JP6914929B2 - 外科用インプラントとその製造プロセス - Google Patents

Description

本発明は、外科用インプラント、特に、例えば腹壁ヘルニアなどの組織又は筋肉壁の欠損部を修復するための外科用インプラント、及びこうしたインプラントを製造するプロセスに関する。

多くの腹壁ヘルニア修復インプラントは、外科用メッシュと、そのメッシュに内部構造（例えば腸）が癒着するのを防ぐための１つ以上の接着バリヤー層と、を含む。腹腔鏡手術では、外科医はインプラントを巻き、これをトロカールスリーブに通してから、メッシュ側が腹壁側（壁側）に向くように、かつインプラントの接着バリヤーが内部臓器（内臓）に向くように、持ち上げる必要がある。腹膜にメッシュを位置付ける際に、追加的補助の必要がなく、メッシュ自体が腹壁に貼り付き（密着し）、クリップ又は縫合糸で腹壁に容易に固定できるのが理想的である。

Ｅｔｈｉｃｏｎの外科用インプラントＰｈｙｓｉｏｍｅｓｈ（登録商標）は、これらの最適要件を満たすバリヤー／メッシュ複合材料インプラントである。Ｐｈｙｓｉｏｍｅｓｈ（登録商標）では、メッシュ層が、内臓側のバリヤー層と、壁側に対して密着効果を達成するための追加フィルムと、の間に挟まれている。

米国特許第８ ５７９ ９９０（Ｂ）号には、外科用メッシュの両面に有孔ポリマーフィルムを含むメッシュ積層体が開示されている。この外科用インプラントは、腹腔鏡が配置された後、追加の器具を使用せずに腹壁に密着する。

国際公開第０３／０９９１６０（Ａ）号には、メッシュ状の基底構造体に結合され得るノブ付きフィルムを含む外科用インプラントが説明されている。このフィルムのノブは、基底構造体にノブ付きフィルムを取り付ける更なる工程とは独立した工程で製造される。一般に、このノブは、ノブを利用して接着効果を最小限に抑えるよう、基底構造体から離れて向けられ、ノブをメッシュ孔に適合させるためにノブをメッシュ孔に揃えるのが困難となる。

本発明の目的は、外科用インプラントを提供することであり、特に組織又は筋肉壁の欠損部を修復するための外科用インプラントを提供し、この外科用インプラントは、配置の際に容易に取り扱うことができ、内臓側にバリヤー特性を有し、比較的少量の材料のみを必要とし、かつ、効率的な方法で製造できる。具体的には、追加のフィルムの必要なしに、壁側に密着効果を達成できることが望ましく、これにより壁側で組織統合が可能になり、かつ、インプラントに使用される材料の量を最小限に抑えることができる。

この目的は、請求項１に記載の外科用インプラントによって達成される。請求項１９は、このような外科用インプラントを製造するプロセスに関する。本発明の有利な変形形態が従属請求項から得られる。

本発明による外科用インプラントは、第１の面と第２の面と（すなわち、第１の側と第２の側）を有する、可撓性で面状の基底構造体を備える。用語「面状」とは、この基底構造体が概ね平坦であることを意味し、すなわち、比較的薄い厚さを有するが、基底構造体が可撓性であるため、３次元に変形し得ることを意味する。この基底構造体は、第１の面から第２の面へと延在する孔を備える。この外科用インプラントは更に、第１の面及び第２の面を有するバリヤー層を含み、このバリヤー層は、第２の面が基底構造体の第１の面に配置され、基底構造体に取り付けられる。バリヤー層は、孔の少なくとも一部分内へと変形され、それぞれの孔内でバリヤー領域を形成する。バリヤー領域内で、バリヤー層の第２の面が基底構造体の第２の面に対する距離は、バリヤー層の第１の面が基底構造体の第１の面に対する距離よりも近くてよい。

