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JP7097358B2 - アルファｖインテグリン阻害剤としての３－置換プロピオン酸 - Google Patents

アルファｖインテグリン阻害剤としての３－置換プロピオン酸 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年１１月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４１８,８４８（出典明示により本明細書の一部とする）の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、αｖインテグリン阻害剤として有用な置換３－アゾロプロピオン酸に、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαｖインテグリンアンタゴニストがヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
インテグリンは、多種多様な細胞外マトリックスタンパク質との細胞接着、細胞－細胞相互作用、細胞移動、増殖、生存、および組織の完全性の維持に関与する、α／βヘテロダイマー膜貫通タンパク質の大きなファミリーに属する（Barczykら、Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010）。哺乳動物においては、１８種のアルファおよび８種のベータのサブユニットを種々組み合わせることで公知な２４種のα／βインテグリンヘテロダイマーがある。形質転換成長因子－β（ＴＧＦ－β）は、線維化、細胞成長、および自己免疫疾患の根底にある、多くの病理学的プロセスを動作させるにおいて中心的役割を果たす。αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８を含む、アルファＶ（αｖ）インテグリンは、潜伏状態のＴＧＦ－βをその活性な形態に変換することに繋げる臨界的経路に関与する（Henderson, N. C.; Sheppard, D.、Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891）。このように、かかるαｖインテグリン介在の潜伏状態のＴＧＦ－βの活性化を拮抗することは、ＴＧＦ－β作動の病的状態に介入するのに実行可能な治療的アプローチを提供する（Sheppard, D.、Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M.、Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R.、J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034）。５種類のαｖインテグリンはすべて、フィブロネクチン、ビトロネクチン、および潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）などのその天然リガンドに存するアルギニン－グリシン－アスパラギン酸（ＲＧＤ）モチーフを認識する、インテグリンの小さなサブセット（２４種のうちの８種）に属する。
αｖインテグリンサブタイプの発現は有意に変化する。例えば、αｖβ６は健康な組織では表皮細胞にて極めて低いレベルで発現されるが、炎症および創傷治癒の間に有意にアップレギュレートする。αｖβ３およびαｖβ５は、破骨細胞、内皮細胞、平滑筋、および充実性腫瘍細胞上、ならびに周皮細胞および有足細胞上で発現されるのに対して、αｖβ１は活性化線維芽細胞および中隔細胞上で発現される。
満たされない大きな医学的要求を示す線維性症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに全身性硬化症である。非インテグリン介在の機構によって作用する、２種類の薬物、ピルフェニドンおよびニンテダニブが、最近、ＩＰＦの治療用に承認された。本発明は、これらのインテグリンが介在する、線維症およびがんなどの病理学的状態の治療において、１または複数のαｖインテグリンの作用を阻害または拮抗する化合物に関する。
多数の選択的または非選択的な小分子のペプチド性の抗体をベースとするαｖインテグリンの阻害剤が文献にて報告されている（Kapp, T. G.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273；O’Day, S.ら、Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346；Pickarski, M.ら、Oncol. Rep. 2015, 33, 2737；Wirth, M.ら、Eur. Urol. 2014, 897；Henderson, N. C.らNature Medicine 2012, 19(12), 1617；Horan, G. S.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56；Puthawala, K.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82；Reed, N. I.ら、Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79；Anderson, N. A.ら、WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226 A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1）。
１の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物、ならびにαｖインテグリンアンタゴニストとして有用である、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および溶媒和物を含む、それらの亜属および種類を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、αｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物をその患者に投与することによって、その治療において使用されてもよい。該疾患、障害、または症状は、病理的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、１または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または１または複数の、例えば、１ないし２の別の治療剤と組み合わせて、使用されてもよい。
本発明の化合物は、患者でのαｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療用の医薬の製造のために使用されてもよい。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、式Ｉに係る、そのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を含む、化合物を提供する。本願はまた、式Ｉに係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を含有してもよい、医薬組成物を提供する。さらには、本願は、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などのαｖインテグリン調節の疾患または障害に罹患している患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて投与してもよい、方法を提供する。
Ｉ． 本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0007097358000001
 ［式中：
Ａ、Ｅ、およびＧは、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６ａ、ＣＨＲ６ｂまたはＣＲ６ｂであり；
ＭおよびＬは、独立して、ＮまたはＣである；ただし、ＭおよびＬの両方がＮであることはなく；
点線の円で示されるように、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、およびＬで形成される環は、完全に飽和、部分的に飽和、または不飽和とすることができ；Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、およびＬで形成される環は芳香族または非芳香族のいずれとすることもでき；
Ｒ１は
Figure 0007097358000002
 からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔであり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、ベンジル、
Figure 0007097358000003
 であり；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１－４シクロアルキル、アミノ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
ｒは０、１、２、または３の整数であり；
Ｘは、０、１、または２個のＲ７ｂで置換されるＣ１－６アルキレンであり；
Ｚは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｏ－（Ｃ１－３アルキレン）－、－Ｓ－（Ｃ１－３アルキレン）－、または－ＮＨ－（Ｃ１－３アルキレン）－であり、ここで該Ｃ１－３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ７ａで置換され；
Ｒ２は、水素またはＣ１－６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５～１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１－１０アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
ｎは１または２の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ５ａ、または
Figure 0007097358000004
 より選択される構造的部分であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１－４アルキレンであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、フェニル、または５～７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０～３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１－６アルキルまたは５～７員のカルボシクリルであり；ここで該アルキルおよびカルボシクリルは、各々独立して、０～３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ６ａは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはＣ３－５シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、０、１、２、または３個のハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはＯＨで置換され；
Ｒ６ｂは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはＣ３－５シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、０、１、２、または３個のハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはＯＨで置換され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
Ｒ８は、各々独立して、ハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３～６員のカルボシクリル、３～６員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３～６員のカルボシクリル、３～６員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキル、３～１０員のカルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、３～１０員のカルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり；ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；
ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル、３～１０員のカルボシクリル、または３～１０員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１４で置換され；および
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、３～６員のカルボシクリル、または３～６員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｚは共有結合である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｇ、およびＬは、ピラゾール、ピロール、チアゾール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびジオキソランから選択される環部分を形成し；ここで該環部分は０、１、または２個のＲ６ａまたはＲ６ｂで置換される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｇ、およびＬは、次の構造式：
Figure 0007097358000005
 ［式中、
Figure 0007097358000006
 はＸとの結合点であり、
Figure 0007097358000007
 は炭素原子との結合点であり；
Ｒ６ａは請求項１にて定義されるのと同じであり（例、Ｒ６ａは水素である）；Ｒ６ｃは、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはＣ３－５シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、０、１、２、または３個のハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはＯＨで置換され；ｔは０、１、または２の整数である］
より選択される環部分を形成する。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は、水素、
Figure 0007097358000008
Figure 0007097358000009
 からなる群より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ４は、水素および次の構造的部分：
Figure 0007097358000010
 より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の両方が水素であることはない。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ５はＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソペンチル、または
Figure 0007097358000011
 より選択される構造的部分である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）：
Figure 0007097358000012
 ［式中：Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）にて定義されるのと同意義であり；および
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソペンチル、または
Figure 0007097358000013
 より選択される構造的部分である］
で示される。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ１は、
Figure 0007097358000014
 からなる群より選択される構造式から選ばれる。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、ＸはＣ２－５アルキレンである。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ２は水素である。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、３～６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ４は水素である。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、Ｃ１－１０アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換される。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）：
Figure 0007097358000015
 ［式中：
ＸはＣ３またはＣ４アルキレンであり；
Ｒ３は、３～６員のカルボシクリル、６～１２員のアリール、３～１２員のヘテロシクリル、５～１２員のヘテロアリールであり、ここで該カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
Ｒ８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、５－または６員のヘテロシクリル、または５－または６員のヘテロアリールであり；ここで該ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、または２個のハロ、シアノ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキルで置換され；および
Ｒ１は、
Figure 0007097358000016
 からなる群より選択される構造式から選ばれる］
で示される。
式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、化合物は、次の構造式：
Figure 0007097358000017
 で表される。
式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｘは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｒ３は、フェニル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、１０～１２員の二環式ヘテロシクリル、５－または６員の単環式ヘテロアリール、または１０～１２員の二環式ヘテロアリールであり；ここで該ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、またはキノリニルであり、その各々は、０、１、２、または３個のＲ８で所望により置換されてもよい。
式（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｒ１は
Figure 0007097358000018
 である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、該化合物は、構造式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
Figure 0007097358000019
 ［式中：Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記の式（Ｉ）にて定義されるのと同意義であり；および
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソペンチル、または
Figure 0007097358000020
 より選択される構造的部分である］
で表される。
式（ＩＩＩａ）の１の実施態様において、該化合物は、構造式（ＩＩＩａ－１）または（ＩＩＩａ－２）：
Figure 0007097358000021
 ［式中：Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記の式（ＩＩＩａ）にて定義されるのと同意義である］
で表される。
式（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、該化合物は、構造式（ＩＩＩｂ－１）または（ＩＩＩｂ－２）：
Figure 0007097358000022
 ［式中：Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記の式（ＩＩＩｂ）にて定義されるのと同意義である］
で表される。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ１は
Figure 0007097358000023
 からなる群より選択される構造式から選ばれる。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、ＸはＣ２－５アルキレンである。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ２は水素である。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ３はＣ１－６アルキル、３～６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ４は水素である。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、Ｃ１－１０アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換される。
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
Figure 0007097358000024
 ［式中：Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記の式（Ｉ）にて定義されるのと同意義であり；および
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソペンチル、または
Figure 0007097358000025
 より選択される構造的部分である］
で表される。
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１の実施態様において、Ｒ１は
Figure 0007097358000026
 からなる群より選択される構造式から選ばれる。
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１の実施態様において、ＸはＣ２－５アルキレンである。
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１の実施態様において、Ｒ２は水素である。
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、３～６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ４は水素である。
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、Ｃ１－１０アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換される。
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、化合物は、構造式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
Figure 0007097358000027
 ［式中：Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記の式（Ｉ）にて定義されるのと同意義であり；および
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソペンチル、または
Figure 0007097358000028
 より選択される構造的部分である。
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の１の実施態様において、Ｒ１は
Figure 0007097358000029
 からなる群より選択される構造式から選ばれる。
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の１の実施態様において、ＸはＣ２－５アルキレンである。
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の１の実施態様において、Ｒ２は水素である。
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の１の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル、３～６員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ４は水素である。
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、Ｃ１－１０アルキル、３～１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３～１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６～１０員のアリール、アリールアルキル、５～１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換される。
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の１の実施態様において、Ｒ５は水素である。
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、本明細書に記載されるようないずれか１つの実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
ＩＩ． 医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、αｖインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、その治療方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害、または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、患者においてインテグリン受容体を拮抗する作用を誘発する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、インテグリン受容体を拮抗する作用は、Ｖβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、およびαＶβ８のいずれか、またはαＶβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ８の１または複数の組み合わせに対する拮抗作用である。例えば、インテグリン受容体を拮抗する作用は、αＶβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、およびαＶβ８を拮抗する作用とすることができる。
いくつかの実施態様において、疾患、障害、または症状は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、および膵臓の線維症を含む、線維症と関連付けられる。
別の実施態様において、疾患、障害、または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは充実性腫瘍成長または新生物を包含する。別の実施態様において、がんは主要転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器系、頭部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである。別の実施態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精腫である。
本発明に従って防止、調整または治療され得る、αｖインテグリンの活性と関連付けられる疾患、障害、または症状の例として、限定されるものではないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、腎臓線維症、皮膚繊維症、全身性硬化症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、骨粗しょう症、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、ミエローマ、線維腫、肝がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
本発明の化合物によって防止または治療されるのに適する、線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害は、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、一般的間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病性ネフロパシー、焦点部分糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発されるネフロパシー、自己免疫性ネフロパシー、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコールまたは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門型高血圧、再発障害、肝機能低下、肝血流障害、腎症、肺炎、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵分泌、良性前立腺過形成、神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝がん、白血病、慢性リンパ性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、眼繊維症、角膜瘢痕化、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化、クローン病または全身性エリトマトーデス；異常な創傷治癒から生じるケロイド形成；臓器移植後に発生する繊維症、骨髄線維症、および線維腫を包含する。１の実施態様において、本発明は線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で投与するか、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与してもよいことを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造での本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療のための方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療剤を投与することを含み、ここで該第１の薬剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において、同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などのさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
１の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の以下の治療剤：
ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞成長員（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗－αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン－２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ－１、－２および－３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４－［［９－［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］－８－［（２,４,６－トリフルオロフェニル）アミノ］－９Ｈ－プリン－２－イル］アミノ］－トランス－シクロヘキサノール）、３－ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ－４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有の四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン－２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ－４）およびインターロイキン１３（ＩＬ－１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１－サブスタンスＰ）、シントレデキン・ベスドトックス（Cintredekin Besudotox）、ヒト組換えＤＮＡ由来の、結合性成長因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、およびＣＣ－ケモカインリガンド２について十分に選択的なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患の治療剤（例えば、チオトロピウム、イパトロピウムブロミド）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などの線維性症状の治療に有用な治療剤から選択される。かかる線維性症状の治療に有用な治療剤は、限定されるものではないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば、ＯＣＡ、ＧＳ－９６７４およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＳＡＲ１００８４２）、ＰＰＡＲ調整剤（例えば、エラビブリノール、ピオグリラゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤（例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＬＹ２４０５３１９）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤、および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のαｖ阻害剤も、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロク）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ－１アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８）、ＣＢ１インバーズアゴニスト（例えば、ＪＤ－５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ－ＲＮＡシンターゼ阻害剤（例えば、ハロフゲノン）、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ－９９４）およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブより選択される。
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの使用のために、いずれか適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（それらは、各々、徐放性または時間遅延性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、およびエマルジョンなどの経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射、または注入の技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液もしくは懸濁液のような技法）によるなどの非経口的に；吸入噴霧によるなどの鼻粘膜への投与を含め、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように、局所的に；あるいは坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般には、選ばれる投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、生理学的に活性な剤を動物、特に哺乳類に送達するための分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤等の理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990) において見受けられる。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることによって、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい結果は、限定されないが、１または複数の以下の：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重篤度および／または頻度を下げること；疾患、障害または症状の程度を軽減すること、またはその退縮を生じさせること；疾患、障害または症状を安定化させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止または遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅らせること；疾患、障害または症状を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の医薬の用量を軽減させること；および／または生活の質を向上させること、を包含する。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、公知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にあるであろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に１回で投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な薬務に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬担体と総称する）と混合して投与される。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づいて約０.１－９５重量％の量において配合されるであろう。
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし３種の他の治療剤、例えば、ＦＸＲアゴニスト、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされ得る。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別の適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を処方することを含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
本発明の化合物は単独で投与することができ、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、そのことは、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の、好ましくは１ないし３種のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、標体または対照となる化合物として、例えば、αｖインテグリンに関する試験またはアッセイにおいて、質の高い標体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、αｖインテグリン活性についての薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を活性が不明な化合物と比べるアッセイにおいて、対照として使用され得る。このことは実験者に確かに該アッセイが適切に行われたものとし、比較のための、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体であるかどうかの基準を提供する。新しいアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に係る化合物はそれらの有効性を試験するのに使用され得る。
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその続発症の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。もう一つ別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療剤と組み合わせて（上と同義）、線維症およびその続発症の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含みうる。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器を、所望により適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された旨の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
ＩＩＩ． 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス－およびトランス－（あるいはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）により包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
特記されない限り、本明細書中に使用される「低級アルキル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、直鎖および分岐鎖の両方で１～８個の炭素を含有する炭化水素を包含し、本明細書中に使用される「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４－ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等などの直鎖において炭素数が１～２０、好ましくは１～１０、より好ましくは１～８の直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、かかる基は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、あるいはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１ないし４個の置換基を含む。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられている、アルキル基をいう。例えば、親分子と結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、－ＯＣＨ３等）、アミン（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキル基（例えば、－ＳＣＨ３）である。親化合物と結合しない末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＳＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルを包含する。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
本明細書にて使用されるように、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基にある炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子の１つが、各々、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基と置換されている非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４ないし２０個の炭素原子と、０～５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含有してもよい。
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、メチル基にある水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。「ベンジル」は「Ｂｎ」の記号で表すこともできる。
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」あるいは「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した特定数の炭素原子を有する上記したアルキル、アリール、またはアラルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
本明細書で用いられる時の「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルはアルキル－Ｃ（Ｏ）－で表されてもよい。「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－基を包含するものとする。
本明細書で用いられる時の「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、一方でスルホンアミドは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
「アミノ」なる語は、－ＮＲｃＲｄとして定義され、ここでＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１－６アルキルであるか；あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし８員の炭素環またはヘテロ環式環を形成し、それは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、およびアルキルアミノより選択される１または複数の基で置換されてもよい。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、－ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」なる語は、水素原子の一つがアミノ基と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アルキルアミノは、Ｎ（ＲｃＲｄ）－アルキレン－で表されてもよい。「Ｃ１～Ｃ６」または「Ｃ１－６アミノアルキル」（またはアミノアルキル）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキルアミノ基を包含するものとする。
本明細書中にて使用される「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１－６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、また、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で使用される時の「ポリハロアルキル」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルキル、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などの上記される「アルキル」基をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
「ヒドロキシルアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシルアルキル」（またはヒドロキシルアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシルアルキル基を包含するものとする。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３－７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロヘテロアルキル」なる語は、単環、二環または多環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３－７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を包含するものとする。例としてのシクロヘテロアルキル基は、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いられる時の「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。例としてのアザシクリル基は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和または部分不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
さらには、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」は、本明細書で用いられる時に、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、合計で３ないし２０個の環を形成する炭素を、好ましくは３ないし１０個の環を形成する炭素を含有し、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含め、１ないし３個の環を含有する、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基であって、アリールについて記載されるような１または２個の芳香族環と縮合してもよい、環状炭化水素基を包含する。それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0007097358000030
 を含み、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキル置換基のいずれかなどの１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
本明細書で用いられる時の「アリール」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式または三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997) において記載されている。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環の部分にて６ないし１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１－ナフチルおよび２－ナフチルを含むナフチルなど）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族残基」は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、および－ＣＯ２ＣＨ３より選択される１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかが炭素環式またはアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合するいずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクシルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、その各々が第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環、または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例として、限定されないが、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、２,３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４－テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素－窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アクリジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ－１,５,２－ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、クヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリル、およびキサンテニルを包含する。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルなど）に縮合した１ないし３個のさらなる環、例えば、
Figure 0007097358000031
 を含み、所望により、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書にて記載されるアルキル置換基のいずれかより選択される１、２または３個の基で、利用可能な炭素原子を介して置換されてもよい。
当該分野にて使用される慣習によれば、本明細書での構造式にて用いられる、
Figure 0007097358000032
 などの太線に向かう結合は、部分または置換基が核または骨格構造と接合する点での結合を意味する。
当該分野にて使用される慣習によれば、
Figure 0007097358000033
 などの構造式中にある波線の結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が立体中心の炭素原子に結合していることを示すのに用いられ、１つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波線の結合などで示される構造式は、
Figure 0007097358000034
 などのエナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を意味する。
本明細書では、仮に炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合、あるいは別に接合してもよいとすれば、その場合、炭素原子を介するか、あるいは、例えば３価の窒素原子を介するかどうかで、可能性のあるすべての点を意図するものと、理解される。例えば、「ピリジル」なる語は、２－、３－または４－ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は２－または３－チエニル等を意味する。
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
当業者は、本発明の化合物の置換基および他の部分が、容認できる安定性のある医薬組成物に処方され得る、医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を提供するために選択されるべきであることを理解するであろう。かかる安定性のある本発明の化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、およびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子で２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部では存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているような時、それはカルボニル基または二重結合が環の一部である（すなわち、内部にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０、１、２または３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基はそれが０個のＲ基で置換される場合には非置換であるか、あるいは３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で用いられる時の「互変異性体」なる語は、一緒になって平衡状態で存在し、その分子内で原子または基が移動することにより容易に交換しうる、化合物の２またはそれ以上の各異性体をいう。例えば、当業者であれば、１,２,３－トリアゾールが、上記されるように２つの互変異性体の形態にて存在することを容易に理解するであろう。
Figure 0007097358000035
かくして、本開示は、構造式がそのうちの一つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体を網羅するものである。
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書では、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある、塩として存在しうる。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書にて使用される場合に、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することによって修飾される、開示化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する本発明の化合物より、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその２つの混合液中にて反応させることにより製造され得る；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) において見出すことができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成しうる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸などの無機強酸を用いて、炭素数１ないし４のアルカンカルボン酸などの、例えば、置換されていないか、またはクロロ酢酸のようなハロゲンで置換された酢酸、または飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスコルビンまたはグルタミン酸あるいはリジンまたはアルギニン）など、または安息香酸などの有機カルボン酸、あるいは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸（置換されていないか、例えばハロゲンで置換されている）、例えば、メチル－またはｐ－トルエン－スルホン酸などの有機スルホン酸を用いて形成される。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心を有するようにも形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成しうる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ－低級アルキルアミン、例えばエチル、tert－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル－プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。医薬的用途には適さないが、例えば、式Ｉの遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩もまた包含される。
