JP7164774B2

JP7164774B2 - 置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用

Info

Publication number: JP7164774B2
Application number: JP2018557821A
Authority: JP
Inventors: レナート・ティ・スケルリ; エリーズ・マリー・ジョゼ・ブルク; ウィリアム・ジェイ・グリーンリー; ピーター・ティ・ランズベリー
Original assignee: Bial R&D Investments SA
Current assignee: Bial R&D Investments SA
Priority date: 2016-05-05
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2022-11-02
Anticipated expiration: 2037-05-05
Also published as: KR20190003738A; US11878979B2; CN109311902A; IL262698A; JP2019514956A; KR102530515B1; AU2017261291C1; CA3022670A1; SG11201809693SA; EP3452481A4; AU2017261291B2; EP3452481A1; MX2018013529A; BR112018072552A8; AU2017261291A1; RU2018142052A; IL262698B; BR112018072552A2; US20190389866A1; US20220185814A1

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2016年5月5日出願の米国仮出願第62/332,151号に対する利益および優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。

技術分野
本発明は、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、関連化合物、そのような化合物を含む組成物、医療キット、ならびに患者における医学的障害を治療するためのそのような化合物および組成物を使用するための方法を提供する。

ゴーシェ病は、リソソーム酵素であるグルコセレブロシダーゼの欠損に関連する遺伝的障害である。ゴーシェ病は、一般集団の2万人の生児出生に対して約1人発生すると報告されており、一般的なリソソーム蓄積障害である。この疾患に罹患している患者のための現在の治療として、高価になる傾向のある酵素補充療法、骨の痛みの軽減のための鎮痛薬、および血液および血小板輸血、脾臓摘出および骨侵食を経験する患者の関節置換などの医療処置が挙げられる。しかしながら、より広い範囲の患者にわたって改善された有効性および/または有害な副作用の減少を有する新しい治療選択肢が必要とされる。

グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子の突然変異はまた、パーキンソン病およびびまん性レビー小体病の危険因子でもある。パーキンソン病は、中脳領域のドーパミン含有細胞の死に関連する中枢神経系の変性疾患である。パーキンソン病は何百万人もの人々を苦しめており、この疾患の発生率は年齢と共に増加する。パーキンソン病の治療には、レボドパおよびドーパミンアゴニストの使用が含まれることが多い。しかしながら、これらの薬物は、幻覚、不眠症、吐き気、および便秘などの重大な副作用を引き起こす可能性がある。さらに、患者はしばしば、これらの薬物に対する寛容を発達させ、疾患の症状を治療する際に薬物が効果的にならず、時にはジスキネジーと呼ばれる運動障害の副作用も生じる。びまん性レビー小体病は、アルツハイマー病と混同されることがある認知症である。

したがって、ゴーシェ病、パーキンソン病、および関連する医学的障害を治療するための新規治療薬が必要とされている。本発明は、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。

概要
本発明は、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、関連化合物、そのような化合物を含む組成物、医療キット、ならびにたとえば、患者における、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫などの医学的障害を治療するためのそのような化合物および組成物を使用するための方法を提供する。本発明のさまざまな態様および実施態様は、以下に、より詳細に記載される。

したがって、本発明の1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて使用されてもよい、式I：

(I)
[式中、可変基は、詳細な記載において定義される]
によって包含される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である、式Iに包含される置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物のファミリーを提供する。

本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて使用されてもよい、式II：

(II)
[式中、可変基は、詳細な記載において定義される]
によって包含される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である、式IIに包含される置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物のファミリーを提供する。

本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて使用されてもよい、式III：

(III)
[式中、可変基は、詳細な記載において定義される]
によって包含される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である、式IIIに包含される置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物のファミリーを提供する。

本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて使用されてもよい、式IV：

(IV)
[式中、可変基は、詳細な記載において定義される]
によって包含される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である、式IVに包含される化合物のファミリーを提供する。

本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて使用されてもよい、式V：

(V)
[式中、可変基は、詳細な記載において定義される]
によって包含される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である、式Vに包含される化合物のファミリーを提供する。

本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて使用されてもよい、式VI：

(VI)
[式中、可変基は、詳細な記載において定義される]
によって包含される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である、式VIに包含される化合物のファミリーを提供する。

本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて使用されてもよい、式VII：

(VII)
[式中、可変基は、詳細な記載において定義される]
によって包含される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である、式VIIに包含される化合物のファミリーを提供する。

本発明のもう1つの態様は、医薬的に許容される担体および式I、II、III、IV、V、VI、またはVIIの化合物などの本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、または関連化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様では、本発明は、医薬的に許容される担体および式IまたはIIの化合物などの本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の他の実施態様では、本発明は、医薬的に許容される担体および式IIIの化合物などの本明細書に記載の置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明のもう1つの態様は、患者における、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫などの疾患の治療方法を提供する。方法は、患者における、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫などの疾患を治療するために、それを必要とする患者に、治療有効量の、式I、II、III、IV、V、VI、またはVIIの化合物などの本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、または関連化合物を投与することを含む。

詳細な記載
本発明は、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、関連化合物、そのような化合物を含む組成物、医療キット、ならびに患者における医学的障害を治療するためのそのような化合物および組成物を使用するための方法を提供する。本発明の実施には、他に指示がなければ、有機化学、薬理学、細胞生物学、および生化学の従来技術が用いられる。そのような技術は、“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M. Trost & I. Fleming、eds.、1991-1992)；“Current protocols in molecular biology”(F.M. Ausubel et al.、eds.、1987、およびperiodic updates)；および“Current protocols in immunology”(J.E. Coligan et al.、eds.、1991)などの文献に説明されており、それぞれは、全体を参照することにより本願に組み込まれる。本発明のさまざまな態様を以下のセクションで説明する；しかしながら、1つの特定のセクションに記載された本発明の態様は、特定のセクションに限定されるものではない。

I．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。

本明細書で使用される「a」および「an」という用語は、「1つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り複数を含む。

本明細書で使用される用語「アルキル」は、1-12、1-10、または1-6個の炭素原子の直鎖または分枝基などの飽和直鎖または分枝炭化水素を意味し、本明細書では、それぞれ、C₁-C₁₂アルキル、C₁-C₁₀アルキル、およびC₁-C₆アルキルを意味する。例示的アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「アルキレン」は、アルキル基のジラジカルを意味する。例示的アルキレン基は、-CH₂CH₂-である。

用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。たとえば、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CF₃など。

用語「ハロアルキレン」は、ハロアルキル基のジラジカルを意味する。例示的ハロアルキレン基は、-CH₂CF₂-および-C(H)(CF₃)CH₂-である。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子(たとえば、O、NまたはS原子)で置換された「アルキル」基を意味する。たとえば、は、-O-C₁-C₁₀アルキル基、-C₁-C₆アルキレン-O-C₁-C₆アルキル基、またはC₁-C₆アルキレン-OH基であってもよい。特定の実施態様では、「ヘテロアルキル」は、2-8員のヘテロアルキルであってもよく、ヘテロアルキルが、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される2-8個の原子を含むことを示す。さらに他の実施態様では、ヘテロアルキルは、2-6員、4-8員、または5-8員のヘテロアルキル基(たとえば、酸素および窒素から選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい)であってもよい。ヘテロアルキル基の1つのタイプは、「アルコキシル」基である

本明細書で使用される用語「アルケニル」は、2-12、2-10、または2-6個の炭素原子の直鎖または分枝基などの少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素を意味し、本明細書では、それぞれ、C₂-C₁₂アルケニル、C₂-C₁₀アルケニル、およびC₂-C₆アルケニルを意味する。例示的アルケニル基として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルなどが挙げられる。

本明細書で使用される用語「アルキニル」は、2-12、2-10、または2-6個の炭素原子の直鎖または分枝基などの少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素を意味し、本明細書では、それぞれ、C₂-C₁₂アルキニル、C₂-C₁₀アルキニル、およびC₂-C₆アルキニルを意味する。例示的アルキニル基として、プロプ-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-1-イルが挙げられる。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、3-12、3-8、4-8、または4-6個の炭素原子の一価飽和環式、二環式、または架橋環式(たとえば、アダマンチル)炭化水素基を意味し、本明細書では、たとえば、シクロアルカンから誘導された「C_4-8シクロアルキル」を意味する。別段の指定がない限り、シロアルキル基は、必要に応じて、1または2個のC₁-C₆アルキル基で置換される。特定の実施態様では、シクロアルキル基は、置換される。例示的シクロアルキル基として、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「シクロアキレン」は、シクロアルキル基のジラジカルを意味する。例示的シクロアルキレン基は、

である。

本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、3-12、3-8、4-8、または4-6個の炭素原子の一価不飽和環式、二環式、または架橋環式(たとえば、アダマンチル)炭化水素基を意味し、本明細書では、たとえば、シクロアルカンから誘導された「C_4-8シクロアルケニル」を意味する。例示的シクロアルケニル基として、シクロヘキセン、シクロペンテン、およびシクロブテンが挙げられるが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、シロアルケニル基は、必要に応じて、1つ以上の環位置で、たとえば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルによって置換される。特定の実施態様では、シクロアルケニル基は、置換されず、すなわち非置換である。

用語「アリール」は、当該技術分野において認識されており、炭素環式芳香族基を意味する。代表的なアリール基として、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。用語「アリール」は、少なくとも一方の環が芳香族である、2つ以上の炭素が2つの隣接する環(環は「縮合環」である)に共通である2つ以上の炭素環を有する多環系を含み、たとえば、他方の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および/またはアリールであり得る。別段の指定がない限り、芳香環は、1つ以上の環位置で、たとえば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、-C(O)アルキル、-CO₂アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド(sulfonamido)、スルホンアミド(sulfonamide)、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、-CF₃、-CN、または同種のものによって置換されていてもよい。特定の実施態様では、芳香環は、1つ以上の環位置で、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシルで置換される。特定の他の実施態様では、芳香環は、置換されず、すなわち非置換である。特定の実施態様では、アリール基は6-10員の環構造である。

用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。

「部分的に不飽和である二環式カルボシクリル」という用語は、環原子間に少なくとも1つの二重結合を含む二環式炭素環式基を意味し、二環式炭素環式基における少なくとも1つの環は、芳香環ではない。部分的に不飽和である二環式カルボシクリルの代表的な例として、たとえば、

が挙げられる。

オルト、メタおよびパラという用語は、当該技術分野において認識されており、それぞれ、1,2-、1,3-および1,4-二置換ベンゼンを示す。たとえば、1,2-ジメチルベンゼンおよびオルト-ジメチルベンゼンという名称は同義語である。

「ヘテロシクリル」および「複素環式基」という用語は、当該技術分野において認識されており、その環構造が1-4個の窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含む飽和、部分的不飽和、または芳香族3-10員環構造、あるいは3-7員環を意味する。ヘテロシクリル基の環原子の数は、xが環原子の数を特定する整数であるC_x-C_x命名法を用いて特定することができる。たとえば、C₃-C₇ヘテロシクリル基は、1-4個の窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含む飽和または部分的不飽和3-7員環構造を意味する。「C₃-C₇」という表示は、複素環式環が環原子位置を占める任意のヘテロ原子を含めて合計3-7個の環原子を含むことを示す。C₃ヘテロシクリルの1つの例は、アジリジニルである。複素環はまた、単環式、二環式、またはその他の多環式環系であってもよい。複素環は、1つ以上のアリール、部分的不飽和、または飽和環に縮合していてもよい。ヘテロシクリル基として、たとえば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニル-2-オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。別段の指定がない限り、複素環式環は、1つ以上の位置で、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナーロ、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなどの置換基で任意に置換される。特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、置換されず、すなわち非置換である。

「オキソヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つのオキソ基(すなわち、=O)で置換されるヘテロシクリル基を意味する。特定の実施態様では、オキソヘテロシクリルは、1または2個のオキソ基で置換される。特定の実施態様では、オキソヘテロシクリルは、1個のオキソ基で置換された5-6員の飽和ヘテロシクリルである。

用語「二環式ヘテロシクリル」は、融合した二つの環を含むヘテロシクリル基を意味する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例として、たとえば、

が挙げられる。

特定の実施態様では、二環式ヘテロシクリルは、部分的不飽和複素環式環に融合した炭素環式環であり、8-10個の環原子を有する二環式環構造を一緒に形成する(窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子が存在する場合など)。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、当該技術分野において認識されており、上記で定義された飽和ヘテロシクリル基を意味する。特定の実施態様では、「ヘテロシクロアルキルキル」は、3-10員環構造、あるいは3-7員環であり、その環構造には、1-4個の窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子が含まれる。

用語「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロシクロアルキル基のジラジカルを意味する。例示的ヘテロシクロアルキレン基は、

である。ヘテロシクロアルキルキレンは、たとえば、3-6個の環原子を含みうる(すなわち、3-6員のヘテロシクロアルキレン)。特定の実施態様では、ヘテロシクロアルキレンは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む3-6員のヘテロシクロアルキレンである。

「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野において認識されており、少なくとも1つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を意味する。特定の例では、ヘテロアリール基は、1、2、3、または4個の環へテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例として、ピロリル、フラニル、チフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどが挙げられる。別段の指定がない限り、ヘテロアリール環は、1つ以上の環位置で、たとえば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、-C(O)アルキル、-CO₂アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、-CF₃、-CN、または同種のもので置換される。用語「ヘテロアリール」は、2つ以上の炭素が2つの隣接する環に共通である2つ以上の環を有する多環式環系(環は「縮合環」である)も含み、ここで、環のうちの少なくとも1つは、ヘテロ芳香族であり、たとえば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールでありうる。特定の実施態様では、ヘテロアリール環は、1つ以上の環位置で、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシシル、またはアルコキシルで置換される。特定の他の実施態様では、ヘテロアリール環は、置換されず、すなわち非置換である。特定の実施態様では、ヘテロアリール基は、5-10員の環構造、あるいは5-6員の環構造であり、その環構造は1、2、3、または4個の窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含む。

用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアール基で置換されたアルキル基を意味する。

用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野において認識されており、たとえば、一般式：-N(R⁵⁰)(R⁵¹)[式中、R⁵⁰およびR⁵¹は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキル、または-(CH₂)m-R⁶¹を意味するか；またはR⁵⁰およびR⁵¹は、それらが結合するN原子と一緒になって、環構造に4-8個の原子を有する複素環を形成する；R⁶¹は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を意味する；およびmは、ゼロまたは1-8の整数である]によって表される部分である、非置換および置換アミンの両方を意味する。特定の実施態様では、R⁵⁰およびR⁵¹は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または-(CH₂)m-R⁶¹を意味する。

「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、当該技術分野において認識されており、酸素ラジカルを有する上記に定義したようなアルキル基を意味する。代表的なアルキル基として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素で共有的に連結した2つの炭化水素である。したがって。アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはアルコキシルに類似し、たとえば、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH₂)m-R⁶¹(ここで、mおよびR⁶¹は、上記のとおりである)の1つで表されうる。

本明細書で使用される「カルバメート」という用語は、-R_gOC(O)N(R_h)-、-R_gOC(O)N(R_h)R_i-、または-OC(O)NR_hR_iの形態のラジカルを意味し、ここで、R_g、R_hおよびR_iは、それぞれ独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニル、またはスルホンアミドである。例示的カルバメートとして、アリールカルバメートおよびヘテロアリールカルバメートが挙げられ、たとえば、ここで、少なくとも1つのR_g、R_hおよびR_iは、独立して、フェニルおよびピリジニルなどのアリールまたはヘテロアリールである。

本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、ラジカル：-C(O)-を意味する。

本明細書で使用される「カルボキサミド」という用語は、ラジカル：-C(O)NRR’を意味し、ここで、RおよびR’は、同一であるか、または異なっていてもよい。RおよびR’は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであってもよい。

本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、ラジカル：-COOHまたはその対応する塩、たとえば、-COONaなどを意味する。

本明細書で使用される「アミド(amide)」または「アミド(amido)」という用語は、-R_aC(O)N(R_b)-、-R_aC(O)N(R_b)R_c-、-C(O)NR_bR_c、または-C(O)NH₂の形態のラジカルを意味し、ここで、R_a、R_bおよびR_cは、それぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、またはニトロである。アミドは、炭素、窒素、R_b、R_c、またはR_aを介して別の基に結合することができる。アミドは、たとえば、R_bおよびR_c、R_aおよびR_bの環式であってもよく、またはR_aおよびR_cは、結合して、3-10員環または5-6員環などの3-12員環を形成してもよい。

本明細書で使用される「アミジノ」という用語は、-C(=NR)NR’R”-の形態のラジカルを意味し、ここで、R、R’、およびR”は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、またはニトロである。

本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、ラジカル：-O-CO-アルキルを意味する。

用語「オキソ」は、当該技術分野において認識されており、「=O」置換基を意味する。たとえば、オキソ基で置換されたシクロペンタンは、シクロペンタノンである。

本明細書で使用される「スルホンアミド(sulfonamide)」または「スルホンアミド(sulfonamido)」という用語は、-N(R_r)-S(O)₂-R_s-または-S(O)₂-N(R_r)R_sの構造を有するラジカルを意味し、ここで、R_r、およびR_sは、たとえば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルでありうる。例示的スルホンアミドとして、アルキルスルホンアミド(R_sがアルキルなど)、アリールスルホンアミド(R_sがアリールなど)、シクロアルキルスルホンアミド(R_sがシクロアルキルなど)、およびヘテロシクリルスルホンアミド(R_sがヘテロシクリルなど)などが挙げられる。

本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、R_uSO₂-の構造を有するラジカルを意味し、ここで、R_uは、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり、たとえば、アルキルスルホニルでありうる。本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合したアルキル基を意味する。

記号

は、結合点を示す。

本開示の化合物は、1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体配置炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、記号「R」または「S」によって示されうる。本発明は、これらの化合物のさまざまな立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法では「(±)」と表すことができるが、構造が暗示的にキラル中心を意味しうることは当業者には理解されよう。別段の指示がない限り、化学構造、たとえば、一般的な化学構造の図形描写が、特定の化合物の全ての立体異性体を包含することが理解される。

本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉または立体中心を含有する市販の出発物質から、またはラセミ混合物の製造、続いて当業者に周知の分割方法によって合成的に製造することができる。これらの分割方法は、以下に例示される：(1)エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶化またはクロマトグラフィーによる分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離；(2)光学活性な分割剤を用いる塩形成；または(3)キラルクロマトグラフィーカラム上での光学対掌体の混合物の直接分離。立体異性体混合物もまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分立体異性体に分割することができる。さらに、エナンチオマーは、文献に記載された超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)技術を用いて分離することができる。さらに、立体異性体は、立体異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から、周知の不斉合成法によって得ることができる。

幾何異性体もまた、本発明の化合物中に存在しうる。記号

は、本明細書に記載の単結合、二重結合または三重結合でありうる結合を示す。本発明は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環式環の周りの置換基の配置から生じるさまざまな幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素－炭素二重結合のまわりの置換基は、「Z」または「E」という用語がIUPAC標準にしたがって使用される「Z」または「E」配置であると称される。特記しない限り、二重結合を示す構造は、「E」および「Z」異性体の両方を包含する。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は、「E」および「Z」異性体の両方を包含する。

代替的に、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と称することができ、ここで、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の周囲の置換基の配置は、「シス」または「トランス」と呼ばれる。用語「シス」は、環の面の同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の平面の両側に配置された化合物の混合物は、「シス/トランス」と呼ばれる。

本発明はまた、1個以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書に列挙されたものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、それぞれ、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、および³⁶Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。

特定の同位体標識された開示された化合物(たとえば、³Hおよび¹⁴Cで標識されたものなど)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、³H)および炭素-14(すなわち、¹⁴C)同位体が、製造および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、²H)などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性(たとえば、インビボ半減期の増加または用量要件の減少)に起因する一定の治療上の利点をもたらし、したがって、場合によっては好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、本明細書中の実施例に開示されている手順と類似の手順に従って、同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって製造することができる。

本明細書中で使用される場合、用語「対象」および「患者」は、本発明の方法によって治療される生物を意味する。そのような生物は、好ましくは、哺乳類(たとえば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)であり、より好ましくはヒトである。

本明細書で使用される用語「有効量」は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量の化合物(たとえば、本発明の化合物)の量を意味する。有効量は、1回以上の投与、適用または用量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。本明細書中で使用される場合、用語「治療する」は、たとえば、緩和、軽減、調節、改善または排除などの、状態、疾患、障害などの改善をもたらすか、またはその症状を改善する任意の効果を含む。

本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療用途に特に適したものにする、活性物質と不活性または活性の担体との組み合わせを意味する。

本明細書中で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン(たとえば、油/水または水/油エマルションなど)、およびさまざまな種類の湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれかを意味する。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含みうる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Martin、Remington’s Pharmaceutical Sciences、15th Ed.、Mack Publ. Co.、Easton、PA [1975]を参照。

本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、対象への投与の際に、本発明の化合物または活性代謝物またはその残留物を提供することができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩(たとえば、酸または塩基)を意味する。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から誘導されうる。酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に使用することができる。

塩基の例として、アルカリ金属(たとえば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(たとえば、マグネシウム)水酸化物、アンモニア、および式NW4⁺(式中、WはC_1-4アルキルなどである)の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例は、Na⁺、NH₄ ⁺、およびNW₄ ⁺(ここで、WはC_1-4アルキル基である)などの適切なカチオンと形成された本発明の化合物のアニオンを包含する。

治療的使用のために、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものとして企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、たとえば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に使用することができる。

本明細書において使用される略語として、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)；ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)；ジメチルホルムアミド(DMF)；塩化メチレン(DCM)；tert-ブトキシカルボニル(Boc)；テトラヒドロフラン(THF)；トリフルオロ酢酸(TFA)；N-メチルモルホリン(NMM)；トリエチルアミン(TEA)；Boc無水物((Boc)₂O)；ジメチルスルホキシド(DMSO)；ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)；N,N-ジエチルピリジン-4-アミン(DMAP)；フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)；超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が挙げられてもよい。

明細書全体を通して、組成物およびキットが特定の成分を有する、包含する、または含むと記載されている場合、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、包含する、または含むと記載されている場合、記載された成分から本質的になるか、またはそれらからなる本発明の組成物およびキットが存在すること、および記載された処理工程から本質的になるか、またはそれらからなる本発明のプロセスおよび方法が存在することがさらに企図される。

一般的な事項として、パーセンテージを特定する組成物は、別段に特定されない限り、重量による。さらに、可変基が定義を伴わない場合、可変基の以前の定義が制御する。

II．置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン、および関連化合物
本発明の1つの態様は、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物を提供する。置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であることを企図される。特定の実施態様では、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物は、式I：

(I)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、3-10員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；および
nは、0、1、または2である；
ただし、Y-R⁴が-CH₂-フェニルである場合、nは1または2である]
によって包含される化合物である。

上記の式I中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される；たとえば、R^1AがC₁-C₆アルキルであり、R²が水素であり、およびR⁴がC₃-C₈シクロアルキルまたはフェニルであり；それぞれが、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、およびC₃-C₆シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される場合などである。

したがって、特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₆アルキルである。特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキル、3-6員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R^1Aは、メチルである。特定の実施態様では、R^1Aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された6員のアリールである。特定の実施態様では、R^1Aは、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された6員のアリールである。特定の実施態様では、R^1Aは、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された6員のアリールである。特定の実施態様では、R^1Aは、式Iのイミダゾ[1,2-b]ピリダジニル基の6位に結合する。

特定の実施態様では、R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキルまたはハロゲンを表す。特定の実施態様では、R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₃アルキルまたはハロゲンを表す。特定の実施態様では、R^1Bは、C₁-C₆アルキルである。特定の実施態様では、R^1Bは、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R^1Bは、ハロゲンである。

特定の実施態様では、R^1AおよびR^1Bは、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R^1AおよびR^1Bは、メチルである。特定の実施態様では、R^1Aは、メチルであり、およびR^1Bは、クロロまたはフルオロである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。

特定の実施態様では、R³は、水素である。

特定の実施態様では、Yは、結合である。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆アルキレンである。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆ハロアルキレンである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₄-C₆シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₈アルキルおよびC₁-C₆ハロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₃-C₈シクロアルキルである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキルで任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、5-員のヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキルである。

特定の実施態様では、nは、2である。特定の実施態様では、nは、1である。特定の実施態様では、nは、0である。

上記の記載は、式Iの化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

特定の実施態様では、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物は、式I-1：

(I-1)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリルである；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；
Yは、結合またはC₁-C₆アルキレンである；および
nは、0、1、または2である；
ただし、Y-R⁴が-CH₂-フェニルである場合、nは1または2である]
によって包含される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式I-1中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される；たとえば、R^1AがC₁-C₆アルキルであり、R²が水素であり、およびR⁴がC₃-C₈シクロアルキルまたはフェニルであり；それぞれが、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、およびC₃-C₆シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される場合などである。

したがって、特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₆アルキルである。特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R^1Aは、メチルである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。

特定の実施態様では、R³は、水素である。

特定の実施態様では、Yは、結合である。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆アルキレンである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₄-C₆シクロアルキルである。

上記の記載は、式I-1の化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

特定の実施態様では、化合物は、式I-A：

(I-A)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R^1BおよびR²は、独立して、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R^1Cは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R³は、水素である；
R⁴は、C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリルである；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；および
Yは、結合、C₁-C₆アルキレン、またはC₁-C₆ハロアルキレンである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式I-A中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される；たとえば、R^1AおよびR^1CがC₁-C₆アルキルであり、R²が水素であり、およびR⁴がC₃-C₈シクロアルキルまたはフェニルであり；それぞれが、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、およびC₃-C₆シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される場合などである。

したがって、特定の実施態様では、R^1AおよびR^1Cは、メチルである。特定の実施態様では、R^1AおよびR^1Cは、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R^1Aは、クロロまたはフルオロであり、およびR^1Cは、メチルである。特定の実施態様では、R^1AおよびR^1Cは、メチルであり、およびR^1Bは、水素である。特定の実施態様では、R^1Aは、ハロゲンであり、R^1Bは、水素であり、およびR^1Cは、メチルである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、およびC₂-C₄アルキニルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₄-C₆シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されたC₄-C₆シクロアルキルである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキルで任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、およびC₂-C₄アルキニルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₃-C₈シクロアルキルまたはフェニルである；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、およびC₃-C₆シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。