この基底構造体は、例えば外科用メッシュ、メッシュ様シート、スペーサーファブリック、有孔フィルム、有孔織布、又は有孔不織布として、あるいはメッシュパウチ（例えば、メッシュの一部分が折り畳まれてポケットを形成している外科用メッシュ）として設計することができる。基底構造体の基本的な特性は、基底構造体の厚さ全体にわたって延在する孔が存在することである。この孔は、例えば１ｍｍ〜９ｍｍの範囲の大きさを有し得る。本明細書において、任意の孔の寸法は、その孔の最大（自由）幅として定義される。また、任意の基底構造体の孔は、異なる大きさ及び／又は異なる形状を有することも可能である。このバリヤー層は通常抗癒着効果を有し、その第１の面を介して身体組織が基底構造体内へと生長するのを防ぐ。これは吸収性材料から作られていてよく、よってこれらの効果は一時的であり、これにより、体内植え込み後の治癒プロセスの制御が可能になる。バリヤー層は、基底構造体の第１の面から始まり、孔の少なくとも一部分へと入り、次いで、例えば基底構造体のほぼ第２の面のレベル、又はそこから遠くないと見なされる、孔の内側領域へと延在し、これによって、その孔の内部にバリヤー領域を形成する。このようにして第２の面は概ね滑らかになり得るが、これは、基底構造体の第２の面により決定される構造が、基底構造体の孔内のバリヤー層により形成されるバリヤー領域により概ね同一面になり得るからである。

多くの場合、基底構造体は、例えば縦編み構造内で糸が互いに交差する点があるため、小規模レベルでは平坦表面を有していない。よって、外科用インプラントのより大きな面積にわたって平均された粗さに関して、基底構造体の孔内のバリヤー領域が、基底構造体の第２の面に近づく度合を定義することが、より便利であり得る。このための好適な一方法は、ＡＳＭＥ Ｂ４６．１−２００９に（及びＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２５１７８−２にも同様に）定義されている、平均粗さである。本発明の実施形態において、平均粗さは、バリヤー層が基底構造体の孔内へと変形されている基底構造体の面積に対して測定され、この平均粗さは、バリヤー層及び基底構造体の第２の面の方が、バリヤー層及び基底構造体の第１の面よりも小さい。

具体的には、バリヤー層及び基底構造体の第２の面で測定される平均粗さの、バリヤー層及び基底構造体の第１の面で測定される平均粗さに対する比は、０．０〜０．１、０．１〜０．２、０．２〜０．３、０．３〜０．４、０．４〜０．５、０．５〜０．６、０．６〜０．７、０．７〜０．８、０．８〜０．９、０．９〜１．０の範囲のうちの１つの値を有する。

ＡＳＭＥ Ｂ４６．１−２００９のセクション１〜６．１では、平均粗さＳ_ａは次のように定義される。
Ｓ_ａ＝（１／Ａ_ｅ）∫∫｜Ｚ（ｘ，ｙ）｜ｄｘ ｄｙ

バリヤー層が基底構造体の孔内へと変形されている基底構造体の領域での、ｘ及びｙに対して、積分（面積分）が行われる。この面積の合計の大きさはＡ_ｅである。すなわち、バリヤー層が基底構造体全体にわたって延在し、バリヤー層が基底構造体のすべての孔内へと変形する場合、Ａ_ｅは基底構造体の面積である。Ｚ（ｘ，ｙ）は、測定された形状と平均表面積との間の、点ごとの偏差を表わすのに使用される関数である（ＡＳＭＥ Ｂ４６．１−２００９の１−５．２、最小二乗平均表面積を参照）。Ｚ（ｘ，ｙ）は正の値と負の値との間で変化する。この理由から、粗さを特性付けるために、絶対値｜Ｚ（ｘ，ｙ）｜が求められる。バリヤー層と基底構造体の第１の面での平均表面積は、バリヤー層と基底構造体の第２の面での平均表面積とは独立して決定する必要がある。

平均粗さは、バリヤー層と基底構造体の第２の面（すなわち、第２の面の側から測定した値）の方が、バリヤー層と基底構造体の第１の面（すなわち、第１の面の側から測定した値）よりも小さいため、外科用インプラントは一般に、第２の面の側の方が滑らかである。

腹腔鏡修復術において、本発明による外科用インプラントは、基底構造体とバリヤー層の第２の面が腹膜に向いている場合（かつ、バリヤー層の好適な材料が選択されている場合）、この第２の面はより大きい接触面積を提供するため、腹壁又は腹膜（壁側）に良好に密着する。必要に応じて、このインプラントは容易に再配置でき、縫合糸、クリップ又は外科用タックなどの固定手段を使用することによって、固定することができる。この密着特性により、外科的手技が容易になる。第１の面（内臓側）で、バリヤー層は癒着を防ぐ。よって、本発明による外科用インプラントは、基底構造体の第２の面に取り付けられた（従来技術におけるような）追加のフィルム材料を使用することなしに、腹腔鏡修復の際に腹膜に対する密着特性を提供又は増大させる。１層のバリヤー層は、（１）接着バリヤー（内臓側）及び（２）密着補助（壁側）の２つの機能を有する。壁側に全面フィルム層を備えた従来技術のインプラントとは対照的に、壁側の接触面積は、メッシュから組織への接触面積に影響することなしに増大される。インプラントの壁側がそのような追加フィルム層で覆われていないため、壁側からの組織統合が通常可能である。更に、バリヤー層がは基底構造体の孔内へと変形されているため、基底構造体に強力に取り付けられ得る。