塩基性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
酸性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。本明細書で用いられる時の「プロドラッグ」なる語は、カルボン酸残基に基づくプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分に基づくプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣性プロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、主として加水分解が消化酵素の影響下で起こるため、経口投与されるのが好ましい。エステルそれ自体が活性である場合、あるいは加水分解が血中で起こる場合には、非経口投与が用いられてもよい。
本発明の化合物は、体内で加水分解され、本発明の化合物それ自体を生成する、プロドラッグとして、すなわち「プロドラッグエステル」として役立つ、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうるカルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１ないしＣ６アルキル、Ｃ１ないしＣ６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１ないしＣ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１ないしＣ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される、他の周知の薬理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当該分野にて知られる一般的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、当業者に公知の操作を利用して、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライドまたはスルホネートのいずれかと反応させることにより形成され得る。かかるプロドラッグエステルの例として：
Figure 0007097358000036
 が挙げられる。
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで、本発明の化合物そのものを生成する、プロドラッグとして、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。アルギニン模倣体のプロドラッグの代表例として：
Figure 0007097358000037
 を挙げることができ、ここで、アルギニン模倣体部分の各々にある星印の１つは親分子との結合点であり、他の２つの星印は水素であり；Ｒｆ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔ；Ｒｇ＝ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４－フルオロフェニル、４－メトキシフェニル、ベンジル、
Figure 0007097358000038
 であり；ＲｅはＯＨ、Ｃ１－４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１－４シクロアルキルであり；ｒは０、１、２または３の整数である。
さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
プロドラッグの製造は当該分野にて周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994) ；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003) ；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999) において記載される。
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬化合物の標的とするタンパク質または受容体との結合能を測定するにおいて、標体および試薬としての用途、または本発明の化合物のインビボまたはインビトロにおける生物学的受容体との結合を画像化するための用途を有する。
「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離し、効果的な治療剤に処方しても存在し続ける、十分に頑丈である化合物を示すものとする。本発明の化合物はＮ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、例えば、１または複数の、好ましくは１ないし３個の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、該溶媒和物は単離能を有するであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在してもよい。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
略語
次の略語が本明細書にて利用される：
Figure 0007097358000039
Figure 0007097358000040
Figure 0007097358000041
Figure 0007097358000042
ＩＶ． 製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いるか、あるいは当業者が適宜それに変形を加えて、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて製造され得る。好ましい方法として、下記の方法が挙げられるが、これに限定されない。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変形と整合する必要のあることは有機合成の分野における当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するように、あるいは１の特定のプロセススキームを他のプロセススキームに優先して選択するように判断することを要求する。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を使用しなければならない。この分野でいずれの合成経路を計画する際においても考慮すべきもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, 第2版VCH, New York (1999) に記載されているかもしれない。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であるように選択されると理解されるべきであり、そのことは当業者によって容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者は、指示された分子の様々な部分に存在する官能基が提案される試薬および反応と適合しなければならないことを理解する。所定の種類に分類される式Ｉの化合物のすべてがすべて、記載のいくつかの方法にて必要とされるいくつかの反応条件と適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は当業者に自明であり、別法を用いなければならない。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, 第2版VCH, New York (1999) に記載されているかもしれない。
一般的スキーム
式（Ｉ’）で表される本発明の化合物は、スキーム１～７にて示される一般的経路に従って、製造され得る。化合物（Ｌ＝ＮおよびＭ＝Ｃ）は、スキーム１に示されるように、ブロミド１より出発して得ることができる。１を不飽和エステル２にアザ－マイケル（Michael）付加に付すことでエステル３を得ることができる。化合物３は、次に、標準的ヘック（Heck）カップリング条件（Felpin, F.-X.；Nassar-Hardy, L.；Le Callonnec, F.；Fouquet, E.、Tetrahedron 2011, 67, 2815-2831）を用い、４などの適切なアルケンとカップリングさせ、エステル５を得ることができる。ナフチリジンおよびアルケンを還元し、つづいてエステル脱保護に付すことにより式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。単一の立体異性体は、この反応式から適切な中間体（３または５など）または最終の式（Ｉ’）の酸をキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣ分取性精製に付すことにより得ることができる。
スキーム１： 式（Ｉ’）（Ｌ＝Ｎ、Ｍ＝Ｃ）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007097358000043
スキーム２は、式（Ｉ’）の化合物（Ｍ＝Ｃ、Ｌ＝Ｎ、およびＸ＝（ＣＨ２）３）の合成を記載する。かくして、方法Ａに示されるように、ブロミド３は、酢酸パラジウムおよびホスフィンリガンドの存在下で、ヘック（Heck）カップリングプロトコルを介して、スキーム２において４－ヒドロキシ－１－ブテンで例示される、適切なアルケンとカップリングさせることができる。その後で、アルコールの酸化および二重結合の還元に供し、ケトン６を得ることができる。ケトン６は、別法として、ブロミド３を、スキーム２において４－ヒドロキシ－１－ブチンで例示される、適切なアルキンとの薗頭（Sonogashira）カップリングに付し、つづいて三重結合を還元し、アルコールをケトンに酸化することにより得ることができる。６をフリードレンダー（Friedlander）条件（Jose Marco-Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；Maria do Carmo Carreiras；Elena Soriano（2009）、「フリードレンダー反応における近年の進歩（Recent Advances in the Friedlander Reaction）」, Chemical Reviews., 109（6）：2652-2671）下で２－アミノ－３－ホルミルピリジンと縮合させて対応するナフチリジンを得、それを部分的還元に付し、そのエステルを脱保護して、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。式（Ｉ’）の化合物を得る別法が、スキーム２、方法Ｂにて示されており、方法Ａとは対照的に、薗頭カップリングおよびナフチリジン環形成がアザ－マイケル（Michael）反応に先行する。こうして、Ｎ－Ｂｏｃ保護のブロミド７は、方法Ａで記載のプロトコルを用いて８に変換され得る。その後で、上記されるようにフリードレンダーのナフチリジン環形成に、つづいてナフチリジン環の部分還元に付し、Ｂｏｃ基を除去して９を得ることができる。塩基性条件下でアザ－マイケル反応に、およびエステル加水分解に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム２： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）３、Ｌ＝Ｎ、Ｍ＝Ｃ）を製造するための一般的方法
方法Ａ：
Figure 0007097358000044
 方法Ｂ：
Figure 0007097358000045
式（Ｉ’）の化合物（Ｍ＝Ｎ、Ｌ＝Ｃ、およびＲ４はＨ以外の基である）は、Ｒ４がＮＨＣｂｚである時の化合物で例示される、スキーム３にて示されるように合成され得る。アルデヒド１０を適切なＲ４置換のホーナー－エモンス（Horner-Emmons）試薬１１と縮合させ、つづいてアルケン還元およびアミンの再保護に付し、中間体１２を得ることができる。１２をクロリド１３でＮ－アルキル化に付し、つづいて該ケタールを切断してケトン１４を得ることができる。その後で、フリードレンダー縮合を介してナフチリジン環を形成させ、つづいて部分還元に付し、１５を得ることができる。Ｂｏｃ基を除去し、ＣｂｚＣｌと反応させることで第１アミンに再び官能基を付与し、得られたエステルを加水分解する３工程の反応式に供し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。式（Ｉ’）の化合物（Ｘ＝（ＣＨ２）２）は、アルコール１６との光延カップリング、つづいてＢｏｃ基の脱保護、遊離アミンのＣｂｚＣｌでのアシル化、および最終エステル加水分解を介して得ることができる。スキーム３において示されるいずれかの方法を用いて、式（Ｉ’）の化合物（Ｘ＝（ＣＨ２）３－６）にもアクセスできる。
スキーム３： 式（Ｉ’）（Ｌ＝Ｃ、Ｍ＝Ｎ）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007097358000046
式（Ｉ’）の化合物（Ｍ＝Ｎ、Ｌ＝Ｃ、およびＲ３はＨ以外の基である）は、アルデヒド１０から出発することにより得ることができる。１０を適切なリン試剤と縮合させ、対応する不飽和エステルを得、それを（例えば、トシル基で）保護し、１７を得ることができる。ロジウム触媒の存在下で適切なボロン酸とのハヤシ（Hayashi）反応（Hayashi, T.、Synlett 2001, 879-887）に付し、コンジュゲート方式にてＲ３基を付加し、保護基を除去した後に１８を得る。上記されるようにさらに官能基を付与し、所望のアルギニン模倣部分を導入させ、種々の長さのリンカーを組み入れて式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム４： 式（Ｉ’）（Ｘ＝（ＣＨ２）２－４、Ｌ＝Ｃ、Ｍ＝Ｎ）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007097358000047
式（Ｉ’）の化合物（Ｌ＝Ｍ＝ＣおよびＲ３はＨ以外の基である）は、上記のスキームにおいて記載される方法を用い、スキーム５に示されるように合成され得る。
スキーム５： 式（Ｉ’）（Ｌ＝Ｃ、Ｍ＝Ｃ）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007097358000048
スキーム６は、スキーム２において記載される方法と同様の方法を用いて製造され得る、式（Ｉ’）の化合物（Ｌ＝Ｍ＝ＣおよびＲ３はＨ以外の基である）の合成を記載する。
スキーム６： 式（Ｉ’）（Ｌ＝Ｃ、Ｍ＝Ｃ）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007097358000049
スキーム７は、式（Ｉ’）の化合物（Ｌ＝Ｎ、およびＡ、Ｇ、Ｅ、ＭはＣＨＲ６ｂである）の合成を表す。γ－ブチロラクトン３２を脱プロトン化およびアルキル化に、つづいて還元開環に付し、ジオールを得ることができ、それはビス－メシレート３４に変換され得る。メシレートの代わりに、トシレート、クロリド、またはブロミドなどの他の脱離基も利用し、２－アミノエステル３５を用いるその後のピロリジン環形成を容易にすることができる。３５などのアミノエステルは、文献（例えば、Hutchinson, J. Ｈ.ら、J. Med Chem. 2003, 46, 4790；Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617）にて公知の方法を用いて製造され得る。得られたアルケン３６をワッカー（Wacker）酸化に付し、つづいて上記される変形と同様のさらなる変形に付し、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
スキーム７： 式（Ｉ’）（Ｌ＝Ｎ；Ａ、Ｇ、ＥおよびＭ＝ＣＨＲ６ｂ）を製造するための一般的スキーム
Figure 0007097358000050
実施例
以下の実施例は、本発明の、例示として、部分的範囲および個々の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。特記されない限り、略語および化学的記号はその一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書にて開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離かつ特徴付けられるか、または同じ方法を用いて製造されてもよい。
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）雰囲気下で行われた。無水反応の場合、ＥＭから由来のDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応の場合、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手される試薬はすべて、受け取った時に使用した。
実施例の特徴付けまたは精製のために使用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取性／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、ブルカー（Bruker）または日本電子（JEOL）製の４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置で、指示される溶媒を用いて得られた。化学シフトはすべて、内部標準として溶媒共鳴のあるテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝ブロードな一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｓｅｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ａｐｐ＝見かけ）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値で報告される。
ＨＰＬＣは、次の方法のうちの１つの方法での、島津製（Shimadzu）高性能液体クロマトグラフィー装置をいう：
ＨＰＬＣ－１：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、１２分間にわたって１０～１００％Ｂ：Ａの勾配とし、次に１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ.
ＨＰＬＣ－２：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、１２分間にわたって１０～１００％Ｂ：Ａの勾配とし、次に１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液（ｐＨ＝２.５）；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ.
ＨＰＬＣ－３：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％ＥｔＯＨ－ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２
流速＝４０ｍＬ／分、１００バール、３５℃；波長：２２０ｎｍ
ウォーターズ・アクイティ
ＨＰＬＣ－４：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＨＰＬＣ－５：ウォーターズ・アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１
（±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000051
実施例１Ａ：
５－ブロモ－２－メトキシピリジン（２.５ｇ、１３.３０ミリモル）、tert－ブチル アクリレート（６.７５ｍＬ、４６.５ミリモル）、トリエチルアミン（５.００ｍＬ、３５.９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.３３６ｇ、１.４９８ミリモル）およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（０.６７３ｇ、２.２１１ミリモル）のＭｅＣＮ（３.０９ｍＬ）中溶液をＡｒを用いて１０分間脱気処理に付した。次に反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（１０ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮した。エーテルを加え、その混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、エーテルで溶出した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、実施例１Ａ（１.１２５ｇ、４.７８ミリモル、収率３６％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４９（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１－７.１８（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）
実施例１Ｂ：
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（９４ｍｇ、０.６３８ミリモル）および炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０.６３８ミリモル）のＡｒ下でのアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、実施例１Ａ（１５０ｍｇ、０.６３８ミリモル）を添加し、その混合物をマイクロ波反応器中にて８０℃で６０分間加熱した。室温にクールダウンした後、該混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間に分配した。有機相を合わせ、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、実施例１Ｂ（１２６.５ｍｇ、０.３３１ミリモル、収率５２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２１－８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.５４－３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.０３（ｓ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）
実施例１Ｃ：
実施例１Ｂ（２５ｍｇ、０.０６５ミリモル）、２－（ブタ－３－エン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（１２.０５ｍｇ、０.０６５ミリモル）、トリエチルアミン（０.０２５ｍＬ、０.１７７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.６５５ｍｇ、７.３７マイクロモル）およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（３.３１ｍｇ、１０.８８マイクロモル）のＡＣＮ（０.６ｍＬ）中溶液を１０分間にわたってアルゴンを用いる脱気処理に付した。次に該反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、実施例１Ｃ（２２.７ｍｇ、０.０４７ミリモル、収率７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１Ｄ：
実施例１Ｃ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）およびＰｔＯ２（１.８７１ｍｇ、８.２４マイクロモル）のＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）中溶液をＨ２（バルーン、１ａｔｍ）下で１６時間撹拌した。セライト（登録商標）パッドで濾過した後、それを濃縮して実施例１Ｄ（２０.２ｍｇ、０.０４１ミリモル、収率１００％）をオフホワイトの固体として得、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：
実施例１Ｄ（２０ｍｇ、０.０４１ミリモル）の溶液に硫酸（３Ｍ水溶液）（０.０９８ｍＬ、０.２９７ミリモル）を添加した。該混合物を４０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、５０％水性ＮａＯＨを用いてｐＨを６に調整した。該反応混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該混合物を分取性ＬＣ／ＭＳ（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１（１１.４ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７６－７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、５.７６－５.６６（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，２Ｈ）、３.６０－３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.３９－３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.２６－３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.１１－３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.６３－２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.５０－２.４７（ｍ，４Ｈ）、２.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.８０－１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.０；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.４；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.５；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２６２
実施例２
（±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000052
実施例２Ａ：
１Ｂ（５０ｍｇ、０.１３１ミリモル）、ペンタ－４－エン－２－オール（０.０４７ｍＬ、０.４５８ミリモル）、トリエチルアミン（０.０４９ｍＬ、０.３５３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３.３１ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（６.６２ｍｇ、０.０２２ミリモル）のＡＣＮ（１.３ｍＬ）中溶液をアルゴンを用いる脱気処理に１０分間付した。次に該混合物を９０℃で１６時間加熱した。その粗混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、実施例２Ａ（２９.１ｍｇ、０.０７５ミリモル、収率５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｂ：
実施例２Ａ（２９ｍｇ、０.０７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.７ｍＬ）中溶液に、室温にてデス－マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（３８.１ｍｇ、０.０９０ミリモル）を添加した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過して濃縮させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、実施例２Ｂ（２０ｍｇ、０.０５２ミリモル、収率６９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｃ：
実施例２Ｂ（２０ｍｇ、０.０５２ミリモル）およびＰｔＯ２（２.３５７ｍｇ、１０.３８マイクロモル）のＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）中溶液をＨ２（１ａｔｍ）下で１６時間撹拌した。セライト（登録商標）パッドで濾過した後、該混合物を濃縮し、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｄ：
実施例２Ｃ（２０ｍｇ、０.０５２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.３００ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（１.２当量、９.４μＬ）を加え、つづいて２－アミノニコチンアルデヒド（６.３０ｍｇ、０.０５２ミリモル）を添加した。次に該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して実施例２Ｄ（２４.４ｍｇ、０.０５２ミリモル、収率１００％）を暗褐色の油として得た。該化合物を次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｅ：
実施例２Ｄ（２４ｍｇ、０.０５１ミリモル）およびＰｔＯ２（２.３０２ｍｇ、１０.１４マイクロモル）のＥｔＯＨ（０.４ｍＬ）中溶液をＨ２（１ａｔｍ）下で１６時間撹拌した（０.１０２ｍｇ、０.０５１ミリモル）。セライト（登録商標）パッドで濾過し、濃縮した後、実施例２Ｅをオフホワイトの固体として単離し、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２：
実施例２Ｅ（２４.２ｍｇ、０.０５１ミリモル）の酢酸エチル（０.２ｍＬ）中溶液に、硫酸（３Ｍ水溶液、０.１２２ｍＬ、０.３７０ミリモル）を添加した。水層を分離し、４０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、５０％水性ＮａＯＨを用いてｐＨを６に調整した。該反応混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該混合物を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例２（４.９ ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、） δ ８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.３、５.５、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｄｔｄ，Ｊ＝１１.３、５.５、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２９（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｔｄ，Ｊ＝７.０、－１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｔｄ，Ｊ＝７.０、－１６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４（ｄｔｔ，Ｊ＝１３.４、７.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４－１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.８７（ｄｔｔ，Ｊ＝１３.４、７.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.８；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.７；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.３４；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４２０
実施例３および実施例４
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例３、エナンチオマー１）
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例４、エナンチオマー２）
Figure 0007097358000053
実施例３Ａ：
６－メトキシニコチンアルデヒド（２４ｇ、１７５ミリモル）のＴＨＦ（４２０ｍＬ）中懸濁液に、６０ｇモレキュラーシーブ（４Å）を、つづいてエチル ２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（４２.０ｍＬ、２１０ミリモル）、およびＬｉＯＨ（５.０３ｇ、２１０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮させた。該残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）で、つづいてブライン（２ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例３Ａ（３１ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３Ｂ：
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２２.６２ｇ、１５４ミリモル）、ＤＡＢＣＯ（１５.７０ｇ、１４０ミリモル）、実施例３Ａ（２９ｇ、１４０ミリモル）、炭酸カリウム（０.１９３ｇ、１.３９９ミリモル）およびアセトニトリル（２８０ｍＬ）の混合物を７５℃で一夜撹拌した。反応物をブラインでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例３Ｂ（２５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８－４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３Ｃ：
実施例３Ｂ（６.０ｇ、１６.９４ミリモル）、ペンタ－４－イン－２－オール（２.３９６ｍＬ、２５.４ミリモル）、トリメチルアミン（９.４４ｍＬ、６７.８ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.７１３ｇ、１.０１６ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.１２９ｇ、０.６７８ミリモル）のＤＭＦ（３３.９ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過し、濾液を濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例３Ｃ（４ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｄ：
実施例３Ｃ（２２ｇ、６１.６ミリモル）およびＰｄ－Ｃ（９.１７ｇ、８.６２ミリモル）のＥｔＯＨ（３０８ｍＬ）中溶液をＨ２（バルーン、１ａｔｍ）下で一夜撹拌した。セライト（登録商標）パッドで濾過し、濃縮した後、実施例３Ｄ（２０ｇ、５５.３ミリモル、収率９０％）を褐色の油として単離し、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｅ：
実施例３ＤのＣＨ２Ｃｌ２（２７７ｍＬ）中溶液に、室温にてデス－マーチン・ペルヨージナン（３２.９ｇ、７７ミリモル）を添加した。１時間後、該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例３Ｅ（１５.７ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｆ：
実施例３Ｅ（１５.７ｇ、４３.７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２１.８４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６５.５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（７.９５ｍＬ、９６ミリモル）を添加し、つづいて２－アミノニコチンアルデヒド（５.８７ｇ、４８.０ミリモル）を加えた。次に該混合物を室温で２０時間撹拌した。該混合物を４５℃で濃縮して実施例３Ｆを得た。
粗材料は次の工程にてそのまま使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｇ：
実施例３Ｆ（１９.４７ｇ、４３.７ミリモル）およびＰｔＯ２（１.４８９ｇ、６.５６ミリモル）のＥｔＯＨ（１４６ｍＬ）中溶液をＨ２下で１６時間撹拌した。セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮した後、実施例３Ｇ（１９.６０ｇ、４３.６０ミリモル、収率１００％）をダーク油として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３および実施例４：
実施例３Ｇ（５８０ｍｇ、１.２９０ミリモル）および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３８７１μＬ、３.８７ミリモル）のＭｅＯＨ（８６０１μＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。該残渣を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを滴下して用いてｐＨを５－６に調整した。該生成物をクロロホルムで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗材料をＳＦＣ（キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）、１００バール、４５℃、１６０ｍＬ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ：ＡＣＮ［１：１（ｖ／ｖ）］ ｗ０.１％ＮＨ４ＯＨ（６０／４０））に付して分離し、実施例３（２１０ｍｇ、３８％）および実施例４（１９０ｍｇ、３４％）を得た。実施例３：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１８－８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.７９－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６－６.１９（ｍ，２Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.８、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.５３－３.０４（ｍ，７Ｈ）、２.６４－２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４８－２.３９（ｍ，３Ｈ）、１.９６－１.７０（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.２；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６５；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.２；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１,１２０；実施例４：ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３－７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.７８－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３２－６.２０（ｍ，２Ｈ）、６.０３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５１－２.９９（ｍ，７Ｈ）、２.６３－２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｄｄ，Ｊ＝１４.９、７.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.９１－１.６４（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２１０
実施例５
（±）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000054
実施例５Ａ：
tert－ブチル ７－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、３.２６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２.１２２ｍＬ、４.２４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。水を該反応混合物にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例５Ａ（７８２ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｂ：
メチル ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（１０１ｍｇ、０.３０６ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０.０４２ｍＬ、０.２８０ミリモル）を添加した。反応混合物をＡｒ下の室温で１０分間撹拌した。tert－ブチル ４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０.２５５ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を該反応混合物に添加した。該反応混合物をＡｒ下の室温で１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例５Ｂ（７６ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｃ：
実施例５Ｂ（９０ｍｇ、０.２９９ミリモル）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（０.１ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０.０３８ミリモル）を添加した。該混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮させた。該粗混合物を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １７０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｄ：
実施例５Ｃ（５０ｍｇ、０.２９６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１.５ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（７４.５ｍｇ、０.８８７ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（０.１０６ｍＬ、０.４５８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア（Phenomenex Luna Axia）５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例５Ｄ（３５ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｅ：
実施例５Ｄおよび実施例５Ａ（２０.６７ｍｇ、０.０７４ミリモル）のトルエン（６１９μＬ）中混合物に、トリス（ブチル）ホスフィン（３７.１μＬ、０.１４９ミリモル）および１,１’－アゾビス（Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド）（２５.６ｍｇ、０.１４９ミリモル）を添加した。該混合物をＡｒの下、室温で一夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、その粗製物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例５Ｅ（４ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｆ：
実施例５Ｅ（４ｍｇ、７.５５マイクロモル）のＴＦＡ（０.２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｇ：
実施例５Ｆ（２.４８ｍｇ、７.５３マイクロモル）、炭酸水素ナトリウム（５ｍｇ、０.０６０ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（５ｍｇ、０.０２９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水性残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して粗実施例５Ｆを得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５：
実施例５Ｇ（３.５ｍｇ、７.５５マイクロモル）、ＬｉＯＨ（３ｍｇ、０.１２５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって１５－５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例５（３.３ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４５－７.２０（ｍ，９Ｈ）、６.３５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１－５.００（ｍ，２Ｈ）、４.６６－４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.３４（ｔｄ，Ｊ＝６.４、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３－３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.０、５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５,０００
実施例６
（±）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000055
実施例６Ａ：
実施例５Ｄ（２６ｍｇ、０.０６５ミリモル、収率５９％）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、２－（３－クロロプロピル）－２－メチル－１,３－ジオキソラン（４０ｍｇ、０.２４３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０.３０７ミリモル）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。該混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；２２０ｎｍで検出）に付してさらに精製し、実施例６Ａ（２６ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ｂ：
実施例６Ａ（１０ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率９４％）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ、０.５００ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（１ｍＬ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して粗実施例６Ｂを得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ｃ：
実施例６Ｂ（２２ｍｇ、０.０６２ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、２－アミノニコチンアルデヒド（１１.４０ｍｇ、０.０９３ミリモル）およびピロリジン（１０.３０μｌ、０.１２５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、還流温度で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂへの１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例６Ｃ（３.５ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ｄ：
実施例６Ｃ（３.５ｍｇ、７.９６マイクロモル）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（０.３６２ｍｇ、１.５９３マイクロモル）を添加した。該混合物をＨ２雰囲気（バルーン、１ａｔｍ）下で一夜撹拌した。該混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮して実施例６Ｄを粘性な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ｅ：
実施例６Ｄ（３.５ｍｇ、７.８９マイクロモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を濃縮し、その粗材料を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ｆ：
実施例６Ｅ（２.７ｍｇ、７.８６マイクロモル）、炭酸水素ナトリウム（５ｍｇ、０.０６０ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（５ｍｇ、０.０２９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水性残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、濃縮して実施例６Ｆを得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６：
実施例６Ｆ（３.７５ｍｇ、７.８５マイクロモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（３ｍｇ、０.１２５ミリモル）およびＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって３－４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、実施例６（１.２ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.６２－７.１５（ｍ，８Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９－４.９７（ｍ，３Ｈ）、４.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３－３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４－２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.３１－２.１０（ｍ，３Ｈ）、２.０１－１.８７（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８０
実施例７
（±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸（ラセミ体）
Figure 0007097358000056
実施例７Ａ：
１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３００ｍｇ、３.１２ミリモル）の溶液に、エチル ２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１３６０ｍｇ、３.９０ミリモル）／トルエン（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例７Ａ（４５０ ｍｇ、２.７１ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １６７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７Ｂ：
実施例７ＡのＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中混合物に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（９５２ｍｇ、４.９９ミリモル）およびＴＥＡ（２.０８８ｍＬ、１４.９８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該混合物を３０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例７Ｂ（１.１５ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３２１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７Ｃ：
（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４７７ｍｇ、３.１２ミリモル）および実施例７Ｂ（５００ｍｇ、１.５６ミリモル）のジオキサン（７８０４μＬ）およびＴＨＦ（７８０４μＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１Ｎ水酸化カルシウム（３１２１μｌ、３.１２ミリモル）およびクロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（１）二量体（９２ｍｇ、０.１８７ミリモル）を添加した。該混合物を８０℃で２時間加熱した。該混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例７Ｃ（２０６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７Ｄ：
実施例７Ｃ（２０６ｍｇ、０.４８０ミリモル）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびエタノール（０.３ｍＬ）を添加した。該反応混合物を０.５時間撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ；８５％Ａ：１５％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂまでの１０分間にわたる勾配（Ａ＝９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ）；検出（２２０ｎｍ））に付して精製し、実施例７Ｄ（５７８ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７は、実施例６にて記載される方法に従って、実施例７Ｄより製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４１－７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｂｒｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｔｄ，Ｊ＝１３.７、７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.８９－２.６８（ｍ，３Ｈ）、２.５３－２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.４２－２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.２８－２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.９８－１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.４０－１.２１（ｍ，１Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３２３
実施例８
（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸
実施例９
（Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000057
実施例８および実施例９：
実施例７（１１０ｍｇ、０.２６ミリモル）は、ＳＦＣ［Berger MGII ＳＦＣ分取性カラム：キラルパックＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：２０％Ｂ＝（５０：５０）アセトニトリル／ＭｅＯＨ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム－８０％ＣＯ２、１５０バール、流れ条件：４５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃；検出器波長：２６５ｎｍ；インジェクションディテール：１ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮ中に２２.２ｍｇを０.５ｍＬ］に付して分離され、実施例８（３８ｍｇ、２８％）および実施例９（４１ｍｇ、３０％）を得た。実施例８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４３－７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２－４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.５６－３.４１（ｍ，２Ｈ）、２.９１－２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.５９－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.２８－２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.８５（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６４
実施例９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７.４３－７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２－４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.５６－３.４１（ｍ，２Ｈ）、２.９１－２.７１（ｍ，３Ｈ）、２.５９－２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.２８－２.０８（ｍ，２Ｈ）、２.０６－１.８５（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２１３.