上記の記載は、式の化合物に関する複数の実施態様を記載する I-A。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

特定の実施態様では、化合物は、式I-B：

(I-B)
[式中、
R^1Aは、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された6員のアリールである；
R^1BおよびR²は、水素である；
R^1Cは、C₁-C₆アルキルである；
R³は、水素である；
R⁴は、(i)C₁-C₈アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルであるか、または(ii)C₁-C₆アルキルである；および
Yは、C₁-C₆アルキレンまたはC₁-C₆ハロアルキレンである]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式I-B中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される。

したがって、特定の実施態様では、R^1Aは、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換された6員のアリールである。特定の実施態様では、R^1Aは、ハロゲン、C₁-C₃アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換された6員のアリールである。特定の実施態様では、R^1Aは、フッ素およびシアノから独立して選択される1または2個の置換基で置換された6員のアリールである。特定の実施態様では、R^1Cは、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R^1Cは、メチルである。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆アルキレンである。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆ハロアルキレンである。特定の実施態様では、R⁴は、C₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴ is C₁-C₆アルキル。上記の記載は、式I-Bの化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

本発明のもう1つの態様は、式II：

(II)
[式中、
Xは、ハロゲンである；
R¹は、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
(a)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキル；
(b)(i)C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシによって置換されるフェニル、および(ii)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、およびアミノからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されるフェニル；または
(c)部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、またはヘテロアリール；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆アルキレン、C₁-C₆ハロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンである；および
nは、0、1、または2である]
によって包含される一群の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

上記の式II中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される；たとえば、R¹がC₁-C₆アルキルであり、R²が水素であり、およびR⁴がC₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキルである場合などである。

したがって、特定の実施態様では、R¹は、C₁-C₆アルキルである。特定の実施態様では、R¹は、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R¹は、メチルである。

特定の実施態様では、Xは、クロロである。特定の実施態様では、Xは、クロロまたはフルオロである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。

特定の実施態様では、R³は、水素である。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、およびC₂-C₄アルキニルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₄-C₆シクロアルキルである。

特定の実施態様では、R⁴は、(i)C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されるフェニル、および(ii)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されたフェニルである。

上記の記載は、式IIの化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

特定の実施態様では、化合物は、式II-1：

(II-1)
[式中、
Xは、ハロゲンである；
R¹は、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
(a)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキル；
(b)(i)C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されたフェニル、および(ii)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、およびアミノからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されたフェニル；または
(c)部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、またはヘテロアリール；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；
Yは、結合またはC₁-C₆アルキレンである；および
nは、0、1、または2である]
によって包含される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式II-1中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される；たとえば、R¹がC₁-C₆アルキルであり、R²が水素であり、およびR⁴が、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキルである場合などである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。

特定の実施態様では、R³は、水素である。

特定の実施態様では、R⁴は、(i)C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されたフェニル、および(ii)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されたフェニルである。

上記の記載は、式II-1の化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

本発明のもう1つの態様は、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物を提供する。置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であることを企図される。特定の実施態様では、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物は、式：

(III)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、3-10員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；および
nは、0、1、または2である]
によって包含される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式II-1中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される；たとえば、R^1AがC₁-C₆アルキルであり、R²が水素であり、およびR⁴がC₃-C₈シクロアルキルまたはフェニルであり；それぞれが、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、およびC₃-C₆シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される場合などである。

したがって、特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₆アルキルである。特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキル、3-6員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキルである。特定の実施態様では、R^1Aは、メチルである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。

特定の実施態様では、R³は、水素である。

上記の記載は、式IIIの化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

本発明のもう1つの態様は、置換[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-カルボキサミド化合物を提供する。置換[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-カルボキサミド化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であることを企図される。特定の実施態様では、置換[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-カルボキサミド化合物は、式IV：

(IV)
[式中、
R¹は、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、3-10員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R²は、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；および
nは、0、1、または2である]
によって包含される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式IV中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される。

したがって、特定の実施態様では、R¹は、C₁-C₃アルキル、3-6員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。

特定の実施態様では、R²は、水素である。特定の実施態様では、R³は、水素である。

特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆アルキレンである。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆ハロアルキレンである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキルで任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、5-員のヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。

特定の実施態様では、nは、1である。

上記の記載は、式IVの化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

本発明のもう1つの態様は、置換チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドおよび関連化合物を提供する。置換チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドおよび関連化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であることを企図される。特定の実施態様では、置換チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドまたは関連化合物は、式V：

(V)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、3-10員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキル；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成するを表す；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；
Zは、NまたはC(R²)である；および
nは、0、1、または2である]
によって包含される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式V中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される。

したがって、特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキル、3-6員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。特定の実施態様では、R^1Bは、C₁-C₃アルキルまたはハロゲンである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。

特定の実施態様では、R³は、水素である。

特定の実施態様では、nは、1である。

上記の記載は、式Vの化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

本発明のもう1つの態様は、置換フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドおよび関連化合物を提供する。置換フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドおよび関連化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であることを企図される。特定の実施態様では、置換フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミドまたは関連化合物は、式VI：

(VI)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、3-10員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；
Zは、NまたはC(R²)である；および
nは、0、1、または2である]
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

上記の式VI中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される。

したがって、特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキル、3-6員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、ヘテロシクリルおよびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。特定の実施態様では、R^1Bは、C₁-C₃アルキルまたはハロゲンである。特定の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキルである。

特定の実施態様では、R^1Bは、C₁-C₃アルキルまたはハロゲンである。

特定の実施態様では、R²は、水素である。特定の実施態様では、R³は、水素である。さらに他の実施態様では、R²およびR³は、水素である。

特定の実施態様では、Yは、結合である。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆アルキレンである。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆ハロアルキレンである。さらに他の実施態様では、Yは、結合またはC₁-C₆アルキレンである。

特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキルで任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、5-員のヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、R⁴は、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである。さらに他の実施態様では、R⁴は、C₃-C₈シクロアルキル、フェニル、または部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。

特定の実施態様では、nは、1である。

さらに他の実施態様では、R^1Aは、C₁-C₃アルキルであり、R^1Bは、C₁-C₃アルキルまたはハロゲンであり、およびnは、1である。

上記の記載は、式VIの化合物に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。

本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットにおいて有用であることを企図される、式VII：

(VII)
[式中、
R^1Aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された3-10員のオキソヘテロシクリルである；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；
Z¹およびZ²は、以下の通りである：
(iii)Z¹が、C(R²)である場合、Z²は、Nである；または
(iv)Z¹が、Nである場合、Z²は、C(R²)である；および
nは、0、1、または2である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

上記の式VII中の可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、たとえば、以下のような実施態様を企図する：i)可変基の定義は、上記の化学基から選択される単一の化学基である；ii)該定義は、上記のものから選択された2つ以上の化学基の集合である；およびiii)化合物は、(i)または(ii)によって可変基が定義される可変基の組み合わせによって定義される。したがって、特定の実施態様では、R^1Bは、C₁-C₃アルキルである。

特定の実施態様では、Z¹が、C(R²)である場合、Z²は、Nである。特定の他の実施態様では、Z¹が、Nである場合、Z²は、C(R²)である。特定の実施態様では、nは、0、1、または2である。特定の実施態様では、R²およびR³は、水素である。特定の実施態様では、Yは、結合またはC₁-C₆アルキレンである。特定の実施態様では、Yは、C₁-C₆ハロアルキレンである。特定の実施態様では、R⁴は、C₃-C₈シクロアルキル、フェニル、または部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される。

特定の他の実施態様では、化合物は、下記第1表または第2表に列挙された化合物またはその医薬的に許容される塩の1つである。特定の実施態様では、化合物は、本明細書に記載の第3表に列挙された化合物またはその医薬的に許容される塩の1つである。特定の実施態様では、化合物は、本明細書に記載の第1表、第2表または第3表に列挙された化合物またはその医薬的に許容される塩の1つである。特定の他の実施態様では、化合物は、6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である。特定の他の実施態様では、化合物は、6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドまたはその医薬的に許容される塩である。特定の実施態様では、本明細書に記載の第4表に列挙された化合物またはその医薬的に許容される塩の1つである。

第1表

第2表

本明細書に記載の例示的な置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミドおよび関連する化合物を製造するための方法は、以下の合成スキームで例示される。これらのスキームは、本発明を説明するために提供され、本発明の範囲または趣旨を限定するものとみなされるべきではない。スキームに示される出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または文献に記載された手順に基づいて製造することができる。

スキーム1に示される合成経路は、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド化合物を製造するための例示的手順を示す。第1のステップでは、さまざまなアリールまたはヘテアリールボロン酸、ハロゲン化物またはトリアルキルタニル試薬との3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(Rⁱ=Me、Rⁱⁱ=H)AのPd触媒クロスカップリングは、標準的なクロスカップリング手順(K₃PO₄の存在下、DME中のPd(dppf)₂Cl₂・CH₂Cl₂など)を用いて行われ、置換ピリミジニルクロリドBが得られる。塩化ピリミジニルBとZnCl₂との第2のPd-触媒クロスカップリング反応により対応するニトリルが得られ、それが還元されてアミンCが得られる。Et₃Nの存在下でのアミンCと2-クロロ-2-オキソ酢酸エチルとのカップリングにより、POCl₃の存在下で分子内縮合を受けてイミダゾ[1,5、b]ピリミジンエステルが得られるアミドエステルが得られる。塩基性または中性条件下でのカルボン酸エステルの加水分解により、カルボン酸Dが得られる。最後のステップでは、さまざまな置換芳香族または脂肪族アミンとのカルボン酸Dのカップリングが、標準的なペプチドカップリング手順(DIPEAの存在下でのDMF中のHATUおよび/またはHOBTなど)を用いて行われ、カルボキサミドEが得られる。

スキーム1

スキーム2に示される合成経路は、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド化合物を製造するための別の例示的な手順を示す。第1のステップでは、塩化ピリミジニルBをヒドラジンで置換した後、ラニーニッケル触媒で水素添加することにより、アミンFが得られる。アミンFをジメチルアセトアミドと縮合させることにより、イミンが得られ、それを2-ブロモ酢酸エチルのエノラートとのイミン-エノラート縮合に付し、続いて、分子内縮合させることにより、イミダゾ[1,2,b]ピリミジンエステルが得られる。塩基性または中性条件下でのカルボキシルアルコールの加水分解により、カルボン酸Gが得られる。最後のステップでは、さまざまな置換芳香族または脂肪族アミンとのカルボン酸Gのカップリングが、標準的なペプチドカップリング手順(DIPEAの存在下、DMF中のHATUおよび/またはHOBTなど)を用いて行われ、カルボキサミドHが得られる。

スキーム2

スキーム3に示される合成経路は、置換トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-カルボキサミド化合物を製造するための例示的手順を示す。第1のステップでは、塩化ピリミジニルBをヒドラジンで置換した後、エチルクロロオキサリルとカップリングさせ、その後分子内縮合させることにより、トリアゾロ[4,3,b]ピリミジンエステルIが得られる。最後のステップでは、さまざまな置換芳香族または脂肪族アミンとのカルボキシルエステルIのカップリングが、Weinrebのアミンを介して行われ、カルボキサミドJが得られる。

スキーム3

スキーム4に示される合成経路は、置換イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド化合物を製造するための例示的手順を示す。第1のステップでは、4-アミノイソチアゾール-3-カルボン酸エチルKと4-メチレンオキセタン-2-オンとの縮合により、対応するカルボン酸アミドが得られ、これをPPAの存在下での分子内縮合に付し、得られる対応する二環式ヒドロキシシルを変換して、クロロビシクロカルボキシレートLが得られる。第2のステップでは、さまざまなアリールまたはヘテアリールボロン酸、ハロゲン化物またはトリアルキルタニル試薬との塩化物LのPd触媒クロスカップリングが、標準的なクロスカップリング手順(たとえば、K₃PO₄の存在下、DME中のPd(dppf)₂Cl₂・CH₂Cl₂など)を用いて行われ、置換イソチアゾロ[4,5-b]ピリジニルカルボキシリルエステルMが得られる。塩基性または中性条件下でのカルボン酸エステルの加水分解により、カルボン酸Nが得られる。最後のステップでは、カルボン酸Nとさまざまな置換芳香族または脂肪族アミンとのカップリングが、標準的なペプチドカップリング手順(DIPEAの存在下でDMF中のHATUおよび/またはHOBTなど)を用いて行われ、カルボキサミドOが得られる。

スキーム4

スキーム5に示される合成スキームは、置換チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド化合物を製造するための例示的な手順を示す。第1のステップでは、H₃PO₄の存在下でのチオンフェン-3-アミンPのペンタン-2,4-ジオン(Rⁱ=Rⁱⁱⁱ=Me、Rⁱⁱ=H)との縮合により、5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジンQが得られる。二環式化合物Qの臭素化、続いて、メタノール中でPd(0)触媒カップリングを行い、カルボン酸メチルを導入し、続いて、加水分解により、カルボン酸Rが得られる。最後のステップでは、カルボン酸Rとさまざまな置換芳香族または脂肪族アミンとのカップリングが、標準的なペプチドカップリング手順(DIPEAの存在下でDMF中のHATUおよび/またはHOBTなど)を用いて行われ、カルボキサミドSが得られる。

スキーム5

スキーム1-5の反応手順は、可変Rにおいて異なる置換基を有する多種多様なカルボキサミド化合物の製造に適することが企図されている。さらに、可変Rの一部である官能基がスキーム1-5に記載の反応条件に適さない場合、最初に標準的な保護化学および方策を用いて官能基が保護され、次いで、所望の合成変換が完了した後に保護基が除去されることを企図する。たとえば、保護化学および方策のさらなる記載として、T.W.；Wuts、P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis、2nd ed.；Wiley：New York、1991を参照。特定の他の実施態様では、置換基R中の官能基を、当技術分野で公知の標準的な官能基操作手順を用いて別の官能基に変換することができる。たとえば、“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M. Trost & I. Fleming、eds.、1991-1992)を参照。

本明細書に記載の置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物は、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物について上記したものと類似の合成方法によって製造することができる。

III．治療的適用
本発明は、本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、関連化合物、および医薬組成物を用いる、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫などの医学的障害の治療方法を提供する。治療方法は、単独治療薬として、および/または別の治療薬との併用療法の一部として本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、または関連化合物の使用を包含する。特定の理論に縛られることは望まないが、本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、および関連化合物は、グルコセレブロシダーゼ(Gcase)を活性化させることができると理解される。

医学的障害の治療方法
本発明の1つの態様は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害の治療方法を提供する。方法は、障害を治療するために、治療有効量の本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、または関連化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。セクションIIで上述したように、化合物は、式I：

(I)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、3-10員のヘテロシクリル、または6員のアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、6員のアリール、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、ヘテロアリール、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；および
nは、0、1、または2である；
ただし、Y-R⁴が-CH₂-フェニルである場合、nは1または2である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

さらに他の実施態様では、化合物は、上記セクションIIで記載したように、式IIの化合物である。さらに他の実施態様では、化合物は、上記セクションIIで記載したように、式I-Aの化合物である。さらに他の実施態様では、化合物は、上記セクションIIで記載したように、式IIIの化合物である。

特定の実施態様では、障害は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症である。特定の他の実施態様では、障害は、ゴーシェ病である。特定の実施態様では、障害は、パーキンソン病である。特定の実施態様では、障害は、レビー小体病である。特定の実施態様では、障害は、認知症である。特定の実施態様では、障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、およびアルツハイマー病のレビー小体変種からなる群から選択される認知症である。特定の実施態様では、障害は、多系統萎縮症である。

特定の実施態様では、障害は、パニック障害、社会不安障害または全般性不安障害などの不安障害である。

ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫の治療における化合物の有効性は、以下の実施例で検討されるように、これらの疾患に対する有効性を評価するための、および／または、たとえば、グルコセレブロシダーゼ(Gcase)の活性化についての当技術分野で公知のアッセイにおいて化合物を試験することによって評価されうる。

特定の実施態様では、患者は、ヒトである。

特定の実施態様では、「化合物」は、式Iの化合物、式Iの特定の可変基の定義を記載するさらなる実施態様の1つによって包含される化合物、式I-Aの化合物、式I-Aの特定の可変基の定義を記載するさらなる実施態様の1つによって包含される化合物、式IIの特定の変数の定義を記載するさらなる実施態様の1つによって包含される式IIの化合物、式IIIの化合物は、式IIIの特定の可変基の定義を記載するさらなる実施態様の1つによって包含される化合物などのセクションIIで説明した一般的または特定の化合物の1つである。

上記の記載は、特定の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物および置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物を用いる、さまざまな障害の治療方法に関する複数の実施態様を記載する。特許出願は、実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図している。たとえば、本発明は、治療有効量の式I-A[式中、R^1AおよびR^1Cは、でC₁-C₆アルキルある；R²は、水素である；およびR⁴は、C₃-C₈シクロアルキルまたはフェニルである；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、およびC₃-C₆シクロアルキルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される]の化合物を投与することによる、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症の治療方法を企図する。

医薬用途および医薬の製造
本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の障害の治療に用いるための本明細書に記載の化合物および組成物に関する。本発明のもう1つの態様は、本明細書に記載の障害の治療用医薬の製造における本明細書に記載の化合物および組成物の使用に関する。

併用療法
本発明は、本明細書中に記載される置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、または関連化合物(たとえば、式I、IA、II、III、IV、V、VI、またはVIIの化合物など)およびこれらの治療剤の共作用から有益な効果を提供することを意図した特定の治療計画の一部としての第2の薬剤の投与を包含する併用療法を提供する。併用の有益な効果は、治療剤の組み合わせから生じる薬物動態学的または薬力学的な共作用を含みうる。

ゴーシェ病の治療に使用するための第2の薬剤としては、たとえば、タリグルセラーゼα、ベラグルセラーゼα、エリグスタスタット、およびミグリスタットが挙げられる。パーキンソン病の治療に使用するための第2の薬剤としては、たとえば、グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤(たとえば、イビグルスタット)、酸性セラミダーゼ阻害剤(たとえば、カルモフール)、酸性スフィンゴミエリナーゼ活性化剤、またはその塩が挙げられる。併用療法において用いるための、さらなるグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤として、たとえば、国際公開公報WO 2015/089067、WO 2014/151291、WO 2014/043068、WO 2008/150486、WO 2010/014554、WO 2012/129084、WO 2011/133915、およびWO 2010/091164；米国特許US 9126993、US 8961959、US 8940776、US 8729075、およびUS 8309593；および米国特許出願公開US 2014/0255381およびUS 2014/0336174に記載のものが挙げられ、これらは、参照することにより本願に組み込まれる。併用療法において用いるための、さらなる酸性セラミダーゼ阻害剤として、たとえば、国際公開公報WO 2015/173168およびWO 2015/173169に記載のものが挙げられれ、これらは、参照することにより本願に組み込まれる。

IV．医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の式I、IA、II、III、IV、V、VI、またはVIIの化合物などの、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、または関連化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様では、医薬組成物は、好ましくは、1つ以上の薬学的に許容される担体とともに製剤された、治療有効量の1つ以上の上記の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物を含む。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、以下のために適合したものなどの固体または液体の形態で投与するために特別に製剤化することができる：(1)経口投与、たとえば、ドレンチ(水性または非水性の溶液または懸濁液)、錠剤(たとえば、頬側、舌下および/または全身吸収を目的とするもの)、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；(2)たとえば、滅菌溶液または懸濁液などの皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与、または徐放性製剤；(3)局所適用、たとえば、クリーム、軟膏、または皮膚に塗布する制御放出パッチまたはスプレー；(4)膣内または直腸内に、たとえば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして；(5)舌下；(6)眼内；(7)経皮的；または(8)鼻内。

本明細書で使用される語句「治療有効量」は、任意の医療に適用される妥当な便益/リスク比で、動物の細胞の少なくともサブ集団において何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物、物質、化合物を含む組成物の量を意味する。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な利益/リスク比に見合った、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している、そのような化合物、材料、組成物および/または投与剤形を示すために使用される。

ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も組成物中に存在しうる。

薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下のものが挙げられる：(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤。

本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸内、膣内および/または非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位投与剤形で提供されるのが好都合であり得、薬学の分野において周知の任意の方法によって製造されうる。単回投与剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。

単回投与剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる量の化合物であろう。一般に、100％のうち、この量は、活性成分の約0.1％～約99％、好ましくは約5％～約70％、最も好ましくは約10％～約30％の範囲であろう。

特定の実施態様では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、たとえば、胆汁酸、および高分子担体、たとえば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択された賦形剤；および本発明の化合物を含む。特定の実施態様では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口的に生体利用可能にする。

これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物を担体および必要に応じて1つ以上の補助成分と混合するステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、または細かく分割した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(香味基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤の形態であってもよく、または、水性または非水性の液体中での溶液または懸濁液として、または、水中油型または油中水型の液体エマルジョンとして、または、エリキシル剤またはシロップ剤として、または、香錠(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する)として、および/または洗口剤などとして、であってもよく、それぞれは所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明かは、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。

経口投与のための本発明の固体投与剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など)において、有効成分は、1つ以上のクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカリウムなどの薬学的に許容される担体、および/または以下のいずれかと混合される：(1)ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸などの充填剤または増量剤；(2)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなどの結合剤；(3)グリセロールなどの保湿剤；(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(5)パラフィンなどの溶液遅延剤；(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；(7)セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；(8)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；(10)着色剤；および(11)クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。

錠剤は、任意に1つ以上の補助成分を用いて、圧縮または成型によって製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤(たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(たとえば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルビキシチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型することによって製造することができる。

錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体投与剤形は、および他の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬品製剤業界で周知の他のコーティング剤などのコーティングおよびシェルで任意に達成(scored)または製造することができる。それらは、所望の放出プロファイルを提供するために、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはマイクロスフェアをさまざまな割合で使用して、その中の有効成分の徐放性または制御放出を提供するように製剤することもできる。それらは、たとえば、細菌保持フィルターによるろ過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意に不透明化剤を含有してもよく、有効成分を、単独で、または優先的に胃腸管の特定の部分において、任意に遅延して放出する組成物であってもよい。使用されうる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分は、必要に応じて、上記の賦形剤を1つ以上含むマイクロカプセル化形態であってもよい。

本発明化合物の経口投与用液体投与剤形として、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体投与剤形は、たとえば、水または他の溶媒などの一般的に当技術分野で使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含んでもよい。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含むこともできる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含みうる。

直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより製造されてもよく、これは室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する。

膣内投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤を含む。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤形として、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要とされうる噴射剤と混合されうる。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。

散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの慣用の高圧ガスを含有することができる。

経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような投与剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収エンハンサーを用いて、皮膚を横切る化合物の流束を増加させることもできる。そのような流束の速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。

眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内であると考えられる。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、1つ以上の医薬的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液または分散液に再構成されうる滅菌粉末と組み合わせて、1つ以上の本発明化合物を含み、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい。

本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。目的の化合物に対する微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロルブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって保証されうる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤の包含によってもたらされうる。

場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度の小さい結晶質または非晶質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。

注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによって製造される。

本発明の化合物を医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、それ自体で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、たとえば、0.1～99％(より好ましくは10～30％)の有効成分を含有する医薬組成物として投与することができる。

本発明の製剤は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸的に投与することができる。それらは、もちろん、各投与経路に適した形態で与えられる。たとえば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬など；注入、天敵または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所；および座薬による直腸投与によって投与される。経口投与が好ましい。

本明細書で使用する語句「非経口投与」および「非経口投与される」は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定的ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および点滴を包含する。

本明細書で使用される「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢投与される」という語句は、中枢神経系に直接以外の、患者の系に入り、したがって代謝および他の同様のプロセスを受けるような化合物、薬物または他の物質の投与を意味し、たとえば、皮下投与が挙げられる。

これらの化合物は、たとえば、スプレーによる経口的、経鼻的、直腸、膣内、非経口、嚢胞内および局所的に、頬側および舌下などの散剤、軟膏またはドロップによってなどの、任意の適切な投与経路により、治療のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。

選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用されうる本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤される。

本発明の医用組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者ための所望の治療応答、組成、および投与様式を達成するのに有効な量である有効成分の量が得られるように、変更することができる。

選択された投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、そのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度および程度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および/または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、医療分野でよく知られている同様の因子などのさまざまな因子に依存する。

当技術分野の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。たとえば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで医薬組成物に用いられる本発明の化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることができる。

一般に、本発明の化合物の適切な1日用量は、前記化合物の、治療効果を生じるのに最も有効な最低用量である量であろう。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。好ましくは、化合物は、約0.01mg/kg～約200mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg～約100mg/kg、さらにより好ましくは約0.5mg/kg～約50mg/kgで投与される。本明細書に記載された化合物が他の作用剤(たとえば、増感剤)と同時投与される場合、有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも少なくてもよい。

必要に応じて、活性化合物の有効1日用量は、1日を通じて適切な間隔で別々に、場合により単位投与剤形で投与される、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上の副用量として投与することができる。好ましい投薬は1日1回投与である。

V．医療用キット
本発明のもう1つの態様は、障害を治療するためのキットを提供する。キットは、以下を含む：i)ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症などの医学的障害を治療するための説明書；およびii)式I、I-A、II、III、IV、V、VI、またはVIIの化合物などの本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物または置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物。キットは、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症などの医学的障害を治療するのに有効な式I、I-A、II、III、IV、V、VI、またはVIIの化合物などの本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、または関連化合物の1つの量を含む1つ以上の単位投与剤形を含む。