よって、本発明による外科用インプラントを患者の体内の腹腔内に配置するプロセスの例において、この外科用インプラントは、トロカールスリーブを介して体内に導入され、配置され、基底構造体の第２の面は患者の腹膜に向く。次に、一般的には追加の保持補助なしに、外科用インプラントが腹膜に密着し、これは例えば縫合糸、クリップ、及び／又は外科用タックなどにより、腹膜に固定することができる。インプラントは開腹手術にも使用することができる。

本発明による外科用インプラントは、例えば腹壁ヘルニアなどの組織又は筋肉壁欠損の修復に適用することができるが、一般のヘルニアメッシュ、骨盤メッシュ、乳房インプラント支持体、硬膜のパッチ、又は一般手術におけるステープル線若しくは縫合線のための強化材として適用することもできる。

本発明による外科用インプラントのもう１つの利点は、容易かつ効率的な製造方法である（下記を参照）。

バリヤー層の領域を含む基底構造体の孔内で、このバリヤー領域は基本的に平坦であり得る。そのような設計は、上述したように、外科用インプラントの第２の面の滑らかさに寄与する。例えば、理想的な平坦さ（すなわち、平面のような平坦さ）からの偏差は、５０μｍ未満又は３０μｍ未満又は２０μｍ未満の波形をもたらすことがあり、これは触ったときに概ね滑らかな感触である。バリヤー領域は、基底構造体のそれぞれの孔の寸法に応じて、例えば０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲の寸法（想到される孔内の基本的に平坦なバリヤー領域の最大幅として定義される）を有し得る。バリヤー領域の寸法は、それぞれの孔寸法よりも小さいか、わずかに小さいが、これは、バリヤー層が、そのバリヤー領域の縁から隆起又は急激に隆起して、これにより基底構造体の第１の面で基底構造体の材料を覆うようになっているからである。

バリヤー領域と、基底構造体の第２の面に対して平行な面と、の間の角度は、例えば、０°〜５°の範囲であり得る。注目する孔の縁に近づくに従い、この傾斜は変化するが、これは、バリヤー層が基底構造体の形状に対して調整しなければならないからである。そのような領域において、この傾斜の典型的な値は、例えば８°〜１１０°の範囲、又は１０°〜５０°の範囲である。

基底構造体の孔間で、バリヤー層は稜を形成してよく、ここでバリヤー層の第１の面は、隣接するバリヤー領域のバリヤー層の第１の面よりも上へ、例えば５０μｍ〜９００μｍの範囲の高さだけ隆起する。このようにして、触ったときに、インプラントの第１の面（すなわち、バリヤー層側）は、第２の面よりも粗い感触になり得る。これらの稜は、バリヤー層の抗接着効果の助けになり得る。

バリヤー層は、基底構造体の孔よりも小さい寸法を有する孔を備え得る。

一般に、バリヤー層は連続的であってよく、特に、１片の材料からなっていてよく、あるいは、複数の離間したフィルム片から作られていてよく、例えば、互いに接触していない、又は共通の角でのみ接触しているフィルム片から作られていてよい。しかしながら、各フィルム片は、基底構造体の少なくとも２つ以上の孔にわたって連続的となる。一般に、バリヤー層は基底構造体の材料の上に（基底構造体の第１の面に）延在し、孔の内側の領域のみに制限されない。

バリヤー層を基底構造体に固定するために、接着材料を使用することができ、これは、基底構造体の材料の少なくとも一部分の融点よりも低く、かつバリヤー層の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い、融点を有する。基底構造体及びバリヤー層の材料に応じて、好適な接着材料はポリ−ｐ−ジオキサンを含んでよく、これは吸収性である。接着材料は、例えば、基底構造体の縦編みに使用する糸に組み込まれるフィラメントとして、基底構造体の糸として、又はバリヤー層形成中に基底構造体とバリヤー層との間に配置されたフィルム層として統合されることができる（下記参照）。このプロセスにおいて、接着材料が接着剤として機能するよう柔軟かつ粘着性になり、同時に基底構造体及びバリヤー層が制御できないほど変形することのないよう、温度が調節される。