実施例１０
（±）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000058
実施例１０Ａ：
ＮａＨ（鉱油中６０％）（０.１３８ｇ、３.４５ミリモル）のＴＨＦ（１９.１６ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、２３℃で４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルバルデヒド（０.５００ｇ、２.８７ミリモル）を添加し、該反応混合物をＮ２下の２３℃で１時間撹拌した。ＴｓＣｌ（０.６０３ｇ、３.１６ミリモル）を加え、該反応混合物をＮ２下の２３℃で２３時間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。粗生成物をクロマトグラフィー（０～２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、実施例１０Ａ（０.７７４ｇ、２.３５８ミリモル、収率８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８４－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０Ｂ：
実施例１０Ａ（０.５４４ｇ、１.６５８ミリモル）およびエチル ２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（０.７２２ｇ、２.０７２ミリモル）のトルエン（５.３１ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（０～３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、実施例１０Ｂ（０.３４７ｇ、０.８７１ミリモル、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ ７.８９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０Ｃ：
（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（０.２９６ｇ、１.７４３ミリモル）および実施例１０Ｂ（０.３４７ｇ、０.８７１ミリモル）のジオキサン（８.７１ｍＬ） 中の脱気処理に付した溶液に、ＫＯＨ（１Ｍ水溶液）（１.７４３ｍＬ、１.７４３ミリモル）およびクロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（１）二量体（０.０５２ｇ、０.１０５ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間脱気処理に付し、１００℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（０～２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、実施例１０Ｃ（０.２６４ｇ、０.５０３ミリモル、収率５８％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０Ｄ：
実施例１０Ｃ（０.２６４ｇ、０.５０３ミリモル）、ペンタ－４－イン－２－オール（０.０７１ｍＬ、０.７５５ミリモル）、トリエチルアミン（０.２８１ｍＬ、２.０１４ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.０２１ｇ、０.０３０ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（３.８４ｍｇ、０.０２０ミリモル）のＤＭＦ（２.５２ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％水性ＬｉＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、実施例１０Ｄ（０.１２２ｇ、０.２３１ミリモル、収率４６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０Ｅ：
実施例１０Ｄ（０.１２０ｇ、０.２２７ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（０.０７３ｇ、０.０６８ミリモル）のＥｔＯＨ（１.９９５ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気（バルーン、１ａｔｍ、０.４５８ｍｇ、０.２２７ミリモル）下で２.５時間撹拌した。セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮した後、実施例１０Ｅ（０.１１０ｇ、０.２０７ミリモル、収率９１％） を透明な油として単離し、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０Ｆ：
実施例１０Ｅ（０.１１０ｇ、０.２０７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.０３５ｍＬ）中溶液に、室温にて、デス－マーチン・ペルヨージナン（０.１０５ｇ、０.２４８ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～３５％ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、実施例１０Ｆ（０.０６１３ｇ、０.１１６ミリモル、収率５６％）を明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３０.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.３６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.１２（ｓ，１Ｈ）、６.８９－６.８０（ｍ，１Ｈ）、６.７９－６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９８（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.８９－２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｄｔ，Ｊ＝１８.１、７.３Ｈｚ，４Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.８５－１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０Ｇ：
実施例１０Ｆ（６０ｍｇ、０.１１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.３００ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０.０１１ｍＬ、０.１３６ミリモル）を、つづいて２－アミノニコチンアルデヒド（１３.８４ｍｇ、０.１１３ミリモル）を添加した。次に該混合物を室温で一夜撹拌した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、実施例１０Ｇ（５８ｍｇ、８３％）得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６１６.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.１２（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，３Ｈ）、７.１６－７.０４（ｍ，３Ｈ）、６.８０－６.７６（ｍ，２Ｈ）、６.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、４.９８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８－３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６－２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、２.２５－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０Ｈ：
実施例１０Ｇ（５７.９ｍｇ、０.０９４ミリモル）およびＰｔＯ２（４.２７ｍｇ、０.０１９ミリモル）のＥｔＯＨ（１.７１０ｍＬ）中溶液をＨ２（バルーン、１ａｔｍ）下で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。この材料を分取性ＨＰＬＣ（エックスブリッジ・プレパ（XBridge Prep）Ｃ１８ ５μ ＯＢＤ １９ｘ１００ｍｍ、１０分間勾配、１５分間操作、１５％～１００％；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ－１０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ－９０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、実施例１０Ｈ（４９.６ｍｇ、０.０６８ミリモル、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ６２０.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.５４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.１９－７.０８（ｍ，３Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８－６.７３（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５３－３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.８４－２.７５（ｍ，４Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、２.０１－１.９２（ｍ，４Ｈ）、１.１０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０：
実施例１０Ｈ（４９.６ｍｇ、０.０６８ミリモル）のＥｔＯＨ（０.５００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０.１６９ｍＬ、０.３３８ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、分取性ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって３－４０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて精製し、実施例１０（１４ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２－６.８３（ｍ，４Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｄｄ，Ｊ＝９.３、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６－２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３－２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３－２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.９５－１.８６（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１３６
実施例１１
（±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000059
実施例１１Ａ：
実施例７Ｄ（７０ｍｇ、０.１３９ミリモル）のアセトニトリル（３ ｍＬ）中溶液に、６－クロロヘキサン－２－オン（７０ｍｇ、０.５２０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０.６１４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該固体を濾過し、その濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、実施例１１Ａ（５８ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７４.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１は、実施例１０にて記載される方法に従って、実施例１１Ａより製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６７－７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.４、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６－４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｂｒｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９－２.６８（ｍ，４Ｈ）、２.５７－２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.９５－１.７７（ｍ，４Ｈ）、１.４９－１.１４（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１００
実施例１２
（Ｓ）－３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000060
実施例１２：
実施例３（１０ｍｇ、０.０２４ミリモル）およびピリジン塩酸塩（３４.３ｍｇ、０.２９７ミリモル）の混合物を１２５℃で７.５分間加熱した。該反応混合物を室温に冷却した。この材料を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、１０分間勾配、１２分間操作、０％～１００％；溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ－１０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ、溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ－９０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、実施例１２（２.８ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.６２－７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４２－７.３４（ｍ，２Ｈ）、６.５１－６.４２（ｍ，２Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８－３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.７、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６４－２.５５（ｍ，４Ｈ）、２.０４－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３１
実施例１３（エナンチオマー１）および実施例１４（エナンチオマー２）
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（キラル）
Figure 0007097358000061
実施例１３Ａ：
４－ブロモチアゾール－２－カルバルデヒド（２ｇ、１０.４１ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて、（カルバエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４.３５ｇ、１２.５ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（RediSep）レジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２３％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１３Ａ（２ｇ、７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６７（ｄ，Ｊ＝１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ｂ：
実施例１３Ａの１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、アルゴンを５分間にわたってパージした。クロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（４７ｍｇ、０.０９５ミリモル）およびＴＥＡ（０.５３ｍＬ、３.８１ミリモル）を加え、得られた反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２２％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１３Ｂ（２３０ｍｇ、３３％）を淡褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１３（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝２.８０、８.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｑ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.２０、１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝７.２０、１６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ｃ：
実施例１３Ｂ（３００ｍｇ、０.８１ミリモル）および２－（ブタ－３－エン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（１４９ｍｇ、０.８１ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下にて、トリ－ｏ－トリルホスフィン（３６.９ｍｇ、０.１２１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８.１４ｍｇ、０.０８１ミリモル）およびＴＥＡ（０.２８２ｍＬ、２.０ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ＣＨＣｌ３中４％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、１３Ｃ（３２０ｍｇ、８３％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ｄ：
実施例３Ｃ（２００ｍｇ、０.４２１ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で酸化白金（ＩＶ）（２ｍｇ、８.８１マイクロモル）を添加した。該反応混合物を水素でパージし、水素ブラダー圧の下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して１３Ｄ（１８０ｍｇ、６３％）を淡黄色の油（粗製物）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３および実施例１４：
実施例１３Ｄ（１５０ｍｇ、０.３１２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合液中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０.３１ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。次にクエン酸（１２０ｍｇ、０.６２４ミリモル）を加え、該混合物をさらに室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮し、粗ラセミ体生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：インターシル（INTERSIL）ＯＤＳＣ１８（２５０ｘ１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１７.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、８／４０、１４／６０；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））に付し、つづいてキラル分取性ＨＰＬＣ（カラム：ラックス－セルロース（Lux-cellulose）Ｃ４（２５０ｘ２１.２）ｍｍ ５ミクロンカラム；流速：１９.０ｍＬ／分；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ中０.１％ＤＥＡ；時間（分）／％Ｂ：０／１００、２０／１００、温度：３５℃；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））に付して精製し、実施例１３（３５ｍｇ、２７％）を白色の固体（最初に溶出する異性体）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６０＆２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１－４.８１（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４８－３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.３０－３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.７７－２.８６（ｍ，５Ｈ）、２.５６－２.６５（ｍ，２Ｈ）、１.９１－１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７１－１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４６－１.４９（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７７。実施例１４（３２ｍｇ、２４％）を２番目に溶出する異性体として、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝８.６０＆２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１－４.８１（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４８－３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.３０－３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.７７－２.８６（ｍ，５Ｈ）、２.５６－２.６５（ｍ，２Ｈ）、１.９１－１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.７１－１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４６－１.４９（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.１；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２４１；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.９；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５１０
実施例１５（エナンチオマー１）および実施例１６（エナンチオマー２）
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000062
実施例１５Ａ：
実施例１３Ｂ（４００ｍｇ、１.０８ミリモル）、ペンタ－４－イン－２－オール（１０９ｍｇ、１.２９ミリモル）のＴＥＡ（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて、ヨウ化銅（Ｉ）（１０.２６ｍｇ、０.０５ミリモル）を、つづいてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３８ｍｇ、０.０５ミリモル）を添加し、得られた反応混合物をアルゴンガスを用いて２分間脱気処理に付し、ついで８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中５４％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１５Ａ（１９０ｍｇ、４７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.８０＆２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０－４.００（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｄｄ，Ｊ＝１６.００＆６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１２.４０＆８.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０－２.６０（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝１２.００Ｈｚ，３Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５Ｂ：
実施例１５Ａ（２００ｍｇ、０.５３４ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１０％パラジウム炭素（２ｍｇ、０.０１９ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を、水素ブラダー圧の下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮して１５Ｂ（１７０ｍｇ、８４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７９.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５Ｃ：
実施例１５Ｂ（３００ｍｇ、０.７９ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＰ（６７２ｍｇ、１.５９ミリモル）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で６０分間撹拌した。該反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮させた。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中６２％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１５Ｃ（１５０ｍｇ、５０％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８０＆２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｄｄ，Ｊ＝１６.４０＆６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０－２.８０（ｍ，２Ｈ）、２.４５－２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.９０－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５Ｄ：
実施例１５Ｃ（１３０ｍｇ、０.３５ミリモル）および２－アミノニコチンアルデヒド（５１ｍｇ、０.４１ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、窒素下でピロリジン（０.０２９ｍＬ、０.３５ミリモル）を添加し、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１５Ｄ（１５０ｍｇ、８２％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.８０＆２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.８０＆２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｄｄ，Ｊ＝１６.４０＆６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆７.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５Ｅ：
実施例１５Ｄ（１８０ｍｇ、０.３９ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２ｍｇ、８.８１マイクロモル）を窒素雰囲気下にて添加し、該反応混合物を水素でパージし、水素ブラダー圧の下、室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して１５Ｅ（１７０ｍｇ、９４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１３（ｄ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝１１.２０＆３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０－４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４０－３.５０（ｍ，３Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０－２.８０（ｍ，４Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５および実施例１６：
実施例１５Ｅ（１５０ｍｇ、０.３２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０.６４ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。次にクエン酸（１２４ｍｇ、０.６４ミリモル）を加え、該混合物をさらに室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮し、その粗ラセミ体生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：シンメトリー（SYMMETRY）Ｃ１８（２５０ｘ１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（Ｐｈ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１８.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、５／４０、１４／６０；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ））に付して精製し、次にキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：６０％；％共溶媒：４０％（メタノール中０.２％ＤＥＡ）；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：２５℃；検出：ＵＶ（２３８ｎｍ））により個々のエナンチオマーに分離し、実施例１５（３０ｍｇ、２１％）を白色の固体（最初に溶出する異性体）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝２.８０、８.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５－４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.４２－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.１５－３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.７６－２.８７（ｍ，５Ｈ）、２.５５－２.６１（ｍ，２Ｈ）、１.９５－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９２－１.９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.７；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５５；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.４；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３３０；実施例１６（３１ｍｇ、２２％、白色の固体）を２番目に溶出する異性体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝２.８０、８.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５－４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.４２－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.１５－３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.７６－２.８７（ｍ，５Ｈ）、２.５５－２.６１（ｍ，２Ｈ）、１.９５－２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.９２－１.９３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３６
実施例１７（エナンチオマー１）および実施例１８（エナンチオマー２）
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000063
実施例１７Ａ：
トリエチルホスホノアセテート（１２.８８ｇ、５７.５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（２.１２ｇ、５３ミリモル）を少しずつ添加し、その得られた反応混合物をその同じ温度で１時間撹拌した。チアゾール－２－カルバルデヒド（５ｇ、４４ミリモル）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾液を濃縮して１７Ａ（６ｇ、７４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２０（ｄ，Ｊ＝３.３０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝３.３０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１７Ｂ：
実施例１７Ａ（２ｇ、１０.９２ミリモル）のジオキサン（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２.５０ｇ、１６.３７ミリモル）を添加し、得られた反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。ＴＥＡ（１.３７ｍＬ、９.８２ミリモル）およびクロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０.２７ｇ、０.５５ミリモル）を添加し、その得られた反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１７Ｂ（１ｇ、３１％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.４＆２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７Ｃ：
実施例１７Ｂ（７００ｍｇ、２.３９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（６３９ｍｇ、３.５９ミリモル）を室温で少しづつ添加し、得られた反応混合物を室温で４０時間撹拌した。該反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１７Ｃ（３００ｍｇ、３４％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.４５－７.６０（ｍ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０＆７.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７Ｄ：
実施例１７Ｃ（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２－（ブタ－３－エン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（７４.４ｍｇ、０.４ミリモル）を添加し、該反応混合物を窒素で１０分間パージした。トリエチルアミン（８２ｍｇ、０.８０８ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（８.２０ｍｇ、０.０２７ミリモル）、酢酸パラジウム（６.１ｍｇ、０.０２７ミリモル）を添加し、該反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中３％メタノールで溶出）に付して精製し、１７Ｄ（８５ｍｇ、４９％）を淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７Ｅ：
実施例１７Ｄ（８５ｍｇ、０.１３ミリモル）／エタノール（５ｍＬ）に窒素を５分間パージした。酸化白金（ＩＶ）（１０ｍｇ、０.０４４ミリモル）を添加し、その得られた反応混合物を室温で水素バルーン雰囲気下にて１６時間撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮して１７Ｅ（７０ｍｇ、８１％）を淡褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.８０＆２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５－４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.３５－３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.００－３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.６５－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.５０－２.６０（ｍ，２Ｈ）、１.９０－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.６０－１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.２５－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７および実施例１８：
実施例１７Ｅ（７０ｍｇ、０.１４６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２.２２ｍｇ、０.２９ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（２２.３９ｍｇ、０.１１７ミリモル）を添加し、該反応混合物をさらに室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（サンファイア（Sunfire）Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ、５ミクロン）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２４／７０）に付し、次にキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５μ；６０％ＣＯ２および４０％ＤＥＡ／メタノール（共溶媒として）；全体としての流速：７５ｇ／分；背圧：１００バール；温度：２５℃；検出：ＵＶ（２４７ｎｍ）によって個々のエナンチオマーに分離し、実施例１７（９ｍｇ、１３％）を白色の固体（最初に溶出する異性体）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０１（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄｄ，Ｊ＝６.８０、９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.０１－３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.７１－２.８４（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ） １.７１－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.６７（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１６；実施例１８（８ｍｇ、１２％、白色の固体）を２番目に溶出する異性体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０１（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｄｄ，Ｊ＝６.８０、９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.０１－３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.７１－２.８４（ｍ，３Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ） １.７１－１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.７
実施例１９（エナンチオマー１）および実施例２０（エナンチオマー２）
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000064
実施例１９Ａ：
実施例１７Ｃ（３００ｍｇ、０.８０８ミリモル）、ペンタ－４－イン－２－オール（２０４ｍｇ、２.４２４ミリモル）のＴＥＡ（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０.０８１ミリモル）を、つづいてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５７ｍｇ、０.０８１ミリモル）を添加し、反応混合物をアルゴンを用いて２分間脱気処理に付し、次に８０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１９Ａ（３００ｍｇ、９４％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９Ｂ：
実施例１９Ａ（２８０ｍｇ、０.７４８ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１０％パラジウム炭素（２８ｍｇ、０.０２６ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を水素圧の下、室温で４０時間撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮して１９Ｂ（２５０ｍｇ、８８％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９Ｃ：
実施例１９Ｂ（２５０ｍｇ、０.６６１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、デス－マーチン・ペルヨージナン（５６０ｍｇ、１.３２１ミリモル）を０℃で添加し、その得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中４５％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、１９Ｃ（１７０ｍｇ、６８％）を淡褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１２（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.８０＆２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０－４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.３５－３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.００－３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.５０－２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.８０－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９Ｄ：
実施例１９Ｃ（１３０ｍｇ、０.３４５ミリモル）、２－アミノニコチンアルデヒド（４６ｍｇ、０.３８０ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、窒素下にてピロリジン（０.０２９ｍＬ、０.３４５ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、１９Ｄ（１００ｍｇ、６３％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.６０－７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５－４.８０（ｍ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.９５－３.２０（ｍ，４Ｈ）、２.２０－２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９Ｅ：
実施例１９Ｄ（１００ｍｇ、０.２１６ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１０ｍｇ、０.０４４ミリモル）を、窒素雰囲気下にて、添加し、反応混合物を水素でパージし、水素ブラダー圧の下で室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、１９Ｅ（８０ｍｇ、７９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９および実施例２０：
実施例１９Ｅ（８０ｍｇ、０.１７１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０.６８６ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液に加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、クエン酸（９９ｍｇ、０.５１４ミリモル）を加え、該混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（インターシル ＯＤＳ（２５０ｘ２０）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、１２／５５）に付し、次にキラル分取性ＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５μ；６０％ＣＯ２および４０％ＤＥＡ／メタノール（共溶媒として）；全体としての流速：７５ｇ／分；背圧：１００バール；温度：２５℃；検出：ＵＶ（２４７ｎＭ））によって個々のエナンチオマーに分離し、実施例１９（２３ｍｇ、２０％、白色の固体）を最初に溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３－４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.３８－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.１４－３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.９０－２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.７８－２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６－２.６４（ｍ，２Ｈ）、１.８２－２.０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４４；実施例２０（２１ｍｇ、１８％、白色の固体）は２番目に溶出する異性体として単離された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３－４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.３７－３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１４.８１、６.２７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９－２.９８（ｍ，３Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８－２.０６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１８
実施例２１
（３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）ピロリジン－１－イル）プロパン酸（ジアステレオマー）
Figure 0007097358000065
実施例２１Ａ：
ジイソプロピルアミン（０.９９４ｍＬ、６.９８ミリモル）のＴＨＦ（９.４４ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、４.１６ｍＬ、６.６６ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ＨＭＰＡ（５.６３ｍＬ、３２.３ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に－７８℃に冷却した。ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（０.４８８ｍＬ、６.３４ミリモル）をＴＨＦ（２８.３ｍＬ）に溶かし、その溶液をシリンジポンプを介して３０分間にわたって滴下して加えた。該反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次にＴＢＡＩ（０.３５８ｇ、０.９７０ミリモル）を一度に加え、つづいて５－ブロモペンタ－１－エン（０.８２６ｍＬ、６.９８ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次に０℃への加温に供し、３時間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、室温への加温に供した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、実施例２１Ａ（０.２０１ｇ、１.３０ミリモル、収率２１％）を明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１０－４.９０（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｔｄ，Ｊ＝８.７、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔｄ，Ｊ＝９.４、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２－２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４５－２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.１８－２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.００－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.５６－１.３８（ｍ，３Ｈ）
実施例２１Ｂ：
ＬＡＨ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（５.８４ｍＬ、５.８４ミリモル）を実施例２１Ａ（０.１８０ｇ、１.１７ミリモル）のＴＨＦ（３.５ｍＬ）中溶液に０℃で滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に１時間還流させた。ついで該反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で注意してクエンチさせた。沈殿物を形成し、それを濾過し、濾液を水およびブラインで連続して洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、真空下で風乾させて実施例２１Ｂ（０.１８３ｇ、１.１６ミリモル、収率９９％）を透明な油として得、それをそのまま次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.８１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１７.１、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５－４.９０（ｍ，２Ｈ）、３.８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.２、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２－３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.１０－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４８－１.２４（ｍ，５Ｈ）
実施例２１Ｃ：
実施例２１Ｂ（１８０ｍｇ、１.１４ミリモル）、ＤＭＡＰ（１３.９ｍｇ、０.１１４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.４７６ｍＬ、３.４１ミリモル）のＤＣＭ（２.２８ｍＬ）中溶液に、ＭｓＣｌ（０.２２２ｍＬ、２.８４ミリモル）を添加し、その反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で一夜撹拌した。該反応混合物を水で、ついで５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、実施例２１Ｃ（２９３ｍｇ、０.９３２ミリモル、収率８２％）を明黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.１、１０.３、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８－４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.３８－４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｄｄ，Ｊ＝９.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９－４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，６Ｈ）、２.１１－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.９９－１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９４－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５１－１.３７（ｍ，４Ｈ）
実施例２１Ｄ：
実施例２１Ｃ（２６８ｍｇ、０.８５２ミリモル）、（Ｓ）－エチル ３－アミノ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（２８７ｍｇ、１.２８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３５６ｍＬ、２.５６ミリモル）の１,４－ジオキサン（３.１２ｍＬ）中溶液を７５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却してから、該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、実施例２１Ｄ（７６.５ｍｇ、０.２２１ミリモル、収率２６％）を明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１Ｅ：
実施例２１Ｄ（７６.５ｍｇ、０.２２１ミリモル）およびＰｄＣｌ２（３９.２ｍｇ、０.２２１ミリモル）およびＣｕＣｌ（６５.６ｍｇ、０.６６２ミリモル）のＤＭＦ（３.５３ｍＬ）および水（０.８８３ｍＬ）中スラリーを、Ｏ２雰囲気（バルーン、１ａｔｍ）の下、室温で８時間撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した後、濾液を１０％ＬｉＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に付して精製し、実施例２１Ｅ（３８.４ｍｇ、０.１０６ミリモル、収率４８％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１Ｆ：
実施例２１Ｅ（３８.４ｍｇ、０.１０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.１６７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.５００ｍＬ）の溶液に、ピロリジン（０.０１１ｍＬ、０.１２７ミリモル）を、つづいて２－アミノニコチンアルデヒド（１２.９ｍｇ、０.１０６ミリモル）を添加した。次に該混合物を室温で一夜撹拌した。該粗生成物を、次の条件：カラム：フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：１０：９０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ メタノール：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって５－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例２１Ｆ（３０ｍｇ、０.０６７ミリモル、収率６３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１Ｇ：
実施例２１Ｆ（３０.０ｍｇ、０.０６７ミリモル）およびＰｔＯ２（３.０４ｍｇ、０.０１３ミリモル）のＥｔＯＨ（１.２２ｍＬ）中スラリーを、Ｈ２雰囲気（バルーン、１ａｔｍ）の下、室温で５時間撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させ、実施例２１Ｇ（２６.６ｍｇ、０.０５９ミリモル、収率８８％）を褐色の油として得、それを次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１：
実施例２１Ｇ（２６.６ｍｇ、０.０５９ミリモル）のＥｔＯＨ（１.７３ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０.１７６ｍＬ、０.１７６ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、分取性ＨＰＬＣに付し、以下の条件：カラム：ルナ・アキシア（LunaAXIA）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９０：１０ メタノール：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって１０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分を用いて精製し、実施例２１（１３.２ｍｇ、５２％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１－７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.２、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.５４－３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.４４－３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３１－３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｓ，１Ｈ）、２.８２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４.９、８.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４.９、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１－１.５６（ｍ，３Ｈ）、１.４９－１.３９（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.４；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６,５００；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.４；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１０；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１８０
実施例２２
（±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000066
実施例２２Ａ：
２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド（１.０ｇ、８.１９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、５ｇのモレキュラーシーブ（４Å）を、つづいてエチル ２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１.９６７ｍＬ、９.８３ミリモル）およびＬｉＯＨ（０.２３５ｇ、９.８３ミリモル）を添加した。室温で一夜撹拌した後、その反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、揮発物を除去した。該残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例２２Ａ（０.８４１ｇ、４.３８ミリモル、収率５３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２２Ｂ：
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５ｇ、３４.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１７.８２ｍＬ、１０２ミリモル）およびジ－tert－ブチルジカルボネート（１１.１４ｇ、５１.０ミリモル）を添加した。触媒量のＤＭＡＰ（０.０４２ｇ、０.３４０ミリモル）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。次に該反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ヘキサン／酢酸エチル）に付して精製し、実施例２２Ｂ（７.７３ｇ、３１.３ミリモル、収率９２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０７（ｓ，２Ｈ）、１.６７（ｓ，９Ｈ）