上述した記載は、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物または置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物を含む組成物、置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、および関連化合物の使用方法、およびキットなどの本発明の複数の態様および実施態様を記載する。本特許出願は、態様および実施態様のすべての組み合わせおよび置換を具体的に企図している。たとえば、本発明は、治療有効量の式I-Aの化合物を投与することによって、ヒト患者におけるゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療することを企図している。さらに、たとえば、本発明は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するためのキットを企図しており、該キットは、(i)ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、または多系統萎縮症を治療するための説明書；および(ii)式I-Aの化合物などの本明細書に記載の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物を含む。

実施例
一般的に記載されている本発明は、本発明を限定することを意図しない、本発明の特定の態様および実施態様の説明のためだけに含まれる以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。特定の場合には、室温の略語「RT」、および時間の略語「h」などの標準的な略語が実施例で使用されている。

化合物の製造
置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、関連化合物を、下記パートIに記載の一般的手順に基づいて製造した。特定の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、および/または関連化合物の製造における合成中間体として有用な特定のカルボン酸化合物を製造するための例示的手順を下記パートIIに提供する。該一般的手順によって製造された特定の置換イミダゾ[1,2-b]ピリダジン化合物、置換イミダゾ[1,5-b]ピリダジン化合物、および関連化合物を下記パートIIIに提供する。

パートI-一般的手順
一般的手順A：カルボン酸化合物とアミン化合物とのカップリングによるアミドの製造
DCMまたはDMF(～4mL/0.2mmol)中のカルボン酸化合物(1.0当量)、HATU(1.5当量)、およびDIPEA(3.75当量)の撹拌溶液に、アミン化合物(1.25～2.0当量)を加える。反応混合物を室温で4～16時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO₃水溶液(5mL/0.2mmol)、クエン酸水溶液(5mL/0.2mmol)およびブライン(5mL/0.2mmol)で洗浄した。合わせた抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって精製して、アミド化合物を得る。

一般的手順B：カルボン酸エステル化合物のカルボン酸化合物への変換
EtOH(5.0mL/1.0mmol)および水(0～3.0mL/1.0mmol)中のカルボン酸エステル(1.0当量)の溶液に、NaOH(2.0～5.0当量)を加え、混合物を80℃で2時間加熱し、次いで、濃縮する。濃縮物に6N HCl溶液を加えてpHを5-6に調整し、次いで、混合物を10分間撹拌し、続いてろ過する。得られた固体を回収し、乾燥させてカルボン酸化合物を得る。

一般的手順C：有機ボロン酸またはエステルとハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとの間の鈴木触媒カップリング条件を用いたカップリングしたアリールおよびヘテロアリール基の製造
DMEまたは1,4-ジオキサン(40mL/mmol)中の塩化ヘテロアリール(1当量)、有機ボロン酸または有機ボロン酸エスル(1.2当量)、K₃PO₄(3.0当量)およびPd(dppf)Cl₂・DCM(5mol％)またはPd₂(dba)₃(10mol％)の懸濁液を、70～100℃で2～6時間、N₂下で撹拌する。次いで、反応混合物を水(30mL/mmol)でクエンチし、得られた混合物をEtOAc(30mL/mmol×3)で抽出する。有機相を水(30mL/mmol)およびブライン(30mL/mmol)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カップリングした環系を得る。

一般的手順D：有機ハロゲン化物と有機スズ試薬の間のBuchwald触媒カップリング条件を用いたカップリングしたアリールおよびヘテロアリール基の製造
1,4-ジオキサン(20mL/mmol)中の有機塩化物(1.0当量)および有機スズ試薬(1.0当量)の溶液を撹拌し、N₂で室温で3回パージする。その後、Pd(dppf)Cl₂・DCM(10mol％)をN₂雰囲気下で速やかに反応混合物に加え、続いてN₂(×3)でさらにパージし、得られた混合物を120℃で一晩撹拌する。次に、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(20mL/mmol)でクエンチする。得られた混合物をEA(20mL/mmol×3)で抽出し、有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCにより精製して、カップリングした環系を得る。

一般的手順E：有機ハロゲン化物とジシアノ亜鉛との間のPd触媒クロスカップリングを用いたヘテロアールニトリルの製造
DMF(5mL/mmol)中の有機ハロゲン化物(1.0当量)、Pd₂(dba)₃(5mol％)、dppf(10mol％)およびZn(CN)₂(2.0当量)の溶液をN₂下で120℃で一晩放置し、次いで、室温に冷却し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ヘテロアリールニトリルを得る。

一般的手順F：ニトリルの水素化を用いたヘテロアールアミンの製造
6N HCl(1.25mL/mmol)の存在下、MeOH(5mL/mmol)中のヘテロアリールニトリル(1.0当量)および10％Pd/C(25mg/mmol)の懸濁液を、H₂雰囲気下で室温で12時間撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、MeOH(5 mL/mmol)で洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して、HCl塩としてヘテロアリールアミンを得る。これを精製することなく次のステップで使用する。

一般的手順G：塩化エチルオキサリルのアミノカップリングを用いたピリミジノアミドエステルの製造
DCM(4mL/mmol)中のアミン塩酸塩(1.0当量)の溶液に、Et₃N(4.0当量)を加え、続いて2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(1.5当量)を加える。反応混合物を2時間撹拌し、DCM(8mL/mmol)で希釈し、ブライン(4mL/mmol)で洗浄し、分離し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してアミドエステルを得る。

一般的手順H：ピリミジノアミドエステルの分子内縮合を用いたイミダゾ[1,5-b]ピリダジンの製造
1,2-ジクロロエタン(10mL/mmol)中のピリミジノアミドエステル(1.0当量)の懸濁液に、POCl₃(3.0当量)を加えた。反応混合物を70℃で24時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、そして氷水(5mL/mmol)に注ぐ。得られた混合物を分離し、水相をDCM(5mL/mmol×3)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO₃(10mL/mmol)およびブライン(10mL/mmol)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、イミダゾ[1,5-b]ピリダジンを得る。

パートII-特定のカルボン酸化合物の製造
特定の置換カルボキサミド化合物の製造に有用な特定のカルボン酸化合物を製造するための例示的手順を以下に示す。

6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸

無水トルエン(25mL)中の4H-1,2,4-トリアゾール-4-アミン(5g、60mmol)の溶液に、2,4-ペンタンジオン(7.1g、60mmol)およびp-TsOH 1.0g、6.0mmol)を加え、混合物をディーンスタークトラップ中で16時間加熱還流した。反応が完了したら、得られた黄色透明溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた粗油状物をDCMに溶解し、飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層を単離し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、20：1v/v)で精製して、6,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(7.0g、80％)を黄色固体として得た；LC-MS m/z：149.1 [M+H]⁺。

ニトロメタン(35mL)中の6,8-ジメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(6.0g、40.5mmol)の溶液に、ブロモアセトフェノン(8.1g、40.5mmol)を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下で2.5時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、次に減圧濃縮して、赤色の粘性の油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、7：1(v/v))で精製して、6,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2-イウムブロミド(6.0g、75％)を橙色結晶として得た；LC-MS m/z：268.1 [M+H]⁺。

20％NaOH水溶液(72.0mmol)中の6,8-ジメチル-2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2-イウムブロミド(5.0g、14.4mmol)のを16時間加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、10：1(v/v))で精製して、4,6-ジメチルピリダジン-3-アミン(1.7g、96％)を淡褐色の粉末として得た；LC-MS m/z：124.1 [M+H]⁺。

10mLのEtOH中の4,6-ジメチルピリダジン-3-アミン(1.23g、10.0mmol)の懸濁液に、DIPEA(12.9g、100mmol)および2-クロロ-3-オキソプロパン酸エチル(3.00g 、20.0ミリモル)を加えた。反応混合物を75℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAcと水に分配し、有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、ろ過し、そして減圧濃縮した。得られた残渣の褐色固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム(EA/PE； 1：1)で精製して、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(300mg、14 ％)を黄色固体として得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.27(s、1H)、9.40(s、1H)、4.47(q、J = 9.0 Hz、2H)、2.66(s、6H)、1.45(t、J = 9.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：220.1 [M+H]⁺

一般的手順Bに従って、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(180mg、0.82mmol)から、黄色固体として標記化合物(154mg、98％)を得た。LC-MS m/z：220.1 [M+H]⁺。

6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸

MeOH(20mL)中の3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(3.0g、18.4mmol)の溶液に、NH₃/MeOH(20mL)を加えた。反応混合物を密閉管中で120℃で12時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOH中で再結晶して、黄色固体として6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-アミンおよび6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミンの混合物(2.4 g、89%)を得た。LC-MS m/z：144.1 [M+H]⁺。

DMF-DMA(20mL)中の6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-アミンと6-クロロ-5-メチルピリジン-3-アミノ(1.5g、10.5mmol)の混合物の懸濁液を5時間還流攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、(E)-N’-(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドと(E)-N’-(6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドの混合物を得、これを直接次のステップに用いた。LC-MS m/z：179.1 [M+H]⁺。

CH₃CN(20 mL)中の(E)-N’-(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドおよび(E)-N’-(6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドの混合物に、ブロモ酢酸エチル(3.5 g、21.0 mmol)を加え、混合物を18時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をMeCN(20mL)に溶解し、続いて0℃でDIPEA(2.7g、21.0mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をDCMを用いてシリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、2：1)で精製して、淡黄色固体として6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(80 mg)、および黄色固体として6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルを得た(600 mg)。

6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル：¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.31(s、1H)、7.10(s、1H)、4.48(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.71(s、3H)、1.45(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：240.1 [M+H]⁺。

6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル：¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、4.47(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.51(s、3H)、1.44(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：240.1 [M+H]⁺。

一般的手順Bにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(80 mg、0.33 mmol)から、黄色固体として標記化合物(60 mg、80%)を得た。LC-MS m/z：212.1 [M+H]⁺。

6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸

一般的手順Bにしたがって、6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(160 mg、0.67 mmol)から、黄色固体として標記化合物(130 mg、93%)を得た。LC-MS m/z：212.1 [M+H]⁺。

2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸

一般的手順Eにしたがって、3-クロロ-4,6-ジメチルピリダジン(400 mg、2.81 mmol)から、淡黄色固体として4,6-ジメチルピリダジン-3-カルボニトリル(342 mg、91%)を得た。LC-MS m/z：134.3 [M+H]⁺。LCMS：tR = 1.40分。純度(254 nm)：>99%。

一般的手順Fにしたがって、4,6-ジメチルピリダジン-3-カルボニトリル(342 mg、2.57 mmol)から、暗褐色固体として(4,6-ジメチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(400 mg)を得、これを直接次のステップに用いた。LC-MS m/z：138.3 [M+H]⁺。LCMS：tR = 0.31分。

一般的手順Gにしたがって、(4,6-ジメチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(400 mg)から、淡黄色固体として2-(((4,6-ジメチルピリダジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(580 mg、2ステップで95%)を得た。LC-MS m/z：238.2 [M+H]⁺。LCMS：tR = 1.44分。純度(254 nm)：>99%。

一般的手順Hにしたがって、2-(((4,6-ジメチルピリダジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(580 mg、2.44 mmol)から、淡白色固体として2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(530 mg、96%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 7.60(s、1H)、6.57(d、J = 1.5 Hz、1H)、4.52(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.60(s、3H)、2.53(s、3H)、1.48(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：220.2 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：>99%；tR = 1.63分。

一般的手順Bにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(410 mg、1.87 mmol)から、淡白色固体として標記化合物(215 mg、70%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.98(s、1H)、7.75(s、1H)、6.68(s、1H)、2.45(s、3H)、2.43(s、3H)。LC-MS m/z：192.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：92%；tR = 1.03分。

5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸

MeOH(300mL)中のジヒドロチオフェン-3(2H)-オン(40g、392.1mmol)およびNH₂OH・HCl(40g、580mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、水(200mL)に入れ、固体NaHCO₃を用いてpH-8に塩基性化した。混合物をEA(300mL×4)で抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 4/1)で精製して、黒色油状物としてチオフェン-3-アミン(15.0 g、39%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 7.15(dd、J = 5.0 Hz、3.0 Hz、1H)、6.67(dd、J = 5.0 Hz、3.0 Hz、1H)、6.19(dd、J = 5.0 Hz、3.0 Hz、1H)、3.63(brs、2H)。

EtOH(150 mL)中のチオフェン-3-アミン(15g、150mmol)、ペンタン-2,4-ジオン(15g、151mmol)およびZnCl₂/Et₂O(1mol/L、15mL、15.0mmol)の混合物を、還流下で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/PE = 10～100%)で精製して、4-(チオフェン-3-イルイミノ)ペンタン-2-オンおよび5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジンの混合物を黒色油状物として得た(16 g)。LC-MS m/z：182.0 [M+H]⁺。tR = 1.70分。

H₃PO₄(20mL)中の4-(チオールフェン-3-イルイミノ)ペンタン-2-オンと5,7-ジメチルチェノ[3,2-b]ピリジン(10g、粗製)の混合物を90℃で一晩撹拌した。H₂O(200mL)の添加により反応を停止させ、反応混合物を固体NaOHでpH> 8になるまで中和した。次いで、混合物をEA(300mL×3)で抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 9/1)で精製して、赤褐色油状物として5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン(5.2g、53％)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 7.69(d、J = 5.5 Hz、1H)、7.52(d、J = 5.5 Hz、1H)、6.98(s、1H)、2.66(s、3H)、2.58(s、3H)。LC-MS m/z：164.1 [M+H]⁺。tR = 1.10分。

CHCl₃(100 mL)中の5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン(4.2 g、25.7 mmol)、NaHCO₃(2.16 g、25.7 mmol)、K₂HPO₄(6.72 g、38.6 mmol)、およびMgSO₄(4.0 g、33.4 mmol)の溶液に、還流下、CHCl₃(10 mL)中のBr₂(4.93 g、30.8 mmol)の溶液を滴下した。添加が完了した後、飽和NaHCO₃でクエンチし、DCM(150mL×3)で抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 25/1～4/1)で精製し、明黄色固体として3-ブロモ-5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン(3.2 g、52%)を得た。LC-MS m/z：241.9 [M+H]⁺。tR = 1.76分。

CH₃OH(150 mL)中の3-ブロモ-5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン(2.06 g、8.54 mmol)、Pd(dppf)Cl₂・DCM(697 mg、0.85 mmol)およびEt3N(2.59 g、25.62 mmol)の混合物を、CO(10atm)下、80℃で20時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 9/1～4/1)で精製して、黄色油状物として5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(1.1 g、58%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.56(s、1H)、7.06(s、1H)、4.00(s、3H)、2.76(s、3H)、2.58(s、3H)。LC-MS m/z：222.1 [M+H]⁺。tR = 1.61分。

一般的手順Bにしたがって、5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(1.0 g、4.52 mmol)から、黄色固体として5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(500 mg、53%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.14(s、1H)、7.61(s、1H)、2.79(s、3H)、2.71(s、3H)。LC-MS m/z：207.9 [M+H]⁺。tR = 1.17分。

パートIII-一般的な手順にしたがって製造した化合物
以下の化合物を、上記パートIに記載の一般的手順に基づいて製造した。

6,8-ジメチル-N-((1S,4S)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および(1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(40 mg、71%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.70(d、J = 7.5 Hz、1H)、8.38(s、1H)、6.90(d、J = 0.5 Hz、1H)、4.09-4.06(m、1H)、3.46(t、J = 6.5 Hz、2H)、3.33-3.31(m、1H)、2.67(s、3H)、2.61(s、3H)、2.21-2.18(m、2H)、2.08-2.05(m、2H)、1.62-1.32(m、10H)、0.92(t、J = 6.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：359.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 9.11分。

6,8-ジメチル-N-(4-(オキサゾール-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および4-(オキサゾール-4-イル)アニリンから、黄色固体として標記化合物(52 mg、95%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 10.79(s、1H)、8.61(s、1H)、8.47(s、1H)、8.32(s、1H)、7.86(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.82(d、J = 9.0 Hz、1H)、7.30(s、1H)、2.69(s、3H)、2.60(s、3H)。LC-MS m/z：334.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>92%；tR = 7.12分。

N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンから、白色固体として標記化合物(44 mg、91%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 10.65(s、1H)、8.28(s、1H)、7.67(s、1H)、7.49(d、J = 10.0 Hz、1H)、7.29(s、1H)、7.23(d、J = 10.0 Hz、1H)、2.89(t、J = 9.0 Hz、2H)、2.84(t、J = 9.0 Hz、2H)、2.67(s、3H)、2.60(s、3H)、2.07-2.00(m、2H)。LC-MS m/z：307.3 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 8.77分。

6,8-ジメチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(41 mg、82%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 9.09(d、J = 8.5 Hz、1H)、8.44(s、1H)、7.47(d、J = 7.0 Hz、1H)、7.21-7.14(m、3H)、6.87(d、J = 0.5 Hz、1H)、5.53-5.49(m、1H)、2.93-2.83(m、2H)、2.67(s、3H)、2.45(s、3H)、2.28-2.23(m、1H)、1.98-1.94(m、3H)。LC-MS m/z：321.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 8.15分。

6,8-ジメチル-N-(1-フェニルプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および1-フェニルプロパン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(34 mg、68%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 9.24(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.37(s、1H)、7.41-7.34(m、4H)、7.26-7.25(m、1H)、6.91(d、J = 1.0 Hz、1H)、5.20(q、J = 7.5 Hz、1H)、2.67(s、3H)、2.63(s、3H)、2.06-1.94(m、2H)、1.00(t、J = 7.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：309.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>98%；tR = 7.97分。

6,8-ジメチル-N-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.21 mmol)および1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから、黄色固体として標記化合物(5.4 mg、8%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 9.19(s、1H)、8.32(d、J = 4.0 Hz、1H)、7.59(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.24-7.17(m、2H)、7.13(d、J = 8.0 Hz、1H)、6.85(d、J = 1.0 Hz、1H)、2.93-2.74(m、3H)、2.66(s、3H)、2.47(s、3H)、2.17-2.13(m、1H)、1.97-1.92(m、2H)、1.90(s、3H)。LC-MS m/z：335.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>97%；tR = 9.26分。

N-(4-エチニルフェニル)-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.21 mmol)および4-エチニルアニリンから、黄色固体として標記化合物(6.0 mg、10%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 10.87(s、1H)、8.50(s、1H)、7.74(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.53(d、J = 9.0 Hz、2H)、6.98(s、1H)、3.07(s、1H)、2.72(s、3H)、2.71(s、3H)。LC-MS m/z：291.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>98%；tR = 8.45分。

6-クロロ-N-((1S,4S)-4-(ヘキシルオキシ)シクロヘキシル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.14 mmol)および(1R,4R)-4-(ヘキシルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンから、黄色固体として標記化合物(13.5 mg、24%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.43(s、1H),8.21(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.07(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.08-4.06(m、1H)、3.46(t、J = 13.5 Hz、2H)、3.34-3.31(m、1H)、2.73(s、3H)、2.20-2.17(m、2H)、2.08-2.05(m、2H)、1.33-1.28(m、12H)、0.91(t、J = 13.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：393.3 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 11.75分。

6-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(21 mg、0.10 mmol)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンから、白色固体として標記化合物(20 mg、63%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 10.14(s、1H)、8.53(s、1H)、7.68(s、1H)、7.43(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.23(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.12(s、1H)、2.97(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.92(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.76(s、1H)、2.12-2.09(m、2H)。LC-MS m/z：323.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>95%；tR = 10.90分。

6-クロロ-7-メチル-N-((1S,4S)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.18 mmol)および(1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(51 mg、71%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.42(s、1H)、8.12(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.92(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.08-4.07(m、1H)、3.46(t、J = 13.5 Hz、2H)、3.33-3.32(m、1H)、2.52(s、3H)、2.19-2.17(m、2H)、2.07-2.05(m、2H)、1.59-1.33(m、10H)、0.91(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：379.3 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>98%；tR = 11.4分。

6-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(50 mg、0.24 mmol)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンから、白色固体として標記化合物(30 mg、39%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)：δ 10.05(s、1H)、8.53(s、1H)、7.97(d、J = 0.5 Hz、1H)、7.69(s、1H)、7.44(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.24(d、J = 8.0 Hz、1H)、2.96(t、J = 15.0 Hz、2H)、2.91(t、J = 15.0 Hz、2H)、2.56(s、3H)、2.12-2.09(m、2H)。LC-MS m/z：327.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(254 nm)：>99%；tR = 10.8分。

6-クロロ-7-メチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.14 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(32 mg、67%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.50(d、J = 9.5 Hz、2H)、7.91(d、J = 1.0 Hz、1H)、7.46(d、J = 7.0 Hz、1H)、7.19-7.14(m、3H)、5.53-7.51(m、1H)、2.92-2.85(m、2H)、2.49(s、3H)、2.25-2.24(m、1H)、2.00-1.94(m、3H)。LC-MS m/z：341.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 10.25分。

6-クロロ-7-メチル-N-(1-フェニルプロピル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.18 mmol)および-フェニルプロパン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(30 mg、64%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.67(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.93(g、J = 1.0 Hz、1H)、7.41-7.25(m、5H)、5.20(q、J = 7.5 Hz、1H)、2.52(s、3H)、2.04-1.96(m、2H)、0.99(t、J = 14.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：329.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 10.22分。

6-クロロ-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(38 mg、0.19 mmol)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンから、オフホワイト固体として標記化合物(29 mg、49%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 10.21(s、1H)、8.44-8.42(m、2H)、7.65-7.63(m、2H)、7.44(dd、J = 8.0、1.5 Hz、1H)、7.24(d、J = 8.0 Hz、1H)、2.89(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.85(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.07-2.03(m、2H)。LC-MS m/z：313.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 95%；tR = 8.77分。

6-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(38 mg、0.19 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから、明黄色固体として標記化合物(42 mg、66%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.64(d、J = 8.5 Hz、1H)、8.39(d、J = 10.0 Hz、1H)、8.36(s、1H)、7.57(d、J = 9.0 Hz、1H)、7.36(d、J = 7.0 Hz、1H)、7.21-7.14(m、3H)、5.30-5.26(m、1H)、2.87-2.76(m、2H)、2.12-2.08(m、1H)、1.92-1.84(m、3H)。LC-MS m/z：327.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 8.16分。

6-クロロ-N-(4-エチニルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.20 mmol)および4-エチニルアニリンから、黄色固体として該化合物(13 mg、22%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 10.45(s、1H)、8.47(s、1H)、8.43(d、J = 9.5 Hz、1H)、7.77(d、J = 9.0 Hz、2H)、7.64(d、J = 9.5 Hz、1H)、7.52(d、J = 9.0 Hz、2H)、4.15(s、1H)。LC-MS m/z：297.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：95%；tR = 7.82分。

(S)-N-(1-シクロプロピルエチル)-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.14 mmol)および(S)-1-シクロプロピルエタンアミンから、黄色固体として標記化合物(3.3 mg、8%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.75(brs、1H)、8.38(s、1H)、6.90(s、1H)、3.81-3.76(m、1H)、2.68(s、3H)、2.63(s、3H)、1.36(d、J = 6.5 Hz、1H)、1.03-0.99(m、1H)、0.58-0.45(m、3H)、0.35-0.31(m、1H)。LC-MS m/z：259.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.93分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.14 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、明黄色固体として標記化合物(2.9 mg、7%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.80(s、1H)、8.35(d、J = 1.0 Hz、1H)、6.89(s、1H)、2.68(s、3H)、2.61(s、3H)、1.46(s、6H)、1.40-1.34(m、1H)、0.55-0.50(m、4H)。LC-MS m/z：273.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.83分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(100 mg、0.46 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物を得た(65 mg、45%)。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.08(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.26(s、1H)、7.28(s、1H)、4.52-4.43(m、1H)、2.60(s、3H)、2.59(s、3H)、1.35-1.27(m、1H)、0.71-0.66(m、1H)、0.62-0.58(m、2H)、0.40-0.38(m、1H)。LC-MS m/z：313.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.79分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(10 g、61 mmol)および4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン(7 g、51%)を得た。LC-MS m/z：223.2 [M+H]⁺。

i-PrOH(10mL)中の3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン(4.9 g、22 mmol)、ヒドラジン水和物(5mL)の混合物を、密封管内で、120℃で2日間撹拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 10：1)で精製して、白色固体として6-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドラジニル-4-メチルピリダジン(3 g、62%)を得た。LC-MS m/z：219.1 [M+H]⁺。

MeOH(50 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドラジニル-4-メチルピリダジン(3 g、13.7 mmol)およびラニーニッケル(1.3 g)の混合物を、水素下、室温にて2時間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、白色固体として粗6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-アミン(1.3 g、48%)を得、これを直接用いた。LC-MS m/z：204.2 [M+H]⁺。

DMF-DMA(5 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-アミン(300 mg、1.5 mmol)の溶液を、100℃で4時間攪拌し、冷却し、減圧濃縮して、白色固体として粗N’-(6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(380 mg、100%)を得、これを用いた。LC-MS m/z：259.2 [M+H]⁺。

DMF(5 mL)中のN’-(6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(380 mg、1.5 mmol)、ブロモ酢酸エチル(500 mg、3 mmol)およびDIPEA(580 mg、4.5 mmol)の混合物を、130℃で4時間攪拌し、冷却し、水で希釈した(50 mL)。混合物をEA(50 mL x 3)で抽出した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取TLCプレートで精製して、黄色固体として6-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(240 mg、55%)を得た。LC-MS m/z：300.2 [M+H]⁺。

一般的手順Bにしたがって、6-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(240 mg、0.8 mmol)から、黄色固体として6-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(240 mg、77%)を得た。LC-MS m/z：272.1 [M+H]⁺。

一般的手順Aにしたがって、6-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(120 mg、0.44 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、白色固体として標記化合物(20 mg、13%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.30(s、1H)、8.11(dd、J = 8.5 Hz、5.5 Hz、2H)、7.79(d、J = 1.0 Hz、1H)、7.34(t、J = 9.0 Hz、2H)、2.76(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.47(s、6H)、1.47-1.41(m、1H)、0.54-0.52(m、4H)。LC-MS m/z：353.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：99.75%；tR = 10.81分。