本発明の有利な実施形態において、基底構造体は長期安定性である。これは非吸収性材料によって達成でき、このことは当該技術分野では周知である。非吸収性材料の例としては、ポリアルケン、ポリプロピレン、ポリエチレン、フッ素化ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ｃＰＴＦＥ、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデンと、フッ化ビニリデンとヘキサフルオロプロピレンとのコポリマーと、のブレンド、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリスチレン、ポリシリコーン、ポリカーボネート、ポリアリールエーテルケトン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、これらの物質の混合物、並びにそのリストの重合性物質のコポリマーがある。

この基底構造体は更に、排他的に、あるいは非吸収性材料に加えて更に、吸収性材料又は遅延吸収性材料（すなわち、植え込みから９０日後に、その初期引張強度の少なくとも１０％を依然として有している材料）を含んでよく、例えば、合成生体吸収性ポリマー材料、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、グリコリドとラクチドとのコポリマー、９０：１０の比でのグリコリドとラクチドとのコポリマー、５：９５の比でのグリコリドとラクチドとのコポリマー、ラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、グリコリドとラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、グリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ−ｐ−ジオキサノン、合成及び天然のオリゴアミノ酸及びポリアミノ酸、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリホスホン酸エステル、ポリアルコール、多糖類、ポリエーテル、コラーゲン、ゼラチン、オメガ３脂肪酸と架橋された生体吸収性ゲルフィルム、酸素化再生セルロース、又はこれらの物質の混合物を含み得る。

バリヤー層は、ポリマーフィルムとして設計することができ、かつ吸収性材料を含んでよく、例えばグリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、脂肪酸、ポリヒドロキシ酸、ポリエーテルエステル、ポリジオキサノン、又はこれらの混合物若しくは重合性物質のコポリマーを含み得る。しかしながら、バリヤー層の非吸収性材料（又は吸収性材料と非吸収性材料との混合物）も考えられる。このバリヤー層は透明であってよい。不透明なバリヤー層の実施形態も可能である。

上述したように、バリヤー層は一般的に抗癒着効果を有し、身体組織が基底構造体内へとその第１の面を介して生長するのを防ぐ。これは、癒着防止層として、腸、肝臓、又は脾臓などの内部身体組織とインプラントとの癒着を防止又は最小化する。好適なフィルムは、再吸収性材料から製造することができ、例えばポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ（登録商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ）、グリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー（例えば、ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）（ポリグレカプロン２５）、Ｅｔｈｉｃｏｎ）、及び／又はグリコリドとラクチドとのコポリマー（特に、比が９０：１０のもの、ＶＩＣＲＹＬ（登録商標）（ポリグラクチン９１０）、Ｅｔｈｉｃｏｎ）を含み得る。一般的に、例えば、ポリヒドロキシ酸（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸）、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ又はメトキシポリエチレングリコール−ＰＬＧＡなどのこれらのＰＥＧ−又はＰＥＯ−エステル、合成（のみでなく天然の）オリゴ−及びポリアミノ酸、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリホスホン酸エステル、ポリアルコール、多糖類、ポリエーテル、ＥｔｈｉｃｏｎのＯｍｎｅｘ（登録商標）から硬化されたポリシアノアクリレート（ポリ２−ＯＣＡ−ｃｏ−ＢＬＣＡ）などの多岐にわたる合成生体吸収性ポリマー材料を使用することができる。しかしながら、フィブリン、アルブミン、コラーゲン及びゼラチン、ヒアルロン酸、又は例えば生体吸収性ゲルフィルム若しくはゲル形成フィルム、架橋オメガ３脂肪酸若しくは酸化再生セルロース（ＯＲＣ）、架橋アルブミン若しくはｒｈアルブミン（アルブミン溶液が架橋し発泡／膨張されているもの）、架橋生成物（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステル溶液とトリリシンアミンとが架橋されたもの）などの天然由来材料などの天然に存在する材料も可能である。非再吸収性材料の例は、ＰＴＦＥシート、フッ素化ポリオレフィン（ＰＶＤＦ）、フッ化ビニリデンとヘキサフルオロプロペンとのコポリマー、シリコーン、耐久性ポリビニルアルコールゲル、ポリウレタンである。