実施例２２Ｃ：
実施例２２Ｂ（７.０ｇ、２８.３ミリモル）、ペンタ－４－イン－２－オール（４.０１ｍＬ、４２.５ミリモル）、トリエチルアミン（１５.７９ｍＬ、１１３ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１.１９３ｇ、１.７００ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.２１６ｇ、１.１３３ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。該反応物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥かつ濃縮させた。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、実施例２２Ｃ（７.０ｇ、２８.０ミリモル、収率９９％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２Ｄ：
実施例２２Ｃ（６.６０ｇ、２６.４ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（８.４２ｇ、７.９１ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物をＨ２雰囲気（バルーン、１ａｔｍ）下で１６時間撹拌した。セライト（登録商標）パッドで濾過し、濃縮した後、実施例２２Ｄ（６.６８ｇ、２６.３ミリモル、収率１００％）を明褐色の油として単離し、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７７.１（Ｍ＋Ｎａ）＋
実施例２２Ｅ：
実施例２２Ｄ（６.６０ｇ、２６.０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中溶液に、室温でデス－マーチン・ペルヨージナン（１３.２１ｇ、３１.１ミリモル）を添加し、該反応物を１時間撹拌した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮してオフホワイトの固体を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例２２Ｅ（４.６１ｇ、１８.２７ミリモル、収率７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.９６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３（ｓ，９Ｈ）
実施例２２Ｆ：
実施例２２Ｅ（４.４９ｇ、１７.８０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（３.２４ｍＬ、３９.２０ミリモル）を加え、つづいて２－アミノニコチンアルデヒド（２.１７３ｇ、１７.８０ミリモル）を添加した。次に該混合物を室温で４０時間撹拌し、ついで濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、実施例２２Ｆ（４.２６ｇ、１２.５９ミリモル、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２Ｇ：
実施例２２Ｆ（２.３１ｇ、６.８３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ミリモル）を０℃でＮ２（１ａｔｍ）下にて添加し、その反応混合物を室温までの加温に供し、Ｎ２（１ａｔｍ）下、室温にて１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡを真空下で除去し、粗生成物を褐色の油として得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、実施例２２ＧのＴＦＡ塩（２.０３ｇ、５.７６ミリモル、収率８４％）を明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１.８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、９.０９（ｄｄ，Ｊ＝４.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７－６.１８（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｓ，２Ｈ）、２.２５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）；実施例２２ＧのＴＦＡ塩（２.０ｇ、５.６８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Diaion WA21J Resin（１０ｇ、５.６８ミリモル）を添加し、その反応物を室温にてＮ２（１ａｔｍ）下で０.５時間撹拌させた。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、濾液を濃縮して実施例２２Ｇ（１.１６８ｇ、４.９０ミリモル、収率８６％）を明褐色の油として得、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３９.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.１２（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６－８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.４５－７.４０（ｍ，１Ｈ）、６.１６（ｓ，１Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２２Ｈ：
実施例２２Ｇ（９００ｍｇ、３.７８ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（１７２ｍｇ、０.７５５ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中スラリーを、Ｈ２雰囲気（バルーン、１ａｔｍ）の下で１６時間撹拌した。セライト（登録商標）パッドで濾過し、濃縮した後、実施例２２Ｈ（９１１ｍｇ、３.７６ミリモル、収率１００％）を明黄色の油として単離し、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２Ｉ：
実施例２２Ｈ（１００ｍｇ、０.４１３ミリモル）および炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１.２３８ミリモル）のアセトニトリル（２.０ｍＬ）中混合物を５分間撹拌した。実施例２２Ａ（７９ｍｇ、０.４１３ミリモル）を加え、該混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、実施例２２Ｉ（９０ｍｇ、０.２０７ミリモル、収率５０％）を明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３５.１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２：
実施例２２Ｉ（６３ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中溶液に、１ＭＮａＯＨ水溶液（０.７２５ｍＬ、０.７２５ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温にてＡｒ（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。該混合物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ ２１.２ｘ１００ｍｍ、１０分間勾配、１７分間操作、０％～７０％溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ－１０％ＡＣＮ－０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：１０％ＡＣＮ－９０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、実施例２２Ａ（８３ｍｇ、０.１１１ミリモル、３ＴＦＡ、収率７６％）を明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０７.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６１（ｓ，２Ｈ）、７.８３－７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.１９－７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.３６－６.２２（ｍ，１Ｈ）、６.１３－６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.８５－５.６９（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｄ，Ｊ＝２４.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３－２.５７（ｍ，４Ｈ）、２.４９－２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.４３－２.３７（ｍ，２Ｈ）、１.９５－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０５－０.９３（ｍ，１Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６４
以下の実施例（表Ａ中）は、表中に示される方法と同様の方法を用いて、製造された。
表Ａ
Figure 0007097358000067
Figure 0007097358000068
Figure 0007097358000069
Figure 0007097358000070
Figure 0007097358000071
Figure 0007097358000072
Figure 0007097358000073
Figure 0007097358000074
Figure 0007097358000075
Figure 0007097358000076
Figure 0007097358000077
Figure 0007097358000078
Figure 0007097358000079
Figure 0007097358000080
Figure 0007097358000081
Figure 0007097358000082
Figure 0007097358000083
Figure 0007097358000084
Figure 0007097358000085
実施例４５
（Ｓ）－３－（１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸・ジトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007097358000086
実施例４５Ａ：
ＳＯＣｌ２（９.９３μＬ、０.１３６ミリモル）を、実施例１２（３７.６ｍｇ、０.０５９ミリモル）のＥｔＯＨ（０.５９２ｍＬ）中の室温での溶液に滴下して加えた。一夜撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、該残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、４５Ａ（１７.２ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率６４％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３６.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.６６－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.４３－３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８－１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５Ｂ：
実施例４５Ａ（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル）、メチル ４－ニトロベンゼンスルホネート（５.０ｍｇ、０.０２３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１１.２ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＤＭＦ（０.２２１ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。２４時間後、さらにＣｓ２ＣＯ３（２.８ｍｇ）およびメチル ４－ニトロベンゼンスルホネート（１.３ｍｇ）を加え、該反応物を室温で７時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライト（Celite）（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０％ＭｅＯＨ－９０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ＭｅＯＨ－１０％Ｈ２Ｏ－０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって０％～１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４５Ｂのジトリフルオロ酢酸塩（１０.１ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率５６％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５０.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.７２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９－７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｑｄ，Ｊ＝７.１、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｄｔ，Ｊ＝１５.８、７.８Ｈｚ，４Ｈ）、２.０７－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；分析性ＨＰＬＣによれば、上記の化合物は、透明な油としての実施例３Ｇ（３.２ｍｇ、４.７２マイクロモル、収率２１％）と、約５：１の割合で得られた。
実施例４５：
実施例４５Ｂ（４.１ｍｇ、６.１マイクロモル）のＥｔＯＨ（０.１７８ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０μＬ、０.０３０ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応物を真空下で濃縮した。該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌで酸性にし、次に真空下で再び濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μｍ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって５－１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４５のジトリフルオロ酢酸塩（１.４ｍｇ、２.０マイクロモル、収率３４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）得た。ｍ／ｚ ４２２.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１－７.４４（ｍ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７－５.５８（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.５２－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.４３－３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｄｔ，Ｊ＝１１.８、７.４Ｈｚ，４Ｈ）、２.０１－１.８８（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.６；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.６；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３０２０
実施例４６
（±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000087
実施例４６Ａ：
実施例３Ｂ（１００ｍｇ、０.２８２ミリモル）、２.０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０.２８２ｍＬ、０.５６５ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６.３ｍｇ、０.０１４ミリモル）のＤＭＦ（１.４１ｍＬ）中の脱気処理に付した混合物に、（３－アセチルフェニル）ボロン酸（５０.９ｍｇ、０.３１１ミリモル）を添加し、該反応物を密封した反応バイアル中にて９０℃で撹拌した。８時間後、該反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％水性ＬｉＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４６Ａのジトリフルオロ酢酸塩（２１.４ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率１９％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｔ，Ｊ＝７.８、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.１、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４６Ｂ：
表記化合物は、実施例１０Ｇの合成について記載される方法に従って、出発材料として実施例４６Ａを用いて合成された：（１２.５ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率４８％、橙色の油）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９.１０－９.０６（ｍ，１Ｈ）、８.７６（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６－８.２１（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９－７.５４（ｍ，４Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝５.６、３.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３２－３.２６（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４６Ｃ：
表記化合物は、実施例１０Ｈの合成について記載される方法に従って、出発材料として実施例４６Ｂを用いて合成された：（１２.０ｍｇ、０.０２５ミリモル、収率９５％、橙色の油）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２５（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８－７.２３（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４６：
実施例４６Ｃ（１２ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＥｔＯＨ（０.７３０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７４μＬ、０.０７４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。５時間後、該反応物を真空下で濃縮した。該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌで酸性にし、ついで真空下で再び濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１６－５６％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４６（７.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.２５（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.６５（ｍ，４Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７－３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６－１.８６（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２８ ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１４；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８２００
実施例４７
エチル （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート
Figure 0007097358000088
実施例４７：
ＳＯＣｌ２（０.０６６ｍＬ、０.９０６ミリモル）を、実施例２（０.１６６ｇ、０.３９４ミリモル）のＥｔＯＨ（３.９４ｍＬ）中の室温での溶液に滴下して加えた。室温で一夜撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、実施例４７・トリクロリドリック酸塩（２５１ｍｇ、０.４４９ミリモル）を黄褐色の粗固体として得、それを次の工程に精製することなく用いた。１５ｍｇのこの粗材料を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２１－６１％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付してさらに精製し、実施例４７（１１.９ｍｇ、０.０２５ミリモル）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝９.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｑｄ，Ｊ＝７.１、１.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.４６－３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２－２.５２（ｍ，４Ｈ）、２.０６－１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１２０；およびヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７０
実施例４８
（±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000089
実施例４８Ａ：
表記化合物は、特許ＷＯ ２０１１０２６９３７にて記載される方法に従って合成された：（５４９ｍｇ、４.３５ミリモル、収率７３％、白色の固体）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １２７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.１２－１０.８７（ｍ，１Ｈ）、８.１５－８.１０（ｍ，１Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）
実施例４８Ｂ：
実施例４８Ａ（５０ｍｇ、０.３９６ミリモル）、市販の５－ブロモペンタ－１－エン（０.０６３ｍＬ、０.５２８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６０.３ｍｇ、０.４３６ミリモル）のＤＭＦ（１.３２ｍＬ）中懸濁液を室温で撹拌した。２４時間後、該反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例４８Ｂ（６１ｍｇ、０.３１４ミリモル、収率７９％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２－５.６７（ｍ，１Ｈ）、５.１６－４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、２.３１－２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９５－１.８０（ｍ，２Ｈ）
実施例４８Ｃ：
実施例４８Ｂ（６１ｍｇ、０.３１４ミリモル）のＭｅＯＨ（０.７８５ｍＬ）中溶液に、６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０.０５２ｍＬ、０.３１４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、揮発分を真空下で除去し、該残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（２ｘ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して実施例４８Ｃ（４８.７ｍｇ、０.３２０ミリモル）を黄色の粗油として得、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.７８－８.４５（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７.０、１０.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２－５.０４（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｄｄ，Ｊ＝１０.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８－２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.９４－１.８３（ｍ，２Ｈ）
実施例４８Ｄ：
実施例４８Ｃ（４８.７ｍｇ、０.３２０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、０.９６０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２.１３ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。５分後、実施例３Ａ（６６.３ｍｇ、０.３２０ミリモル）を添加し、該反応物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却してから、該反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例４８Ｄ（３５.６ｍｇ、０.０９９ミリモル、収率３１％）を明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３－５.７７（ｍ，１Ｈ）、５.６１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９（ｄｄ，Ｊ＝１０.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７－４.０４（ｍ，４Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９－２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４８Ｅ：
実施例４８Ｄ（３５.６ｍｇ、０.０９９ミリモル）、ＣｕＣｌ（２９.４ｍｇ、０.２９７ミリモル）およびＰｄＣｌ２（１７.６ｍｇ、０.０９９ミリモル）のＤＭＦ（２.０３ｍＬ）および水（０.５０８ｍＬ）中溶液をＯ２雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）の室温で撹拌した。７時間後、該反応物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：１０：９０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって５－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４８Ｅのジトリフルオロ酢酸塩（１９.９ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率３３％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３７６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８Ｆ：
表記化合物は、実施例１０Ｇの合成について記載される方法に従って、実施例４８Ｅを出発材料として用いて合成された：（１５.２ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率１００％、橙色の油）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６２.２
実施例４８Ｇ：
表記化合物は、実施例１０Ｈの合成について記載される方法に従って、実施例４８Ｆを出発材料として用いて合成された：（１５.４ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率１００％、褐色の油）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６６.２
実施例４８：
実施例４８Ｇ（１５.４ｍｇ、０.０３３ミリモル）のＥｔＯＨ（０.５９９ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０.０９９ｍＬ、０.０９９ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、該反応物を真空下で濃縮した。該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌを用いて酸性にし、次に真空下で再び濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例４８（４.６ｍｇ、０.０１０ミリモル、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，１Ｈ）、４.３８－４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１７－４.０７（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４８－３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.０１－２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８０－２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.１７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３.５、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３.３、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２９；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.５；およびヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.７
Figure 0007097358000090
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Figure 0007097358000101
Figure 0007097358000102
実施例６３： ３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（ラセミ体、Ｎ１ピラゾール位置異性体）
実施例６４： ３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（エナンチオマーＡ、Ｎ２ピラゾール位置異性体）
実施例６５
３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（エナンチオマーＢ、Ｎ２ピラゾール位置異性体）
Figure 0007097358000103
実施例６３Ａ：
３－ブロモ－５－メトキシピリジン（２.０ｇ、１０.６４ミリモル）、アクリル酸エチル（４.０３ｍｌ、３７.２ミリモル）、トリエチルアミン（４.００ｍｌ、２８.７ミリモル）およびトリ－ｏ－トリルホスフィン（０.５４ｇ、１.７６９ミリモル）のＡＣＮ（１３.３０ｍｌ）（窒素で１０分間にわたって脱気処理に付した）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.２７ｇ、１.２０ミリモル）を添加した。次に該バイアルを９０℃で８時間加熱し、ついで室温で一夜撹拌させた。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０－７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、実施例６３Ａ（１.８３ｇ、８.８３ミリモル、収率８３％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.３９－８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.５９（ｍ，２Ｈ）、６.７１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２２Ｈ（０.３５ｇ、１.４４ミリモル）および 実施例６３Ａ（０.３０ｇ、１.４４ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１.４１ｇ、４.３３ミリモル）を添加し、そのバイアルを８０℃で１６時間加熱した。該反応物を窒素流下で濃縮した。粗材料［ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０.４および４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋］をＭｅＯＨ（７.３３ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ（１.４６６ｍＬ、１.４６６ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で２時間撹拌させた。該反応物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝９０、勾配時間＝１０分間、流速＝４０ｍＬ／分、波長＝２２０、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ－９０％水－０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ－１０％水－０.１％ＴＦＡ、フェノミネックス・ルナ（Phenominex Luna） ５μ Ｃ１８ １００ｘ３０ＭＭ）に付して精製し、３２４ｍｇの黄色の油を得た。該材料をキラルＳＦＣ分離（クロメガ（Chromega）キラルＣＣ４、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、４３％ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（０.１％ＮＨ４ＯＨ）／５７％ＣＯ２、４５ｍＬ／分、１２０バール、４０℃、２２０ｎｍ）に付してさらに分離し、実施例６３（ラセミ体）、実施例６４（エナンチオマーＡ）、および実施例６５（エナンチオマーＢ）を得た。
実施例６３（ラセミ体、Ｎ１ピラゾール位置異性体、３１.６ｍｇ、９.収率８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.１９－８.０４（ｍ，１Ｈ）、８.０２－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２－７.２２（ｍ，２Ｈ）、６.４１（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.８、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.５３－３.３５（ｍ，３Ｈ）、３.０８－２.９７（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ）、２.５８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９４－１.８４（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１３；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８.０；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.８７；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７７０
実施例６４（エナンチオマーＡ、Ｎ２ピラゾール位置異性体、５２ｍｇ、収率１６％））：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.５０－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.４５－３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３１（ｄｔ，Ｊ＝３.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９－２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６－２.５４（ｍ，４Ｈ）、２.０５－１.８４（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１９；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.８およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１０
実施例６５（エナンチオマーＢ、Ｎ２ピラゾール位置異性体、５５.５ｍｇ、収率１７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） シフト ８.２４－８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.０４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１４.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｂｒｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２－２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.１６－２.０３（ｍ，２Ｈ）、２.０１－１.８９（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４１０；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.３；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.１
表Ａ
Figure 0007097358000104
Figure 0007097358000105
Figure 0007097358000106
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Figure 0007097358000119
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Figure 0007097358000121
Figure 0007097358000122
実施例８５
実施例８５：（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000123
（Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例８２、２１ｍｇ、０.０５０ミリモル）／アセトニトリル（１ｍＬ）に、ＨＣｌ、１Ｍ（０.０４５ｍＬ、１.４９１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で５分間撹拌した。サンプルを濃縮し、次に凍結乾燥させて（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸・３ＴＦＡを得た。実施例８５（１０ｍｇ、０.０１３ミリモル、２５.収率５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、重水素オキシド） δ ８.３２－８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.６９－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.４１－７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.４４－６.３５（ｍ，１Ｈ）、６.１７－６.１１（ｍ，１Ｈ）、５.７９－５.６９（ｍ，１Ｈ）、３.４２－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.３３－３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.７０－２.６４（ｍ，２Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，４Ｈ）、２.００－１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０９.１２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５２
実施例８６および実施例８７
（Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例８６）
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例８７）
Figure 0007097358000124
ベンジル ２－（プロパ－２－イン－１－イル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８６Ａ）
１,８－ナフチリジン（１.３０ｇ、９.９９ミリモル）および新たに製造したトリブチル（プロパ－１,２－ジエン－１－イル）スタンナン（３.９０ｇ、９.４９ミリモル）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液を、０℃（氷水浴）で、クロロギ酸ベンジル（２.０４５ｇ、１１.９９ミリモル）を用いて滴下して処理した。次に０℃で１時間経過した後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で一夜続けた。反応物を濃縮し、バイオタージ（Biotage）（４０ｇカラム、１０－３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１６ＣＶ）に直接伏して、所望の生成物（８６Ａ）（２.０ｇ、約２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を透明なワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.４４－８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.４６－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.０５（ｄｄ，Ｊ＝７.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、５.２９－５.１９（ｍ，１Ｈ）、２.５２－２.３７（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）
tert－ブチル ３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６Ｂ）
３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５ｇ、３４.０ミリモル）およびＤＩＥＡ（１７.８３ｍｌ、１０２ミリモル）／ＤＣＭ（８５ｍｌ）に、０℃でＢＯＣ無水物（１１.８５ｍｌ、５１.０ミリモル）を、つづいてＤＭＡＰ（０.０４２ｇ、０.３４０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、次に室温で３時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機溶媒層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。サンプルを濾過し、濃縮して該残渣を少量のジクロロメタンに溶かし、８０ｇシリカゲルカートリッジに充填し、それを５０分間にわたって０－３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。所望のフラクションを合わせ、真空下で乾燥させ、tert－ブチル ３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６Ｂ）（８.２ｇ、３３.２ミリモル、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.０５－７.９６（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：１９０.７７（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋
ベンジル ２－（３－（１－（tert－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパ－２－イン－１－イル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８６Ｃ）
tert－ブチル ３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６Ｂ）（１.６２４ｇ、６.５７ミリモル）、ベンジル ２－（プロパ－２－イン－１－イル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８６Ａ）（２.０ｇ、６.５７ミリモル）、およびＴＥＡ（３.２１ｍＬ、２３.００ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２のバブルでパージし、１０分間超音波処理に付した。ヨウ化銅（Ｉ）固体（０.０６３ｇ、０.３２９ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.２３１ｇ、０.３２９ミリモル）を添加し、バイアルに蓋をし、ついで７０℃で６時間加熱した（タイマー付きの油浴）。該反応混合物をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して暗色のワックスを得た。該ワックスをバイオタージ（８０ｇカラム、１０－４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１４ＣＶ）に付して精製し、所望の生成物（１.５０ｇ、黄色のワックス）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４９３.０３（Ｍ＋Ｎａ）
tert－ブチル ３－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６Ｄ）
ベンジル ２－（３－（１－（tert－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパ－２－イン－１－イル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８６Ｃ）（１.５ｇ、３.１９ミリモル）、およびＰｄ－Ｃ（１００ｍｇ、０.０９４ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中懸濁液を４５ｐｓｉで５時間にわたって水素添加に付した（ＰＡＲＲ）。簡単なＬＣＭＳおよびＮＭＲは、三重結合が減少しているが、その材料の多くは未だにＣｂｚ保護されたままであることを示す。ついで該反応物を１８時間以上にわたって再び同じ条件に供した（エタノール、１００ｍｇ １０％Ｐｄ／Ｃ、４５ｐｓｉ）。該反応混合物をセライトを通して濾過し、ついで濃縮して所望の生成物（１.０２ｇ、透明なワックス）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２４３.１（Ｍ－Ｂｏｃ）
２－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（８６Ｅ）
tert－ブチル ３－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６Ｄ）（１.０２ｇ、２.９８ミリモル）の室温でのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３ｍｌ、１２.００ミリモル）（ジオキサン中４Ｍ）を滴下して加えた。その透明な溶液を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、バイオタージ、（４０ｇカラム、０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ＣＶ、次に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、６ＣＶ）による精製に直接適用し、所望の生成物（８６Ｅ）（８３５ｍｇ、白色の固体）を得た。異性体を、キラルセルＯＤ－Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を装着した分取性キラルＳＦＣを用いて分離した。その分離は、イソクラティック方法（ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨ／０.１％ＤＥＡ、１５０バール、３５℃、７０ｍＬ／分の流速、および３１４ｎｍでのモニター観察）を用いて行われた。
（Ｓ）－２－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（８６Ｆ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.６６－１２.２０（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５－６.７９（ｍ，１Ｈ）、６.５４－６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、３.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９７－１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７５－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６４－１.３７（ｍ，３Ｈ）
（Ｒ）－２－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（８６Ｇ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.６６－１２.２５（ｍ，１Ｈ）、７.８４－７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５２－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５－６.９０（ｍ，１Ｈ）、６.５２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８－６.００（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３－１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.７７－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６３－１.４０（ｍ，３Ｈ）
tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート（８６Ｈ）
２－メチルピリミジン－５－カルバルデヒド（５.０ｇ、４０.９ミリモル）、tert－ブチル ジエチルホスホノアセテート（１１.５８ｍＬ、４９.１ミリモル）、およびモレキュラーシーブ（４Ａ）（２０ｇ、１８９ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（１.１７６ｇ、４９.１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で７２時間撹拌し、ついで濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：１）に供し、tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート ８６Ｈ（７.０４ｇ、３２.０ミリモル、収率７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５３（ｂｒｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２２１.０８（Ｍ＋Ｈ）＋
tert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｉ）およびtert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｊ）
表記化合物は、（Ｓ）－２－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン（８６Ｆ）をアクリレート（８６Ｈ）と反応させることにより、実施例２２Ａと同様の方法を用いて製造された。該粗生成物を少量のジクロロメタンに溶かし、２４ｇゴールドシリカゲルカートリッジに充填した。該カラムを０－８％ジクロロメタン／メタノールで６０分間にわたって溶出した。２.５－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて３ｘ溶出するＴＬＣは、分離した位置異性体を示した。所望のフラクションを合わせ、真空下で乾燥させてtert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｉ）（１２４.９ｍｇ、０.２７０ミリモル、収率３２.７％、２番目に溶出する位置異性体のピーク）、およびtert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｊ）（１４.９ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率３.９０％、最初に溶出する位置異性体のピーク）を得た。８６Ｉでは：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４－６.４５（ｍ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１５.９、８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，５Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０１－１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８２－１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.６４－１.５７（ｍ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４６３.３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＮＯＥ（７.３８ｐｐｍ）はＣ－アルファＨ、ピリミジンＨ、ピラゾールＨ４およびｔ－ブチル基でのＮＯＥを示す。８６Ｊでは：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.５７（ｓ，２Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、５.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.６、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４－４.８１（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７－３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.０６（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８２－２.６９（ｍ，６Ｈ）、２.６０（ｄｔ，Ｊ＝１５.３、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９－１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８４－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.６８－１.４４（ｍ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）；ＮＯＥ（７.５ｐｐｍ）は、ピラゾールＨ４（６.０６）およびｔＢｕでのＮＯＥを示す。
tert－ブチル （Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｋ）およびtert－ブチル （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｌ）
tert－ブチル ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｉ）は、キラルパックＡＤ－Ｈ（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）を装着した分取性キラルＳＦＣを用いて分離された。該分離は、イソクラティック方法（ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ／０.１％ＤＥＡ、１５０バール、３５℃、７０ｍＬ／分の流速）を用いて行われた。８６Ｋでは：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.８９－７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄｄ，Ｊ＝７.２、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０－４.８１（ｍ，１Ｈ）、３.４８－３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.１７－３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.５７－１.５２（ｍ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４６３.３（Ｍ＋Ｈ）＋；８６Ｌでは：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄｄ，Ｊ＝７.２、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１－５.６２（ｍ，１Ｈ）、４.９８－４.８５（ｍ，１Ｈ）、３.４８－３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.１６－３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.００－１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８３－１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.５８－１.５３（ｍ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４６３.２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８６：
（Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
tert－ブチル （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（８６Ｌ）（５０ｍｇ、０.１０８ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１.５ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.４ｍＬ、５.１９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該サンプルを濃縮して乾燥させた。該サンプルをＳｅｐ－Ｐａｋプラスカートリッジ：溶媒Ａ：９５：５（水／アセトニトリル）＋０.１％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＮＨ４ＯＨを用いて脱塩に付した。
Ｓｅｐ－Ｐａｋプラスロング（８２０ｍｇ／１.６ｍｌ）の製造：２０ｍＬのメタノールを添加して、該材料を湿らせ、次に溶媒Ａ（２０ｍＬ）で洗浄した。ローディング：溶媒Ａ中のサンプルをカラムにロードし、ついで溶媒Ａ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶出：アセトニトリル＋０.１％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加して生成物を溶出させ、つづいてメタノール（６ｍＬ）で最終洗浄に付した。ＴＬＣを利用して生成物の溶出を各フラクションで検出した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて所望の生成物の実施例８６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.６９－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，１Ｈ）、５.９０（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３－３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１６－３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.８６－２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，４Ｈ）、２.０３－１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７０－１.５６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７０
実施例８７：
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
サンプルは、実施例８６と同様の方法を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの混合物を示す。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４０７.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１３８２
Figure 0007097358000125
Figure 0007097358000126
Figure 0007097358000127