(S)-N-(1-シクロプロピルエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(4-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(120 mg、0.44 mmol)および(S)-1-シクロプロピルエタンアミンから、白色固体として標記化合物(16 mg、11%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.32(s、1H)、8.11(dd、J = 8.5 Hz、5.5 Hz、2H)、7.84(s、1H)、7.38(t、J = 9.0 Hz、2H)、3.71-3.64(m、1H)、2.77(s、3H)、1.42(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.17-1.08(m、1H)、0.68-0.60(m、1H)、0.60-0.57(m、1H)、0.49-0.41(m、1H)、0.41-0.38(m、1H)。LC-MS m/z：339.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：99.59%；tR = 10.31分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチル-6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(5.0 g、30.86 mmol)およびピリジン-3-イルボロン酸から、白色固体として3-クロロ-4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン(1.6 g、25%)を得た。LC-MS m/z：206.0 [M+H]⁺。tR = 1.55分。

プロパン-2-オール(15 mL)中の3-クロロ-4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン(750 mg、3.65 mmol)およびN₂H₄・H₂O(85%、1 mL)の混合物を、密封管内で、120℃で一晩攪拌し、冷却し、減圧濃縮して、粗3-ヒドラジニル-4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジンを得た。LC-MS m/z：202.1 [M+H]⁺。tR = 1.26分。

MeOH(20 mL)中の粗3-ヒドラジニル-4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン(前のステップ)およびラニーニッケル(100 mg、1 mL)の混合物を、水素下、室温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC(DCM：MeOH = 10：1)で精製して、4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン(純度：140 mg；im純度：200 mg)を得た。LC-MS m/z：187.1 [M+H]⁺。tR = 1.29分。

DMF-DMA(2 mL)中の4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン(140 mg)の混合物を、120℃で2時間攪拌し、冷却し、減圧濃縮して、粗N,N-ジメチル-N’-(4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)ホルムイミドアミドを得た。LC-MS m/z：242.1 [M+H]⁺。tR = 1.50分。

DMF(5 mL)中のN,N-ジメチル-N’-(4-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)ホルムイミドアミド(粗物質、前のステップ)、2-ブロモ酢酸エチル(125 mg、1.50 mmol)およびDIPEA(290 mg、2.25 mmol)の混合物を、120℃で2時間攪拌し、冷却し、水で希釈した。混合物をEA(30 mL x 3)で抽出し、有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC(EA)で精製して、白色固体として8-メチル-6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(20 mg)を得た。LC-MS m/z：283.1 [M+H]⁺。tR = 1.55分。

一般的手順Bにしたがって、8-メチル-6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(20 mg、0.07 mmol)から、8-メチル-6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸を得た。LC-MS m/z：255.1 [M+H]⁺。tR = 1.05分。

一般的手順Aにしたがって、8-メチル-6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミンから、白色固体として標記化合物(4.4 mg、17%、2ステップで)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 9.26(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.78(dd、J = 4.5 Hz、1.0 Hz、1H)、8.52(dt、J = 7.5 Hz、2.0 Hz、1H)、8.44(s、1H)、7.97(s、1H)、7.71(dd、J = 8.5 Hz、5.5 Hz、1H)、4.47-4.40(m、1H)、2.83(s、3H)、1.35-1.28(m、1H)、0.84-0.78(m、1H)、0.71-0.62(m、2H)、0.53-0.47(m、1H)。LC-MS m/z：376.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.16分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(8.1 g、50.0 mmol)、および3-フルオロフェニルボロン酸から、ピンク色固体として3-クロロ-6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン(2.0 g、14%)を得た。LC-MS m/z：223.1 [M+H]⁺；tR = 1.46分。

i-PrOH(40 mL)中の3-クロロ-6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン(1.0 g、4.5 mmol)、およびヒドラジン水和物(4 mL)の混合物を、100℃で一晩攪拌して、6-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドラジニル-4-メチルピリダジンを得、これを直接次のステップに用いた。LC-MS m/z：219.2 [M+H]⁺；tR = 1.14分。

上記混合物にMeOH(20 mL)およびラニーニッケル(1.0 g)を加えた。得られた混合物を、水素下、室温で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1% MeOH、EA中)で精製して、灰色固体として6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-アミン(140 mg、15%)を得た。LC-MS m/z：204.2 [M+H]⁺；tR = 1.18分。

DMF-DMA(3 mL)中の6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-アミン(140 mg、粗物質)の混合物を、110℃で2時間攪拌し、H₂O(40 mL)で希釈し、EA(50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、N’-(6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルム黒色油状物としてイミドアミド(3.1 g、粗物質)を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。LC-MS m/z：259.2 [M+H]⁺；tR = 1.40min。

DMF(8 mL)中のN’-(6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(3.1 g、粗物質)、2-ブロモ酢酸エチル(228 mg、1.36 mmol)、およびDIPEA(263 mg、2.04 mmol)の混合物を、120℃で2時間攪拌し、冷却し、H₂O(20 mL)に入れ、EA(40 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA = 4：1)で精製して、灰色固体として6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(100 mg、49%)を得た。LC-MS m/z：300.1 [M+H]⁺；tR = 1.53分。

一般的手順Bにしたがって、6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(100 mg、0.33 mmol)から、灰色固体として6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、44%)を得た。LC-MS m/z：272.0 [M+H]⁺；tR = 1.25分。

一般的手順Aにしたがって、6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.15 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、明黄色固体として標記化合物(19 mg、36%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.69(s、1H)、8.26(s、1H)、7.98(s、1H)、7.95-7.91(m、2H)、7.69-7.64(m、1H)、7.44(td、J = 9.0 Hz、2.5 Hz、1H)、2.70(s、3.H)、1.44-1.40(m、1H)、1.38(s、6H)、0.48-0.43(m、4H)。LC-MS m/z：353.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 96%；tR = 8.90分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(30 mg、0.11 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として標記化合物(18 mg、41%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.10(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.05(s、1H)、7.94(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.91(dt、J = 8.0 Hz、2.0 Hz、1H)、7.68(dd、J = 14.0 Hz、8.0 Hz、1H)、7.46(td、J = 8.0 Hz、2.0 Hz、1H)、4.52-4.43(m、1H)、2.73(s、3H)、1.30-1.23(m、1H)、0.74-0.68(m、1H)、0.66-0.55(m、2H)、0.43-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：393.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：99.81%；tR = 8.73分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(5 g、30.7 mmol)、および3-メトキシフェニルボロン酸から、白色固体として3-クロロ-6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン(1.8 g、26%)を得た。LC-MS m/z：235.1 [M+H]⁺；純度(254 nm)：> 90%；tR = 1.43分。

i-PrOH(70 mL)中の3-クロロ-6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン(2.6 g、11.11 mmol)、およびヒドラジン水和物(7 mL)の混合物を、100℃で一晩攪拌した。LCMSは、6-(3-メトキシフェニル)-3-ヒドラジニル-4-メチルピリダジンが成功裏に生成されたことを示し、これを次のステップに直接用いた。LC-MS m/z：231.2 [M+H]⁺；tR = 1.12分。

上記の混合物にEA(100 mL)およびラニーニッケル(2.4 g)を加えた。得られた混合物を、水素下、室温で3時間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1% MeOH、EA中)で精製して、褐色固体として6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-アミン(500 mg、20%)を得た。LC-MS m/z：216.1 [M+H]⁺；tR = 1.16分。

DMF-DMA(3 mL)中の6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-アミン(400 mg、1.86 mmol)の混合物を、それが完全にN’-(6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドに変換されるまで、110℃で2時間攪拌した。反応混合物に2-ブロモ酢酸エチル(372 mg、2.23 mmol)およびDIPEA(480 mg、3.72 mmol)を加えた。混合物を室温で時間2攪拌し、次いで、H₂O(300 mL)に入れ、EA(100 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA = 4：1)で精製して、褐色固体として6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(200 mg、49%)を得た。LC-MS m/z：312.1 [M+H]⁺；tR = 1.51分。

一般的手順Bにしたがって、6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(240 mg、0.77 mmol)から、黄色固体として6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(80 mg、30%)を得た。LC-MS m/z：284.1 [M+H]⁺；純度(254 nm)：> 80%；tR = 0.93分。

一般的手順Aにしたがって、6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(20 mg、0.07 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(4.5 mg、20%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.14(d、J = 10.0 Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.02(s、1H)、7.63(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.60(t、J = 2.5 Hz、1H)、7.54(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.18(dd、J = 8.5 Hz、2.5 Hz、1H)、4.52-4.46(m、1H)、3.87(s、3H)、2.72(s、3.H)、1.26-1.20(m、1H)、0.73-0.67(m、1H)、0.67-0.55(m、2H)、0.42-0.36(m、1H)。LC-MS m/z：405.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.70分。

N-(ジシクロプロピルメチル)-6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(20 mg、0.07 mmol)およびジシクロプロピルメタンアミンから、白色固体として標記化合物(4.7 mg、20%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.79(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.26(s、1H)、7.99(s、1H)、7.68(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.63(t、J = 2.5 Hz、1H)、7.55(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.18(dd、J = 7.5 Hz、2.5 Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.40-3.34(m、1H)、2.71(s、3.H)、1.12-1.05(m、2H)、0.55-0.50(m、2H)、0.45-0.39(m、6H)。LC-MS m/z：377.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.70分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(10 g、61.7 mmol)および濃NH₄OH溶液(100 ml)の混合物を、密閉オートクレーブ内で20 barにて135℃で20時間加熱し、室温に冷却し、水(200 mL)で希釈し、氷浴中で2時間攪拌した。固体をろ過により集め、水で洗浄し、減圧乾燥させて、黄色固体として6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミンおよび6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-アミン(7.9 g、90%)の混合物を得た。LC-MS m/z：114.1 [M+H]⁺。

DMF-DMA(30 mL)中の6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-アミンおよび6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-アミン(7.5 g、55.2 mmol)の懸濁液を、4時間還流攪拌し、減圧濃縮して、N’-(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドおよびN’-(6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドの混合物を得、これを次のステップに直接用いた。LC-MS m/z：199.1 [M+H]⁺。

MeCN(150 mL)中のN’-(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミドおよびN’-(6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド(前のステップ)およびブロモ酢酸エチル(27.6 g、165.6 mmol)の混合物を48時間還流し、減圧濃縮した。残渣をMeCN(80 mL)に溶解し、DIPEA(22 g、165.6 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA：1/1)で精製して、黄色固体として6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.9 g、14%、2ステップで)および6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(3.8 g、28%、2ステップで)を得た。

6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル：¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.31(s、1H)、7.10(s、1H)、4.48(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.71(s、3H)、1.45(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：240.0 [M+H]⁺。純度(214 nm)：85%；tR = 2.21分。

6-クロロ-7-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル：¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、4.47(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.51(s、3H)、1.44(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：240.0 [M+H]⁺。純度(214 nm)：91%；tR = 2.17分。

ジオキサン(30 ml)中の6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(239 mg、1 mmol)の溶液に、Bu₆Sn₂(1160 mg、2 mmol)、5-ブロモイソチアゾール(326 mg、2 mmol)およびPd(dppf)Cl₂・DCM(73.1 mg、0.1 mmol)を加えた。混合物を窒素で3回パージし、次いで、20時間還流攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、黄色固体として6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(90 mg、31%)を得た。LC-MS m/z：289.0 [M+H]⁺。純度(214 nm)：81%；tR = 2.29分。

一般的手順Bにしたがって、6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(98 mg、0.34 mmol)から、6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸リチウム塩(80 mg、90%)を得た。LC-MS m/z：261.1 [M+H]⁺。純度(254 nm)：96%；tR = 1.75分。

一般的手順Aにしたがって、6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.15 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、白色固体として標記化合物(28 mg、54%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)：δ 8.68(s、1H)、8.34(s、1H)、8.09(d、J = 1.5 Hz、1H)、7.92(s、1H)、2.80(s、3H)、1.55-1.51(m、1H)、1.55(s、6H)、0.61-0.56(m、4H)。LC-MS m/z：342.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.86分。

6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチル-N-(2-メチルブト-3-イン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.15 mmol)および2-メチルブト-3-イン-2-アミンから、白色固体として標記化合物(20.7 mg、41%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)：δ 8.67(s、1H)、8.37(s、1H)、8.09(s、1H)、7.93(s、1H)、2.90(s、1H)、2.80(s、3H)、1.89(s、6H)。LC-MS m/z：326.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.04分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(イソチアゾール-5-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(40 mg、0.15 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(19 mg、33 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)：δ 8.69(d、J = 1.5 Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.11(d、J = 1.5 Hz、1H)、7.98(s、1H)、4.44-4.39(m、1H)、2.82(s、3H)、1.40-1.36(m、1H)、0.88-0.82(m、1H)、0.74-0.64(m、2H)、0.56-0.51(m、1H)。LC-MS m/z：382.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.01分。

(S)-6-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Bにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(1.0 g、4.18 mmol)から、白色固体として6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(560 mg、63%)を得た。LC-MS m/z：212.1 [M+H]⁺。tR = 1.41分。

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(200 mg、0.95 mmol)および(S)-1-シクロプロピルエタンアミンから、黄色固体として(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(180 mg、57%)を得た。LC-MS m/z：279.0 [M+H]⁺。純度(214 nm)：92%；tR = 1.73分。

一般的手順Cにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.36 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として標記化合物(29 mg、11%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.90(s、1H)、8.84(d、J = 7.0 Hz、1H)、8.57(d、J = 1.0 Hz、1H)、8.26(s、1H)、8.20(dd、J = 8.5 Hz、1.5 Hz、1H)、8.10(s、1H)、8.05(d、J = 8.5 Hz、1H)、3.66-3.59(m、1H)、2.72(s、3H)、1.31(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.15-1.05(m、1H)、0.59-0.51(m、2H)、0.43-0.32(m、2H)。LC-MS m/z：362.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.43分。

6-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(400 mg、1.89 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(240 mg、38%)を得た。LC-MS m/z：333.0 [M+H]⁺。tR = 1.82分。

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(40 mg、0.12 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、黄色固体として標記化合物(20 mg、40%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.19(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.90(s、1H)、8.53(s、1H)、8.36(s、1H)、8.16(d、J = 8.5 Hz、1H)、8.13(s、1H)、8.04(d、J = 8.5 Hz、1H)、4.52-4.46(m、1H)、2.73(s、3H)、1.28-1.26(m、1H)、0.73-0.60(m、3H)、0.42-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：416.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：99%；tR = 7.99分。

6-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(75 mg、0.23 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として標記化合物(1.5 mg、2%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.70(d、J = 9.5 Hz、1H)、9.03(s、1H)、8.40(s、1H)、8.30(s、1H)、8.19(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.05(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.70(t、J = 8.0 Hz、1H)、4.43-4.39(m、1H)、2.76(s、3H)、1.46-1.41(m、1H)、0.79-0.62(m、2H)、0.59-0.56(m、1H)、0.36-0.30(m、1H)。LC-MS m/z：416.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：99%；tR = 8.44分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(6-メトキシピリジン-2-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)および2-メトキシ-6-(トリブチルスタンニル)ピリジンから、黄色固体として標記化合物(11 mg、11%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.09(d、J = 9.2 Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.22(s、1H)、7.98(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.81(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.03(d、J = 8.0 Hz、1H)、4.47-4.39(m、1H)、4.03(m、3H)、2.74(s、3H)、1.33-1.28(m、1H)、0.72-0.56(m、3H)、0.42-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：406.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 9.19分。

6-(3-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(3-フルオロフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(150 mg、0.20 mmol)および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩から、標記化合物(3.5 mg、7%収率)を得た。¹H NMR(400 MHz、MeOD-d4)δ 8.40(s、1H)、7.90(s、1H)、7.88(d、J = 7.2 Hz、1H)、7.80(d、J = 10.0 Hz、1H)、7.63(dd、J = 14.0 Hz、8.0 Hz、1H)、7.35(t、J = 8.0 Hz、1H)、5.09-5.00(m、1H)、2.79(s、3H)、1.52(d、J = 7.2 Hz、3H)。LC-MS m/z：367.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 9.80分。

6-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(70 mg、0.21 mmol)および7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として標記化合物(4.9 mg、6%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.22(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.92(s、1H)、8.43(s、1H)、8.15(s、2H)、8.06(d、J = 8.0Hz、1H)、7.67(t、J = 8.0 Hz、1H)、4.50-4.42(m、1H)、2.76(s、3H)、1.32-1.26(m、1H)、0.73-0.35(m、4H)。LC-MS m/z：416.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.09分。

6-(ベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(300 mg、1.42 mmol)および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩から、白色固体として6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(410 mg、94%)を得た。LC-MS m/z：307.0 [M+H]⁺。純度(214 nm)：97.8%；tR = 1.74分。

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(70 mg、0.23 mmol)および7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として標記化合物(19 mg、22%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 9.09(d、J = 9.6 Hz、1H)、8.93(s、1H)、8.41(s、1H)、8.15(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.05(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.66(t、J = 8.0 Hz、1H)、5.11-5.05(m、1H)、2.75(s、3H)、1.46(d、J = 7.2 Hz、3H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.28分。

6-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.33 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、黄色固体として標記化合物(61 mg、48%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.08(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.90(s、1H)、8.53(d、J = 1.0 Hz、1H)、8.35(s、1H)、8.16(dd、J = 8.5 Hz、1.5 Hz、1H)、8.12(s、1H)、8.03(d、J = 8.5 Hz、1H)、5.05-5.01(m、1H)、2.72(s、3H)、1.46(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：390.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：91%；tR = 7.91分。

6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.30 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(40 mg、32%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.82(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.20(d、J = 7.5 Hz、1H)、8.08(t、J = 7.5 Hz、1H)、7.89(t、J = 7.5 Hz、1H)、7.83(s、1H)、4.40-4.30(m、1H)、2.74(s、3H)、1.35-1.25(m、1H)、0.70-0.62(m、2H)、0.53-0.49(m、1H)、0.37-0.33(m、1H)。LC-MS m/z：418.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.95分。

6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.33 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、黄色固体として標記化合物(7.2 mg、9%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.69(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.21(dd、J = 9.0 Hz、2.5 Hz、1H)、8.09(dd、J = 9.0 Hz、5.5 Hz、1H)、7.89(td、J = 9.0 Hz、2.5 Hz、1H)、7.83(s、1H)、5.06-4.97(m、1H)、2.73(s、3H)、1.43(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：392.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.58分。

(S)-6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.29 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(16 mg、15%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.52(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.34(s、1H)、8.22(dd、J = 8.5 Hz、2.5 Hz、1H)、8.11(dd、J = 8.5 Hz、5.0 Hz、1H)、7.89(td、J = 9.0 Hz、3.0 Hz、1H)、7.80(s、1H)、3.60-3.52(m、1H)、2.73(s、3H)、1.28(d、J = 6.0 Hz、3H)、1.11-1.03(m、1H)、0.49-0.19(m、4H)。LC-MS m/z：364.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.53分。

6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.30 mmol)および3-シアノフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(52 mg、43%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)：δ 8.47(s、1H)、8.43(s、1H)、8.38(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.98(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.82(t、J = 7.5 Hz、1H)、4.48-4.42(m、1H)、2.82(s、3H)、1.34-1.30(m、1H)、0.84-0.80(m、1H)、0.72-0.62(m、2H)、0.55-0.50(m、1H)。LC-MS m/z：399.8 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.33分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

NMP(3 mL)中の6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.30 mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(86 mg、0.60 mmol)およびDIEA(116 mg、0.90 mmol)の懸濁液を、150℃で2時間攪拌した。混合物を分取HPLC(MeCN/NH₄HCO₃)で精製して、ピンク色粉末として標記化合物(19 mg、16%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.22(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.06(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.41-4.37(m、1H)、4.00-3.90(m、2H)、3.80-3.71(m、2H)、2.67-2.61(m、2H)、2.56(s、3H)、1.28-1.24(m、1H)、0.70-0.62(m、1H)、0.62-0.57(m、2H)、0.38-0.34(m、1H)。LC-MS m/z：404.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.32分。

6-(3-シアノフラン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(149 mg、0.45mmol)および2-(トリブチルスタンニル)フラン-3-カルボニトリルから、明黄色固体として標記化合物(59.6 mg、34%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.59(d、J = 9.2 Hz、1H)、8.45(s、1H)、8.30(d、J = 1.6 Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.33(d、J = 2.0 Hz、1H)、4.32-4.21(m、1H)、2.73(s、3H)、1.59-1.51(m、1H)、0.75-0.63(m、2H)、0.57-0.50(m、1H)、0.36-0.30(m、1H)。LC-MS m/z：389.8 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：97 %；tR = 8.31分。

2,4-ジメチル-N-(4-(オキサゾール-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および4-(オキサゾール-4-イル)アニリンから、黄色固体として標記化合物(15 mg、29%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 10.43(s、1H)、7.95(s、2H)、7.87(d、J =8.5 Hz、2H)、7.78(d、J = 8.5 Hz、2H)、7.66(s、1H)、6.58(s、1H)、2.65(s、3H)、2.56(s、3H)。LC-MS m/z：334.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 8.96分。

N-(4-エチニルフェニル)-2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および4-エチニルアニリンから、黄色固体として標記化合物(30 mg、66%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 7.83(d、J =8.5 Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.52(d、J = 8.5 Hz、2H)、6.87(s、1H)、3.49(s、1H)、2.68(s、3H)、2.62(s、3H)。LC-MS m/z：291.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 9.62分。

N-((1S,4S)-4-ペンチルオキシシクロヘキシル)-2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および(1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンから、黄色固体として標記化合物(17 mg、30%)を得た。¹H NMR(400 MHz、CDCl₃)：δ 8.43(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.59(s、1H)、6.50(d、J = 0.8 Hz、1H)、4.12-4.06(m、1H)、3.45(t、J = 13.6 Hz、2H)、3.31-3.27(m、1H)、2.56(s、3H)、2.52(s、3H)、2.22-2.18(m、2H)、2.08-2.04(m、2H)、1.61-1.31(m、10H)、0.92(t、J = 13.6 Hz、3H)。LC-MS m/z：359.3 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>98%；tR = 10.65分。

2,4-ジメチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(40 mg、0.21 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(17 mg、27%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 10.65(s、1H)、7.78(s、1H)、7.74(s、1H)、7.53(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.21(d、J = 8.5 Hz、1H)、6.84(s、1H)、2.88(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.84(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.54(s、3H)、2.53(s、3H)、2.03(m、J = 7.5 Hz、2H)。LC-MS m/z：307.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 10.28分。

2,4-ジメチル-N-(1-フェニルプロピル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(40 mg、0.21 mmol)および1-フェニルプロパン-1-アミンから、黄色油状物として標記化合物(6 mg、10%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.95(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.43(d、J = 7.5 Hz、2H)、7.36(t、J = 7.5 Hz、2H)、7.28(d、J = 7.5 Hz、1H)、6.52(d、J = 1.0 Hz、1H)、5.28(q、J = 7.5 Hz、1H)、2.58(s、3H)、2.54(s、3H)、2.09-1.95(m、2H)、0.99(t、J = 7.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：309.3 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：99%；tR = 9.66分。

N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(40 mg、0.21 mmol)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンから、白色固体として標記化合物(17 mg、27%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 10.65(s、1H)、7.78(s、1H)、7.74(s、1H)、7.53(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.21(d、J = 8.5 Hz、1H)、6.84(s、1H)、2.88(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.84(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.54(s、3H)、2.53(s、3H)、2.03(m、J = 7.5 Hz、2H)。LC-MS m/z：307.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 10.28分。

(S)-N-(1-シクロプロピルエチル)-2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および(S)-1-シクロプロピルエタンアミンから、白色固体として標記化合物(11.4 mg、28%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.44(d、J = 6.0 Hz、1H)、7.58(s、1H)、6.49(d、J = 0.5 Hz、1H)、3.81-3.75(m、1H)、2.56(s、3H)、2.52(s、3H)、1.35(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.02-0.97(m、1H)、0.60-0.41(m、3H)、0.33-0.29(m、1H)。LC-MS m/z：259.0 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：96%；tR = 8.88分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、白色固体として標記化合物(3 mg、7%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 8.38(brs、1H)、7.55(s、1H)、6.47(s、1H)、2.55(s、3H)、2.51(s、3H)、1.45(s、6H)、1.43-1.38(m、1H)、0.50-0.47(m、4H)。LC-MS m/z：273.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 9.34分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2,4-ジメチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(20 mg、0.064 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(13 mg、65%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.26(d、J = 9.5 Hz、1H)、7.78(s、1H)、6.85(s、1H)、4.31-4.26(m、1H)、2.53(s、3H)、2.51(s、3H)、1.37-1.33(m、1H)、0.70-0.67(m、1H)、0.61-0.56(m、2H)、0.36-0.33(m、1H)。LC-MS m/z：313.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：96%；tR = 7.47分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(3.0 g、18.4 mmol)および4-フルオロフェニルボロン酸から、淡黄色固体として3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン(1.88 g、46%)を得た。LC-MS m/z：223.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：93.1%；tR = 1.77分。

一般的手順Eにしたがって、3-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン(1.88 g、8.44 mmol)から、淡緑色固体として6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(1.7 g、94%)を得た。LC-MS m/z：214.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：83.8%；tR = 1.76分。

一般的手順Fにしたがって、6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(1.7 g、7.98 mmol)から、暗褐色固体として(6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(2.14 g、93%)を得、これを次のステップに直接用いた。LC-MS m/z：218.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：97%；tR = 1.76分。

一般的手順Gにしたがって、(6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(2.14 g、7.3 mmol)から、淡緑色固体として2-((6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メチルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(1.7 g、73%)を得た。LC-MS m/z：318.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：69.9%；tR = 1.29分。

一般的手順Hにしたがって、2-((6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メチルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(1.65 g、5.2 mmol)から、淡色固体として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(1.35 g、84.3%)を得た。LC-MS m/z：300.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：85.7%；tR = 1.94分。

一般的手順Bにしたがって、2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(1.35 g、4.51 mmol)から、淡黄色固体として2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(1.1 g、90%)を得た。LC-MS m/z：272.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：95.6%；tR = 1.48分。