また、バリヤー層が少なくとも部分的に膨潤性又はゲル形成物質を含むことも可能である。そのような物質としては、ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマー（ポロキサマー）などの界面活性剤、ポリソルベート、ソルビタンエステル（例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン）、リン脂質、親水性の天然又は合成ポリマー（例えばアルギン酸塩、デキストラン、キトサン、カラセン（carracen）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、可溶性ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＨＥＳ（ヒドロキシエチルデンプン）など）が挙げられる。ヒドロゲル形成ポリマーは、以下の群、すなわち、重合化ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；重合化ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）；重合化α−メタクリロイル−ω−メトキシポリエチレングリコール；重合化メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリエチレングリコールビスアクリレート及びこれらのコポリマー；Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−Ａ型の硬化再吸収性プレポリマー（市販製品の例としてはＦｏｃａｌｓｅａｌ（登録商標）（Ｇｅｎｚｙｍｅ）又はＡｄｖａｓｅａｌ（登録商標）（Ｅｔｈｉｃｏｎ）がある）（ただし、Ａ＝アクリル又はメタクリル基、Ｂ＝ラクチド、グリコリド、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、トリメチレンカーボネート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリホスフェート、ポリホスファゼン及び／若しくはポリアミドのポリマー、並びに／又はこれらのコポリマーを含有する、加水分解により切断可能な基、Ｃ＝親水性ポリマー、特にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＰＮｉＰＡＡＭ）である）、から選択される物質のうちの少なくとも１つを含む、重合又は重付加又は重縮合により得ることができる。

更に、本発明による外科用インプラントは、例えば基底構造体に組み込まれるか、塗布されるか、若しくは吸収された、少なくとも１つの有効成分及び／若しくは少なくとも１つの造影剤を含んでよく、並びに／あるいはバリヤー層に組み込まれるか、若しくは吸収された、及び／又はカプセル化形態で、インプラント層に提供され得る。

有効成分の例は、植え込み後に所望により局所的に放出可能な、生物学的活性物質又は治療成分である。活性剤又は治療剤として好適な物質は、天然物質であっても合成物質であってもよく、これらに限定されるものではないが、例えば、抗生物質、抗微生物剤、抗細菌剤、消毒剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、婦人科用薬剤、泌尿器科用薬剤、抗アレルギー剤、性ホルモン剤、性ホルモン阻害剤、止血剤、ホルモン、ペプチドホルモン、抗鬱剤、ビタミンＣなどのビタミン、抗ヒスタミン剤、裸のＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、ＲＮＡ、細胞構成成分、ワクチン、体内に天然に存在する細胞、又は遺伝子組換え細胞が挙げられる。活性剤又は治療剤は、カプセル化された形態又は吸着された形態など、様々な形態で存在し得る。このような活性剤によって、患者の結果を改善できたり、あるいは治療効果（例えば、創傷治癒の改善、又は炎症の抑制若しくは軽減）をもたらしたりできる。

活性剤の１つの好ましい部類は、例えば、ゲンタマイシン又はＺＥＶＴＥＲＡ（商標）（セフトビプロールメドカリル）ブランドの抗生物質（Ｂａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｌｔｄ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄより入手可能）などの薬剤を含む抗生物質である。使用可能な他の活性剤としては、オクテニジン、オクテニジンジヒドロクロリド（Ｓｃｈｕｌｋｅ ＆ Ｍａｙｅｒ，Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ，ＧｅｒｍａｎｙのＯｃｔｅｎｉｓｅｐｔ（登録商標）消毒剤の有効成分として入手可能）、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）（Ｂｒａｕｎ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄよりＬａｖａｓｅｐｔ（登録商標）の有効成分として入手可能）、トリクロサン、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）、ナノシルバー、金（Ａｕ）、セレン（Ｓｅ）、ガリウム（Ｇａ）、タウロリジン、Ｎ−クロロタウリン、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）口内洗浄剤などのアルコール系消毒剤、Ｎ−α−ラウリル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＬＡＥ）、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（ＭＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｍの有効成分として入手可能）、オレアミドプロピルジメチルアミン（ＯＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｏの有効成分として入手可能）、及びステアラミドプロピルジメチルアミン（ＳＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｓの有効成分として入手可能）、脂肪酸モノエステル、タウロリジン、並びにＰＨＭＢなどの、異なる細菌及び酵母に対して（体液の存在下であっても）極めて有効な広域抗菌薬がある。