Figure 0007097358000128
Figure 0007097358000129
Figure 0007097358000130
Figure 0007097358000131
実施例９６、実施例９７および実施例９８
（±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例９６）
実施例９７：実施例９６から由来のエナンチオマー１
実施例９８：実施例９６から由来のエナンチオマー２
Figure 0007097358000132
（１ｓ,５ｓ）－９－（４,４－ジエトキシブチル）－９－ボラビシクロ［３.３.１］ノナン（９６Ａ）
表記化合物の９６Ａは、Journal of Organic Chemistry (2005) 70, 1771-1779, Keenらにて記載されるように製造された。
tert－ブチル ２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｂ）：
表記化合物の９６Ｂは、ＷＯ ２０１１／０５９８３９にて記載される操作に従って製造された。
tert－ブチル ２－（４,４－ジエトキシブチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｃ）
表記化合物は、脱気処理水を反応混合物に添加することを除き、Journal of Organic Chemistry (2005) 70, 1771-1779, Keenらにて記載されるように製造された。炭酸カリウム（１.７４１ｇ、１２.６０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０９４ｇ、０.４２０ミリモル）、ＤＰＰＦ（０.２３３ｇ、０.４２０ミリモル）、およびtert－ブチル ２－クロロ－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート ９６Ｂ（１.１８８ｇ、４.２０ミリモル）をシュレンク（Schlenk）フラスコに入れた。該フラスコを密封し、内容物に窒素をフラッシュさせた。シュレンクフラスコの中身に、そこに窒素流を通すことで脱気処理に付されているＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を添加した。該反応混合物を真空および窒素を繰り返すこと（３回）で再び脱気処理に付した。次に、（１ｓ,５ｓ）－９－（４,４－ジエトキシブチル）－９－ボラビシクロ［３.３.１］ノナン（９６Ａ）（１２.６１ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を添加した。シュレンクフラスコの中身をもう一度脱気処理に付し、次に該混合物を密封した窒素雰囲気下の８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５－９５％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、tert－ブチル ２－（４,４－ジエトキシブチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート ９６Ｃ（１.３４ｇ、３.４２ミリモル、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.４５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０－３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.７０－３.４０（ｍ，６Ｈ、重複する多重項）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－１.６２（ｍ，８Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.２５－１.０４（ｍ，６Ｈ）
tert－ブチル ２－（４－オキソブチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｄ）
丸底フラスコ中で、tert－ブチル ２－（４,４－ジエトキシブチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｃ）（５００ｍｇ、１.２７４ミリモル）を室温にて１：１のＡｃＯＨ（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）の混合液中で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させてできるだけ多くのＡｃＯＨを除去した。該混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することでｐＨを８に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、tert－ブチル ２－（４－オキソブチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｄ）（２９５ｍｇ、０.９２６ミリモル、収率７２.７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.７９（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６－２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.８０－１.５２（ｍ，４Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ２－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｅ）
丸底フラスコ中、ジエチル （Ｅ）－（２－（２－トシルヒドラゾノ）エチル）ホスホネート（１.１５ｇ、３.３０ミリモル、ＷＯ ２００７／０７３５０３にて記載されるように製造）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を、鉱油中６０％ＮａＨ分散液（２６４ｍｇ、６.６０ミリモル）としてのＴＨＦ（６ｍＬ）中懸濁液に０℃に冷却しながらゆっくりと添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その間に該混合物は黄色の懸濁液となった。tert－ブチル ２－（４－オキソブチル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｄ）（７００ｍｇ、２.１９８ミリモル）のＴＨＦ中溶液を０℃で該懸濁液に添加し、その後で氷浴を取り外した。室温で１時間撹拌した後、該混合物を８２℃で５.５時間加熱還流させ、つづいて室温で１４時間撹拌した。該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。該残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、未だにかなり不純物の混ざっている表記化合物を得た。分取性ＨＰＬＣ（エックスブリッジ Ｃ１８ １９ｘ１００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡ／９５：５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡ／５：９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）に付し、つづいて所望のフラクションを固相抽出カーボネートカートリッジ（Solid Phase Extraction carbonate cartridge）（Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE）を通して精製し、ＴＦＡを除去し、蒸発させることで表記化合物のtert－ブチル ２－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｅ）（２５５ｍｇ、０.７１５ミリモル、収率３２.５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.５６－７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、２.８３－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７５－２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｂｒｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１－２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７７－１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.４９－１.２４（ｂｒｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ２－（３－（１－（３－（tert－ブトキシ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｆ）およびtert－ブチル ２－（３－（１－（３－（tert－ブトキシ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｇ）
小型圧力容器において、tert－ブチル ２－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｅ）（９３ｍｇ、０.２６１ミリモル）、tert－ブチル （Ｅ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート（８６ｍｇ、０.３９１ミリモル）、および炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０.７８３ミリモル）を撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中、７０℃で５時間加熱し、その後も室温で１６時間撹拌を続けた。該反応混合物を濾過し、炭酸セシウムを除去し、該固体をＣＨ３ＣＮで濯ぎ、濾液を蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％～１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、生成物と出発材料のアクリレートの分離を可能とした。２つの位置異性体を含有するフラクションを分取性ＨＰＬＣ（エックスブリッジ Ｃ１８ １９ｘ１００ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、波長：２２０ｎＭ ２０分間勾配、２５分間操作、０％～１００％ 溶媒Ａ：９５：５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中に０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５：９５ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中に０.１％ＴＦＡ）に付して精製した。分離した異性体を含有するフラクションをＳＰＥカーボネートカートリッジ（Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE）に通し、ＴＦＡを除去し、蒸発させて（tert－ブチル ２－（３－（１－（３－（tert－ブトキシ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｆ）（５５ｍｇ、０.０９５ミリモル、収率３６.６％）およびtert－ブチル ２－（３－（１－（３－（tert－ブトキシ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｇ）（１４ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率９.３０％）を得た。９６Ｆでは：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.４９－７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０９（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）、２.７３－２.５２（ｍ，６Ｈ）、２.０９－２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.１５－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９４－１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６３－１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）；９６Ｇでは：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.５５（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｓ，１Ｈ）、５.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.０７（ｄｄ，Ｊ＝１６.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７－２.６７（ｍ，３Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、２.６６－２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.１８－１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.８８（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７８－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｂｒｓ，９Ｈ）、１.３６（ｂｒｓ，９Ｈ）
実施例９６（ラセミ体）
（±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
tert－ブチル ２－（３－（１－（３－（tert－ブトキシ）－１－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル）－５,６,７,８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－９－カルボキシレート（９６Ｆ）（５５ｍｇ、０.０９５ミリモル）およびＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該残渣を真空下で乾燥させて（±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸・３ＴＦＡ（実施例９６、６８ｍｇ、０.０８９ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３） δ ８.７２（ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.３、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｂｒｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１６.８、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｂｒｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４－２.６２（ｍ，４Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.０７－１.８５（ｍ，６Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１７
実施例９７（エナンチオマー１）および実施例９８（エナンチオマー２）
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー１（９７）
３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸のエナンチオマー２（９８）
（±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（９６）は、キラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ／０.１％ＮＨ４ＯＨ（１５０バール）、３５℃、７０ｍＬ／分、２８分間、λ２２０ｎｍ）により、個々のエナンチオマーに分離され、実施例９７（最初に溶出するエナンチオマー、１２ｍｇ、収率３２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.６５（ｓ，２Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.２、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４３－３.２４（ｍ，３Ｈ）、３.１８－３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.８９－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.７１－２.５１（ｍ，４Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.１４－１.６２（ｍ，６Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４５；実施例９８（２番目に溶出するエナンチオマー、１４ｍｇ、収率３５％）も白色の固体として単離された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.６４（ｓ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、５.９３－５.８３（ｍ，１Ｈ）、３.３８－３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７１－２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.１１－１.７５（ｍ，６Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５９５
実施例９９
（±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000133
表記化合物は、実施例９６について記載されるのと同じ方法を用いて９６Ｇから製造され、（±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例９９）・３ＴＦＡ（１４ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル－ｄ３） δ ８.５５（ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｓ，１Ｈ）、５.８１（ｄｄ，Ｊ＝１０.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９－３.５０（ｍ，３Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８６－２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.１５－１.７４（ｍ，６Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４１０
Figure 0007097358000134
Figure 0007097358000135
Figure 0007097358000136
Figure 0007097358000137
Figure 0007097358000138
Figure 0007097358000139
Figure 0007097358000140
Figure 0007097358000141
実施例１０９
（Ｓ）－３－（１－ベンジル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000142
エチル （Ｓ）－３－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１０９Ａ）およびエチル （Ｓ）－３－（１－ベンジル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１０９Ｂ）
エチル （Ｓ）－３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（実施例１２；８１７ｍｇ、１.８７６ミリモル）、ベンジルアルコール（０.１９５ｍＬ、１.８７６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ、２.２５１ミリモル）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０.４３８ｍＬ、２.２５１ミリモル）で滴下処理した。１５分後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で一夜続けた。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。得られた黄色のワックスをバイオタージ（４０ｇカラム、１０－８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１３ＣＶ）に付して精製し、試剤を除去した。該カラムを次に（０－８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ＣＶ）で操作し、第２バンド、Ｎ－アルキル化生成物、エチル （Ｓ）－３－（１－ベンジル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１０９Ｂ）、６９０ｍｇ（収率７０％）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：保持時間＝０.７３分間、ｍ／ｚ ５２６.０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋と一緒に、第１バンド、Ｏ－アルキル化生成物、エチル （Ｓ）－３－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１０９Ａ）、３３０ｍｇ（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：保持時間＝０.８８分間、ｍ／ｚ ５２６.０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
実施例１０９：（Ｓ）－３－（１－ベンジル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
エチル （Ｓ）－３－（１－ベンジル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１０９Ａ）（６００ｍｇ、１.１４１ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液を、ＮａＯＨ１Ｎ水溶液（３.４２ｍＬ、３.４２ミリモル）で一度に処理した。該懸濁液を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、次に該溶液をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでわずかに酸性とし、ＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して５５６ｍｇの白色の固体を得た。粗材料の一部（１５ｍｇ）を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって６－４６％Ｂ、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付して精製し、（Ｓ）－３－（１－ベンジル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例１０９）、７.９ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９８.１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝９.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１－７.２４（ｍ，５Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.０９－４.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、３.５８－３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２０－３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，１Ｈ）、２.６５－２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８－１.６９（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.２
実施例１１０
エチル （Ｓ）－３－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート
Figure 0007097358000143
実施例１０９の製造に関する方法と同様にして、エチル （Ｓ）－３－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１０９Ｂ）をケン化し、（Ｓ）－３－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例１１０、８.２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.２９（ｍ，５Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０３－６.００（ｍ，１Ｈ）、５.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３２－３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２０－３.１１（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｓ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，１Ｈ）、２.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５０－２.４２（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.７８－１.７１（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝９.３
実施例１１１
（Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000144
エチル （Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１１１Ａ）およびエチル （Ｓ）－３－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１１１Ｂ）
エチル （Ｓ）－３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（実施例１２）（１００ｍｇ、０.２３０ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の室温での溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０.４１３ミリモル）を、つづいて（ブロモメチル）シクロプロパン（３１.０ｍｇ、０.２３０ミリモル）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌した。反応物を氷／Ｈ２Ｏで希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。次に該残渣を分取性ＨＰＬＣ（３０ｘ１００ ルナ（Luna）カラム、５－８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ミリモルＮＨ４ＯＡｃ、３５ｍｌ／分、１６分間にわたる勾配）に付して精製し、Ｏ－アルキル化のエチル （Ｓ）－３－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１１１Ｂ、１７ｍｇ（収率１５％）；ＬＣＭＳ （ＥＳ）：保持時間＝０.７４分間、ｍ／ｚ ４９０.１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋）と一緒に、Ｎ－アルキル化材料のエチル （Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１１１Ａ、４８ｍｇ、収率４２％；ＬＣＭＳ （ＥＳ）：保持時間＝０.６９分間、ｍ／ｚ ４９０.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
（Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸（実施例１１１）
（Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸は、実施例１０９から由来の操作を用い、エチル （Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１１１Ａ）を使用して同様の方法にて製造かつ精製され、実施例１１１（１６.５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６２.２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０－６.２２（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、５.５４－５.４８（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.１、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，２Ｈ）、１.８３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，２Ｈ）、１.１５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.５、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、０.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１９
実施例１１２
（Ｓ）－３－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000145
（Ｓ）－３－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸は、実施例１０９から由来の操作を用い、エチル （Ｓ）－３－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（１１１Ｂ）を使用して製造かつ精製され、実施例１１２（１.５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６２.２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０－６.２２（ｍ，２Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、５.５４－５.４８（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.１、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３－２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，２Ｈ）、１.８３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，２Ｈ）、１.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.３４（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.５
実施例１１３
３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸
Figure 0007097358000146
エチル １－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１１３Ｂ）：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）をエチル １Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１.５ｇ、１０.７０ミリモル）、水素化ナトリウム（０.５１４ｇ、１２.８４ミリモル、鉱油中６０％分散液）を含有するフラスコに０℃で添加した。０℃で１５分間経過した後、該反応混合物を室温までの加温に供し、室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、２－（３－ブロモプロピル）－２－メチル－１,３－ジオキソラン（２.６９ｇ、１２.８４ミリモル）、およびヨウ化カリウム（０.３５５ｇ、２.１４１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温までの加温に供し、室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、該反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチさせ、すべてのＤＭＦを高真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して実施例１１３Ａ（０.８８１ｇ、３.２８ミリモル、収率３１％）および実施例１１３Ｂ（１.７２４ｇ、６.４３ミリモル、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６９.１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 実施例１１３Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.９７－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）；実施例１１３Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８－３.６９（ｍ，４Ｈ）、２.０２－１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）
（１－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（１１３Ｃ）：
ＬｉＡｌＨ４（３.２１ｍＬ、６.４１ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を１１３Ｂ（１.７２ｇ、６.４１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。０℃で１時間経過した後、次の材料：Ｈ２Ｏ（１.１ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１.１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３.３ｍＬ）を０℃で連続的に添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間、室温で１５分間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した。得られた明白色の懸濁液をＮａ２ＳＯ４と一緒に３０分間撹拌した。それをセライトパッドを通して濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて実施例１１３Ｃ（１.４２ｇ、６.２６ミリモル、収率９８％）を無色の液体として得、それをさらに精製することなく直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２７.１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３－３.８０（ｍ，４Ｈ）、２.４５－２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.０６－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７２－１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）
１－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１１３Ｄ）：
デス－マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（３.１７ｇ、７.４８ミリモル）を室温で１１３Ｃ（１.４１ｇ、６.２３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、該反応混合物を濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、実施例１１３Ｄ（１.３３ｇ、５.９３ミリモル、収率９５％）を極めて明るい黄褐色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５.０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.８９（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４－３.７３（ｍ，４Ｈ）、２.１５－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.６９－１.４６（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，３Ｈ）
６－メトキシピリジン－３－イル）（１－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（１１３Ｅ）：
（６－メトキシピリジン－３－イル）マグネシウムクロリド（２１.４ｍＬ、３.８５ミリモル）を１１３Ｄ（０.６６５ｇ、２.９７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に－４０℃で滴下して加えた。該反応混合物を、最初の冷却浴を残したままで、３時間にわたって１０℃までの加温に供した。該冷却浴を取り外し、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、該反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、すべてのＴＨＦを真空下で除去した。該残渣を、固形ＮａＣｌの存在下、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）およびブラインで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に得して１１３Ｅ（０.７７４ｇ、２.３２ミリモル、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３３４.２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２－３.８３（ｍ，５Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、１.９８－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６６－１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｓ，３Ｈ）
メチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１３Ｆ）：
ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０.７７４ｍＬ、０.７７４ミリモル）を０℃で１１３Ｅ（２５８ｍｇ、０.７７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液に添加した。０℃で３０分間撹拌した後、１－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）－１－メトキシエタン（０.３３８ｍＬ、１.５４８ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してクエンチさせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して所望の生成物を含有する混合物を得た。該生成物を、次の条件：カラム：サンファイア・プレパ（SunFire Prep）１９ｘ５５ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって２０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、プレＨＰＬＣに付してさらに精製し、１１３Ｆ（１５.５ｍｇ、収率５.１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９０.１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７－３.８８（ｍ，４Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）
メチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（４－オキソペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１３Ｇ）：
１１３Ｆ（２４.５ｍｇ、０.０６３ミリモル）およびｐ－トルエンスルホ酸ピリジニウム（２２ｍｇ、０.０８８ミリモル）のアセトン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を７３℃で３時間加熱した。アセトンを高真空下で除去した。該残渣を、固形ＮａＣｌの存在下、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて１１３Ｇ（２１.７ｍｇ、０.０６３ミリモル、収率１００％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４６.１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.１０－２.０６（ｍ，２Ｈ）
メチル ３－（１－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１１３Ｈ）：
ピロリジン（０.０５６ｍＬ、０.６７７ミリモル）を１１３Ｇおよび２－アミノニコチンアルデヒド（４６.０ｍｇ、０.３７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した後、すべての揮発物を除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、１１３Ｈを含有する混合物（６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３２.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。それをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
メチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１３Ｉ）：
１１３Ｈ（６０ｍｇ、粗製物を使用）および酸化白金（ＩＶ）（１６.７４ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物をＨ２のバルーンの下で室温にて一夜水素添加に供した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで２回洗浄した。ろ液を合わせ、濃縮し、該残渣を、次の条件：カラム：サンファイア・プレパ（SunFire Prep）１９ｘ５５ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって２０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで２分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、プレパ－ＨＰＬＣに供し、１１３Ｉ（１４.３ｍｇ、０.０３３ミリモル、２工程にわたって収率４４.６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３６.１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１１３：３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸：
水酸化リチウム・一水和物（６.３９μｌ、０.２３０ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を室温で１１３Ｉ（１４.３ｍｇ、０.０３３ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に添加した。得られた透明な溶液を室温で一夜撹拌した後、すべての揮発成分を高真空下で除去した。水（２ｍＬ）を、つづいてＨＣｌ（１Ｎ、０.２３ｍＬ、０.２３ミリモル）を添加した。該混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。該残渣をＤＭＦ（１.５ｍＬ）に溶かし、濾過し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間にわたって２－４２％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分を用いて分取性ＬＣ／ＭＳに供した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。該材料を、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：３０分間にわたって０－３２％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で、分取性ＬＣ／ＭＳに付してさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、および遠心分離による蒸発を介して乾燥させ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸（実施例１１３、１３.４ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２２.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｂｒｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.２５－３.１７（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１５.７、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６－２.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７－１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８１－１.６７（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３５
実施例１１４
（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパン酸（実施例１１４）
Figure 0007097358000147
tert－ブチル （Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパノエート（１１４Ａ）
tert－ブチル（Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート（３６６ｍｇ、０.７９１ミリモル）のＡＣＮ（２.５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて、セレクトフルオル（Selectfluor）（２８０ｍｇ、０.７９１ミリモル）を添加した。得られた溶液をマイクロ波条件下で７０℃で３０分間保持した。セレクトフルオル（２８０ｍｇ、０.７９１ミリモル）を再び添加し、生成物の形成が最大となるようにし、反応を持続させ、その同じ条件で１時間撹拌した。該反応物を真空下で蒸発させ、該粗生成物を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２７.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／３０、１８／７０）に付して精製し、表記化合物の１１４Ａ（２０ｍｇ、５％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.６３分間；ｍ／ｚ＝４８１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；１ｍＬ／分の流速で４.６分間にわたって２０％Ｂから１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
（Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパン酸（実施例１１４）
tert－ブチル （Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパノエート（１１４Ａ）（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＣＭ（０.２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で蒸発させ、所望の生成物（２２ｍｇ、８８％）を褐色の固体として（ＴＦＡ塩として）得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.０９分間；ｍ／ｚ＝４２５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；１ｍＬ／分の流速で４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９（ｄｄ，Ｊ＝６.００、９.００Ｈｚ，１Ｈ）、３.４５－３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.２４（ｄｄ，Ｊ＝６.００、１６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６８－２.７５（ｍ，４Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.０１－２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９４－１.９８（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４８００
実施例１１５および実施例１１６
実施例１１５：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１１６：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000148
エチル ３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１５Ａ）
エチル ５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（５ｇ、３２.２ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてジヨードメタン（４.５４ｍＬ、５６.４ミリモル）を、つづいて亜硝酸tert－ブチル（５.８０ｍＬ、４８.３ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗化合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、移動相として０－５０％酢酸エチルおよび石油エーテルを用いることにより精製し、表記化合物の１１５Ａ（３.４ｇ、３９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.６５１分間；ｍ／ｚ＝２６５.０［Ｍ－Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １４.２８－１３.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.００－６.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１５Ｂ）
エチル ５－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１１５Ａ）（３.４ｇ、１２.７８ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で、ＮａＨ（０.５１１ｇ、１２.７８ミリモル）を少しずつ添加し、該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（２.２６７ｍＬ、１２.７８ミリモル）を上記の反応混合物に添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチさせ、それを酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｂ（３.８ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.６６７分間；ｍ／ｚ＝３９７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.０５（ｓ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、４.４３（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６－３.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、０.９５－０.８９（ｍ，２Ｈ）、－０.０１（ｓ，９Ｈ）
エチル （Ｅ）－３－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１５Ｃ）
密封した管にて、エチル ５－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１１５Ｂ）（３.８ｇ、９.５９ミリモル）／ＡＣＮ（４０ｍＬ）をアクリル酸tert－ブチル（４.２１ｍＬ、２８.８ミリモル）で処理し、該溶液をアルゴンで５分間にわたって脱気処理に付した。ＴＥＡ（４.０１ｍＬ、２８.８ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（０.２９２ｇ、０.９５９ミリモル）を、つづいて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.２１５ｇ、０.９５９ミリモル）を添加し、該反応混合物を再びアルゴンで５分間にわたって脱気処理に付した。次に該反応混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、それをＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中３５％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｃ（２.４ｇ、６２％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.８３６分間；ｍ／ｚ＝３９７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６３（ｄ，Ｊ＝２１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝２１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ）、４.４６（ｑ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｔ，Ｊ＝１０.８０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５７（ｓ，９Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，３Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝１０.８０Ｈｚ，２Ｈ）、－０.０１（ｓ，９Ｈ）
エチル ３－（３－（tert－ブトキシ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１５Ｄ）
エチル （Ｅ）－３－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート １１５Ｃ（２.４ｇ、６.０５ミリモル）の１,４－ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を、密封した管にて、アルゴンガスで５分間にわたって脱気処理に付した。（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（１.５４３ｇ、９.０８ミリモル）およびＴＥＡ（１.６８７ｍＬ、１２.１０ミリモル）を加え、該反応混合物を再びアルゴンで５分間にわたって脱気処理に付した。クロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０.１４９ｇ、０.３０３ミリモル）を添加し、アルゴンで５分間以上脱気処理に付し、該反応混合物を８５℃で１４時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、固体を集め、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｄ（１.３ｇ、４０％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.９４分間；ｍ／ｚ＝３２３.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.０３－６.９５（ｍ，３Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７－５.２８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｑｄ，Ｊ＝７.２、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.４７－３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１５.６、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、０.９１－０.７４（ｍ，２Ｈ）、－０.０１（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）－エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｅ）
エチル ３－（３－（tert－ブトキシ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１５Ｅ）（１.１ｇ、２.１０５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて水素化ホウ素リチウム（１.３６８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２.７４ミリモル）を０℃で添加し、該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、それを酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中７０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｅ（０.７５０ｇ、７３％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.５１７分間；ｍ／ｚ＝４８１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.１５－７.０１（ｍ，３Ｈ）、６.３２（ｓ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.３３－３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）、０.７７－０.６３（ｍ，２Ｈ）、－０.０９（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｆ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（ヒドロキシメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｅ）（０.７５０ｇ、１.５６０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてデス－マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）（０.９９３ｇ、２.３４１ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、その混合物をＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｆ（０.７５０ｇ、８９％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.８７７分間；ｍ／ｚ＝４７９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９.９４（ｓ，１Ｈ）、６.９４－６.８６（ｍ，３Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、５.４６（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.６、９.５、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.８、９.４、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）、０.８７－０.７１（ｍ，２Ｈ）、－０.０４（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｇ）
ブロモ （２－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）エチル）トリフェニル－ｌ５－ホスファン（１.２４２ｇ、２.７２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１.４ｍＬ、３.４０ミリモル、ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を０℃で添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｆ）（０.６５０ｇ、１.３５８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、上記した溶液に添加し、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｇ（０.４７０ｇ、６０％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝４.０９０分間；ｍ／ｚ＝５７７.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｈ）