一般的手順Aにしたがって、2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(40 mg、0.14 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、黄色固体として標記化合物(17.4 mg、34%)を得た。¹H NMR(400 MHz、MeOD-d4)：δ 8.11(dd、J = 8.8 Hz、3.2 Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.37(s、1H)、7.33(t、J = 8.8 Hz、2H)、2.69(s、3H)、1.47(s、6H)、1.47-1.45(m、1H)、0.53-0.50(m、4H)。LC-MS m/z：353.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 10.53分。

(S)-N-(1-シクロプロピルエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(40 mg、0.14 mmol)および(S)-1-シクロプロピルエタンアミンから、黄色固体として標記化合物(23.3 mg、47%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.13(dd、J = 8.8 Hz、3.2 Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.40(s、1H)、7.34(t、J = 8.8 Hz、2H)、3.72-3.62(m、1H)、2.70(s、3H)、1.41(d、J = 6.8 Hz、3H)、1.17-1.08(m、1H)、0.68-0.51(m、2H)、0.50-0.42(m、1H)、0.40-0.36(m、1H)。LC-MS m/z：339.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：99%；tR = 10.16分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(50 mg、0.18 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として標記化合物(70 mg、99%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.30(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.18(td、J = 5.5 Hz、4.0 Hz、2H)、7.87(s、1H)、7.56(d、J = 1.0 Hz、1H)、7.46(td、J = 9.0 Hz、2.0 Hz、2H)、4.30-4.22(m、1H)、2.64(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.40-1.34(m、1H)、0.72-0.70(m、1H)、0.64-0.61(m、1H)、0.58-0.55(m、1H)、0.38-0.34(m、1H)。LC-MS m/z：393.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(254 nm)：96%；tR = 8.77分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Eにしたがって、クロロ-6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン(510 mg、2.29 mmol)から、オフホワイト固体として6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(435 mg、89%)を得た。LC-MS m/z：214.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：96.3%；tR = 1.79分。

一般的手順Fにしたがって、6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(435 mg、2.04 mmol)から、明褐色固体として(6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(500 mg)を得た、これを次のステップに直接用いた。LC-MS m/z：218.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：93.7%；tR = 1.40分。

一般的手順Gにしたがって、(6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(500 mg)から、白色固体として2-((6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メチルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(423 mg、65%、2ステップで)を得た。LC-MS m/z：318.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：93.6%；tR = 1.29分。

一般的手順Hにしたがって、2-((6-(3-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メチルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(420 mg、1.320 mmol)から、明黄色固体として2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(300 mg、76%)を得た。LC-MS m/z：300.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：94.1%；tR = 1.47分。

一般的手順Bにしたがって、2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(280 mg、0.94 mmol)から、オフホワイト固体として2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸ナトリウム塩(450 mg、>95% 粗収率)を得た。LC-MS m/z：272.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：94.1%；tR = 1.62分。
一般的手順Aにしたがって、2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸ナトリウム塩(220 mg、0.736 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、黄色固体として標記化合物(15 mg、12%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)：δ 7.92(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.87(dt、J = 8.4 Hz、2.0 Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.62(ddd、J = 15.0 Hz、7.5 Hz、2.0 Hz、1H)、7.41(s、1H)、7.36(td、J = 8.0 Hz、2.0 Hz、1H)、2.75(s、3H)、1.49(s、6H)、1.49-1.43(m、1H)、0.55(d、J = 7.0 Hz、4H)。LC-MS m/z：353.2 [M+H]⁺。HPLC 純度(254 nm)：98%；tR = 8.70分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸ナトリウム塩(150 mg、0.171 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として標記化合物(14 mg、27%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)：δ 7.92(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.89(s、1H)、7.87(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.63(ddd、J = 15.0 Hz、7.0 Hz、2.0 Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.37(td、J = 8.5 Hz、2.5 Hz、2H)、4.48-4.40(m、1H)、2.73(s、3H)、1.34-1.26(m、1H)、0.84-0.78(m、1H)、0.70-0.61(m、2H)、0.56-0.48(m、1H)。LC-MS m/z：393.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(254 nm)：92%；tR = 8.63分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(5 g、30.6 mmol)、および3-メトキシフェニルボロン酸から、白色固体として3-クロロ-6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン(1.88 g、26%)を得た。LC-MS m/z：235.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：93.1%；tR = 1.93分。

一般的手順Eにしたがって、3-クロロ-6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン(1 g、4.26 mmol)から、淡黄色固体として6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(900 mg、94%)を得た。LC-MS m/z：226.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：93.5%；tR = 1.88分。

一般的手順Fにしたがって、6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-カルボニトリル(900 mg、4 mmol)から、暗褐色固体として(6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(1.0 g)を得た、これを次のステップに直接用いた。LC-MS m/z：230.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：93.5%；tR = 1.40分。

一般的手順Gにしたがって、(6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メタンアミン塩酸塩(1 g)から、淡緑色固体として2-((6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メチルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(1.14 g、86%、2ステップで)を得た。LC-MS m/z：330.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：94.6%；tR = 1.60分。

一般的手順Hにしたがって、2-((6-(3-メトキシフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)メチルアミノ)-2-オキソ酢酸エチル(1.14 g、3.46 mmolから、白色固体として2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(900 mg、84%)を得た。LC-MS m/z：312.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：97.5%；tR = 1.45分。

一般的手順Bにしたがって、2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(900 mg、2.89 mmol)から、淡色固体として2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(741 mg、90%)を得た。LC-MS m/z：284.2 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：83.3%；tR = 1.63分。

一般的手順Aにしたがって、2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(45 mg、0.16 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、淡黄色固体として標記化合物を得た(40 mg、62%)。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.33(d、J = 9.0 Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.68(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.57(s、1H)、7.51(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.17(d、J = 6.5 Hz、1H)、4.34-4.29(m、1H)、3.86(s、3H)、2.64(s、3H)、1.36-1.29(m、1H)、0.72-0.66(m、1H)、0.65-0.51(m、2H)、0.40-0.30(m、1H)。LC-MS m/z：405.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(254 nm)：> 99%；tR = 8.57分。

2-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸ナトリウム塩(150 mg、0.20 mmol)および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩から、オフホワイト固体として標記化合物(3.5 mg、7%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 7.92(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.88(d、J = 9.5 Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.63(dd、J = 14.0 Hz、8.0 Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.37(dd、J = 8.5 Hz、2.5 Hz、1H)、5.09-5.02(m、1H)、2.73(s、3H)、1.54(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：367.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：98%；tR = 8.44分。

2-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、0.11 mmol)および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩から、淡色固体として標記化合物(15 mg、38%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.18(d、J = 8.5 Hz、1H)、8.18(dd、J = 8.5 Hz、5.5 Hz、2H)、7.85(s、1H)、7.56(s、1H)、7.46(t、J = 8.5 Hz、2H)、4.96-4.91(m、1 H)、2.64(s、3H)、1.42(d、J = 6.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：367.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.46分。

(S)-N-(1-シクロプロピルエチル)-6-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

無水ジオキサン(5 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドラジニル-4-メチルピリダジン(100 mg、0.458 mmol)の溶液に、Et₃N(70 mg、0.688 mmol)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、エチルオキサリルモノクロリド(680 mg、0.545 mmol)を滴下し、次いで、60℃で4時間攪拌し、減圧濃縮して、2-(2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)ヒドラジニル)-2-オキソ酢酸エチルを得、これを次のステップに直接用いた。

AcOH(5 mL)中の2-(2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)ヒドラジニル)-2-オキソ酢酸エチル(秤量せず)の溶液を、120℃で2時間加熱し、減圧濃縮した。残渣を10% NaHCO₃溶液(30 mL)に溶解し、EA(20 mL x 3)で抽出した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をPE/EA(30/1、3 mL)の混合溶媒中でトリチュレートし、ろ過して、白色固体として6-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(89 mg、64%、2ステップで)を集めた。LC-MS m/z：301.1 [M+H]⁺。tR = 1.84分。

10 mLのDCM中の(S)-1-シクロプロピルエタンアミン(145 mg、1.7 mmol)の溶液に、窒素下、室温でAl(Me)₃(0.85 mL、1.7 mmol)を滴下した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで、DCM(5 mL)中の6-(4-フルオロフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(100 mg、0.34 mmol)の溶液を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を、pH8に塩基性化した50 mLの氷水に入れ、EA(50 mL x 3)で抽出した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、T減圧濃縮し、purified by 分取TLCで精製して、白色固体として標記化合物(30 mg、28%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.94(d、J = 8.4 Hz、1H)、8.19(dd、J = 8.8 Hz、5.6 Hz、2H)、8.00(s、1H)、7.48(t、J = 8.8 Hz、2H)、3.61-3.52(m、1H)、2.74(s、3H)、1.30(d、J = 6.4 Hz、3H)、1.15-1.06(m、1H)、0.55-0.41(m、2H)、0.40-0.32(m、1H)、0.31-0.25(m、1H)。LC-MS m/z：340.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：97%；tR = 7.75分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(40 mg、0.185 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミンから、淡黄色固体として標記化合物(6 mg、9%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)δ 10.25(d、J = 9.0 Hz、1H)、9.11(d、J = 2.5 Hz、1H)、8.82(dd、J = 5.0 Hz、1.5 Hz、1H)、8.33(dt、J = 7.5 Hz、2.0 Hz、1H)、8.01(s、1 H)、7.71(dd、J = 8.0 Hz、5.0 Hz、1H)、4.54-4.52(m、1H)、2.82(s、3H)、1.34-1.30(m、1H)、0.72-0.68(m、1H)、0.68-0.60(m、2H)、0.50-0.45(m、1H)。LC-MS m/z：393.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：95%；tR = 8.14分。

(S)-N-(1-シクロプロピルエチル)-5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(100 mg、0.413 mmol)および2-メトキシ-6-(トリブチルスタンニル)ピリジンから、黄色固体として5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(60 mg、48%)を得た。LC-MS m/z：302.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：68%；tR = 0.98分。

一般的手順Aにしたがって、5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(40 mg、0.13 mmol)および(S)-1-シクロプロピルエタンアミンから、黄色固体として標記化合物(26 mg、35%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.79(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.21(d、J = 7.0 Hz、1H)、8.03(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.09(d、J = 8.0 Hz、1H)、4.22(s、3H)、3.94-3.88(m、1H)、2.84(s、3H)、1.32(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.14-1.07(m、1H)、0.58-0.42(m、2H)、0.42-0.39(m、1H)、0.39-0.31(m、1H)。LC-MS m/z：369.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 9.07分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

水(100 g、5 mol)中の2-シアノアセトアミド(10.0 g、0.119 mol)およびナトリウムニトリル(10.0 g、0.145 mol)の溶液に、氷浴で温度を20℃未満に維持しながら、AcOH(13.3 mL、0.234 mol)を30分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を一晩攪拌し、室温まで徐々に暖めた。12時間後、水性層をEA(100 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層をMg₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、白色固体として2-アミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソアセトイミドイルシアニド(12 g、89%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 14.45(s、1H)、7.90(s、1H)、7.83(s、1H)。LC-MS m/z：135.9 [M+Na]+。tR = 0.33分。

無水CH₂Cl₂(100 mL)中の2-アミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソアセトイミドイルシアニド(10 g、88 mmol)の懸濁液に、ピリジン(8.39 g、0.10 mol)を加えた。得られた透明な黄色の溶液を、窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、それにTsCl(18.5 g、97 mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で30分間、次いで、室温で2時間攪拌し、続いて、この混合物にDCM(200 mL)を加え、これを水(50 mL x 3)およびブライン(100 mL)で洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をDCM/ヘキサンから再結晶させて、白色固体として2-アミノ-2-オキソ-N-(トシルオキシ)アセトイミドイルシアニド(23 g、91%)を得た。LC-MS m/z：267.9 [M+H]⁺。LC-MS：純度(214 nm)：75%；tR = 1.72分。

エタノール(50 mL)中の2-アミノ-2-オキソ-N-(トシルオキシ)アセトイミドイルシアニド(10 g、37.4 mmol)の攪拌溶液に、0℃で2-メルカプト酢酸エチル(5.38 g、44.9 mmol)を加え、続いて、15分間かけてモルホリン(4.89 g、56.1 mmol)を加えた。反応混合物を20分間攪拌し、氷水(150 mL)で希釈した。沈殿をろ過により集め、減圧乾燥させて、白色固体として4-アミノ-3-カルバモイルイソチアゾール-5-カルボン酸エチル(5 g、62%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.13(s、1H)、7.77(s、1H)、6.84(s、2H)、4.30(q、J = 7.0 Hz、2H)、1.30(t、J = 7.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：215.9 [M+Na]+。LCMS：純度(214 nm)：96.9 %；tR = 1.60分。

濃HCl(12 N、20 mL)中の4-アミノ-3-カルバモイルイソチアゾール-5-カルボン酸エチル(2 g、9.30 mmol)の溶液を、12時間還流攪拌し、減圧濃縮して、明緑色固体として粗4-アミノイソチアゾール-3-カルボン酸を得た。LC-MS m/z：145.0 [M+H]⁺。tR = 0.60分。

メタノール(10 mL)中の4-アミノイソチアゾール-3-カルボン酸(粗物質、最終ステップで製造)の溶液に、0℃で塩化チオニル(3.3 g、27.9 mmol)を滴下した。混合物を70℃で2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEA(100 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃(100 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、褐色油状物として4-アミノイソチアゾール-3-カルボン酸メチル(1.03 g、68%、2ステップで)を得た。LC-MS m/z：159.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：97.8%；tR = 1.24分。

AcOH(10 mL)中の4-アミノイソチアゾール-3-カルボン酸メチル(910 mg、5.76 mmol)および4-メチレンオキセタン-2-オン(580 mg、6.91 mmol)の溶液を、反応が完了するまで100℃で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE/EA：1/1)で精製して、白色固体として4-(3-オキソブタンアミド)イソチアゾール-3-カルボン酸メチル(1.28 g、92%)を得た。LC-MS m/z：242.9 [M+H]⁺。LC-MS 純度(214 nm)：>99%；tR = 1.44分。

PPA(4.8 g、44.5 mmol)中の4-(3-オキソブタンアミド)イソチアゾール-3-カルボン酸メチル(835 mg、3.45 mmol)の懸濁液を、90℃で6時間攪拌し、室温に冷却し、水で希釈した(50 mL)。室温で1時間攪拌後、反応混合物をEA(50 mL ×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH/EA：1/20)で精製して、淡色固体として5-ヒドロキシ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(380 mg、49%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 11.50(s、1H)、6.08(s、1H)、3.99(s、3H)、2.48(s、3H)。LC-MS m/z：225.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：97.5%；tR = 0.88分。

POCl₃(1.25 g、8.18 mmol)中の、5-ヒドロキシ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(380 mg、1.69 mmol)の溶液を、窒素下、70℃で2時間攪拌し、冷却し、DCM(60 mL)で希釈し、氷に注ぎいれた。有機相を分離し、飽和NaHCO₃(30 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(PE/EA 4：1)で精製して、白色固体として5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(224 mg、54%)を得た。LC-MS m/z：243.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：97%；tR = 1.81分。

一般的手順Cにしたがって、5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(60 mg、0.248 mmol)および3-ピリジルボロン酸から、7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(LC-MS m/z：286.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：6.51 %；tR = 1.51分)および7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(LC-MS m/z：272.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：43%；tR = 1.10分)の混合物を得た。

一般的手順Bにしたがって、7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルおよび7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(最終ステップで製造)の粗混合物から、淡色固体として7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(35 mg、49%、2つのステップ)を得た。LC-MS m/z：272.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：95.8%；tR = 0.79分。
一般的手順Aにしたがって、7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(35 mg、0.13 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、淡黄色固体として標記化合物(7 mg、15%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)δ 9.93(s、1 H)、9.09(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.81(dd、J = 8.0 Hz、2.0 Hz、1H)、8.31(dt、J = 4.5 Hz、1.0 Hz、1H)、7.99(s、1 H)、7.71(dd、J = 8.0 Hz、4.5 Hz、1H)、2.82(s、3H)、1.42(s、6H)、1.42-1.38(m、1H)、0.54-0.50(m、4H)。LC-MS m/z：353.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 8.15分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(80 mg、0.33 mmol)および2-(トリブチルスタンニル)ピリジンから、7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(LC-MS m/z：286.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：55%；tR = 1.35分)および7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(LC-MS m/z：272.0 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：23%；tR = 0.89分)の混合物を得た。

一般的手順Bにしたがって、7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルおよび7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(最終ステップで製造)の粗混合物から、淡色固体として7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(50 mg、56%、2ステップで)を得た。LC-MS m/z：272.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：73%；tR = 0.89分。

一般的手順Aにしたがって、7-メチル-5-(ピリジン-2-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(50 mg、0.185 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミンから、淡黄色固体として標記化合物(4.4 mg、6.1%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)δ 10.31(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.97(d、J = 4.5 Hz、1H)、8.63(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.52(s、1 H)、8.16(td、J = 7.5 Hz、1.5 Hz、1H)、7.66(dd、J = 12.5 Hz、5.0 Hz、1H)、4.56-4.51(m、1 H)、2.85(s、3H)、1.36-1.31(m、1H)、0.72-0.60(m、3H)、0.50-0.46(m、1H)。LC-MS m/z：393.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 9.02分。

5-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

トルエン(2 mL)中の5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(50 mg、0.21 mmol)、(Bu₃Sn)₂O(246 mg、0.41 mmol)の混合物を、110℃で15時間攪拌し、冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH：10/1)で精製して、黄色固体として5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(70 mg、90%)を得た。LC-MS m/z：229.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：94.60%；tR = 0.86分。

一般的手順Aにしたがって、5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(55 mg、0.22 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド(55 mg、69%)を得た。LC-MS m/z：359.0 [M+H]⁺。LC-MS 純度(214 nm)：77.34%；tR = 1.62分。

一般的手順Cにしたがって、5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド(55 mg、0.157 mmol)および3-カルバモイルフェニルボロン酸から、黄色固体として標記化合物(3 mg、4.4%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.30(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.22(s、1H)、8.11(d、J = 7.5 Hz、1H)、8.07(d、J = 7.5 Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.78(t、J = 7.5 Hz、1H)、7.64(s、1 H)、4.58-4.52(m、1H)、2.82(s、3H)、1.34-1.30(m、1H)、0.72-0.68(m、1H)、0.68-0.60(m、2H)、0.50-0.45(m、1H)。LC-MS m/z：435.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.79分。

5-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、5-クロロ-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(300 mg、1.24 mmol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として5-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(70 mg、17%)を得た。LC-MS m/z：326.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：> 96%；tR = 1.68分。

3 mLのトルエン中の5-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(60 mg、0.184 mmol)および(Bu₃Sn)₂O(219.4 mg,0.368 mmol)の溶液を、120℃で24時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を、EA(5 mL)および水性NaHCO₃(10 mL)中で10分間攪拌した。水性相を分離し、EA(5 mL)で洗浄し、2N HClでpH = 5に酸性化し、EA(10 mL x 3)で抽出した。有機相をブライン(5 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮して、褐色固体として5-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(20 mg、35%)を得た。LC-MS m/z：312.0 [M+H]⁺。純度(254 nm)：> 43%；tR = 1.27分。

一般的手順Aにしたがって、5-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-7-メチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸(15 mg、0.048 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として標記化合物(6.6 mg、24%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 10.27(d、J = 9.2 Hz、1H)、8.98(s、1H)、8.14(s、1H)、8.05(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.89(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.73(t、J = 8.0 Hz、1H)、4.56-4.50(m、1 H)、2.83(s、3H)、1.34-1.28(m、1H)、0.72-0.60(m、3H)、0.49-0.46(m、1H)。LC-MS m/z：433.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 9.29分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(70 mg、0.34 mmol)および2-シクロプロピルプロパン-2-アミンから、黄色固体として標記化合物(33 mg、74%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)：δ 10.05(s、1H)、8.50(s、1H)、6.95(s、1H)、2.60(s、3H)、2.50(s、3H)、1.40(s、6H)、1.33-1.30(m、1H)、0.47-0.44(m、4H)。LC-MS m/z：289.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 11.59分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、5,7-ジメチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(70 mg、0.34 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(23 mg、21%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 10.54(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.88(s、1H)、7.33(s、1H)、7.04(d、J = 7.5 Hz、1H)、4.60-4.56(m、1H)、2.65(s、3H)、2.59(s、3H)、1.30-1.25(m、1H)、0.69-0.58(m、2H)、0.52-0.48(m、1H)、0.47-0.41(m、1H)。LC-MS m/z：329.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：98%；tR = 11.37分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

MeOH(40 mL)中の4-オキソテトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸メチル(2.3 g、14.37 mmol)およびNH₂OH・HCl(1.2 g、17.25 mmol)の混合物を、1時間還流攪拌し、飽和NaHCO₃(200 mL)でクエンチし、EA(100 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、明黄色油状物として4-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル(2.1 g、93%)を得た。LC-MS m/z：158.0 [M+H]⁺。tR = 1.44分。

HOAc(2 mL)中の4-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル(157 mg、1.0 mmol)および4-メチレンオキセタン-2-オン(84 mg、1.0 mmol)の混合物を、110℃で30分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として4-(3-オキソブタンアミド)チオフェン-3-カルボン酸メチル(80 mg、33%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)δ 10.77(bs、1H)、8.07(s、2H)、3.95(s、3H)、3.63(s、2H)、2.35(s、3H)。LC-MS m/z：242.1 [M+H]⁺。tR = 1.53分。

H₃PO₄(6 mL)中の4-(3-オキソブタンアミド)チオフェン-3-カルボン酸メチル(390 mg、1.6 mmol)の混合物を、90℃で一晩攪拌し、飽和Na₂CO₃(200 mL)でクエンチし、EA(160 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、灰色固体として5-ヒドロキシ-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(300 mg、84%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.40(s、1H)、8.70(s、1H)、6.34(s、1H)、3.90(s、3H)、2.37(d、J = 1.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：224.1 [M+H]⁺。tR = 1.41分。

POCl₃(10 mL)中の5-ヒドロキシ-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(600 mg、2.7 mmol)の混合物を、110℃で2時間攪拌し、砕氷に注ぎ入れ、EA(80 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO₃(200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、灰色固体として5-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(510mg、78%)を得た。LC-MS m/z：242.1 [M+H]⁺。tR = 1.71分。

一般的手順Cにしたがって、5-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(438 mg、1.81 mmol)およびピリジン-3-イルボロン酸から、明黄色固体として粗7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(600 mg)を得た。LC-MS m/z：285.1 [M+H]⁺。tR = 1.35分。

一般的手順Bにしたがって、粗7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(572 mg)から、灰緑色固体として7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(180 mg、2ステップで35%収率)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 12.45(bs、1H)、9.36(s、1H)、9.00(s、1H)、8.69(s、1H)、8.52(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.08(s、1H)、7.59(t、J = 6.0 Hz、1H)、2.69(s、3H)。LC-MS m/z：271.1 [M+H]⁺。tR = 0.89分。

一般的手順Aにしたがって、7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(27 mg、0.10 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミンから、白色固体として標記化合物(20 mg、34%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)δ 10.52(d、J = 9.0 Hz、1H)、9.27(d、J = 1.5 Hz、1H)、8.80(s、1H)、8.75(dd、J = 4.5 Hz、1.5 Hz、1H)、8.35(dt、J = 8.0 Hz、2.0 Hz、1H)、7.68(s、1H)、7.50(dd、J = 8.0 Hz、5.0 Hz、1H)、4.52-4.50(m、1H)、2.76(s、3H)、1.29-1.24(m、1H)、0.76-0.74(m、1H)、0.60-0.52(m、3H)。LC-MS m/z：392.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR =8.64分。

(S)-N-(1-シクロプロピルエチル)-7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、7-メチル-5-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(54 mg、0.20 mmol)および(S)-1-シクロヘキシルエタンアミンから、オフホワイト固体として標記化合物(16 mg、31%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.91(d、J = 7.5 Hz、1H)、9.38(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.86(s、1H)、8.71(dd、J = 4.5 Hz、1.5 Hz、1H)、8.51(dt、J = 8.0 Hz、2.0 Hz、1H)、8.10(s、1H)、7.63(dd、J = 8.0 Hz、5.0 Hz、1H)、3.63-3.61(m、1H)、2.71(s、3H)、1.32(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.10-1.08(m、1H)、0.56-0.49(m、2H)、0.39-0.33(m、2H)。LC-MS m/z：338.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR =8.06分。

5-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Cにしたがって、5-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(626 mg、2.6 mmol)および3-カルバモイルフェニルボロン酸から、灰色固体として5-(3-カルバモイルフェニル)-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(625 mg、76%)を得た。LC-MS m/z：327.1 [M+H]⁺。tR = 1.29分。

一般的手順Bにしたがって、5-(3-カルバモイルフェニル)-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(100 mg、0.3 mmol)から、オフホワイト固体として5-(3-カルバモイルフェニル)-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(75 mg、80%)を得た。LC-MS m/z：313.1 [M+H]⁺。tR = 0.93分。

一般的手順Aにしたがって、5-(3-カルバモイルフェニル)-7-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(48 mg、0.15 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(21 mg、38%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.57(d、J = 9.0 Hz、1H)、9.01(s、1H)、8.65(s、1H)、8.27(d、J = 7.5 Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.13(d、J = 7.0 Hz、1H)、8.00(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.67(t、J = 7.5 Hz、1H)、7.55(s、1H)、4.42-4.38(m、1 H)、2.74(s、3H)、1.51-1.44(m、1H)、0.72-0.69(m、1H)、0.68-0.60(m、2H)、0.40-0.36(m、1H)。LC-MS m/z：434.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.96分。

追加の化合物の製造
さらなる例示的な化合物を、以下のパートIに記載の一般的な手順に基づいて製造した。一般的な手順にしたがって、特定の化合物を製造するための例示的な手順は、後記パートIIに記載される。