活性剤の別の部類としては、アンブカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、プロカイン／ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、エチドカイン、ヒドロキシプロカイン、ヘキシルカイン、イソブカイン、パラエトキシカイン、ピペロカイン、プロカインアミド、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン／アメトカイン、リドカイン、アーティカイン、ブピバカイン、ジブカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン、メタブトキシカイン、ピリドカイン、プリロカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、トリメカイン、トリカイン、これらの組み合わせ、例えば、リドカイン／プリロカイン（ＥＭＬＡ）、若しくはサキシトキシン、テトロドトキシン、メントール、オイゲノール、及びこれらのプロドラッグなどの天然由来の局所麻酔薬、又はその誘導体などの薬剤を含む局所麻酔薬がある。

更に、本発明による外科用インプラント内又はその表面に、造影剤を含めることができる。このような造影剤は、ＧｄＤＴＰＡのような金属錯体、又は欧州特許第１ ３２４ ７８３（Ｂ１）号（参照により援用される）に教示されているような超常磁性ナノ粒子（Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（商標）若しくはＥｎｄｏｒｅｍ（商標））のような、超音波造影又はＭＲＩ造影用の気体又は気体生成物質であってよい。欧州特許第１ ２５１ ７９４（Ｂ１）号（参照により援用される）に示されているように、純粋な二酸化ジルコニウム、安定化二酸化ジルコニウム、窒化ジルコニウム、炭化ジルコニウム、タンタル、五酸化タンタル、硫酸バリウム、銀、ヨウ化銀、金、白金、パラジウム、イリジウム、銅、酸化第二鉄、あまり磁性ではないインプラント鋼、非磁性インプラント鋼、チタン、ヨウ化アルカリ、ヨウ化芳香族化合物、ヨウ化脂肪族化合物、ヨウ化オリゴマー、ヨウ化ポリマー、合金化できるこれらの物質の合金など、Ｘ線視認性物質を含んでもよい。

本発明による外科用インプラントは更に、基底構造体の第１の面を基底構造体の第２の面から区別するために適合された配向マーカーを含み得る。そのような配向マーカーは、例えば、バイオレット染料「Ｄ＆Ｃ Ｖｉｏｌｅｔ Ｎｏ．２」で染色した吸収性ポリ−ｐ−ジオキサノンフィルムを、例えば、バリヤー層の内臓側（すなわち、バリヤー層の第１の面）（これは好ましくは染色されていない）に積層することによって、製造することができる。この配向マーカーが適切な非対称性形状を有する場合、そのインプラントが、バリヤー層を内臓に向けて正しく配向されているか、又はそうでないかを、容易に視認できる。あるいは、この配向マーカー（又はその一部分）はバリヤー層の第２の面に配列されてよく、すなわち基底構造体とバリヤー層との間に配列されてよい。

その他の実施形態では、印刷又はスプレー技法を用いて、バリヤー層にマーカーを適用することができる。例えば、着色剤は、染料及びポリマーを好適な溶媒に溶かして調製することができ、次に、例えばエアブラシ技術又はインクジェットプリンターを用いて、バリヤー層の外側表面にマーカーをスプレーする。溶媒が蒸発した後、マーカーはバリヤー層にしっかり接合される。

あるいは、このマーカーは基底構造体の壁側（すなわち、基底構造体の第２の面）に適用されてもよい。この場合、バリヤー層が基底構造体の孔内へと変形されることによる密着効果は、マーカーが比較的小さい又は平坦な場合は、顕著な影響を受けることはない。

有利な一実施形態において、この外科用インプラントは、ポリプロピレン（ＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ、非吸収性）繊維及びポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ（登録商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ、吸収性）繊維から編まれたマクロ多孔性外科用メッシュ（各孔内の最大延長は約１ｍｍ〜９ｍｍ）として設計された基底構造体を含む。グリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー（ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）（ｐｏｌｙｇｌｅｃａｐｒｏｎｅ ２５）縫合糸ポリマー、Ｅｔｈｉｃｏｎ）から作製された吸収性フィルムは、基底構造体の第１の面に積層され、ここで孔内に延びて、バリヤー層として機能する。加えて、染色されたポリ−ｐ−ジオキサノンフィルムから切断された配向マーカーが、バリヤー層に固定される。このインプラントは概ね平坦であり、「メッシュ側」及び「フィルム側」を有する。