tert－ブチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｇ）（０.４７０ｇ、０.８１５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、水酸化パラジウム－炭素（４７ｍｇ、０.０６７ミリモル）を加え、該反応混合物をＨ２ブラダー下にて室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該セライトをＭｅＯＨ（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１１５Ｈ（０.４３０ｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝４.０１６分間；ｍ／ｚ＝５７９.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６.９５－６.８２（ｍ，３Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８－３.８７（ｍ，４Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４５－３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｄｄ，Ｊ＝１５.４、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２－２.５６（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｔｄ，Ｊ＝７.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７６－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、０.８４－０.６８（ｍ，２Ｈ）、－０.０７（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（４－オキソペンチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｉ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｈ）（０.４３０ｇ、０.７４３ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＨＣｌ（０.９９１ｍＬ、１.４８６ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチさせ、それを酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中６０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｉ（０.３００ｇ、７１％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝４.０１０分間；ｍ／ｚ＝５３５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６.９８－６.８４（ｍ，３Ｈ）、６.１０（ｓ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４７－３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２－２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、０.８７－０.７０（ｍ，２Ｈ）、－０.０４（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（５－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）－メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１１５Ｊ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（４－オキソペンチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｉ）（０.３００ｇ、０.５６１ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてピロリジン（０.０４６ｍＬ、０.５６１ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、２－アミノニコチンアルデヒド（０.０６９ｇ、０.５６１ミリモル）を加え、該反応混合物を７５℃で１４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中９０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１１５Ｊ（０.１９０ｇ、５０％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.９７０分間；ｍ／ｚ＝６２１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０３（ｄｄ，Ｊ＝４.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５－７.０１（ｍ，３Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１－４.４２（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.３５－３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.０３－２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.９０－２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.６３－２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.０６（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）、０.７１－０.５９（ｍ，２Ｈ）、－０.１３（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｋ）
tert－ブチル ３－（５－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１１５Ｊ）（０.１４０ｇ、０.２２６ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１４ｍｇ、０.０６２ミリモル）を添加し、該反応混合物をＨ２ブラダー圧下の室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該セライトをＭｅＯＨ（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記化合物の１１５Ｋ（０.１３０ｇ、８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.６３５分間；ｍ／ｚ＝６２５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１１５：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１１６：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸のエナンチオマー
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパノエート（１１５Ｋ）（０.１５０ｇ、０.２４０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を窒素雰囲気下にて添加し、室温で１４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。該粗化合物を逆相ＨＰＬＣ（サンファイア Ｃ１８（１５０ｘ２１.２）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１８ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／２０、２／２０、１５／３５、１６／１００）に付して精製し、ラセミ体の化合物（５０ｍｇ）を得た。個々のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（カラム：ラックス・セルロース（Lux Cellulose）Ｃ４（２５０ｘ２１.２）ｍｍ；５ミクロン；移動相：ＡＣＮ中０.４％ＤＥＡ：ＭｅＯＨ（７０：３０）；流速：２０ｍＬ／分）によって分離された。最初に溶出するエナンチオマー実施例１１５（保持時間 ５.５２分間、２５ｍｇ、２３％）を白色の固体として単離した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２９分間；ｍ／ｚ＝４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６－６.９４（ｍ，３Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.４５（Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝９７；２番目に溶出するエナンチオマー実施例１１６（保持時間 ７.７７分間、１８ｍｇ、１７％）を白色の固体として単離した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２９分間；ｍ／ｚ＝４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６－６.９４（ｍ，３Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.４５（Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１５.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０－２.６３（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４７
Figure 0007097358000149
Figure 0007097358000150
Figure 0007097358000151
Figure 0007097358000152
Figure 0007097358000153
Figure 0007097358000154
Figure 0007097358000155
Figure 0007097358000156
Figure 0007097358000157
Figure 0007097358000158
Figure 0007097358000159
Figure 0007097358000160
Figure 0007097358000161
Figure 0007097358000162
Figure 0007097358000163
Figure 0007097358000164
Figure 0007097358000165
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Figure 0007097358000167
Figure 0007097358000168
実施例１３７および実施例１３８
実施例１３７：最初に溶出する３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１３８：２番目に溶出する３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000169
５－（２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール（１３７Ａ）
４－ブロモチアゾール－２－カルバルデヒド（７ｇ、３６.５０ミリモル）およびエチレングリコール（２.７２ｇ、４３.７ミリモル）のＲＢフラスコ中でのトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、触媒量のｐＴｓＯＨ（０.３４７ｇ、１.８２３ミリモル）を添加した。そのＲＢフラスコにディーン－スターク（Dean-Stark）装置を取り付け、反応混合物を加熱して１２時間還流させた。該混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で分配させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１２０ｍＬ）で、ついでブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１３７Ａ（８ｇ、９７％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５５７分間；ｍ／ｚ＝２３６.０［Ｍ＋２Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、６.０８（ｓ，１Ｈ）、３.９９－４.０８（ｍ，４Ｈ）
５－（２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール－４－イル）ペンタ－４－イン－２－オール（１３７Ｂ）
５－（２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール（１３７Ａ）（５ｇ、２１.１８ミリモル）、４－ペンチン－２－オール（２.６７ｇ、３１.８０ミリモル）のＴＥＡ（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてヨウ化銅（Ｉ）（０.２８２ｇ、１.４８３ミリモル）を、つづいてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.９８８ｇ、１.４８３ミリモル）を添加し、該反応混合物をアルゴンを用いて２分間にわたって脱気処理に付した。次に反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。該セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中９０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１３７Ｂ（４ｇ、８７％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５５７分間；ｍ／ｚ＝２４０.０［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９１（ｓ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、４.８４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９－４.０９（ｍ，４Ｈ）、２.４１（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.１９３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
５－（２－（１、３－ジオキソラン－２－イル） チアゾール－４－イル）ペンタン－２－オール（１３７Ｃ）
５－（２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール－４－イル）ペンタ－４－イン－２－オール １３７Ｂ（４.０ｇ、１６.７２ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１０％パラジウム炭素（７１ｍｇ、０.６６９ミリモル）を加え、得られた反応混合物を水素ブラダー圧下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、該セライトパッドをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して粗表記化合物の１３７Ｃ（４.０ｇ、８７％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２９分間；ｍ／ｚ＝２４４.２［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
５－（２－（１、３－ジオキソラン－２－イル） チアゾール－４－イル）ペンタン－２－オール（１３７Ｄ）
５－（２－（１、３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール－４－イル）ペンタン－２－オール １３７Ｃ（７.５ｇ、３０.８ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、デス－マーチン・ペルヨージナン（１９.６１ｇ、４２.２ミリモル）を０℃で添加した。次に得られた反応混合物を室温で６０分間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中９０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１３７Ｄ（７.３ｇ、８６％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３３分間；ｍ／ｚ＝２４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.３６（ｓ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、３.９６－４.０８（ｍ，４Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｐｅｎｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）
４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール（１３７Ｅ）
５－（２－（１、３－ジオキソラン－２－イル） チアゾール－４－イル）ペンタン－２－オール（１３７Ｄ）（４.０ｇ、１６.４４ミリモル）のエタノール（７０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（１.２６８ｍＬ、１５.３３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、その溶液を１０分間撹拌した。次に２－アミノニコチンアルデヒド（２.０６ｇ、１６.８７ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を７５℃で一夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、その粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１３７Ｅ（４.１ｇ、８９％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.８０５分間；ｍ／ｚ＝３２８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０２－９.０３（ｄｄ，Ｊ＝２.０、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０－８.４３（ｍ，１Ｈ）、８.３３－８.３８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、３.９６－４.０８（ｍ，４Ｈ）、３.００－３.０４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９－２.８３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｍ，２Ｈ）
２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）－４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール（１３７Ｆ）
４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール（１３７Ｅ）（０.３ｇ、０.９１６ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（４２ｍｇ、０.０１８マイクロモル）を窒素雰囲気下にて添加した。次に該反応混合物を水素気体を用いて脱気処理に付し、水素ブラダー圧下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、該濾液を合わせ、濃縮して表記生成物の１３７Ｆ（２７０ｍｇ、５３％）を淡黄色の油として得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.７０５分間；ｍ／ｚ＝３３２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－カルバルデヒド（１３７Ｇ）
tert－ブチル ７－（３－（２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２－（１,３－ジオキソラン－２－イル）－４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール（１３７Ｆ）（３.７ｇ、１１.１６ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（３.３９ｍＬ、１１２ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の粗生成物の１３７Ｇ（３.１ｇ、６９％）を精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４７４分間；ｍ／ｚ＝２８８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）アクリレート（１３７Ｈ）
４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－カルバルデヒド（１３７Ｇ）（０.１４ｇ、０.４８７ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（７.０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（カルバエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（０.２０４ｇ、０.５８５ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４.０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１３７Ｈ（０.１１ｇ、７４％）を半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５０７分間；ｍ／ｚ＝３５８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－チアゾール－２－イル）プロパノエート（１３７Ｉ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）アクリレート（１３７Ｈ）（３００ｍｇ、０.８３９ミリモル）の１,４－ジオキサン（１５.０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２.５ｍＬ）中溶液に、（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１６.２０ｍｇ、０.０８４ミリモル）を添加した。該反応混合物をアルゴンで５分間にわたって脱気処理に付した。クロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２０.６９ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびＴＥＡ（０.２３４ｍＬ、１.６７８ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ＤＣＭ中０－２０％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、表記化合物の１３７Ｉ（２９０ｍｇ、６８％）を半固体として得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０２４分間；ｍ／ｚ＝５０７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
実施例１３７：最初に溶出する３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１３８：２番目に溶出する３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１３７Ｉ）（０.２９ｇ、０.５７２ミリモル）のＴＨＦ（６.０ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、１.１４５ミリモル）の水（２.０ｍＬ）中溶液を添加し、該溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、クエン酸（５０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（保持時間＝１４.６分間、カラム：インターシル ＯＤＳＣ１８（２５０ｘ１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１７.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、８／４０、１４／６０）に付して精製し、表記化合物（１１０ｍｇ）をラセミ体混合物として得た。次に個々のエナンチオマーを分取性ＨＰＬＣ（カラム：ラックス－セルロースＣ４（２５０ Ｘ２１.２）ｍｍ ５ミクロンカラム；流速：１９.０ｍＬ／分；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ中０.１％ＤＥＡ；時間（分）／％Ｂ：０／１００、２０／１００、温度：３５℃；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））で分離した。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１３７（保持時間：７.４４２分間、２４ｍｇ、９％）を白色の固体として単離した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１９２分間；ｍ／ｚ＝４７９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.１７、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１４.５３、１１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｓ，３ Ｈ）、３.０１（ｓ，３ Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４－２.９０（ｍ，４Ｈ）、２.４８－２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.９１－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，１Ｈ）、１.９２－１.９７（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２１０；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１３８（保持時間：８.０４４分間、１９.５ｍｇ、８％）を白色の固体として単離した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２３９；ｍ／ｚ＝４７９.２［Ｍ＋Ｈ］KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｄｄ，Ｊ＝１１.１７、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１４.５３、１１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｓ，３ Ｈ）、３.０１（ｓ，３ Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１４.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４－２.９０（ｍ，４Ｈ）、２.４８－２.６６（ｍ，２Ｈ）、１.９１－２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，１Ｈ）、１.９２－１.９７（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.０
Figure 0007097358000170
Figure 0007097358000171
Figure 0007097358000172
Figure 0007097358000173
実施例１４３および実施例１４４
実施例１４３：最初に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１４４：２番目に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000174
４－ブロモチアゾール－２－イル）（２－メトキシピリミジン－５－イル）メタノール（１４３Ａ）
４－ブロモチアゾール（５０.０ｍｇ、０.３０５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２.５モル溶液）（０.１８３ｍＬ、０.４５７ミリモル）を－７８℃で添加した。得られた淡黄色の溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。次に、２－メトキシピリミジン－５－カルバルデヒド（３７.９ｍｇ、０.２７４ミリモル）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中７２％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１４３Ａ（３０ｍｇ、３２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.８４分間；ｍ／ｚ＝３０４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ（AQUITY）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０ｍｍ） １.７ミクロンカラム；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配時間：１.７分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとする（流速：０.７ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、６.０５（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，３Ｈ）
４－ブロモチアゾール－２－イル）（２－メトキシピリミジン－５－イル）メタノン（１４３Ｂ）
（４－ブロモチアゾール－２－イル）（２－メトキシピリミジン－５－イル）メタノール（１４３Ａ）（２００ｍｇ、０.６６２ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてデス－マーチン・ペルヨージナン（５６２ｍｇ、１.３２４ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中３２％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１４３Ｂ（１２０ｍｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.３２分間；ｍ／ｚ＝２９９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９.６５（ｓ，２Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）
エチル （Ｅ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アクリレート（１４３Ｃ）
（４－ブロモチアゾール－２－イル）（２－メトキシピリミジン－５－イル）メタノン（１４３Ｂ）（３００ｍｇ、１.０００ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて（カルバエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４１８ｍｇ、１.１９９ミリモル）を添加し、該反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を次にコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１４３Ｃ（２６０ｍｇ、７０％、シスおよびトランス異性体の混合物）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.４７＆２.６８分間；ｍ／ｚ＝３７２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アクリレート（１４３Ｄ）
エチル （Ｅ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アクリレート（１４３Ｃ）（３０ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＡＣＮ（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて２－（ブタ－３－エン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（１４.９ｍｇ、０.０８１ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（３.７０mｇ、０.０１２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１.８１ｍｇ、０.００８１ミリモル）およびＴＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.２０ミリモル）を添加した。該反応混合物をアルゴンで脱気処理に付し、８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、表記化合物の１４３Ｄ（３０ｍｇ、８０％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.３＆２.５分間；ｍ／ｚ＝４７４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１４３Ｅ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（（Ｅ）－４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アクリレート（１４３Ｄ）（５０ｍｇ、０.１０６ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２ｍｇ、８.８１マイクロモル）を窒素雰囲気下にて添加した。該反応混合物を水素で脱気処理に付し、水素ブラダー圧下にて室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して表記の粗生成物の１４３Ｅ（１５０ｍｇ、５７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２８分間；ｍ／ｚ＝４８２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０ｍｍ） １.７ミクロンカラム；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配時間：１.７分間 １.７分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとする（流速：０.７ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１４３：最初に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１４４：２番目に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１４３Ｅ）（８０ｍｇ、０.１６６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７.９６ｍｇ、０.３３２ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、クエン酸（６３.８ｍｇ、０.３３２ミリモル）を添加し、室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（YMC Trait（１５０ｍｍｘ２０ｍｍＩＤ）５μカラム；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；流速：１８.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、０２／３０、１５／５０、１５.５／１００）に付して精製し、純粋な化合物をラセミ体混合物として得た。個々のエナンチオマーをキラル分取性ＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５ミクロンカラム；％ＣＯ２：５０％；％共溶媒：５０％（ＩＰＡ中０.２％ＤＥＡ）；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２４０ｎｍ））に付して分理し、最初に溶出する異性体の実施例１４３（保持時間：４.２分間、７ｍｇ、８.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４６分間；ｍ／ｚ＝４５４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.６１（ｓ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０－４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.７６－２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.５４－２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.９２－１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５１－１.５９（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８８；その同じカラムをさらに溶出して、２番目に溶出する異性体の実施例１４４（保持時間：６.５分間、７ｍｇ、８.８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４６分間；ｍ／ｚ＝４５４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次井２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.６１（ｓ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０－４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１－２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.７６－２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.５４－２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.９２－１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５１－１.５９（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.０
実施例１４５および実施例１４６
実施例１４５：最初に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１４６：２番目に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000175
エチル （Ｅ）－３－（４－（４－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アクリレート（１４５Ａ）
エチル （Ｅ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）アクリレート（１４３Ｃ）（１００ｍｇ、０.２８２ミリモル）およびペンタ－４－イン－２－オール（２３.７５ｍｇ、０.２８２ミリモル）のＴＥＡ（６ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてヨウ化銅（Ｉ）（２.６９ｍｇ、０.０１４ミリモル）を、つづいてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９.９ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。次に、該反応混合物をアルゴンを用いて２分間脱気処理に付し、ついで８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して褐色の粗油を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中６９％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１４５Ａ（９０ｍｇ、４７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.８２＆１.９６分間；ｍ／ｚ＝３７５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（４－（４－ヒドロキシペンチル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）プロパノエート（１４５Ｂ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（４－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）アクリレート（１４５Ａ）（１２０ｍｇ、０.３２１ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ、０.１８８ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を水素ブラダー圧下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗表記化合物の１４５Ｂ（１２０ｍｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９０分間；ｍ／ｚ＝３８０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－オキソペンチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１４５Ｃ）
エチル ３－（４－（４－ヒドロキシペンチル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）プロパノエート（１４５Ｂ）（１２０ｍｇ、０.３１６ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、デス－マーチン・ペルヨージナン（２６８ｍｇ、０.６３２ミリモル）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。該反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて白色の粗固体を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中４１％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１４５Ｃ（１００ｍｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４４分間；ｍ／ｚ＝３７８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ LUNA ３.０ Ｃ１８、（４ｘ２０）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ；２.７分間にわたって２０％Ｂ～９８％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.３分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）プロパノエート（１４５Ｄ）
エチル ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－オキソペンチル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１４５Ｃ）（１３０ｍｇ、０.３４４ミリモル）および２－アミノニコチンアルデヒド（５０.６ｍｇ、０.４１４ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素下でピロリジン（０.０２９ｍＬ、０.３４５ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１４５Ｄ（７５ｍｇ、４２％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１１分間；ｍ／ｚ＝４６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ LUNA ３.０ Ｃ１８、（４ｘ２０）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ. 移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ；２.７分間にわたって２０％Ｂ～９８％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.３分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１４５Ｅ）
エチル ３－（４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）プロパノエート（１４５Ｄ）（１８０ｍｇ、０.３８８ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２ｍｇ、８.８１マイクロモル）を窒素雰囲気下にて添加した。該反応混合物を水素で脱気処理に付し、水素ブラダー圧下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、該セライトをＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で蒸発させ、表記の粗生成物の１４５Ｅ（１５０ｍｇ、９４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１１分間；ｍ／ｚ＝４６８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０ｍｍ） １.７ミクロンカラム；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配時間：１.７分間 １.７分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとする（流速：０.７ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１４５：最初に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１４６：２番目に溶出する３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１４５Ｅ）（１００ｍｇ、０.２１４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０.４２８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、クエン酸（８２ｍｇ、０.４２８ミリモル）を加え、室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ＯＢＤ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍＩＤ） ５μ 移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；流速：１８ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、０２／２０、１５／６０、１５.５／１００）に付して精製し、表記化合物をラセミ体として得た。個々のエナンチオマーはキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５ミクロンカラム；％ＣＯ２：５０％；％共溶媒：４５％（ＭｅＯＨおよびＡＣＮ（１：１）中０.２％ＮＨ４ＯＨ；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２４５ｎｍ））に付して分離され、実施例１４５（保持時間：４.５分間、２４ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２４分間；ｍ／ｚ＝４４０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋（KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.６１（ｓ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０－４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６－２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.５４－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.１２－２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０２－２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.９６（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.５；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１４６（保持時間：８.５分間、２２ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２４分間；ｍ／ｚ＝４４０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.６１（ｓ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０－４.８３（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６－２.８４（ｍ，４Ｈ）、２.５４－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.１２－２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０２－２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.９２－１.９６（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１４０
Figure 0007097358000176
Figure 0007097358000177
Figure 0007097358000178
Figure 0007097358000179
Figure 0007097358000180
実施例１５２および実施例１５３
実施例１５２：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１５３：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000181
５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）ペンタ－４－イン－２－オール（１５２Ａ）
２,４－ジブロモチアゾール（５００ｍｇ、２.０５８ミリモル）およびペンタ－４－イン－２－オール（２０８ｍｇ、２.４７ミリモル）のＴＥＡ（５ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１９.６ｍｇ、１０３.０ミリモル）を、つづいてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７２.２ｍｇ、１０３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。該反応混合物をアルゴンで２分間脱気処理に付し、次に８０℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の油として得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中５２％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５２Ａ（３５０ｍｇ、６９％）を淡褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２３分間；ｍ／ｚ＝２４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ LUNA ３.０ Ｃ１８、（４ｘ２０）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ；２.７分間にわたって２０％Ｂ～９８％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.３分間保持する（流速：１.０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.２６（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｍ，１Ｈ）、２.６４－２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.９８（ｓ，１Ｈ）、１.３４（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，３Ｈ）
（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）（２－（４－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）チアゾール－４－イル）メタノン（１５２Ｂ）
５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）ペンタ－４－イン－２－オール（１５２Ａ）（３００ｍｇ、１.２１９ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にてｎ－ＢｕＬｉ（０.７３１ｍＬ、ヘキサン中２.５モル溶液、１.８２ミリモル）を－７８℃で添加し、得られた暗褐色の溶液をその同じ温度で３０分間撹拌した。３－フルオロ－Ｎ,４－ジメトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２３４ｍｇ、１.０９７ミリモル）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）を加え、該反応物をその同じ温度で１時間撹拌し続けた。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中６６％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５２Ｂ（２２０ｍｇ、５６％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.４２分間；ｍ／ｚ＝３５１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速：１.０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.６５－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.０４（ｓ，１Ｈ）、１.３５（ｄｄ，Ｊ＝４.００Ｈｚ，３Ｈ）
エチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（４－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）チアゾール－４－イル）アクリレート（１５２Ｃ）
（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）（２－（４－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）チアゾール－４－イル）メタノン（２００ｍｇ、０.６２６ミリモル）（１５２Ｂ）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下にて（カルバエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２６２ｍｇ、０.７５２ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中６７％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５２Ｃ（３３０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.８６分間、（ｍ／ｚ＝３９０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０）ｍｍ、１.７ミクロンカラム；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配時間：１.７分間 １.７分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとする（流速：０.７ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（４－ヒドロキシペンチル）チアゾール－４－イル）プロパノエート（１５２Ｄ）
エチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（４－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）チアゾール－４－イル）アクリレート（１５２Ｃ）（２００ｍｇ、０.５０６ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ、０.３０３ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を水素ブラダー圧下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗表記化合物の１５２Ｄ（１８０ｍｇ、９６％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.１分間；ｍ／ｚ＝３９６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ LUNA ３.０ Ｃ１８、（４ｘ２０）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ；２.７分間にわたって２０％Ｂ～９８％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.３分間保持する（流速：１.０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（４－オキソペンチル）チアゾール－４－イル）プロパノエート（１５２Ｅ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（４－ヒドロキシペンチル）チアゾール－４－イル）プロパノエート（１５２Ｄ）（１８０ｍｇ、０.４５８ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、デス－マーチン・ペルヨージナン（３２４ｍｇ、０.９１６ミリモル）を０℃で添加し、その得られた混合物を室温で２時間撹拌した。該反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、白色の粗生成物を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中９１％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５２Ｅ（１００ｍｇ、６６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２４分間；ｍ／ｚ＝３９４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０）ｍｍ；１.７ミクロンカラム；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配時間：１.７分間 １.７分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとする（流速：０.７ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（２－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－プロパノエート（１５２Ｆ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（４－オキソペンチル）チアゾール－４－イル）プロパノエート（１５２Ｅ）（１００ｍｇ、０.２５４ミリモル）および２－アミノニコチンアルデヒド（３７.６ｍｇ、０.３０３ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、窒素下でピロリジン（０.０３ｍＬ、０.５０４ミリモル）を添加し、該混合物を７０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗褐色の油を得た。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中１０％ＭｅＯＨで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５２Ｆ（７５ｍｇ、４２％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２４分間；ｍ／ｚ＝４８０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０ｍｍ） １.７ミクロンカラム；移動相Ａ：９５％水／５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：５％水／９５％ＡＣＮ中５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配時間：１.７分間 １.７分間にわたって２０％Ｂ～９０％Ｂとする（流速：０.７ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパノエート（１５２Ｇ）
