを含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１０で与えられる配列を含み、前記重鎖可変ドメインが、配列番号１１で与えられる配列を含み、
    (i)４週間ごとに１６０ｍｇの抗体の用量で投与するか、または(ii)４週間ごとに３２０ｍｇの抗体の用量で投与する、医薬組成物。
  2. 前記抗体が、ビメキズマブである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記方法が、少なくとも１２週間の治療期間にわたって、複数回の用量で投与することを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. １つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 皮下投与されるか、静脈内投与される、請求項１～４の何れか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記ヒトは、成人発症の強直性脊椎炎またはＸ線上明らかな所見を認めない体軸性脊椎関節炎の診断を有する、請求項１～５の何れか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記ヒトは、少なくとも１８歳であり、および／または前記抗体の投与の少なくとも６月前に診断されている、請求項１～６の何れか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記ヒトは、修正Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ またはＡＳＡＳ基準に基づき診断されている、請求項１～７の何れか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記ヒトは、すくなくとも１つの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／または１以上の承認された生物学的疾患修飾性抗リュウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対して不適応応答者である、請求項１～８の何れか１項に記載の医薬組成物。
  10. すくなくとも１つの非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を、前記ヒトに、同時に投与する、請求項１～９の何れか１項に記載の医薬組成物。
  11. ヒトにおける強直性脊椎炎を治療するための、請求項１～１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
  12. ヒトにおけるＸ線上明らかな所見を認めない体軸性脊椎関節炎を治療するための、請求項１～１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
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