この特定の実施形態の外科用インプラントは、腹膜ヘルニア又は瘢痕ヘルニア、及び鼠径ヘルニアを含むその他の筋膜欠損の修復を目的とした、部分的に吸収性で可撓性の複合メッシュ人工装具である。このインプラントはＩＰＯＭ（腹腔内オンレイメッシュ）技法で配置することができる。腹腔内植え込みの後、このインプラントは永久的に組織と接触した状態になる。これは、壁側で腹膜と接触し、また内臓側で腹内臓器と接触する。まとめると、インプラントの構造的要素は、次の機能を有する：（１）基底構造体の非吸収性ポリプロピレンメッシュ構成要素が、欠損の補強又は橋渡しをするために使用されて、創傷治癒中又は治癒後の長期的な援助を提供する。（２）ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）の吸収性バリヤー層は、基底構造体メッシュが新生腹膜で覆われるまでの重要な創傷治癒期間中に、下部組織及び臓器表面（腸／網）から基底構造体を物理的に分離するためのものであり、これにより、基底構造体の永久的材料に対する意図しない組織癒着の程度及び重症度を低減する。（３）腹腔鏡の配置中に、メッシュ構造、及びメッシュ孔内へと変形されたバリヤー層の領域によって、基底構造体の第２の面に形成されたテクスチャーパターンは、良好な密着特性をもたらし、これによりインプラントの取扱いが大幅に改善される。

本発明による外科用インプラントの製造プロセスにおいて、第１の面及び第２の面を有する可撓性の面状基底構造体が提供され、孔は第１の面から第２の面まで延在する。更に、第１の面及び第２の面を有するバリヤー層が提供される。基底構造体は硬い支持体の上に配置され、基底構造体の第２の面はこの支持体に向く。バリヤー層は、その第２の面を基底構造体の第１の面上にして配置される。パッドがバリヤー層（すなわち、第１の面）の上に配置され、このパッドは支持体よりも軟らかい。次に、熱及び圧力を適用し、これによりバリヤー層の材料を軟化させ、基底構造体の孔内へと押し込み、バリヤー層を基底構造体に取り付ける。その後、所望によりあらかじめ選択した期間の終了後に、温度及び圧力を低減することができる。また、例えば事前に選択された温度に、又は事前に選択された期間、支持体及び／又はパッドを冷却しながら（例えば能動的に、又は待つことにより）、同時に圧力を少なくとも部分的に維持し、その後で圧力を下げることも可能である。

このプロセスは非常に効率的であるが、それは、バリヤー層のテクスチャー化及び基底構造体との積層化が一工程だけで行われ、この工程でバリヤー層の材料が基底構造体の孔内に入り込み、同時に基底構造体に接合されるからである。よって、事前に成形されたバリヤー層を基底構造体の孔に合わせることに関連する問題は生じない。より軟らかいパッドが、バリヤー層の材料を孔内に押し込み、基底構造体の材料がある領域でそれ自体が陥凹する。このように、より軟らかいパッドは、基底構造体の孔パターンに合わせて調節する。反対側では、硬い支持体が、インプラントの全体的に滑らかな表面を確保する。一般に、上述の本発明による外科用インプラントのすべての変形例は、平均粗さに関して規定されるものを含め、このプロセスにより製造することができる。

バリヤー層と基底構造体との間の付着を改善するために、接着材料を使用することができ、これは、基底構造体の材料の少なくとも一部分の融点よりも低く、かつバリヤー層の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い、融点を有する。そのような接着材料は、熱及び圧力の印加中に融解又は軟化し、これによってある種のメルト接着剤として作用し、このとき基底構造体及びバリヤーシートは依然としてそれらの望ましい形状を保つことができる。

接着材料は、例えば、ポリ−ｐ−ジオキサノンを含むフィラメントの形態で、提供される基底構造体内に含まれ得る。あるいは（又はそれに加えて）、この接着材料は、例えばポリ−ｐ−ジオキサノンを含むサブ層として提供され、ポリ−ｐ−ジオキサノンよりも高い融点を有するバリヤー材料を含むサブ層に積層される、バリヤー層に含まれてもよい。

基底構造体がポリプロピレン繊維及びポリ−ｐ−ジオキサノン繊維から編まれる、上に参照した外科用インプラントの有利な実施形態が製造されるとき、このポリ−ｐ−ジオキサノン繊維は接着材料として機能する。基底構造体は、ポリ−ｐ−ジオキサノン成分が製造プロセス中にその形状及び構造的機能を失った後でも（そして、植え込み後に吸収されてしまった後でも）、依然として安定したポリプロピレンメッシュであるように編むことができる。