エチル ３－（２－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１５２Ｆ）（７５ｍｇ、０.１５４ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２ｍｇ、６.６１マイクロモル）を窒素雰囲気下にて添加した。該反応混合物を水素気体で脱気処理に付し、水素ブラダー圧下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、表記の粗生成物の１５２Ｇ（４０ｍｇ、７８％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３１分間；ｍ／ｚ＝４８４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ LUNA ３.０ Ｃ１８、（４ｘ２０）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ. 移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ；２.７分間にわたって２０％Ｂ～９８％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.３分間保持する（流速：１.０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１５２：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１５３：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパノエート（４０.０ｍｇ、０.０８３ミリモル）（１５２Ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３.９６ｍｇ、０.１６５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、クエン酸（３２ｍｇ、０.１６５ミリモル）を添加し、室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（サンファイア ＯＢＤ（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）；流速：１７.０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、０２／２０、１５／６０、１５.５／１００）に付して精製し、純粋なラセミ体を得た。個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（キラルパック ＩＧ（２５０ｘ４.６）ｍｍ、５ミクロンカラム；％ＣＯ２：５０％；％共溶媒：５０％（ＭｅＯＨおよびＡＣＮ（１：１）中０.２％ＮＨ４ＯＨ；全体としての流速：４ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２４５ｎｍ））に付して分離した。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１５２（保持時間：８.４分間、３ｍｇ、７％）を白色の固体として単離した。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９２分間；ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.２１（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、１２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９－７.１１（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.２０、Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｂｓ，１Ｈ）、６.２６（ｄｄ，Ｊ＝７.２０、Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝７.６０、Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.００、１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.００、１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９－２.６９（ｍ，４Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、１.９０－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.７６（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１８０；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１５３（保持時間：１１.０分間、４ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９８分間；ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.０ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.２１（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、１２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９－７.１１（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.２０、Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｂｓ，１Ｈ）、６.２６（ｄｄ，Ｊ＝７.２０、Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝７.６０、Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.００、１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｄｄ，Ｊ＝８.００、１６.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.５９－２.６９（ｍ，４Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、１.９０－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.７６（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５４
実施例１５４、実施例１５５、実施例１５６、および実施例１５７
実施例１５４：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５５：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５６：次に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５７：次に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007097358000182
フェニル ２－アリル－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５４Ａ）
１,８－ナフチリジン（１ｇ、７.６８ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の冷却した溶液に、クロロギ酸フェニル（１.０６０ｍＬ、８.４５ミリモル）を０℃で添加し、該反応混合物をその同じ温度で３０分間撹拌した。臭化アリルインジウム［ブロモプロパ－１－エン（１.９９２ｍＬ、２３.０５ミリモル）をインジウム（１.７６４ｇ、１５.３７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に室温で滴下して加え、２０分間撹拌することで新たに製造した］を０℃で加え、その同じ温度で１０分間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ついで濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５４Ａ（１.２５ｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.８５分間；ｍ／ｚ＝２９３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ；２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８.２９（ｄｄ，Ｊ＝４.７７、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）,７.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.５３、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８－７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.２３－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１６－７.２２（ｍ，３Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄｄ，Ｊ＝９.５４、６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７－５.８０（ｍ，１Ｈ）、５.０９（ｄｄ，Ｊ＝６.００、１３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，１Ｈ）、４.９９（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８－２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.１０－２.１９（ｍ，１Ｈ）
フェニル （Ｅ）－２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）アリル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５４Ｂ）
フェニル ２－アリル－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５４Ａ）（３３１ｍｇ、１.１３１ミリモル）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、エチル ３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（３５０ｍｇ、０.９４３ミリモル）、ＴＥＡ（０.２６３ｍＬ、１.８８６ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２８.７ｍｇ、０.０９４ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１.１７ｍｇ、０.０９４ミリモルを添加した。次に該反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、該濾液を濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５４Ｂ（２５０ｍｇ、４５％）を淡褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.５４分間；ｍ／ｚ＝５８３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
フェニル ２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５４Ｃ）
フェニル （Ｅ）－２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）アリル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５４Ｂ）（２５０ｍｇ、０.４２９ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、パラジウム炭素（５０ｍｇ、０.０４７ミリモル）を添加し、該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物（２２０ｍｇ、８７％）を淡褐色のガム状の液体として得た。該粗生成物（１５４Ｃ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９０分間；ｍ／ｚ＝５８７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１５４：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５５：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５６：次に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５７：次に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
フェニル ２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５４Ｃ）（２２０ｍｇ、０.３７５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、１.８７５ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を７０℃で４０時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（２１６ｍｇ、１.１２５ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、その物を精製に付した。該粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（サンファイア（SUNFIRE）Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１５ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２５ ／６０）に付して精製し、表記化合物のラセミ体（７０ｍｇ）を得た。３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸の個々のジアステレオマーを、キラルＳＦＣ（ラックスセルロース（Luxcellulose）－２（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン；５０％ＣＯ２および共溶媒として５０％のＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（１：１）中０.２％ＮＨ４ＯＨ；全体としての流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２４５ｎＭ））に付すことで分離した。最初に溶出するジアステレオマーの実施例１５４（保持時間：１５.２分間、７ｍｇ、４％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.６８分間；ｍ／ｚ＝４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.１５（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ） ７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０－４.９０（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.５４－３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.１３－３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１３.３０、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６－２.８５（ｍ，４Ｈ）、１.８８－２.０５（ｍ，３Ｈ）、１.４５－１.７０（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２１０；２番目に溶出するジアステレオマーの実施例１５５（保持時間：１７.２分間、６ｍｇ、３.６％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.６９分間；ｍ／ｚ＝４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，Ｊ＝１０.２９、５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.２９－３.３３（ｍ，１Ｈ）、２.７０－２.９５（ｍ，５Ｈ）、１.９３－２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.７７－１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５６－１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.５４（ｍ，１Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８.１；３番目に溶出するジアステレオマーの実施例１５６（保持時間：１９.３分間、６ｍｇ、３.６％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３７分間；ｍ／ｚ＝４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.１２（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｔ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１ Ｈ）、４.８３（ｄｄ，Ｊ＝９.７９、５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.５３－３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.２９－３.３３（ｍ，１Ｈ）、２.６８－２.９５（ｍ，５Ｈ）、１.９１－２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５６－１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.４１－１.５５（ｍ，１Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２６０；４番目に溶出するジアステレオマーの実施例１５７（保持時間：２３.１分間、６ｍｇ、３.６％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.３７分間；ｍ／ｚ＝４３９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.１５（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５（ｄｄ，Ｊ＝１３.２０、５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ） ３.５５－３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.１４－３.２５（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１３.８０、５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７－２.８５（ｍ，４Ｈ）、１.８９－２.０５（ｍ，３Ｈ）、１.４６－１.７０（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７
実施例１５８、実施例１５９、実施例１６０、および実施例１６１
実施例１５８：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５９：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１６０：３番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１６１：４番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
Figure 0007097358000183
エチル ３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１５８Ａ）
エチル （Ｅ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）アクリレート（１３Ａ）（１ｇ、３.８２ミリモル）／１,４－ジオキサン（３５ｍＬ）および水（５ｍＬ）をアルゴンで５分間にわたってパージした。クロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０.０９４ｇ、０.１９１ミリモル）、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（０.９７３ｇ、５.７２ミリモル）およびＴＥＡ（１.０６４ｍＬ、７.６３ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮させた。その粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５８Ａ（５００ｍｇ、３４％）を淡褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.２５分間；ｍ／ｚ＝３８８.０［Ｍ＋２Ｈ］＋ （KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.０６－７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.８５－７.０３（ｍ，１Ｈ）、４.７４（ｔ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄｑ，Ｊ＝９.６０、６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｄｄ，Ｊ＝９.６０、２０.８０Ｈｚ，Ｈ）、２.９７（ｄｄ，Ｊ＝１０.８０、２２.００Ｈｚ，Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，３Ｈ）
フェニル （Ｅ）－２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）アリル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５８Ｂ）
フェニル ２－アリル－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３１６ｍｇ、１.０８２ミリモル（１５８Ａ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、エチル ３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（３５０ｍｇ、０.９０１ミリモル）、ＴＥＡ（０.２５１ｍＬ、１.８０３ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２７.４ｍｇ、０.０９０ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０.２４ｍｇ、０.０９０ミリモル）を添加した。次に該反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１５８Ｂ（３００ｍｇ、５５％）を淡褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.７３分間；ｍ／ｚ＝６００.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
フェニル ２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５８Ｃ）
フェニル （Ｅ）－２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）アリル）－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５８Ｂ）（３００ｍｇ、０.５００ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、パラジウム炭素（６０ｍｇ、０.０５６ミリモル）を加え、該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１５８Ｃ（２５０ｍｇ、８０％）を淡褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.６６分間；ｍ／ｚ＝６０４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１５８：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１５９：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１６０：３番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
実施例１６１：４番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のジアステレオマー
フェニル ２－（３－（２－（３－エトキシ－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５８Ｃ）（２５０ｍｇ、０.４１４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、水酸化ナトリウム（８３ｍｇ、２.０７１ミリモル））の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を７０℃で４０時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（２３９ｍｇ、１.２４２ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（サンファイア Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ、５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１５ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、１０／４０、１７／４０）に付して精製し、表記化合物（７０ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。表記化合物の個々のジアステレオマーは、キラルＳＦＣカラム：ラックスセルロース－２（２５０ｘ３０）ｍｍ；５ミクロン；５０％ＣＯ２および共溶媒として５０％のメタノール＋ＡＣＮ（１：１）中０.２％ＮＨ４ＯＨ；全体としての流速：８０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２４５ｎＭ）によって分離された。最初に溶出するジアステレオマーの実施例１５８（保持時間：１５.２分間、１０ｍｇ、５％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０９分間；ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－７.１４（ｍ，４Ｈ）、６.６４（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｄｄ，Ｊ＝９.５４、５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１５.８１、１０.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９－２.９５（ｍ，５Ｈ）、１.９２－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５６－１.７１（ｍ，２Ｈ） １.４３－１.５５（ｍ，１Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.０；２番目に溶出するジアステレオマーの実施例１５９（保持時間：１７.２分間、１０ｍｇ、５％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０６分間；ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４－７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７７－４.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.０７－３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.８３－２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.７３－２.８３（ｍ，４Ｈ）、１.８５－２.０３（ｍ，３Ｈ）、１.５０－１.６７（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３７０；３番目に溶出するジアステレオマーの実施例１６０（保持時間：１８.２.分間,７ｍｇ、４％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０７分間；ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－７.１０（ｍ，３Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.７８（ｄｄ，Ｊ＝１０.５４、５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.５９（ｍ，１Ｈ）、３.２３－３.３１（ｍ，１Ｈ）、２.６８－２.９６（ｍ，５Ｈ）、１.９３－２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７６－１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５６－１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.４３－１.５４（ｍ，１Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１９５；４番目に溶出するジアステレオマーの実施例１６１（保持時間：２２.３分間、７ｍｇ、４％）は、白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.０５分間；ｍ／ｚ＝４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に５０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.６６（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４－７.１５（ｍ，３Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.６７（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０４、５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.５５－３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.１０－３.１９（ｍ，１Ｈ）、２.７６－２.９０（ｍ，５Ｈ）、１.８９－２.０４（ｍ，３Ｈ）、１.４６－１.６９（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１２
実施例１６２および実施例１６３
実施例１６２：最初に溶出する３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１６３：２番目に溶出する３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000184
tert－ブチル （Ｅ）－７－（３－（２－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ａ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）アクリレート（１３７Ｈ）（３００ｍｇ、０.８３９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１.５ｍＬ、６.４６ミリモル）を添加し、その反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を濃縮し、その粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中９０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６２Ａ（２９０ｍｇ、７１％）を淡褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.２および３.４分間（シス＆トランスの混合物）；ｍ／ｚ＝４５８.２［Ｍ＋２Ｈ］＋ カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
tert－ブチル ７－（３－（２－（１－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｂ）
tert－ブチル （Ｅ）－７－（３－（２－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ａ）（２００ｍｇ、０.４３７ミリモル）のＡＣＮ中溶液に、３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（４２.０ｍｇ、０.４３７ミリモル）および炭酸セシウム（２８５ｍｇ、０.８７４ミリモル）を添加した。次に該反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。該濾液を濃縮し、該粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（シンメトリー Ｃ８（３００ｘ１９）ｍｍ；７ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：トリフルオロエタノール；流速：１８ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／５０、２７ ／１００）に付して精製し、必要とされる化合物の表記化合物１６２Ｂ（３０ｍｇ、１２％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.７２分間；ｍ／ｚ＝５５４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１６２Ｃ）
tert－ブチル ７－（３－（２－（１－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）プロピル）－３,４－ジヒドロ－１,８－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１６２Ｂ）（３０ｍｇ、０.０５４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０５ｍＬ、０.６４９ミリモル）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、該反応混合物を濃縮し、表記化合物の１６２Ｃ（２４ｍｇ、９９％）を淡褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.８７分間；ｍ／ｚ＝４５４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１６２：最初に溶出する３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１６３：２番目に溶出する３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（１６２Ｃ）（２４ｍｇ、０.０５５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム・一水和物（６.９４ｍｇ、０.１６５ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（２１.１８ｍｇ、０.１１０ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（サンファイア Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：１５ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、２０／６０）に付して精製し、表記化合物（１０ｍｇ）をラセミ体混合物として得た。３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸の個々のエナンチオマーを、キラルカラム（ラックス・セルロース（Lux Cellulose）Ｃ２（２５０ｘ２１.２）ｍｍ、５ミクロン；移動相：ＡＣＮ中０.１％ＤＥＡ：トリフルオロエタノール（７０：３０）；流速：２５ｍＬ／分）に付して分離した。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１６２（保持時間：５.０１分間、１.８ｍｇ、８％）は、オフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２２分間；ｍ／ｚ＝４２６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４９（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝９.６０、５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１４.４０、９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１４.２０、５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５－２.８５（ｍ，６Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９５－２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.９５（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝７１；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１６３（保持時間.１０.６１分間、２.２ｍｇ、９％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.２２分間；ｍ／ｚ＝４２６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム：KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって５０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速：１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４９（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝９.６０、５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝１４.４０、９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.０４（ｄｄ，Ｊ＝１４.２０、５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５－２.８５（ｍ，６Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９５－２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８６－１.９５（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２２０
実施例１６４および実施例１６５
実施例１６４：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１６５：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000185
エチル （Ｅ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（１６４Ａ）
５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（２.５ｇ、１３.２３ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（カルバエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（６.９１ｇ、１９.８４ミリモル）を窒素雰囲気下にて添加した。得られた透明な溶液を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６４Ａ（２ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７.５６（ｄ，Ｊ＝１５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝１５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１６４Ｂ）
エチル （Ｅ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（１６４Ａ）（１ｇ、３.８６ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（０.８８５ｇ、５.７９ミリモル）を加え、該反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。ＴＥＡ（１.０７６ｍＬ、７.７２ミリモル）およびクロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０.０９５ｇ、０.１９３ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６４Ｂ（３５０ｍｇ、２５％）を淡褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.２３分間；ｍ／ｚ＝３７０.１［Ｍ＋２Ｈ］＋KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.０５（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.３６－３.４６（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１６.５６、６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）
エチル （Ｅ）－３－（５－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）プロパノエート（１６４Ｃ）
エチル ３－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１６４Ｂ）（３００ｍｇ、０.８１５ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２－（ブタ－３－エン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（２２５ｍｇ、１.２２ミリモル）を添加し、該反応混合物を窒素で１０分間パージした。ＴＥＡ（２４７ｍｇ、２.４４ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスファン（２４.８０ｍｇ、０.０８１ミリモル）および酢酸パラジウム（１８.３ｍｇ、０.０８１ミリモル）を加え、該反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中３％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６４Ｃ（２００ｍｇ、５２％）を淡褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.１５分間；ｍ／ｚ＝４７２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエート（１６４Ｄ）
エチル （Ｅ）－３－（５－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１６４Ｃ）（２００ｍｇ、０.４２４ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（２０ｍｇ、０.０８８ミリモル）を加え、該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１６４Ｄ（２００ｍｇ、９９％）を淡褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１７分間；ｍ／ｚ＝４７８.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０）ｍｍ；１.７ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＣＨ３：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＣＨ３：ＡＣＮ（５：９５）方法：％Ｂ：０分間－２０％：１.１分－９０％：１.７分－９０％
実施例１６４：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１６５：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエート（１６４Ｄ）（２００ｍｇ、０.４１９ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２.２２ｍｇ、０.２９１ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（２４１ｍｇ、１.２５６ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（インターシル（Inersil）ＯＤＳ（２５０ｍｍｘ１９ｍｍＩＤ、５μ）；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム－ｐＨ４.５；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、７／２２、１２.５／２２）に付して精製し、表記化合物（５０ｍｇ）をラセミ体混合物として得た。次に個々のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ－Ｈ（２５０ｘ２１）ｍｍ、５μ；５０％ＣＯ２および共溶媒として５０％のメタノール中０.２％ＮＨ４ＯＨ；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））によって分離した。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１６４（保持時間：３.４０分間、１７ｍｇ、９％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１３分間；ｍ／ｚ＝４５０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.０４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７－６.７８（ｍ，２Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.５４、５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.４２－２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２１－２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.８１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.４２－１.７９（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝４６０；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１６５（保持時間：６.８０分間、１８ｍｇ、９％）は白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１３；ｍ／ｚ＝４５０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.０４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７－６.７８（ｍ，２Ｈ）、６.３９（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.５４、５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６－２.７６（ｍ，４Ｈ）、２.４２－２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２１－２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.８１－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.４２－１.７９（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７
Figure 0007097358000186
Figure 0007097358000187
実施例１６８および実施例１６９
実施例１６８：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１６９：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000188
エチル （Ｅ）－３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（１６８Ａ）
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（２.４ｇ、１２.７０ミリモル）のトルエン（２５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、カルバエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（６.６４ｇ、１９.０５ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、得られた透明な溶液を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を室温に冷却して濃縮させた。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６８Ａ（２.３ｇ、５８％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.８５分間；ｍ／ｚ＝２６１.０［Ｍ＋２Ｈ］＋KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.５０（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｑ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ） ３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－プロパノエート（１６８Ｂ）
エチル （Ｅ）－３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（１６８Ａ）（０.７００ｇ、２.７０ミリモル）の１,４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（０.６８９ｇ、４.０５ミリモル）を加え、該反応混合物をアルゴンで５分間にわたってパージした。ＴＥＡ（０.７５３ｍＬ、５.４０ミリモル）およびクロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（ｉ）二量体（０.０６７ｇ、０.１３５ミリモル）を加え、該溶液を８５℃に加熱し、１４時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過した。該セライトパッドをジクロロメタン（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。次に該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６８Ｂ（０.５ｇ、２３％）を粘着性の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.４０分間；ｍ／ｚ＝３８５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１６８Ｃ）
エチル ３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１６８Ｂ）（０.５ｇ、０.６２３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２－（ブタ－３－エン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（０.３４４ｇ、１.８６９ミリモル）を添加し、該反応混合物をアルゴンで５分間にわたってパージした。ＴＥＡ（０.２６１ｍＬ、１.８６９ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（０.０１９ｇ、０.０６２ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０１４ｇ、０.０６２ミリモル）を加え、該溶液を９０℃に加熱し、１４時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、該パッドをジクロロメタン（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１６８Ｃ（０.１４ｇ、３５％）をガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.４２分間；ｍ／ｚ＝４８９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエート（１６８Ｄ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１６８Ｃ）（０.１４０ｇ、０.２８７ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１４ｍｇ、０.０６２ミリモル）を加え、該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１４時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１６８Ｄ（１１０ｍｇ、７３％）をガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.６９分間；ｍ／ｚ＝４９５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１６８：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１６９：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエート（１６８Ｄ）（０.１１０ｇ、０.２２２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０３７ｇ、０.８９０ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（１２８ｍｇ、０.６６７ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣに付して精製し、表記化合物のラセミ体（９０ｍｇ）を得た。個々のエナンチオマーはキラル分取性ＨＰＬＣによって分離された。カラム：ラックス－セルロースＣ４（２５０ｘ２１.２）ｍｍ、５ミクロン、移動相：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）、流速：１９ｍＬ／分、時間（分）／％Ｂ：０／１００、２０／１００。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１６８（保持時間：３.８６分間、４ｍｇ、３％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間：１.６０分間；ｍ／ｚ＝４６７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６－６.９９（ｍ，３Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄｄ，Ｊ＝１０.７９、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８１、１１.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１４.８１、１１.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８－２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.９３－１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.６１－１.５３（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝９１；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１６９（保持時間：４.７３分間、４ｍｇ、３％）は、白色の固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.６０分間；ｍ／ｚ＝４６７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.３８（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６－６.９９（ｍ，３Ｈ）、６.７９（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄｄ，Ｊ＝１０.７９、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１４.８１、１１.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１４.８１、１１.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８－２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.９３－１.８７（ｍ，３Ｈ）、１.６１－１.５３（ｍ，３Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６７
実施例１７０および実施例１７１
実施例１７０：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１７１：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000189
２－（ペンタ－４－イン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（１７０Ａ）
ヘプタ－６－イン－２－オン（１ｇ、９.０８ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０.７５１ｍＬ、９.０８ミリモル）を添加し、その溶液を窒素雰囲気下にて室温で１０分間撹拌した。２－アミノニコチンアルデヒド（１.１６４ｇ、９.５３ミリモル）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７０Ａ（１ｇ、５６％）を淡色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.５５分間；ｍ／ｚ＝１９７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９.１０（ｄｄ，Ｊ＝４.２５、２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.０１、２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.０１、２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.１６－３.２３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３０－２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｔ，Ｊ＝２.６３Ｈｚ，１Ｈ）
２－（３－（１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）プロピル）－１,８－ナフチリジン（１７０Ｂ）
２－（ペンタ－４－イン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（１７０Ａ）（６００ｍｇ、３.０６ミリモル）のｔ－ブタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＴＭＳＮ３（０.８１２ｍＬ、６.１１ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（１２１１ｍｇ、６.１１ミリモル）および硫酸銅（ＩＩ）・５水和物（２２９ｍｇ、０.９１７ミリモル）を室温で添加した。次に該反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、その濾液を濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中８－１０％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７０Ｂ（０.４７ｇ、６０％）を褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.８０分間；ｍ／ｚ＝２４０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－キネテックス（Kinetex）ＸＢ－Ｃ１８（７５Ｘ３ｍｍ－２.６μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１ｍＬ／分、勾配Ｂ：０分間－２０％、４分間－１００％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０４（ｄｄ，Ｊ＝４.５２、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４－８.４７（ｍ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.６５（ｍ，３Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５－２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.０９－２.２３（ｍ，２Ｈ）
エチル ３－（４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）－３－（６－メトキシ－ピリジン－３－イル）プロパノエート（１７０Ｃ）