パートI-一般的手順
一般的手順A：カルボン酸化合物とアミン化合物とのカップリングによるアミド化合物の製造
DCMまたはDMF(～4 mL/0.2 mmol)中のカルボン酸化合物(1.0当量)、HATU(1.5当量)、およびDIPEA(3.75当量)の攪拌溶液に、アミン(1.25-2.0当量)を加えた。反応混合物を室温にて4-16時間時間攪拌し、次いで、飽和水性NaHCO₃溶液(5 mL/0.2 mmol)、水性クエン酸溶液(5 mL/0.2 mmol)およびブライン(5 mL/0.2 mmol)で洗浄した。合わせた抽出物を、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLCで精製して、アミド化合物を得た。

一般的手順B：カルボン酸エステル化合物のカルボン酸化合物への変換
EtOH(5.0 mL/1.0 mmol)および水(0-3.0 mL/1.0 mmol)中のカルボン酸エステル(1.0当量)の溶液に、NaOH(2.0-5.0当量)を加え、混合物を80℃で2時間加熱し、次いで、濃縮した。濃縮物に6N HCl溶液を加えてpHを5-6に調整し、次いで、混合物を10分間攪拌し、続いて、ろ過した。得られた固体を集め、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。

別法として、THF(5.0 mL/1.0 mmol)中のカルボン酸エステル(1.0当量)の溶液に、LiOH(1M溶液、3当量)を加え、混合物を60℃で1-2時間攪拌し、次いで、1N HClでpHを～7に調整した。得られた溶液を凍結乾燥して、粗カルボン酸を得た。

一般的手順C：塩化オキサリルを用いた、カルボン酸化合物およびアミン化合物からのアミド化合物の製造
DCM(3 mL/0.5 mmol)中のカルボン酸(1.0当量)の溶液に、DMF(1滴)および塩化オキサリル(2.0当量)を加えた。溶液を室温にて30分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をDCM(1 mL/0.5 mmol)に溶解し、続いて、アミン(5.0当量)およびトリエチルアミン(2.0当量)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、DCM(10 mL/0.5 mmol)で希釈した。有機溶液をH₂O(10 mL/0.5 mmol)およびブライン(10 mL/0.5 mmol)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLCまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アミドを得た。

一般的手順D：有機ボロン酸またはエステルとアリールハライドまたはヘテアリルハライドとの間の鈴木触媒カップリング条件を用いた、カップリングしたアリールおよびヘテロアリル基の製造
DMEまたは1,4-ジオキサン(40 mL/mmol)中のヘテロアリールクロリド(1当量)、有機ボロン酸または有機ボロン酸エステル(1.2当量)、K₃PO₄(3.0当量)、およびPd(dppf)Cl₂・DCM(5 mol%)またはPd₂(dba)₃(10 mol%)の懸濁液を、窒素下、70-100℃で2-6時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カップリングした環系を得た。

一般的手順E：スズ試薬の存在下での有機ハライド間のブッフバルト触媒カップリング条件を用いた、カップリングしたアリールおよびヘテロアリールの製造
無水1,4-ジオキサン(10 mL/mmol)またはDMA(10 mL/mmol)中の有機ブロミド(1.0当量)、有機クロリド(1.0当量)、ヘキサブチル二スズ(1.0当量)、およびPd(dppf)Cl₂・DCM(10 mol%)またはPd(t-Bu3P)₂の溶液を、窒素下、100℃で一晩攪拌し、次いで、冷却し、反応を水(20 mL/mmol)でクエンチした。得られた混合物を、EtOAc(20 mL/mmol x 3)で抽出し、有機相を分離し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCで精製して、カップリングした環系を得た。

一般的手順F：有機ハロゲン化物および有機スズ試薬間のブッフバルト触媒カップリング条件を用いた、カップリングしたアリールおよびヘテロアリル基の製造
1,4-ジオキサン(20 mL/mmol)中の有機クロリド(1.0当量)および有機スズ試薬(1.0当量)の溶液を、攪拌し、室温でN₂ で3回パージした。次いで、窒素雰囲気下、Pd(dppf)Cl₂・DCM(10 mol %)またはPd(PPh₃)₂Cl₂を迅速に加え、続いて、N₂(x 3)でさらなるパージを行い、次いで、混合物を120℃で一晩攪拌した。次に、反応物を室温に冷却し、次いで、水(20 mL/mmol)でクエンチした。得られた混合物を、EA(20 mL/mmol x 3)で抽出し、有機相を無水Na₂SO₄で乾燥さ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCで精製して、カップリングした環系を得た。

一般的手順G：有機ハロゲン化物およびイミダゾリジニル試薬間のブッフバルト触媒カップリング条件を用いた、カップリングしたイミダゾリジニル基の製造
ジオキサン(0.3 mmol/5 mL)中の有機クロリド(1.0当量)、イミダゾリジニル試薬(1.0 -2.0当量)、Pd₂(dba)₃(10 mol%)、x-antphos(20 mol%)およびCs₂CO₃(2.1当量)の溶液を、窒素雰囲気下、110℃で2-16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH₄Cl(20 mL)でクエンチし、EA(30 mL× 3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カップリングした環系を得た。

パートII-一般的な手順にしたがって製造された化合物
以下の化合物を上記パートIに記載の一般的な手順に基づいて製造した。

6-(3-メトキシフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(3-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(25 mg、0.09 mmol)および1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-アミンから、白色固体として標記化合物(4.2 mg、12%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.50(d、J = 9.6 Hz、1H)、8.41(s、1H)、8.06(s、1H)、7.67(d、J = 7.6 Hz、1H)、7.62(s、1H)、7.54(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.18(dd、J = 8.8 Hz、2.8 Hz、1H)、6.11-6.06(m、1H)、3.90(d、J = 2.4 Hz、1H)、3.88(s、3H)、2.72(s、3H)。LC-MS m/z：389.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：98 %；tR = 8.51分。

(R)-6-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(300 mg、1.42 mmol)および(R)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(310 mg、66 %)を得た。LC-MS m/z：333.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：86%；tR = 1.80分。

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(90 mg、0.27 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、黄色固体として標記化合物(44.6 mg、40 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.18(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.90(s、1H)、8.52(d、J = 1.5 Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.15(dd、J = 9.0 Hz、2.0 Hz、1H)、8.11(d、J = 1.0 Hz、1H)、8.02(d、J = 8.5 Hz、1H)、4.52-4.44(m、1H)、2.73(s、3H)、1.31-1.20(m、1H)、0.74-0.65(m、1H)、0.66-0.60(m、2H)、0.44-0.42(m、1H)。LC-MS m/z：416.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.01分。

(S)-6-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(300 mg、1.42 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(300 mg、65 %)を得た。LC-MS m/z：333.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：86%；tR = 1.80分。

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(50 mg、0.150 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、黄色固体として標記化合物(37 mg、59 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.63(s、1H)、8.47(d、J = 1.5 Hz、1H)、8.41(s、1H)、8.16(dd、J = 8.5 Hz、2.0 Hz、1H)、7.98(s、1H)、7.92(d、J = 8.5 Hz、1H)、4.47-4.43(m、1H)、2.82(s、3H)、1.34-1.31(m、1H)、0.82-0.79(m、1H)、0.70-0.62(m、2H)、0.53-0.49(m、1H)。LC-MS m/z：416.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.03分。

(R)-6-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(250 mg、1.18 mmol)および(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩から、黄色固体として(R)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(230 mg、72%)を得た。LC-MS m/z：307.0 [M+H]⁺。LCMS：tR = 1.71分。

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.33 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として標記化合物(80 mg、63%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.08(d、J = 8.8 Hz、1H)、8.90(s、1H)、8.52(s、1H)、8.35(s、1H)、8.15(d、J = 8.4 Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.04(d、J = 8.4 Hz、1H)、5.04-5.02(m、1H)、2.72(s、3H)、1.48(d、J = 6.8 Hz、3H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：99%；tR = 7.59分。

(S)-6-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(220 mg、1.05 mmol)および(S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン塩酸塩から、白色固体として(S)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(160 mg、50 %)を得た。LC-MS m/z：307.0 [M+H]⁺、tR = 1.75分。

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(123 mg、0.404 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として標記化合物(90 mg、57 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.07(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.90(s、1H)、8.52(s、1H)、8.35(s、1H)、8.16(dd、J = 8.5 Hz、1.0 Hz、1H)、8.12(s、1H)、8.03(d、J = 8.5 Hz、1H)、5.04-5.00(m、1H)、2.72(s、3H)、1.46(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：> 99%；tR = 7.59分。

(R)-6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(90 mg、0.27 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(19 mg、17%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.46(s、1H)、8.04(dd、J = 8.8 Hz、4.2 Hz、1H)、7.89(dd、J = 8.0Hz、2.4 Hz、1H)、7.75(d、J = 1.2 Hz、1H)、7.72(td、J = 8.4 Hz、2.4 Hz、1H)、4.31-4.27(m、1H)、2.82(s、3H)、1.39-1.34(m、1H)、0.77-0.75(m、1H)、0.61-0.59(m、2H)、0.45-0.43(m、1H)。LC-MS m/z：418.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：> 99%；tR = 8.39分。

(S)-6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(8.2 mg、8%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.81(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.19(dd、J = 9.0 Hz、2.0 Hz、1H)、8.07(dd、J = 9.0 Hz、5.0 Hz、1H)、7.89(td、J = 8.5 Hz、3.0 Hz、1H)、7.83(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.37-4.33(m、1H)、2.74(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.30-1.25(m、1H)、0.70-0.61(m、2H)、0.53-0.48(m、1H)、0.38-0.33(m、1H)。LC-MS m/z：418.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.39分。

(R)-6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.32 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(14.4 mg、11 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.46(s、1H)、8.05(dd、J = 8.8 Hz、4.8 Hz、1H)、7.90(dd、J = 8.4 Hz、2.8 Hz、1H)、7.75(d、J = 0.8 Hz、1H)、7.72(td、J = 8.8 Hz、3.2 Hz、1H)、5.04-5.00(m、1H)、2.81(d、J = 0.8 Hz、3H)、1.52(d、J = 6.8 Hz、3H)。LC-MS m/z：392.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：> 99%；tR = 7.99分。

(S)-6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(76 mg、0.25 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(3.8 mg、4 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.69(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.22(dd、J = 8.5 Hz、3.0 Hz、1H)、8.09(dd、J = 8.5 Hz、5.0 Hz、1H)、7.90(td、J = 8.5 Hz、3.0 Hz、1H)、7.83(d、J = 1.0 Hz、1H)、5.04-4.99(m、1H)、2.74(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.43(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：392.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：> 99%；tR = 1.78分。

(R)-6-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(180 mg、0.85 mmol)および(R)-1-シクロプロピルエタンアミンから、黄色固体として(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(200 mg、85 %)を得た。LC-MS m/z：279.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：94%；tR = 1.26分。

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.33 mmol)および2-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸から、白色固体として標記化合物(28.2 mg、22 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.52(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.34(s、1H)、8.22(dd、J = 9.0 Hz、3.0 Hz、1H)、8.11(dd、J = 9.0 Hz、5.5 Hz、1H)、7.89(td、J = 9.0 Hz、3.0 Hz、1H)、7.80(s、1H)、3.60-3.52(m、1H)、2.73(s、3H)、1.28(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.11-1.03(m、1H)、0.49-0.41(m、1H)、0.40-0.30(m、2H)、0.29-0.22(m、1H)。LC-MS m/z：364.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.93分。

(R)-6-(5-シアノフラン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

40 mLの無水THF中の5-ブロモフラン-2-カルボニトリル(1 g、10.8 mmol)の溶液に、n-BuLi(5.6 mL、14 mmol)を-78℃で加え、30分後、 SnBu₃Cl(2.90 mL、10.8 mmol)を加えた。室温一晩攪拌した後、反応混合物を飽和NH₄Cl(15 mL)でクエンチし、EA(50 mL x 3)で抽出した。有機相をH₂O(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(MeCN/NH₄HCO₃)で精製して、黄色油状物として5-(トリブチルスタンニル)フラン-2-カルボニトリル(1 g、24 %)を得た。LC-MS m/z：383.1 [M+H]⁺。tR = 2.87分。

一般的手順Fにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.15 mmol)および5-(トリブチルスタンニル)フラン-2-カルボニトリルから、黄色固体として標記化合物(5 mg、6%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.43(s、1H)、7.90(s、1H)、7.59(d、J = 3.5 Hz、1H)、7.51(d、J = 3.5 Hz、1H)、4.56-4.52(m、1H)、2.79(s、3H)、1.37-1.35(m、1H)、0.81-0.79(m、1H)、0.73-0.71(m、1H)、0.62-0.60(m、2H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：97%；tR = 8.31分。

(S)-6-(5-シアノフラン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(150 mg、0.45 mmol)および5-(トリブチルスタンニル)フラン-2-カルボニトリルから、黄色固体として標記化合物(18 mg、10%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.08(d、J = 9.6 Hz、1H)、8.40(s、1H)、8.00(s、1H)、7.89(d、J = 4.0 Hz、1H)、7.66(d、J = 3.6 Hz、1H)、4.62-4.55(m、1H)、2.70(s、3H)、1.32-1.23(m、1H)、0.70-0.62(m、1H)、0.60-0.55(m、1H)、0.53-0.47(m、1H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.30分。

(R)-6-(3-シアノチオフェン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

無水THF(20 mL)中の2-ブロモチオフェン-3-カルボニトリル(2 g、10.64 mmol)の溶液に、n-BuLi(8.5 mL、21.28 mmol、2.5M溶液 in hexane)を窒素下、-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌し、続いて、Bu₃SnCl(750 mg、2.0 mmol)を-78℃で加え、-78℃でさらに1時間攪拌し、次いで、室温に暖めた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA：10/1)で精製して、無色油状物として2-(トリブチルスタンニル)チオフェン-3-カルボニトリル(4.2 g、57 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)δ 7.54(d、J = 5.0 Hz、1H)、7.33(d、J = 5.0 Hz、1H)、1.62-1.39(m、6H)、1.35-1.13(m、12H)、0.92-0.70(m、9H)。

一般的手順Fにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.3 mmol)および2-(トリブチルスタンニル)チオフェン-3-カルボニトリルから、白色固体として標記化合物(44 mg、36%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.79(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.11(d、J = 5.5 Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.74(d、J = 5.5 Hz、1H)、4.38-4.32(m、1H)、2.74(s、3H)、1.39-1.36(m、1H)、0.74-0.65(m、2H)、0.59-0.55(m、1H)、0.40-0.35(m、1H)。LC-MS m/z：406.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：> 99%。tR = 8.45分。

(S)-6-(3-シアノチオフェン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.3 mmol)および2-(トリブチルスタンニル)チオフェン-3-カルボニトリルから、白色固体として標記化合物(12 mg、9 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.79(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.11(d、J = 5.5 Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.74(d、J = 5.5 Hz、1H)、4.38-4.32(m、1H)、2.74(s、3H)、1.39-1.36(m、1H)、0.74-0.65(m、2H)、0.59-0.55(m、1H)、0.40-0.35(m、1H)。LC-MS m/z：406.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：> 99%。tR = 8.45分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(3-イソプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Gにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(60 mg、0.180 mmol)および1-イソプロピルイミダゾリジン-2-オンから、黄色固体として標記化合物(50 mg、49 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.49(d、J = 1.0 Hz、1H)、8.23(s、1H)、4.31-4.23(m、2H)、4.11-4.03(m、2H)、3.65(t、J = 8.0 Hz、2H)、2.68(s、3H)、1.33-1.30(m、1H)、1.27(d、J = 7.0 Hz、6H)、0.83-0.78(m、1H)、0.70-0.63(m、2H)、0.50-0.48(m、1H)。LC-MS m/z：425.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.31分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(イソキサゾール-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(400 mg、1.6 mmol)およびトリブチル(ビニル)スタンナンから、淡白色固体として8-メチル-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(350 mg、91%)を得た。LC-MS m/z：232.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(214 nm)：89.2%；tR = 1.13分。

THF/H₂O(10 mL/ 3 mL)中の8-メチル-6-ビニイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(350 mg、1.5 mmol)およびOsO₄(5 mg、0.019 mmol)の溶液に、NaIO₄(1.28 g、6 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温にて12時間攪拌し、水で希釈した(50 mL)。混合物をEA(20 mL× 3)で抽出し、EA層をブライン(15 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、油状物として6-ホルミル-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(370 mg、粗物質)を得、これを次のステップに直接用いた。LC-MS m/z：234.1 [M+H]⁺。LCMS：純度(254 nm)：60.2%；tR = 1.09分。

メタノール(5 mL)中の6-ホルミル-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(370 mg)の溶液に、ヒドロキシルアンモニウムクロリド(354 mg、4.76 mmol)およびEt₃N(566 mg、6.3 mmol)を加えた。混合物を室温にて2時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA：1/2)で精製して、黄色固体として6-((ヒドロキシイミノ)メチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(240 mg、2ステップで64%)を得た。LC-MS m/z：249.1 [M+H]⁺。LCMS：純度：90.1 %；tR = 1.30分。

MeCN(10 mL)中の6-((ヒドロキシイミノ)メチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(190 mg、0.76 mmol)およびエチニルトリメチルシラン(90.2 mg、0.92 mmol)の溶液に、CrO₂(332 mg、4.0 mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で2時間攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA：5/1)で精製して、黄色固体として8-メチル-6-(5-(トリメチルシリル)イソキサゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(180 mg、68%)を得た。LC-MS m/z：345.1 [M+H]⁺。LCMS：純度：74.2%；tR = 1.59分。

一般的手順Bにしたがって、8-メチル-6-(5-(トリメチルシリル)イソキサゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(180 mg、0.52 mmol)から、淡白色固体として6-(イソキサゾール-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(45 mg、35%)を得た。LC-MS m/z：267.1 [M+Na]+。LCMS：純度(254 nm)：79.9%；tR = 0.93分。

一般的手順Aにしたがって、6-(イソキサゾール-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(45 mg、0.18 mmol)および1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(25 mg、37%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.25(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.96(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.41(s、1H)、7.97(d、J = 1.5 Hz、1H)、7.06(d、J = 2.0 Hz、1H)、4.45-4.40(m、1H)、2.73(s、3H)、1.34-1.32(m、1H)、0.70-0.57(m、3H)、0.40-0.39(m、1H)。LC-MS m/z：366.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：95%；tR = 8.01分。

6-(6-クロロピリジン-2-イル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(90 mg、0.29 mmol)および2-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンから、白色固体として標記化合物(2.1 mg、2 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.00(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.40(s、1H)、8.23(d、J = 7.0 Hz、1H)、8.18(t、J = 8.0 Hz、1H)、8.13(d、J = 1.0 Hz、1H)、7.75(d、J = 8.0 Hz、1H)、5.08-4.98(m、1H)、2.75(s、3H)、1.48(d、J = 7.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：384.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.71分。

(R)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチル-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

無水THF(10 mL)中の5-ブロモ-3-メチルイソチアゾール(178 mg、1.0 mmol)の溶液に、n-BuLi(2.5 mol/L、0.48 mL)を-78℃で加えた。混合物を1時間攪拌し、続いて、無水THF(0.5 mL)中のBu₃SnCl(326 mg、1.0 mmol)を滴下した。混合物を-78℃で2時間攪拌し、飽和NH₄Cl(10 mL)でクエンチし、EA(10 mL x 3)で抽出した。有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC(PE：EA = 20：1)で精製して、黄色油状物として3-メチル-5-(トリブチルスタンニル)イソチアゾール(190 mg、49%)を得た。¹H NMR(400 MHz、CDCl₃)δ 7.00(s、1H)、2.55(s、3H)、1.59-1.51(m、6H)、1.38-1.28(m、6H)、1.13-1.113(m、6H)、0.99-0.88(m、9H)。

一般的手順Fにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.301 mmol)および3-メチル-5-(トリブチルスタンニル)イソチアゾールから、白色固体として標記化合物(6 mg、5%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.42(s、1H)、7.93(d、J = 1.5 Hz、1H)、7.91(s、1H)、4.44-4.40(m、1H)、2.81(d、J = 0.5 Hz、3H)、2.60(s、3H)、1.39-1.35(m、1H)、0.88-0.82(m、1H)、0.72-0.63(m 2H)、0.56-0.51(m、1H)。LC-MS m/z：396.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.49分。

(S)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチル-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.301 mmol)および3-メチル-5-(トリブチルスタンニル)イソチアゾールから、白色固体として標記化合物(31 mg、26%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.42(s、1H)、7.93(d、J = 1.5 Hz、1H)、7.91(s、1H)、4.44-4.40(m、1H)、2.81(d、J = 0.5 Hz、3H)、2.60(s、3H)、1.39-1.35(m、1H)、0.88-0.82(m、1H)、0.72-0.63(m 2H)、0.56-0.51(m、1H)。LC-MS m/z：396.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.49分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(2-フルオロピリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(60 mg、0.180 mmol)および2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸から、黄色固体として標記化合物(15 mg、16 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.50(td、J = 9.5 Hz、1.5 Hz、1H)、8.45(s、1H)、8.45-8.44(m、1H)、7.85(s、1H)、7.60(tt、J = 6.5 Hz、1.0 Hz、1H)、4.42-4.38(m、1H)、2.82(s、3H)、1.30-1.26(m、1H)、0.84-0.76(m、1H)、0.68-0.61(m、2H)、0.48-0.45(m、1H)。LC-MS m/z：394.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.01分。

(R)-6-(5-クロロピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(500 mg、2.08 mmol)および5-クロロピリジン-3-イルボロン酸から、白色固体として6-(5-クロロピリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(100 mg、15 %)を得た。LC-MS m/z：317.1 [M+H]⁺。tR = 1.72分。

一般的手順Bにしたがって、6-(5-クロロピリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチル(100 mg、0.31 mmol)から、オフホワイト固体として6-(5-クロロピリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(90 mg、100 %)を得た。LC-MS m/z：289.0 [M+H]⁺。tR = 1.19分。

一般的手順Aにしたがって、6-(5-クロロピリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(90 mg、0.311 mmol)および(R)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(21.8 mg、17 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.24(d、J = 2.0 Hz、1H)、9.02(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.85(d、J = 2.5 Hz、1H)、8.58(t、J = 2.0 Hz、1H)、8.39(s、1H)、8.14(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.48-4.42(m、1H)、2.72(s、3H)、1.30-1.22(m、1H)、0.74-0.56(m、3H)、0.44-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：410.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：99.49%；tR = 8.35分。

(S)-6-(5-クロロピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、6-(5-クロロピリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(70 mg、0.24 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(31.6 mg、32 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.24(s、1H)、9.02(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.85(d、J = 2.5 Hz、1H)、8.58(s、1H)、8.39(s、1H)、8.14(s、1H)、4.48-4.42(m、1H)、2.72(s、3H)、1.30-1.22(m、1H)、0.74-0.56(m、3H)、0.44-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：410.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(254 nm)：96%；tR = 8.35分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(5-フルオロピリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(60 mg、0.180 mmol)および5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸から、黄色固体として標記化合物(15 mg、16 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 9.14(s、1H)、8.72(d、J = 3.0 Hz、1H)、8.44(s、1H)、8.34(dt、J = 9.5 Hz、2.0 Hz、1H)、7.99(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.46-4.40(m、1H)、2.83(s、3H)、1.34-1.30(m、1H)、0.83-0.80(m、1H)、0.69-0.63(m、2H)、0.54-0.49(m、1H)。LC-MS m/z：394.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：98.72%；tR = 7.91分。

8-メチル-6-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(90 mg、0.29 mmol)および2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾールから、白色固体として標記化合物(2.1 mg、2 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.07(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.34(s、1H)、8.33(d、J = 4.0 Hz、1H)、8.05(s、1H)、8.04(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.87(d、J = 8.5 Hz、1H)、5.05-5.00(m、1H)、2.71(s、3H)、2.67(s、3H)、1.47(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：404.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：99%；tR = 7.93分。

(R)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

DMF(2 mL)中の(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)の溶液に、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(76 mg、0.48 mmol)、DIPEA(155 mg、1.2 mmol)およびKI(4 mg、0.024 mmol)を加えた。得られたオレンジ色の混合物を、マイクロウェーブ条件下、150℃で4時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(MeCN/NH₄HCO₃)および分取TLC(PE/EA = 1/2)で精製して、白色固体として標記化合物(15.6 mg、14 %)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.06(d、J = 9.6 Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.46(s、1H)、4.40-4.35(m、1H)、3.95(t、J = 12.4 Hz、2H)、3.65(t、J = 5.2 Hz、2H)、2.54(s、3H)、2.20-2.10(m、2H)、1.85-1.78(m、2H)、1.20-1.15(m、1H)、0.72-0.55(m、3H)、0.38-0.32(m、1H)。LC-MS m/z：418.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：99%；tR = 8.25分。

(S)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

DMF(2 mL)中の(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(65 mg、0.195 mmol)の溶液に、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(62 mg、0.39 mmol)、DIPEA(129 mg、0.975 mmol)およびKI(3 mg、0.0195 mmol)を加えた。得られたオレンジ色の混合物を、マイクロウェーブ条件下、150℃で4時間で時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(MeCN/NH₄HCO₃)で精製して、白色固体として標記化合物(14 mg、17 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.05(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.45(d、J = 0.5 Hz、1H)、4.40-4.35(m、1H)、3.95(td、J = 12.0 Hz、3.0 Hz、2H)、3.65(t、J = 5.0 Hz、2H)、2.54(s、3H)、2.20-2.10(m、2H)、1.85-1.78(m、2H)、1.20-1.15(m、1H)、0.72-0.55(m、3H)、0.38-0.32(m、1H)。LC-MS m/z：418.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：98%；tR = 8.29分。