密封した管にて、２－（３－（１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）プロピル）－１,８－ナフチリジン（１７０Ｂ）（２７０ｍｇ、１.１２８ミリモル）のプロピオニトリル（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、エチル （Ｚ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）アクリレート（３５１ｍｇ、１.６９３ミリモル）および１,１,３,３－テトラメチルグアニジン（０.４２５ｍＬ、３.３９ミリモル）を添加した。該反応混合物を１００℃で加熱し、４日間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、クロロホルム中３％メタノールで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７０Ｃ（１５０ｍｇ、３０％）を淡褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.２３分間；ｍ／ｚ＝４４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０３（ｄｄ，Ｊ＝４.４０、１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.０７、１.９６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝２.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５６、２.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.０７、４.１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄｄ，Ｊ＝１０.０３、５.３８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６－４.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.５８（ｄｄ，Ｊ＝１６.６３、１０.０３Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６－３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.６７－２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.７６Ｈｚ，２Ｈ）、１.０６（ｔ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパノエート（１７０Ｄ）
エチル ３－（４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノエート（１７０Ｃ）（１５０ｍｇ、０.３３６ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１５ｍｇ、０.０６６ミリモル）を添加した。該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１７０Ｄ（１２０ｍｇ、７９％）を淡褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.６０分間；ｍ／ｚ＝４５１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
実施例１７０：最初に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１７１：２番目に溶出する３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパノエート（１７０Ｄ）（２００ｍｇ、０.４４４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２.２２ｍｇ、０.２９１ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が終了した後、クエン酸（１７１ｍｇ、０.８８８ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性逆相分取性ＨＰＬＣ（インターシル（Inersil）ＯＤＳ（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、７／２２、１２.５／２２）に付して精製し、表記化合物（８０ｍｇ）をラセミ体の混合物として得た。個々のエナンチオマーは、キラルＳＦＣ（ラックス・セルロース（Luxcellulose）－４（２５０ｘ２１.５）ｍｍ；５ミクロン；５０％ＣＯ２および共溶媒として５０％のメタノールおよびＡＣＮ（１：１）中０.２％ＮＨ４ＯＨ；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２２５ｎｍ））によって分離された。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１７０（保持時間：７.０分間、３１ｍｇ、１５％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１９分間；ｍ／ｚ＝４２３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.７９、５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９２、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９２、４.１６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.５５－２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.９６－２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.９６（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６２０；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１７１（保持時間：８.５０分間、２７ｍｇ、１３％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.１９分間；ｍ／ｚ＝４２３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８.１６（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１１（ｄｄ，Ｊ＝９.７９、５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５（ｄｄ，Ｊ＝１４.９２、１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０２（ｄｄ，Ｊ＝１４.９２、４.１６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６－２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.５５－２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.９６－２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.９６（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７
Figure 0007097358000190
Figure 0007097358000191
Figure 0007097358000192
Figure 0007097358000193
Figure 0007097358000194
Figure 0007097358000195
実施例１７８および実施例１７９
実施例１７８：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１７９：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000196
エチル （Ｅ）－２－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート（１７８Ａ）
エチル ２－ホルミルオキサゾール－４－カルボキシレート（４ｇ、２３.６５ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、tert－ブチル ２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）アセテート（１３.３５ｇ、３５.５ミリモル）を添加し、該反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中４５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７８Ａ（５ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７７分間；ｍ／ｚ＝２６８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１６.０１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝１６.０１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｑ，Ｊ＝７.００Ｈｚ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ２－（３－（tert－ブトキシ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）オキサゾール－４－カルボキシレート（１７８Ｂ）
エチル （Ｅ）－２－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキサゾール－４－カルボキシレート（１７８Ａ）（１ｇ、３.７４ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（０.９５４ｇ、５.６１ミリモル）を添加した。該反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、ついでＴＥＡ（１.０４３ｍＬ、７.４８ミリモル）およびクロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（ｉ）二量体（０.０９２ｇ、０.１８７ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中３５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７８Ｂ（７００ｍｇ、４７％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.１３分間；ｍ／ｚ＝３３８.１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｃ）
エチル ２－（３－（tert－ブトキシ）－１－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－オキソプロピル）オキサゾール－４－カルボキシレート（１７８Ｂ）（７００ｍｇ、１.７７９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（０.５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（２０２ｍｇ、５.３４ミリモル）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。該反応混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中４５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７８Ｃ（３００ｍｇ、４８％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.４６分間；ｍ／ｚ＝３５２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.５０（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８－７.０９（ｍ，２Ｈ）、６.８５－６.９４（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０６、８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０６、７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１（ｔ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ホルミルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｄ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｃ）（２５０ｍｇ、０.７１１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却した溶液に、デス－マーチン・ペルヨージナン（６０４ｍｇ、１.４２３ミリモル）を窒素雰囲気下の０℃で添加した。該反応混合物をゆっくりと室温までの加温に付し、その同じ温度で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１８％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７８Ｄ（１２０ｍｇ、４８％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７６分間；ｍ／ｚ＝３５０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.８３（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５５、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３－７.１６（ｍ，２Ｈ）、４.６０（ｄｄ，Ｊ＝９.２９、６.７８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｄｄ，Ｊ＝１６.３１、９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０６、６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロパ－１－エン－１－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｅ）
ブロモ（２－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）エチル）トリフェニル－ｌ５－ホスファン（７８５ｍｇ、１.７１７ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の冷却した溶液に、ブチルリチウム（０.８５９ｍＬ、２.１４７ミリモル、ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を窒素雰囲気下の０℃で滴下して加え、その同じ温度で３０分間撹拌した。tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－ホルミルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｄ）（３００ｍｇ、０.８５９ミリモル）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）を滴下して加え、該反応混合物をその同じ温度で２時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１８％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７８Ｅ（３２０ｍｇ、８３％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.４６分間；ｍ／ｚ＝４４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｆ）
tert－ブチル （Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロパ－１－エン－１－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｅ）（３２０ｍｇ、０.７１５ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、水酸化パラジウム炭素（３０ｍｇ、０.０４３ミリモル）を添加し、該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１７８Ｆ（３００ｍｇ、９３％）を淡褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４８分間；ｍ／ｚ＝４５０.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（３.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＣＨ３：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＣＨ３：ＡＣＮ（５：９５）、方法：％Ｂ：０分間－２０％：１.１分－９０％：１.７分－９０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.０１－７.０９（ｍ，３Ｈ）、４.５１（ｄｄ，Ｊ＝９.５４、７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６－３.９６（ｍ，４Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.１５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０６、９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０６、７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４－２.５７（ｍ，２Ｈ）、１.５９－１.７８（ｍ，４Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（４－オキソペンチル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｇ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（２－メチル－１,３－ジオキソラン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｆ）（３００ｍｇ、０.６６７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の冷却した溶液に、ＨＣｌ（０.８９０ｍＬ、１.３３５ミリモル、１.５Ｍ）を０℃で添加し、該溶液をその同じ温度で６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表記化合物の１７８Ｇ（２５０ｍｇ、９２％）をオフホワイトのガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.００分間；ｍ／ｚ＝４０６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.２６（ｓ，１Ｈ）、６.９８－７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.８６－６.９３（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.０１、８.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１６.０１、７.５０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１－２.５３（ｍ，４Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８７－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１７８Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（４－オキソペンチル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｇ）（２５０ｍｇ、０.６１７ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０.１０２ｍＬ、１.２３３ミリモル）を加え、窒素雰囲気下にて室温で１０分間撹拌した。２－アミノニコチンアルデヒド（９０ｍｇ、０.７４０ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を濃縮し、該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中６５％酢酸エチルで溶出）に付して精製し、表記化合物の１７８Ｈ（１８０ｍｇ、５９％）を淡褐色のガム状の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.７９分間；ｍ／ｚ＝４９２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９.０４（ｄｄ，Ｊ＝４.５２、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝７.６、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.０. ４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｄｄ，Ｊ＝９.５４、６.５３Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.８、１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０６、７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２－２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１７８Ｉ）
tert－ブチル ３－（４－（３－（１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１７８Ｈ）（８０ｍｇ、０.１６３ミリモル）の脱気処理に付したＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に窒素を５分間パージした。酸化白金（ＩＶ）（８ｍｇ、０.０３５ミリモル）を加え、該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で２時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１７８Ｉ（７０ｍｇ、８７％）を淡褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.７２分間；ｍ／ｚ＝４９６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；カラム－ルナ（Luna）３.０ Ｃ１８（２） １００Å ＬＣカラム（２０Ｘ４.０ｍｍ）マーキュリー（Mercury） ＭＳ ＴＭ、移動相Ａ：水中０.１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ、流速：１ｍＬ／分、勾配Ｂ：０分間－２０％、２.７分間－９０％
実施例１７８：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１７９：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
tert－ブチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１３０ｍｇ、０.２６２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却した溶液に、ＴＦＡ（０.０６１ｍＬ、０.７８７ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、１８時間撹拌した。反応が終了した後、該反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（サンファイア（SUNFIRE）Ｃ１８（１５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１７ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／２０、１２／４０）に付して精製し、表記化合物（６０ｍｇ）をラセミ体の混合物として得た。個々のエナンチオマーは、キラルＳＦＣ（ラックス・セルロース（Luxcellulose）－４（２５０ｘ２１.５）ｍｍ、５ミクロン；５０％ＣＯ２および共溶媒として５０％のメタノールおよびＡＣＮ（１：１）中０.２％ＮＨ４ＯＨ；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２３０ｎｍ））によって分離された。最初に溶出するエナンチオマーの実施例１７８（保持時間：４.７分間、２０ｍｇ、１６％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４２分間；ｍ／ｚ＝４４０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１－７.１２（ｍ，３Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝１１.５５、５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.８、１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１－２.８２（ｍ，３Ｈ）、２.５１－２.６３（ｍ，４Ｈ）、１.８９－２.０９（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.４；２番目に溶出するエナンチオマーの実施例１７９（保持時間.６.８分間、１８ｍｇ、１５％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.４２分間；ｍ／ｚ＝４４０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETIX XB-C18、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＨＣＯ２ＮＨ４；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、ついで２０％Ｂで０.５分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１－７.１２（ｍ，３Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｄｄ，Ｊ＝１１.５５、５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｄｄ，Ｊ＝１４.８、１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１－２.８２（ｍ，３Ｈ）、２.５１－２.６３（ｍ，４Ｈ）、１.８９－２.０９（ｍ，４Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝６６
実施例１８０および実施例１８１
実施例１８０：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１８１：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
Figure 0007097358000197
（５－メチルオキサゾール－２－イル）メタノール（１８０Ａ）
エチル ５－メチルオキサゾール－２－カルボキシレート（２.１ｇ、１３.５４ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（１.２８０ｇ、３３.８ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。次に該反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１８０Ａ（１.３ｇ、８５ ％）を明黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝０.３９５分間；ｍ／ｚ＝１１４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ キネテックス（KINETEX）ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６.７５－６.６３（ｓ，１Ｈ）、５.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）
５－メチルオキサゾール－２－カルバルデヒド（１８０Ｂ）
（５－メチルオキサゾール－２－イル）メタノール １８０Ａ（１.３ｇ、１１.４９ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、デス－マーチン・ペルヨージナン（７.３１ｇ、１７.２４ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、その濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８０Ｂ（０.８ｇ、６２.７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９.６８（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）
エチル ３－（５－メチルオキサゾール－２－イル）アクリレート（１８０Ｃ）
５－メチルオキサゾール－２－カルバルデヒド（１８０Ｂ）（１００ｍｇ、０.９００ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、エチル ２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）アセテート（４７０ｍｇ、１.３５０ミリモル）を室温で加えた。得られた混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８０Ｃ（０.１ｇ、６１ ％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.８０５分間；ｍ／ｚ＝１８２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.４０（ｄ，Ｊ＝１５.８９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝１６.１４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.０９Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（１８０Ｄ）
エチル ３－（５－メチルオキサゾール－２－イル）アクリレート（１８０Ｃ）（０.７ｇ、３.８６ミリモル）のジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の撹拌した溶液に、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（０.９８５ｇ、５.７９ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、トリエチルアミン（１.０７７ｍＬ、７.７３ミリモル）、クロロ（１,５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０.０９５ｇ、０.１９３ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃までの加温に供し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８０Ｄ（２５０ｍｇ、２１％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.５５６分間；ｍ／ｚ＝３０８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６.９３－７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.８９－６.９１（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｔ，Ｊ＝７.７８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.３６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１６.３１、８.２８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１６.３１、８.２８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
エチル ３－（４－ブロモ－５－メチルオキサゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１８０Ｅ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチルオキサゾール－２－イル）プロパノエート（１８０Ｄ）（９００ｍｇ、２.９３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１０４２ｍｇ、５.８６ミリモル）を室温で少しずつ添加し、得られた反応混合物を２４時間撹拌した。該反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８０Ｅ（２７５ｍｇ、２３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝２.９７８分間；ｍ／ｚ＝３８６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４Ｃ００Ｈ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６.９８－７.０３（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝７.７５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑｄ，Ｊ＝７.１３、２.１３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｄｄ，Ｊ＝１６.５１、８.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１６.５１、７.２５Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、１.１９（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｅ）－エチル ３－（４－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－５－メチルオキサゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）プロパノエート（１８０Ｆ）
エチル ３－（４－ブロモ－５－メチルオキサゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１８０Ｅ）（２５０ｍｇ、０.６４７ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２－（ブタ－３－エン－１－イル）－１,８－ナフチリジン（１７９ｍｇ、０.９７１ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を窒素で１５分間パージし、次にトリエチルアミン（０.２７１ｍＬ、１.９４２ミリモル）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１９.７０ｍｇ、０.０６５ミリモル）および酢酸パラジウム（２.９１ｍｇ、０.０１３ミリモル）を添加し、その反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、濾液を濃縮した。該粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇレジゼップ（登録商標）ＳｉＯ２カラム、石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出）に付して精製し、表記化合物の１８０Ｆ（異性体の混合物）（１７０ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.２２および３.３１３分間；ｍ／ｚ＝４９０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４Ｃ００Ｈ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４Ｃ００Ｈ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１８０Ｇ）
エチル （Ｅ）－３－（４－（４－（１,８－ナフチリジン－２－イル）ブタ－１－エン－１－イル）－５－メチルオキサゾール－２－イル）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノエート（１８０Ｆ）（１７０ｍｇ、０.３４７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、窒素を５分間パージし、酸化白金（ＩＶ）（２０ｍｇ、０.０８８ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物を水素バルーン雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して表記化合物の１８０Ｇ（１５０ｍｇ、８７ ％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝３.３８５分間；ｍ／ｚ＝４９６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６.９５－７.１０（ｍ，３Ｈ）、６.８３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ）、４.００－４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.３８－３.４０（ｍ， ２Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.２６、７.７５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄｄ，Ｊ＝１６.３９、７.８８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝７.３８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｔ，Ｊ＝６.８８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.８３－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.５８－１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.１６（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１８０：最初に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
実施例１８１：２番目に溶出する３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸のエナンチオマー
エチル ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１８０Ｇ）（１５０ｍｇ、０.３０３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５０.８ｍｇ、１.２１１ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物にクエン酸（１７４ｍｇ、０.９０８ミリモル）を添加し、室温で１０分間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、該粗生成物を分取性逆相ＨＰＬＣ（インターシル（Inertsil）ＤＳ（２５０ｘ１９）ｍｍ；５ミクロン、移動相Ａ：１０ｍＭ ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（ｐＨ＝４.５）；移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１７ｍＬ／分、勾配：時間（分）／％Ｂ：０／２０、２０／６０に付して精製し、表記化合物（８５ｍｇ）をラセミ体として得た。個々のエナンチオマーは、キラルＳＦＣ（キラルパック ＩＣ（２５０ｘ２１）ｍｍ；５ミクロン；６０％ＣＯ２および共溶媒としてＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（１：１）中の４０％（０.２％ＮＨ４ＯＨ）；全体としての流速：７０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２３０ｎｍ））によって分離された。実施例１８０（保持時間：４.７分間、２５ｍｇ、１７％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９８分間；ｍ／ｚ＝４６８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４１（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２－７.１０（ｍ，３Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８０、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７－３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１５.２ １１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３－２.７８（ｍ，３Ｈ）、２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６９－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.５４（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２５０；実施例１８１（保持時間：５.６分間、２９ｍｇ、１９％）はオフホワイトの固体として単離された。ＬＣ－ＭＳ保持時間＝１.９８３分間；ｍ／ｚ＝４６８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ KINETEX ＸＢ－Ｃ１８、（３ｘ７５）ｍｍ、２.６ミクロンカラム；流速：１ｍＬ／分；移動相Ａ：９８％水／２％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；移動相Ｂ：２％水／９８％ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯＯＨ；４.６分間にわたって２０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に２０％Ｂで０.４分間保持する（流速１－１.５ｍＬ／分）；検出：ＵＶ（３００ｎｍ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７.４１（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２－７.１０（ｍ，３Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄ，Ｊ＝１１.８０、４.７７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７－３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１５.２ １１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７３－２.７８（ｍ，３Ｈ）、２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６９－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.５４（ｍ，２Ｈ）；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１０６０
生物学的評価
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル（Cisbio International）から由来のＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定）技法を用い、従ってアッセイはすべてＨＴＲＦ結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。ＨＴＲＦ結合アッセイは、次のインテグリン：ヒトαＶβ６、ヒトαＶβ１、ヒトαＶβ３、ヒトαＶβ５、およびヒトαＶβ８について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７.４）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０.０１％ツィーン（Tween）２０および０.０１％ＢＳＡを用いた。別法として、ＳＰＡをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
次に、ヒトαＶβ６ＨＴＲＦ結合アッセイについての成分および代表的操作を記載する：組換えヒトαＶβ６インテグリン（R & D Systems、３８１７－ＡＶ）をビオチニル化した。ビオチニル化したヒトαＶβ６インテグリンを１.２５ｎＭの最終濃度でアッセイ容器に加えた。次にＦＩＴＣとコンジュゲートしたフィブロネクチン（サイトスケルトン（Cytoskeleton）、ＦＮＲ０２）を５ｎＭの最終濃度で添加した。該混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージ（Thermo Fisher Heraeus Multifuge）Ｘ３遠心分離機を用い、６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次に室温で１時間インキュベートした。次にストレプトアビジン－テルビウム（シスビオ・インターナショナル６１０ＳＴＬＢ）を０.６２５ｎＭの最終濃度で添加した。得られた混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージＸ３遠心分離機を用いて６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次にＨＴＲＦシグナルを読み取る前に、暗所にて室温で一夜インキュベートした。
次の文献にて記載されるプロトコルおよび操作と同様にして、当業者であれば容易に理解しうる適切な修飾を試剤およびリガンドに付して、ＳＰＡをベースとするアッセイを実施した：Pachter JA、Zhang R、Mayer-Ezell R.、「可溶性フィブロネクチンの抗体を捕獲するαＶβ１インテグリンとの結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ（Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin） Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7。
本発明の他の特徴は、発明を説明するためであって、発明を限定しないものとする、上記した例示としての実施態様の記載の過程で明らかとなるはずである。本発明は、その精神または本質的特性を逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様を組み合わせたすべてを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は他のいずれの実施態様とも一緒にされてさらに別の実施態様を記載すると理解される。実施態様の各々個々の構成要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの構成要素もいずれの実施からも由来するありとあらゆる他の構成要素とも合わさって、さらに別の実施態様を記載することも意味する。

Claims (9)

  1. 式：
    Figure 0007097358000198
     ［式中：
    Ｘは、０、１、または２個のＲ７ｂで置換されるＣ１－６アルキレンであり；
    Ｒ１は、
    Figure 0007097358000199
     からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
    Ｒ２は、水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、
    Figure 0007097358000200
    Figure 0007097358000201
     からなる群より選択され；
    あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ５は、水素、またはＲ５ａ であり；
    Ｒ５ａ は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソペンチル、または
    Figure 0007097358000202
     より選択される構造的部分であり；
    Ｒ７ｂ は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
    Ｒ１２ は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、３～６員のカルボシクリル、３～６員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換される］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ ２ が、水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｘが、Ｃ １－６ アルキレンである、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ ５ が、水素である、請求項１～３の何れかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （±）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （３Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）ピロリジン－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－２－（（ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－（２－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（２,４,６－トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸；
    （±）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（キノキサリン－２－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（キノリン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２,３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（３－モルホリノフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（ピリド［２,３－ｂ］ピラジン－７－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２,３－ジヒドロ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    ３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（１－メチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    エチル （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２,３－ジヒドロ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２,３－ジヒドロ－［１,４］ジオキシノ［２,３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（５－メトキシピラジン－２－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±３）－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－［５－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－３－｛３－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （Ｓ）－３－［５－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］－３－｛３－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （Ｒ）－３－［５－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］－３－｛３－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（５－メチルピリジン－３－イル）－３－｛３－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（５－メチルピリジン－３－イル）－３－｛３－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－｛５－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－３－［５－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－３－｛５－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－３－｛５－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－３－［５－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル］－３－｛３－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－３－（３,５－ジクロロフェニル）－３－｛５－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－４－｛［４－（２－カルボキシ－１－｛３－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝エチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ブタン酸；
    （±）－３－（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）－３－｛５－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－３－（５－メチルピリジン－３－イル）－３－｛５－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝プロパン酸；
    （±）－４－｛［４－（２－カルボキシ－１－｛５－［３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝エチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ブタン酸；
    ３－（５－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（ピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｒ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（（Ｒ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（（Ｒ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（（Ｓ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（（Ｒ）－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（５－モルホリノピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（５－モルホリノピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（５－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（５－（３－（６,７,８,９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２,３－ｂ］アゼピン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（１－ベンジル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノエート；
    （Ｓ）－３－（１－（シクロプロピルメチル）－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－（シクロプロピルメトキシ）ピリジン－３－イル）－３－（３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸；
    ３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－フルオロ－３－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（キノキサリン－６－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（キノキサリン－６－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,４－ジメトキシフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３,４－ジメトキシフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－モルホリノフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－モルホリノフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－エトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロフェニル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）－３－フルオロフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,４－ジメトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３,４－ジメトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （±）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メチルピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（５－メチルピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（５－メチルピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（２－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－４－イル）プロパン酸；
    （Ｓ,Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ,Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ,Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ,Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ,Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ,Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ,Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ,Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（１,２,３,４－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３,５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）チアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－５－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（１－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（キノリン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（キノリン－３－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）－２Ｈ－１,２,３－トリアゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（４－（３－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）プロピル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸；
    （Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸；および
    （Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－３－（５－メチル－４－（４－（５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル）ブチル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸
    からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 請求項１～５の何れかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および担体を含む、医薬組成物。
  7. 肺線維症、肝線維症、腎線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、または全身性硬化症の治療のための薬剤の製造における、請求項１～５の何れかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
  8. 肺線維症、肝線維症、腎線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、または全身性硬化症の治療のための医薬組成物であって、請求項１～５の何れかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  9. 肺線維症、肝線維症、腎線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、または非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
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