6-(2-シアノフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.301 mmol)および2-シアノフェニルボロン酸から、黄色固体として標記化合物(30 mg、25 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.48(s、1H)、8.04(d、J = 7.5 Hz、1H)、8.01(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.94(t、J = 6.5 Hz、1H)、7.79(t、J = 6.5 Hz、1H)、7.78(s、1H)、4.34-4.30(m、1H)、2.83(s、3H)、1.39-1.36(m、1H)、0.78-0.74(m、1H)、0.65-0.58(m、2H)、0.48-0.44(m、1H)。LC-MS m/z：400.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.21分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(5-フルオロフラン-2-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.30 mmol)およびトリブチル(5-フルオロフラン-2-イル)スタンナンから、黄色固体として標記化合物(9.4 mg、8 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.14(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.31(s、1H)、7.81(s、1H)、7.50(t、J = 3.5 Hz、1H)、6.19(dd、J = 6.0 Hz、4.0 Hz、1H)、4.61-4.56(m、1H)、2.66(s、3H)、1.31-1.20(m、1H)、0.70-0.67(m、1H)、0.65-0.55(m、2H)、0.52-0.48(m、1H)。LC-MS m/z：383.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 8.74分。

(R)-6-(3-シアノ-5-メチルフラン-2-イル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、(R)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(32 mg、0.10 mmol)および5-メチル-2-(トリブチルスタンニル)フラン-3-カルボニトリルから、黄色固体として標記化合物(20 mg、53%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.45(d、J = 8.5 Hz、1H)、8.44(s、1H)、7.80(s、1H)、6.95(s、1H)、5.08-5.04(m、1H)、2.71(s、3H)、2.47(s、3H)、1.50(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：378.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：90.8%；tR = 8.27分。

(S)-6-(3-シアノ-5-メチルフラン-2-イル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、(S)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(32 mg、0.10 mmol)および5-メチル-2-(トリブチルスタンニル)フラン-3-カルボニトリルから、黄色固体として標記化合物(19 mg、50%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.45(d、J = 8.5 Hz、1H)、8.44(s、1H)、7.80(s、1H)、6.95(s、1H)、5.08-5.04(m、1H)、2.71(s、3H)、2.47(s、3H)、1.50(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：378.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：90.8%；tR = 8.27分。

(R)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.3 mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールから、白色固体として標記化合物(17.5 mg、14%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.31(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.33(s、2H)、8.14(s、1H)、8.01(dd、J = 8.5 Hz、1.0 Hz、1H)、7.82(d、J = 8.5 Hz、1H)、4.56-4.46(m、1H)、3.92(s、3H)、2.72(s、3H)、1.30-1.21(m、1H)、0.77-0.59(m、3H)、0.44-0.40(m、1H)。LC-MS m/z：429.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：99.54%；tR = 7.29分。

(S)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.22 mmol)および1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールから、白色固体として標記化合物(40 mg、39%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.31(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.33(s、2H)、8.14(s、1H)、8.01(dd、J = 8.5 Hz、1.0 Hz、1H)、7.82(d、J = 8.5 Hz、1H)、4.56-4.46(m、1H)、3.92(s、3H)、2.72(s、3H)、1.30-1.21(m、1H)、0.77-0.59(m、3H)、0.44-0.40(m、1H)。LC-MS m/z：429.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：93%；tR = 7.30分。

(R)-6-(5-メチルピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)、および5-メチルピリジン-3-イルボロン酸から、白色固体として標記化合物(30 mg、32%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.092(d、J = 9.0 Hz、1H)、9.088(s、1H)、8.63(s、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.08(s、1H)、4.53-4.48(m、1H)、2.72(s、3H)、2.42(s、3H)、1.28-1.24(m、1H)、0.73-0.68(m、1H)、0.65-0.55(m、2H)、0.42-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.76分。

(S)-6-(5-メチルピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)および5-メチルピリジン-3-イルボロン酸から、白色固体として標記化合物(21.3 mg、23%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.092(d、J = 9.0 Hz、1H)、9.088(s、1H)、8.63(s、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.08(s、1H)、4.53-4.48(m、1H)、2.72(s、3H)、2.42(s、3H)、1.28-1.24(m、1H)、0.73-0.68(m、1H)、0.65-0.55(m、2H)、0.42-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：96.46%；tR = 7.81分。

(R)-6-(5-メトキシlピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(70 mg、0.21 mmol)および3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンから、白色固体として標記化合物(13 mg、15%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.82(d、J = 1.5 Hz、1H)、8.47(d、J = 2.5 Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.03(t、J = 2.0 Hz、1H)、7.97(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.47-4.43(m、1H)、4.03(s、3H)、2.82(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.31-1.28(m、1H)、0.82-0.80(m、1H)、0.69-0.61(m、2H)、0.53-0.48(m、1H)。LC-MS m/z：406.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：99.20%；tR = 7.67分。

(S)-6-(5-メトキシlピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(50 mg、0.15 mmol)および5-メトキシlピリジン-3-イルボロン酸から、黄色固体として標記化合物(16.3 mg、27%)を得た。¹H NMR(400 MHz、MeOD-d4)δ 8.82(s、1H)、8.46(s、1H)、8.42(s、1H)、8.02(s、1H)、7.96(s、1H)、4.46-4.42(m、1H)、4.03(s、3H)、2.82(s、3H)、1.31-1.28(m、1H)、0.82-0.78(m、1H)、0.66-0.63(m、2H)、0.51-0.49(m、1H)。LC-MS m/z：406.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：99%；tR = 7.69分。

(R)-6-(6-メチルピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(70 mg、0.21 mmol)および6-メチルピリジン-3-イルボロン酸から、白色固体として標記化合物(34 mg、41%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.14(d、J = 2.0 Hz、1H)、9.09(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.32(dd、J = 8.0 Hz、2.0 Hz、1H)、8.04(d、J = 1.0 Hz、1H)、7.52(d、J = 8.0 Hz、1H)、4.49-4.43(m、1H)、2.72(s、3H)、2.58(s、3H)、1.34-1.21(m、1H)、0.77-0.54(m、3H)、0.41-0.34(m、1H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：99.2%；tR = 7.75分。

(S)-6-(6-メチルピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.30 mmol)および6-メチルピリジン-3-イルボロン酸から、黄色固体として標記化合物(42 mg、35%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.14(d、J = 2.0 Hz、1H)、9.09(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.32(dd、J = 7.5 Hz、2.5 Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.52(d、J = 8.0 Hz、1H)、4.52-4.42(m、1H)、2.72(s、3H)、2.58(s、3H)、1.29-1.22(m、1H)、0.73-0.67(m、1H)、0.65-0.56(m、2H)、0.41-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：390.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.73分。

N-((R)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(5-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Gにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)および5-イソプロピルオキサゾリジン-2-オンから、白色固体として標記化合物(30 mg、29%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.86(dd、J = 15.0 Hz、9.5 Hz、1H)、8.26(s、1H)、8.13(dd、J = 8.5 Hz、1.0 Hz、1H)、4.56-4.54(m、1H)、4.41-4.17(m、2H)、4.01-3.85(m、1H)、2.66(s、3H)、2.02-1.98(m、1H)、1.27-1.24(m、1H)、1.00(d、J = 6.5 Hz、3H)、0.93(dd、J = 7.0 Hz、3.0 Hz、3H)、0.74-0.60(m、2H)、0.60-0.54(m、1H)、0.41-0.36(m、1H)。LC-MS m/z：426.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：> 99%；tR = 8.59分。

N-((S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-6-(5-イソプロピル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Gにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(100 mg、0.3 mmol)および5-イソプロピルオキサゾリジン-2-オンから、白色固体として標記化合物(7 mg、5%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.34(dd、J = 12.5 Hz、1H)、8.30(d、J = 2.5 Hz、1H)、4.57-4.54(m、1H)、4.40-4.28(m、2H)、4.08-3.95(m、1H)、2.73(s、3H)、2.07-2.04(m、1H)、1.33-1.25(m、1H)、1.13(dd、J = 6.5 Hz、3.5 Hz、3H)、1.05(d、J = 7.0 Hz、3H)、0.83-0.81(m、1H)、0.66-0.64(m、2H)、0.53-0.50(m、1H)。LC-MS m/z：426.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：95.8 %；tR = 8.602分。

(R)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(R)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)および1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールから、黄色固体として標記化合物(40 mg、39%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：9.27(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.36(s、1H)、8.31(d、J = 1.0 Hz、1H)、8.13(d、J = 1.5 Hz、1H)、7.96(dd、J = 8.5 Hz、2.0 Hz、1H)、7.86(d、J = 8.5 Hz、1H)、4.56-4.52(m、1H)、3.94(s、3H)、2.74(s、3H)、1.34-1.26(m、1H)、0.73-0.68(m、1H)、0.67-0.56(m、2H)、0.45-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：429.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.14分。

(S)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチル-6-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(80 mg、0.24 mmol)および1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールから、黄色固体として標記化合物(45 mg、43%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：9.27(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.37(s、1H)、8.36(s、1H)、8.31(d、J = 1.0 Hz、1H)、8.13(d、J = 1.5 Hz、1H)、7.96(dd、J = 8.5 Hz、2.0 Hz、1H)、7.86(d、J = 8.5 Hz、1H)、4.56-4.52(m、1H)、3.94(s、3H)、2.74(s、3H)、1.34-1.26(m、1H)、0.73-0.68(m、1H)、0.67-0.56(m、2H)、0.45-0.37(m、1H)。LC-MS m/z：429.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：> 99%；tR = 7.16分。

(S)-6-(2-シアノ-5-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(70 mg、0.23 mmol)および(2-シアノ-5-フルオロフェニル)ボロン酸から、白色固体として標記化合物(4.7 mg、5%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.67(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.45(s、1H)、8.26(dd、J = 8.5 Hz、5.5 Hz、1H)、7.97(dd、J = 9.5 Hz、2.5、1H)、7.87(s、1H)、7.70(td、J = 8.5 Hz、2.5 Hz、1H)、5.05-4.99(m、1H)、2.73(s、3H)、1.43(d、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：392.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99 %；tR = 8.18分。

(S)-6-(2-シアノ-3-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(61.2 mg、0.2 mmol)および(2-シアノ-3-フルオロフェニル)ボロン酸から、白色固体として標記化合物(18 mg、23%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.49(s、1H)、7.99-7.95(m、1H)、7.86(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.66-7.63(t、J = 8.5 Hz、1H)、5.06-5.03(m、1H)、2.83(s、3H)、1.54(d、J = 7.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：392.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 8.15分。

(S)-6-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

DMF(2 mL)中の(S)-6-(2-カルバモイル-6-フルオロフェニル)-8-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(50 mg、0.30 mmol)の溶液に、SOCl₂(90 mg、0.90 mmol)dropwise を0℃で滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌し、次いで、DCM(20 mL)で希釈し、飽和NaHCO₃(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(19.4 mg、40%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.67(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.46(s、1H)、8.04-8.02(m、1H)、7.93-7.85(m、2H)、7.76(d、J = 1.5 Hz、1H)、4.99-4.95(m、1H)、2.74(s、3H)、1.39(d、J = 7.0 Hz 3H)。LC-MS m/z：392.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214nm)：>99%；tR = 7.85分。

(S)-6-(2-シアノ-3-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(70 mg、0.25 mmol)および(2-シアノ-3-フルオロフェニル)ボロン酸から、白色固体として標記化合物(26 mg、29%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.49(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.35(s、1H)、8.06-8.01(m、1H)、7.93(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.83(s、1H),7.82(t、J = 9.0 Hz、1H)、3.58-3.55(m、1H)、2.74(s、3H)、1.28(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.08-1.06(m、1H)、0.46-0.44(m、1H)、0.38-0.33(m、2H)、0.32-0.27(m、1H)。LC-MS m/z：364.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 7.83分。

(S)-6-(2-シアノ-5-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(50 mg、0.18 mmol)および(2-シアノ-5-フルオロフェニル)ボロン酸から、白色固体として標記化合物(17.2 mg、24%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.50(d、J = 7.5 Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.27(dd、J = 9.0 Hz、5.5 Hz、1H)、8.01(dd、J = 9.5 Hz、2.5 Hz、1H)、7.85(d、J = 1.0 Hz、1H)、7.71(td、J = 8.5 Hz、2.5 Hz、1H)、3.67-3.50(m、1H)、2.73(s、3H)、1.28(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.14-1.03(m、1H)、0.48-0.43(m、1H)、0.40-0.22(m、3H)。LC-MS m/z：364.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：>99%；tR = 8.14分。

(S)-6-(3-シアノ-5-メチルフラン-2-イル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド

ジオキサン(1 mL)中の(S)-6-クロロ-N-(1-シクロプロピルエチル)-8-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキサミド(28 mg、0.10 mmol)、5-メチル-2-(トリブチルスタンニル)フラン-3-カルボニトリル(48 mg、0.12 mmol)、Pd(PPh3)4(12 mg、0.01 mmol)およびCuBr(1 mg、0.01 mmol)の混合物を、窒素下、100℃で加熱し、2時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをEA/Et₂Oで洗浄した。ケーキをMeOHに溶解し、濃縮し、得られた固体をDCM/Et₂Oでトリチュレートして、黄色固体として標記化合物(8.4 mg、24%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.34-8.33(m、1H)、7.78(s、1H)、6.95(s、1H)、3.54-3.47(m、1H)、2.72(s、3H)、2.48(s、3H)、1.35(d、J = 6.4 Hz、3H)、1.29-1.23(m、1H)、0.51-0.24(m、4H)。LC-MS m/z：350.2 [M + H]+。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 8.34分。

(R)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(80 mg、0.30 mmol)および(R)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(19 mg、16 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.31(d、J = 9.2 Hz、1H)、7.98(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.94(d、J = 10.5 Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.65(q、J = 7.5 Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.44(td、J = 8.5 Hz、2.0 Hz、1H)、4.30-4.26(m、1H)、2.64(s、3H)、1.37-1.33(m、1H)、0.72-0.64(m、1H)、0.63-0.61(m、1H)、0.58-0.55(m、1H)、0.38-0.35(m、1H)。LC-MS m/z：393.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：>99%；tR = 8.83分。

(S)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(57 mg、0.21 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(16 mg、19 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.31(d、J = 9.5 Hz、1H)、7.98(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.94(d、J = 10.5 Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.65(dd、J = 14.0、8.0 Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.45(td、J = 8.5 Hz、2.0 Hz、1H)、4.32-4.24(m、1H)、2.64(s、3H)、1.38-1.31(m、1H)、0.73-0.68(m、1H)、0.65-0.60(m、1H)、0.58-0.53(m、1H)、0.40-0.32(m、1H)。LC-MS m/z：393.1 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：> 99%；tR = 9.01分。

2-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(100 mg、0.37 mmol)および1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-アミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(23 mg、16 %)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.74(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.00-7.94(m、2 H)、7.91(s、1H)、7.68-7.64(m、1H)、7.64(s、1H)、7.46(td、J = 8.5 Hz、2.5 Hz、1H)、6.02-5.97(m、1H)、3.83(d、J = 2.5 Hz、1H)、2.65(s、3H)。LC-MS m/z：377.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(254 nm)：90%；tR = 8.45分。

2-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(45 mg、0.16 mmol)および1,1,1-トリフルオロブト-3-イン-2-アミンから、淡黄色固体として標記化合物(26.6 mg、49%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.77(d、J = 9.2 Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.70(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.65(s、1H)、7.64(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.52(t、J = 8.0 Hz、1H)、7.18(dd、J = 8.4 Hz、1.6 Hz、1H)、6.05-6.02(m、1H)、3.88(s、3H)、3.85(d、J = 2.4 Hz、1H)、2.65(s、3H)。LC-MS m/z：389.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：97.8 %；tR = 8.39分。

(S)-2-(5-クロロピリジン-3-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

DMF(20 mL)中のZnCN2(2.34 g、20.0 mmol)、DPPF(554.0 mg、1.0 mmol)、Pd₂(dba)₃(457.0 mg、0.50 mmol)および6-クロロ-5-メチルピリダジン-3(2H)-オン(1.40 g、10.0 mmol)の混合物を、100℃で5時間加熱した。反応混合物をEA/H₂Oで希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE：EA= 1：1)で精製して、白色固体として4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(1.06 g、73%)を得た。LC-MS m/z：136.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：74%；tR = 0.87分。

MeOH(40 ml)中の4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボニトリル(1.06 g、7.85 mmol)の攪拌溶液に、MeOH(40 mL)中の5% Pd/C(100 mg)および6N HCl(2.62 mL、15.70 mmol)室温で加えた。得られた黒色溶液を、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。粗反応混合物をセライトのショートプラグを通して溶離し(MeOH、続いて、DCM)、有機画分を濃縮して、白色固体として6-(アミノメチル)-5-メチルピリダジン-3(2H)-オンヒドロクロリド(790 mg、58%)を得た。LC-MS m/z：140.2 [M+H]⁺。純度(214 nm)：100%；tR = 0.45分。

無水THF(80 mL)中の6-(アミノメチル)-5-メチルピリダジン-3(2H)-オンヒドロクロリド(790 mg、4.49 mmol)の懸濁液に、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(733 mg、5.39 mmol)、続いて、NEt₃(3.3 mL、22.45 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくりと暖めた。18時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE：EA = 1：3)で精製して、白色固体として2-(((4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(430 mg、40%)を得た。LC-MS m/z：240.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：85%；tR = 1.10分。

2-(((4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)メチル)アミノ)-2-オキソ酢酸エチル(430 mg、1.80 mmol)およびPOCl₃(10 mL)の攪拌混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、0℃で飽和NaHCO₃(50 mL)でクエンチした。混合物をDCM(100mL x 3)で抽出し、有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE：EA = 1：1)で精製して、黄色固体として2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(202 mg、47%)を得た。LC-MS m/z：240.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：100%；tR = 1.54分。

一般的手順Dにしたがって、2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(190 mg、0.80 mmol)および(5-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸から、白色固体として2-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(70 mg、30%)を得た。LC-MS m/z：317.0 [M+H]⁺。純度(214 nm)：96%；tR = 1.53分。

一般的手順Bにしたがって、2-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(70 mg、0.22 mmol)から、白色固体として2-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(63 mg、100%)を得た。LC-MS m/z：289.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：66%；tR = 1.19分。

一般的手順Aにしたがって、2-(5-クロロピリジン-3-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(63 mg、0.22 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、白色固体として標記化合物(34 mg、49%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.28(d、J = 8.0 Hz、1H)、9.26(s、1H)、8.45(d、J = 2.0 Hz、1H)、8.60(t、J = 2.0 Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.69(s、1H),4.27-4.24(m、1H)、2.65(s、3H)、1.36-1.34(m、1H)、0.71-0.70(m、1H)、0.64-0.62(m、1H)、0.57-0.54(m、1H)、0.37-0.32(m、1H)。LC-MS m/z：410.1,412.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：94%；tR = 8.30分。

(S)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(100 mg、0.417 mmol)および3-メチル-5-(トリブチルスタンニル)イソチアゾール(325 mg、0.85 mmol)から、4-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30 mg、12%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.01(s、1H)、7.91(s、1H)、7.57(d、J = 0.8 Hz、1H)、4.41(q、J = 7.2 Hz、2H)、2.62(d、J = 0.8 Hz、3H)、2.52(s、3H)、1.41(t、J = 7.2 Hz、3H)。LC-MS m/z：303.1 [M+H]⁺。tR = 1.21分。

一般的手順Bにしたがって、4-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(30 mg、0.1 mmol)から、褐色固体として4-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(27 mg、99%)を得た。LC-MS(m/z)：275.2 [M+H]⁺、純度(214 nm)：71%；tR = 1.46分。

一般的手順Aにしたがって、4-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)イミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(27 mg、0.1 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として標記化合物(6.4 mg、16%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.19(d、J = 9.0 Hz、1H)、8.03(s、1H)、7.92(s、1H)、7.55(s、1H)、4.28-4.23(m、1H)、2.64(s、3H)、2.52(s、3H)、1.39-1.34(m、1H)、0.76-0.52(m、3H)、0.41-0.31(m、1H)。LC-MS m/z：396.0 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：97%；tR = 8.34分。

(S)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-(3-イソプロピル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Bにしたがって、2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(600 mg、2.5 mmol)から、褐色固体として2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(530 mg、100%)を得た。LC-MS(m/z)：212.1 [M+H]⁺、純度(214 nm)：65%；tR = 0.76分。

一般的手順Aにしたがって、2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(530 mg、2.5 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として(S)-2-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド(300 mg、32%)を得た。LC-MS(m/z)：333.0 [M+H]⁺、純度(214 nm)：71%；tR = 1.34分。

一般的手順Gにしたがって、(S)-2-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド(50 mg、0.15 mmol)および1-イソプロピルイミダゾリジン-2-オンから、白色固体として標記化合物(3.2 mg、5%)を得た。¹H NMR(500 MHz、CDCl₃)δ 8.74(d、J = 9.5 Hz、1H)、8.12(s、1H)、8.61(s、1H)、4.48-4.40(m、1H)、4.33-4.27(m、1H)、4.09-4.00(m、3H)、3.55(t、J = 7.5 Hz、2H)、2.55(s、3H)、2.40(d、J = 6.5 Hz、6H)、1.16-1.09(m、1H)、0.77-0.71(m、1H)、0.62-0.53(m、3H)。LC-MS m/z：425.0 [M+H]⁺、HPLC：純度(214 nm)：98%；tR = 8.27分。

(S)-2-(5-カルバモイルフラン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Fにしたがって、2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(100 mg、0.417 mmol)および5-(トリブチルスタンニル)フラン-2-カルボニトリルから、黄色固体として2-(5-シアノフラン-2-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(40 mg、32%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 7.86(s、1H)、7.60-7.52(m、2H)、7.44(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.54(q、J = 7.0 Hz、2H)、2.70(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.50(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：297.1 [M+H]⁺、tR = 1.22分。

一般的手順Bにしたがって、2-(5-シアノフラン-2-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(40 mg、0.135 mmol)から、褐色固体として2-(5-カルバモイルフラン-2-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、77%)を得た。LC-MS(m/z)：287.1 [M+H]⁺、純度(254 nm)：80%、tR = 1.26分。

一般的手順Aにしたがって、2-(5-カルバモイルフラン-2-イル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(30 mg、0.1 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として標記化合物(20 mg、50%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 7.86(s、1H)、7.57(s、1H)、7.46(d、J = 4.0 Hz、1H)、7.35(d、J = 3.5 Hz、1H)、4.44-4.32(m、1H)、2.71(s、3H)、1.44-1.40(m、1H)、0.86-0.80(m、1H)、0.74-0.60(m、2H)、0.53-0.50(m、1H)。LC-MS m/z：408.0 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：94%；tR = 6.76分。

(S)-2-(5-シアノフラン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

DMF(0.5 mL)中の(S)-2-(5-カルバモイルフラン-2-イル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド(10 mg、0.025 mmol)の溶液に、SOCl₂(7.4 mg、0.0625 mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、減圧濃縮し、次いで、分取HPLCで精製して、黄色固体として標記化合物(7.8 mg、80%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 7.90(s、1H)、7.58(d、J = 4.0 Hz、2H)、7.56(d、J = 3.5 Hz、2H)、7.44(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.53-4.40(m、1H)、2.72(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.40-1.35(m、1H)、0.83-0.79(m、1H)、0.72-0.69(m、1H)、0.69-0.58(m、2H)。LC-MS m/z：390。0 [M+H]⁺。HPLC 純度(214 nm)：98%；tR = 8.16分。

(S)-2-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピルエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Dにしたがって、2-クロロ-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(200 mg、0.84 mmol)および(2-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸から、黄色固体として2-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(70 mg、26%)を得た。LC-MS m/z：325.1(M+1)+。LC-MS 純度(214 nm)：84%；tR = 1.42分。

一般的手順Bにしたがって、2-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸エチル(60 mg、0.19 mmol)から、白色固体として2-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(10 mg、15%)を得た。LC-MS m/z：297.1(M+1)+。LC-MS 純度(254 nm)：59%；tR = 1.03分。

一般的手順Aにしたがって、2-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(40 mg、0.14 mmol)および(S)-1-シクロプロピルethan-1-アミンから、白色固体として標記化合物(14.0 mg、27%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.68(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.18(dd、J = 9.0 Hz、2.5 Hz、1H)、8.06(dd、J = 9.0 Hz、5.0 Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.88(td、J = 9.0 Hz、3.0 Hz、1H)、7.29(s、1H)、3.55-3.51(m、1H)、2.65(s、3H)、1.27(d、J = 6.5 Hz、3H)、1.08-1.05(m、1H)、0.45-0.43(m、1H)、0.36-0.30(m、2H)、0.26-0.24(m、1H)。LC-MS m/z：363.9 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 7.83分。

(S)-2-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、2-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾ[1,5-b]ピリダジン-7-カルボン酸(10 mg、0.034 mmol)および(S)-1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩から、黄色固体として標記化合物(2.8 mg、19%)を得た。¹H NMR(500 MHz、MeOD-d4)δ 8.04(dd、J = 8.5 Hz、5.0 Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.88(dd、J = 8.5 Hz、3.0 Hz、1H)、7.71(td、J = 8.5 Hz、3.0 Hz、1H)、7.31(d、J = 1.0 Hz、1H)、4.32-4.29(m、1H)、2.75(s、3H)、1.39-1.34(m、1H)、0.79-0.76(m、1H)、0.65-0.59(m、2H)、0.49-0.46(m、1H)。LC-MS m/z：418.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 8.36分。

5,7-ジメチル-N-((1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキシル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

DCM(200 mL)中の5-ブロモ-2,4-ジメチルピリジン(12 g、64.5 mmol)の溶液に、m-CPBA(13.2 g、77.4 mmol)を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃(300 mL)およびDCM(200 mL)に分配した。有機層をH₂O(150 mL)、ブライン(150 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮して、黄色固体として5-ブロモ-2,4-ジメチルピリジン 1-オキシド(4.0 g、30%)を得た。LC-MS m/z：204.0 [M+H]⁺。LC-MS 純度(214 nm)：98%；tR = 0.84分。

CH₃CN(60 mL)中の5-ブロモ-2,4-ジメチルピリジン 1-オキシド(6.0 g、29.7 mmol)、CNSiMe₃(9.0 g、89.1 mmol)およびTEA(12.0 g、118.8 mmol)の攪拌溶液を20時間還流した。溶液を濃縮し、残渣をH₂O(50 mL)で希釈した。混合物をDCM(50 mL x 2)で抽出し、ブライン(100 mL)で洗浄し、合わせた有機抽出物を無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE：EA = 5：1)で精製して、白色固体として3-ブロモ-4,6-ジメチルピコリノニトリル(4.0 g、60%)を得た。LC-MS m/z：213.0 [M+H]⁺。LC-MS 純度(214 nm)：99%；tR = 1.23分。

DMA(10 mL)中の3-ブロモ-4,6-ジメチルピコリノニトリル(2.4 g、11.4 mmol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド(4.0 g、57.0 mmol)を加え、反応混合物を130℃に加熱し、1時間攪拌した。反応を0℃で濃HCl(10 mL)でクエンチし、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、黄色固体として3,3’-ビス(4,6-ジメチルピコリノニトリル)ジスルフィド(1.6 g、43%)を得た。LC-MS m/z：327.0 [M+H]⁺。LC-MS 純度(214 nm)：65%；tR = 1.41分。

MeCN(20 mL)中の3,3’-ビス(4,6-ジメチルピコリノニトリル)ジスルフィド(370 mg、1.13 mmol)およびNaBH₄(132 mg、3.47 mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を6N HClでpHを～5に酸性化し、EA(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮して、暗オレンジ色固体として3-メルカプト-4,6-ジメチルピコリノニトリル(256 mg、69%)を得た。LC-MS m/z：165.1 [M+H]⁺。tR = 1.12分。

EA(25 mL)中の3-メルカプト-4,6-ジメチルピコリノニトリル(372 mg、2.27 mmol)の溶液を、0℃で5分間攪拌し、続いて、Br₂(436 mg、2.73 mmol)を加えた。
混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、1時間還流した。反応物をH₂O(20 mL)で希釈し、EA(30 mL)で抽出し、飽和重亜硫酸ナトリウム(20 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮して、残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM：MeOH = 1：0 to 10：1)で精製して、白色固体として3-ブロモ-5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン(240 mg、44%)を得た。LC-MS m/z：244.9 [M+H]⁺。tR = 1.29分。

TEA(0.52 mL、3.75 mmol)およびMeOH(80 mL)の混合物中の3-ブロモ-5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン(180 mg、0.74 mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM(91 mg、0.11 mmol)を加えた。反応物を70℃に加熱し、45atmのCO下で6時間攪拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、粗生成物を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製して、白色固体として5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(95 mg、58%)を得た。LC-MS m/z：223.1 [M+H]⁺、純度(214 nm)：93%；tR = 1.09分。

トルエン(2 mL)中の(1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキサン-1-アミン(52 mg、0.28 mmol)の攪拌溶液に、AlMe₃(0.21 mL、0.42 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、続いて、THF(2 mL)中のの5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(30 mg、0.14 mmol)溶液を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、40分間攪拌した。次いで、飽和NH₄Cl(10 mL)を加え、混合物をEA(20 mL)で抽出した。有機層をH₂O(5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、減圧濃縮して、残渣を得、分取HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(4.2 mg、8%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.80(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.94-7.85(m、1H)、3.94-3.85(m、1H)、3.40(t、J = 6.5 Hz、2H)、3.34-3.33(m、1H)、2.69(s、3H)、2.64(s、3H)、2.04-1.95(m、4H)、1.52-1.34(m、6H)、1.32-1.25(m、4H)、0.88(t、J = 6.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：375.9 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 10.39分。

5,7-ジメチル-N-(1-フェニルプロピル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

中トルエン(2 mL)の1-フェニルプロパン-1-アミン(61 mg、0.45 mmol)の攪拌溶液に、AlMe₃(0.27 mL、0.54 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、続いて、THF(2 mL)中の5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(40 mg、0.18 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、40分間攪拌した。次いで、飽和NH₄Cl(10 mL)を加え、混合物をEA(20 mL)で抽出した。有機層をH₂O(5 mL)、ブライン(5 mL)で洗浄し、減圧濃縮して、残渣を得、逆相HPLCで精製して、オフホワイト固体として標記化合物(27.5 mg、47%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.30(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.45(d、J = 6.5 Hz、2H)、7.37(t、J = 7.5 Hz、2H)、7.27(t、J = 7.5 Hz、1H)、5.06(q、J = 7.5 Hz、1H)、2.71(s、3H)、2.65(s、3H)、1.95-1.87(m、2H)、0.95(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：326.2[M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：98%；tR = 9.27分。

5,7-ジメチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

トルエン(2 mL)中の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(40 mg、0.28 mmol)の攪拌溶液に、AlMe₃(0.21 mL、0.42 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、続いて、THF(2 mL)中の5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(30 mg、0.14 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、40分間攪拌した。次いで、飽和NH₄Cl(10 mL)を加え、混合物をEA(20 mL)で抽出した。有機層をH₂O(5 mL)、ブライン(5 mL)で洗浄し、減圧濃縮して、残渣を得、逆相HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(8 mg、15%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.16(d、J = 9.0 Hz、1H)、7.45-7.43(m、2H)、7.22-7.14(m、3H)、5.34-5.28(m、3H)、2.90-2.75(m、2H)、2.64(s、3H)、2.57(s、3H)、2.17-2.08(m、1H)、1.99-1.86(m、3H)。LC-MS m/z：338.0 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 9.45分。

N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

トルエン(2 mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(40 mg、0.28 mmol)の攪拌溶液に、AlMe₃(0.21 mL、0.42 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、続いて、THF(2 mL)中の5,7-ジメチルイソチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル(30 mg、0.14 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、40分間攪拌した。次いで、飽和NH₄Cl(10 mL)を加え、混合物をEA(20 mL)で抽出した。有機層をH₂O(5 mL)、ブライン(5 mL)で洗浄し、減圧濃縮して、残渣を得、逆相HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(5 mg、10%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 11.82(s、1H)、7.77(s、1H)、7.54(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.27(d、J = 7.5 Hz、1H)、2.91(t、J = 7.0 Hz、2H)、2.86(t、J = 7.0 Hz、2H)、2.7(s、3H)、2.67(s、3H)、2.08-2.02(m、2H)。LC-MS m/z：323.9 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 10.14分。

5,7-ジメチル-N-((1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキシル)フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

20%フルオロホウ酸(180 mL)中の2-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン-3-アミン(15 g、75 mmol)の溶液に、水性NaNO₂(5.7 g、82.5 mmol、in 30 mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、110℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、溶液を飽和NaHCO₃でpH～7に中和し、DCM(300 mL)で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE：EA= 1：1)で精製して、褐色固体として2-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン-3-オール(1.7 g、12%)を得た。LC-MS m/z：202.0 [M+H]⁺、HPLC：純度(214 nm)：95%；tR = 0.89分。

DCM(150 mL)中の2-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン-3-オール(1.5 g、7.46 mmol)、プロピオル酸エチル(730 mg、7.46 mmol)および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(83 mg、0.75 mmol)の混合物を、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EA)で精製して、白色固体として(E)-3-((2-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ)アクリル酸エチル(1.8 g、80%)を得た。LC-MS m/z：300.0 [M+H]⁺、HPLC：純度(214 nm)：95%；tR = 1.42分。

DMF(100 mL)中の(E)-3-((2-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ)アクリル酸エチル(1.7 g、5.68 mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(400 mg、0.57 mmol)およびKOAc(1.7 g、17.04 mmol)の混合物を、窒素下、120℃で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EA)で精製して、白色固体として5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(500 mg、40%)を得た。LC-MS m/z：220.0 [M+H]⁺、HPLC：純度(214 nm)：95%；tR = 1.21分。

一般的手順Bにしたがって、5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(50 mg、0.23 mmol)から、黄色固体として5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(44 mg、99%)を得た。LC-MS m/z：192.1 [M+H]⁺；tR = 0.71分。

一般的手順Aにしたがって、5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および(1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンから、黄色固体として標記化合物(4.8 mg、9%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.75(s、1H)、8.69(d、J = 7.5 Hz、1H)、7.21(s、1H)、3.85-3.83(m、1H)、3.39(t、J = 6.5 Hz、2H)、3.32(s、3H)、2.88(m、1H)、2.58(s、3H)、2.00-1.95(m、4H)、1.49-1.45(m、2H)、1.42-1.33(m、4H)、1.31-1.24(m、4H)、0.87(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：359.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm))：95%；tR = 11.26分。

5,7-ジメチル-N-(1-フェニルプロピル)フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および1-フェニルプロパン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(4.8 mg、10%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.27(d、J = 8.0 Hz、1H)、8.77(s、1H)、7.42-7.34(m、4H)、7.29-7.25(m、2H)、5.03(q、J = 8.0 Hz、1H)、2.62(s、3H)、2.51(s、3H)、1.92-1.85(m、2H)、0.91(t、J = 7.5 Hz、3H)。LC-MS m/z：309.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：90%；tR = 10.14分。

5,7-ジメチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンから、白色固体として標記化合物(6.6 mg、12%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.05(d、J = 8.5 Hz、1H)、8.84(s、1H)、7.33(d、J = 7.0 Hz、1H)、7.21-7.14(m、4H)、5.29(q、J = 7.5 Hz、1H)、2.94-2.73(m、1H)、2.47(s、3H)、1.15-1.06(m、1H)、1.97-1.80(m、3H)。LC-MS m/z：321.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 10.14分。

N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボキサミド

一般的手順Aにしたがって、5,7-ジメチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-カルボン酸(30 mg、0.16 mmol)および2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンから、白色固体として標記化合物(9.3 mg、15%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.75(s、1H)、8.92(s、1H)、7.68(s、1H)、7.47(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.28(s、1H)、7.25(d、J = 8.0 Hz、1H)、2.90(t、J = 7.0 Hz、2H)、2.85(t、J = 7.0 Hz、2H)、2.68(s、3H)、2.53(s、3H)、2.05-2.02(m、2H)。LC-MS m/z：307.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm))：95%；tR = 10.93分。

5,7-ジメチル-N-((1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキシル)イソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

POCl₃(50 mL)中の4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン(9.0 g、53.5 mmol)の溶液を、100℃で5時間攪拌し、次いで、冷却し、減圧濃縮して、残渣を得、DCM(50 mL)に溶解した。飽和NaHCO₃を0℃で滴下してpH>7にした。有機相を分離し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、PEでトリチュレートして、褐色固体として2-クロロ-4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン(9.0 g、90%)を得た。LC-MS m/z：187.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：96%；tR = 1.76分。

THF(60 mL)中のNaH(1.77 g、44.33 mmol)の攪拌溶液に、マロン酸ジエチル(12.9 g、80.6 mmol)を0℃で加え、溶液を室温で攪拌した。1時間後、THF(10 mL)中の2-クロロ-4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン(7.5 g、40.3 mmol)の溶液を加え、反応混合物を、75℃で3日間攪拌した。室温に冷却した後、飽和NaHCO₃(30 mL)およびDCM(50 mL)を加え、有機層をH₂O(10 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE：EA=3：1)で精製して、黄色油状物として2-(4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-2-イル)マロン酸ジエチル(4.2 g、33%)を得た。LC-MS m/z：311.2 [M+H]⁺。純度(214 nm)：88%；tR = 1.94分。

DMSO(10 mL)中の2-(4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-2-イル)マロン酸ジエチル(4.2 g、13.5 mmol)、LiCl(8.53 g、20.32 mmol)およびH₂O(487 mg、2.70 mmol)の溶液を、100℃で2日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、H₂O(20 mL)を加え、溶液をEA(10 mL x 5)で抽出し、ブライン(10 mL)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE：EA=5：1)で精製して、透明油状物として2-(4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エチル(3.38 g、92%)を得た。LC-MS m/z：239.2 [M+H]⁺。純度(254 nm)：79%；tR = 1.83分。

EtOH(20 mL)中のNaH(0.57 g、14.2 mmol)の溶液を、室温にて30分間攪拌し、続いて、2-(4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸エチル(3.38 g、14.2 mmol)および亜硝酸イソペンチル(0.17 g、14.2 mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧濃縮し、EA(20 mL)を加えた。有機層を飽和NaHCO₃(20 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮し、ジエチルエーテル(20 mL)でトリチュレートすることによって精製して、黄色固体として2-(4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(1.8 g、47%)を得た。LC-MS m/z：268.1 [M+H]⁺。純度(214 nm)：97%；tR = 1.65分。

DMF(10 mL)中の2-(4,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(1.8 g、6.74 mmol)の攪拌溶液に、NaH(0.27 g、6.74 mmol)を加え、溶液を130℃で30分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、次いで、EA(50 mL)を加えた。有機層をH₂O(10 mL x 5)、ブライン(10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE：EA=1：1)で精製して、黄色固体として5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(986 mg、66%)を得た。LC-MS m/z：221.2 [M+H]⁺。純度(254 nm)：>99%；tR = 1.77。

EtOH(3 mL)中の5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(80 mg、0.36 mmol)、(1R,4R)-4-(ペンチルオキシ)シクロヘキサン-1-アミン(241 mg、1.09 mmol)およびDIPEA(140 mg、1.09 mmol)の溶液を、85℃で2日間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、分取HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(43 mg、33%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.90(d、J = 8.0 Hz、1H)、7.50(s、1H)、3.89-3.82(m、1H)、3.40(t、J = 6.8 Hz、2H)、3.28-3.23(m、1H)、2.62(s、3H)、2.57(s、3H)、1.99-1.95(m、4H)、1.51-1.39(m、4H)、1.37-1.26(m、6H)、0.87(t、J = 6.8 Hz、3H)。LC-MS m/z：360.3 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 10.28分。

5,7-ジメチル-N-(1-フェニルプロピル)イソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

EtOH(2 mL)中の5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(100 mg、0.45 mmol)、1-フェニルプロパン-1-アミン(614 mg、4.54 mmol)およびDIPEA(583 mg、4.54 mmol)の溶液を、85℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、分取HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(79 mg、56%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.44(d、J = 8.5 Hz、1H)、7.51(d、J = 0.5 Hz、1H)、7.44(d、J = 7.5 Hz、2H)、7.37(t、J = 7.5 Hz、2H)、7.28(t、J = 7.5 Hz、1H)、5.02(q、J = 8.5 Hz、1H)、2.63(s、3H)、2.58(d、J = 1.0 Hz、3H)、1.91-1.83(m、2H)、0.94(t、J = 7.0 Hz、3H)。LC-MS m/z：310.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 9.31分。

5,7-ジメチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

EtOH(3 mL)中の5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(120 mg、0.55 mmol)および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(614 mg、4.36 mmol)の溶液を、85℃で36時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮し、分取HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(112.8 mg、64%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 9.32(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.49(s、1H)、7.39-7.36(m、1H)、7.23-7.13(m、3H)、5.33-5.28(m、1H)、2.86-2.74(m、2H)、2.56(s、6H)、2.13-2.08(m、1H)、1.97-1.84(m、3H)。LC-MS m/z：322.1 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 9.43分。

N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

THF(2 mL)中の2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(60 mg、0.45 mmol)およびn-BuLi(0.18 mL、0.45 mmol)の溶液を、-78℃で10分間攪拌し、次いで、THF(2 mL)中の5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(50 mg、0.23 mmol)の溶液に、-78℃で加えた。反応物を-78℃で1時間攪拌した。次いで、飽和NH₄Cl(5 mL)溶液を加え、混合物をDCM(30 mL)で抽出した。有機層をH₂O(5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、減圧濃縮し、分取HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(21.6 mg、26%)を得た。¹H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 10.90(s、1H)、7.70(s、1H)、7.54(s、1H)、7.50(d、J = 8.4 Hz、1H)、7.26(d、J = 8.0 Hz、1H)、2.92-2.84(m、4H)、2.66(s、3H)、2.61(s、3H)、2.08-2.01(m、2H)。LC-MS m/z：308.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：>99%；tR = 9.99分。

N-(1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエチル)-5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

トルエン(2 mL)中の1-シクロプロピル-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(191 mg、1.09 mmol)の攪拌溶液に、AlMe₃(0.68 mL、1.36 mmol)を0℃で加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。次いで、THF(1 mL)中の 5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(60 mg、0.27 mmol)の溶液を加え、反応物を110℃で30分間攪拌した。飽和NH₄Cl(10 mL)を加え、混合物をEA(20 mL)で抽出した。有機層をH₂O(5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、減圧濃縮し、分取HPLCで精製して、白色固体として標記化合物(37 mg、37%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 9.64(d、J = 9.5 Hz、1H)、7.52(s、1H)、4.33(q、J = 8.5 Hz、1H)、2.63(s、3H)、2.59(s、3H)、1.30-1.24(m、1H)、0.73-0.56(m、3H)、0.44-0.39(m、1H)。LC-MS m/z：314.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：97%；tR = 8.97分。

N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキサミド

トルエン(2 mL)中の2-シクロプロピルプロパン-2-アミン(67 mg、0.68 mmol)の攪拌溶液に、AlMe₃(0.45 mL、0.91 mmol)を0℃で加え、混合物を室温にて時間攪拌した。次いで、THF(1 mL)中の5,7-ジメチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-3-カルボン酸エチル(50 mg、0.23 mmol)の溶液を加え、反応物を110℃で30分間攪拌した。飽和NH₄Cl(10 mL)溶液を加え、混合物をEA(20 mL)で抽出した。有機層をH₂O(5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE：EA=1：2)で精製して、白色固体として標記化合物(15 mg、25%)を得た。¹H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.75(s、1H)、7.52(s、1H)、2.64(s、3H)、2.58(s、3H)、1.38(s、6H)、1.26-1.23(m、1H)、0.48-0.47(m、4H)。LC-MS m/z：274.2 [M+H]⁺。HPLC：純度(214 nm)：97%；tR = 9.26分。

生物活性評価
グルコセレブロシダーゼ(Gcase)を活性化する例示的な化合物の能力を測定した。実験手順および結果を以下に示す。

パートI：アッセイ手順
クロロホルム中のホスファチジルセリン(PS)(Sigma P7769)の1.0mg/mL溶液の484μLアリコートを、窒素気流下で1時間蒸発させた。脂質膜を、7.5μLのトリトンX-100を含む176 mM K₂HPO₄/50 mM クエン酸(pH 4.7)中で4分間激しくボルテックスして溶解させ、0.32mMトリトンおよび0.37モル％PSの組成を有する混合ミセル製造を得た。4-メチルウンベリフェリル-ベータ-D-グルコピラノシド(ACROS-337025000)を2mMの最終濃度でミセル溶液に溶解して反応基質として使用した。

試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)で10 mMストックから所望の濃度に希釈し、0.41μLのDMSO化合物混合物を、10 nM GCaseおよび100 nM サポシンC(Enzo ALX-201-262-C050)を含む100 μLのミセル溶液に加えた。プレインキュベーションを室温で30分間行った後、25μLの基質溶液と25μLの化合物/GCase/サポシン混合物を合わせることにより反応を開始させた。室温で15分間反応を進行させ、150μLの1Mグリシン(pH12.5)を添加することによって反応を停止させた。SpectraMax i3装置(Molecular Devices)で蛍光強度(励起：365nm；発光：440nm)を測定することにより、反応の終点をモニターした。試験化合物を1.0および0.1μMの最終濃度でスクリーニングし、その後の8点用量反応曲線を最大最終濃度5μMからの3倍希釈を用いて得た。

パートII：結果
試験した化合物についてのGcase活性化値を、下記の第3表および第4表に、cLogP、PSA、および水中の化合物溶解度とともに示す。記号「+」は、Gcase活性化が5％未満であることを示し；記号「++」は、Gcase活性化が5％～20％の範囲であることを示し；および記号「+++」は、Gcase活性化が20％を超えることを示す。記号「N/A」は、利用可能なデータがないことを示す。

第3表

第4表

援用記載
本明細書で言及された特許文献および科学文献のそれぞれの開示全体は、あらゆる目的のために参照により援用される。
等価物
本発明は、その真の趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前述の実施態様は、本明細書に記載された本発明を限定するのではなく、すべての点で例示的であるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および範囲の均等物の範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図される。

Claims

式I：

(I)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、3-10員のヘテロシクリル、またはフェニルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、シアノ、-N(R⁵)₂、-C(O)-(C₁-C₆アルキル)、-N(R⁵)C(O)-(C₁-C₆アルキル)、および-C(O)N(R⁵)₂からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、フェニル、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、フェニル、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
・C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
・C_1-6アルキルまたはC_2-6アルキニル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆ハロアルキレン、C₃-C₆シクロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンで任意に置換されたC₁-C₆アルキレンである；および
nは、1である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
R^1Aが、C₁-C₃アルキル、3-6員のヘテロシクリル、またはフェニルであり；ヘテロシクリルおよびフェニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；または
R^1Aが、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の医薬組成物。
R^1Bが、C₁-C₃アルキルまたはハロゲンである、請求項１または２のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R²が、水素である、請求項1～３のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R³が、水素である、請求項1～４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
(a)Yが、結合である；
(b)Yが、C₁-C₆アルキレンである；または
(c)Yが、C₁-C₆ハロアルキレンである、請求項1～５のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである；または
R⁴が、C₃-C₈シクロアルキルである、請求項1～６のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである；または
R⁴が、C₁-C₆アルキルで任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである、請求項1～６のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、5-員のヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである；または
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１～６のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキルである、請求項１～６のいずれか1つに記載の医薬組成物。
化合物が、式I-A：

(I-A)
[式中、
R^1Aは、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R^1BおよびR²は、独立して、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R^1Cは、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R³は、水素である；
R⁴は、C₃-C₈シクロアルキル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル、フェニル、部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、または部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリルである；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；および
Yは、結合、C₁-C₆アルキレン、またはC₁-C₆ハロアルキレンである]
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
R^1AおよびR^1Cが、メチルである；または
R^1Aが、クロロまたはフルオロであり、R^1Cが、メチルである、請求項１１に記載の医薬組成物。
R^1Bが、水素である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
R²が、水素である、請求項１１～１３のいずれか1つに記載の医薬組成物。
Yが、結合である；または
Yが、C₁-C₆アルキレンである、請求項１１～１４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換されたC₃-C₈シクロアルキルである、請求項１１～１５のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されたC₄-C₆シクロアルキルである、請求項１１～１５のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである；または
R⁴が、C₁-C₆アルキルで任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである、請求項１１～１５のいずれか1つに記載の医薬組成物。
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、および-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである；または
R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、およびC₂-C₄アルキニルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１１～１５のいずれか1つに記載の医薬組成物。
式II：

(II)
[式中、
Xは、ハロゲンである；
R¹は、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、フェニル、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、フェニル、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R ³ は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
R⁴は、以下のうちの1つである：
(a)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキル；
(b)(i)C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されたフェニル、および(ii)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、およびアミノからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル；または
(c)部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリル、部分的不飽和8-10員の二環式ヘテロシクリル、3-8員のヘテロシクロアルキル、9-13員のスピロヘテロシクロアルキル、または-(C₂-C₆アルキレン)-O-フェニル；それぞれは、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、-O-アリール、ヘテロアリール、飽和3-8員のヘテロシクリル、アミノ、および-CO₂R⁵からなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；
Yは、結合、-C(O)-、C₁-C₆アルキレン、C₁-C₆ハロアルキレン、またはC₃-C₆シクロアルキレンである；および
nは、1である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
R¹が、C₁-C₃アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
Xが、クロロである、請求項２０または２１に記載の化合物。
R²が、水素である、請求項２０～２２のいずれか1つに記載の化合物。
R³が、水素である、請求項２０～２３のいずれか1つに記載の化合物。
Yが、結合である；または
Yが、C₁-C₆アルキレンである、請求項２０～２４のいずれか1つに記載の化合物。
(a)R⁴が、C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたC₃-C₈シクロアルキルである；または
(b)R⁴が、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、ヒドロキシル、C₁-C₆アルコキシ、C₂-C₄アルキニル、-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、および飽和3-8員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである；または
(c)R⁴が、C₁-C₆アルキルで任意に置換された部分的不飽和9-10員の二環式カルボシクリルである、請求項２０～２５のいずれか1つに記載の化合物。
R⁴が、(i)C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されたフェニル、および(ii)C₁-C₈アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、-(C₁-C₆アルキレン)-(C₃-C₆シクロアルキル)、ヒドロキシル、およびC₁-C₆アルコキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されたフェニルである；または
R⁴が、C₂-C₄アルキニルまたは-(C₂-C₄アルキニル)-C₁-C₆アルコキシで置換されたフェニルである、請求項２０～２５のいずれか1つに記載の化合物。
式I：

(I)
[式中、
R^1Aは、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されたフェニルである；
R^1Bは、独立して、出現毎に、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、フェニル、シアノ、または-N(R⁵)₂を表す；
R²は、水素、C₁-C₆アルキル、ハロゲン、C₁-C₆ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、C₁-C₆アルコキシ、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₁-C₆アルキル)、-(C₁-C₄アルキレン)-O-(C₃-C₆シクロアルキル)、3-6員のヘテロシクリル、フェニル、シアノ、または-N(R⁵)₂である；
R³は、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルである；
Yは、C₁-C₆ハロアルキレンである；
R⁴は、
i)C₃-C₈シクロアルキル、または
ii)C₁-C₆アルキル；
R⁵は、独立して、出現毎に、水素、C₁-C₆アルキル、またはC₃-C₆シクロアルキルを表す；または同じ窒素原子に結合したR⁵の2つの出現は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3-8員の複素環式環を形成する；および
nは、1である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の化合物。
化合物が、

である、請求項２９に記載の化合物。
化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の化合物。
化合物が、

である、請求項２９に記載の化合物。
化合物が、

またはその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の化合物。
化合物が、

である、請求項２９に記載の化合物。
請求項２０～３５のいずれか1つに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
必要とする患者におけるゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大うつ病、多発性嚢胞腎疾患、2型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症、および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を治療するための請求項１～１９および３６のいずれか1つに記載の医薬組成物。
障害が、ゴーシェ病である、請求項３７に記載の医薬組成物。
障害が、パーキンソン病である、請求項３７に記載の医薬組成物。
障害が、レビー小体病である、請求項３７に記載の医薬組成物。