熱を適用した後でかつ圧力を（完全に）解除する前に、すでに上述したように、基底構造体及びバリヤー層を、例えば支持体及び／又はパッドを介して、（能動的に、又は待つことにより）冷却することができる。このようにして、バリヤー層はその望ましい形状で「凍結」され、接着材料があればそれは定着又は硬化でき、これによって外科用インプラントはその最終的な設計を達成し維持する。

本発明による外科用インプラントを製造する別のプロセスにおいて、バリヤー層は、熱を適用することなく、感圧性接着剤を使用することにより、基底構造体に接着される。この場合、硬い支持体とより軟らかいパッドとの間で、プレス機により圧力を印加することができ、ここでパッドはバリヤー層を基底構造体の孔内に押し込み（前述のプロセスと同様）、またこの圧力により、バリヤー層の基底構造体への良好な接着がもたらされる。

以下、実施例によって本発明を更に説明する。図面において、各図は次のとおりである。

本発明による外科用インプラントを製造するプロセスの一実施形態の、長手方向断面の概略図であり、すなわち、（ａ）は、硬い支持体と軟らかいパッドとを含むセットアップ内に配置された、基底構造体及びバリヤー層の配列である。 本発明による外科用インプラントを製造するプロセスの一実施形態の、長手方向断面の概略図であり、すなわち、（ｂ）は、（ａ）の配列に圧力と高温を適用し、軟らかいパッドを除去した後のものである。 本発明による外科用インプラントを製造するプロセスの一実施形態の、長手方向断面の概略図であり、すなわち、（ｃ）は、支持体から除去した外科用インプラントである。 本発明による外科用インプラントの１つの実施形態の３次元分解図である。 本発明による外科用インプラントの２つの実施形態の、フィルム（バリヤー層）が取り付けられている側から見た、３次元走査顕微鏡画像であり、これらは製造条件によりわずかに異なっている。 本発明による外科用インプラントの２つの実施形態の、フィルム（バリヤー層）が取り付けられている側から見た、３次元走査顕微鏡画像であり、これらは製造条件によりわずかに異なっている。 図３（ａ）による実施形態の概略的な深さプロファイル輪郭マップである。

本発明による外科用インプラントの構造は、インプラントの製造プロセスを示す実施例によって最もよく理解することができる。図１を参照すると、この図では最終的な外科用インプラントは参照番号１で示されている。図１は、長手方向断面の概略図を示す。

図１（ａ）において、基底構造体２及びバリヤー層４の配列は、硬い支持体６とパッド８（これは支持体６よりも軟らかい）との間に配置されている。

基底構造体２は、例えば、外科用メッシュ又はメッシュ状シートとして設計され得る。いずれの場合も、これは面状（すなわち概ね平坦）で可撓性である。図１において、図に示されていない基底構造体２の領域の次元は、紙の面に対して垂直に延在する。更に、基底構造体２は、材料１２に囲まれた孔１０を含む。孔１０は、基底構造体２の第１の面（側）１４から第２の面（側）１６まで延在する。この実施形態において、基底構造体２はメッシュ状シートとして設計されており（例えば、ポリマーフィルムの射出成形又はレーザー切断により製造される）、そのため第１の面１４及び第２の面１６は本質的に平坦（plan）である。基底構造体が、例えば、縦編み又はかぎ針編みの外科用メッシュである場合、材料１２はフィラメント（モノフィラメント及び／又はマルチフィラメント）によって提供され、第１の面１４及び第２の面１６は、フィラメントの交点により、ある程度粗くなる。

この実施形態において、バリヤー層４は孔のない薄い吸収性フィルムで製造されている。他の実施形態では、バリヤー層は孔を含んでよいが、これは基底構造体２の孔１０よりも小さい。図１（ａ）によれば、バリヤー層４は基底構造体２の片側に配置され、定義によりこれが第１の面１４である。

製造プロセスにおいて、基底構造体２及びバリヤー層４の配列が加熱され、図１（ａ）の矢印で示すように外部圧力を受ける。基底構造体２及びバリヤー層４の材料は、基底構造体２がその形状を本質的に保持しながらバリヤー層４の材料が高温で十分に軟らかくなるように適切に選択され、その結果、比較的軟らかいパッド８により基底構造体２の孔１０内へと押し込まれる。材料及びプロセス条件についてのより正確な情報を含む実施例が、更に後述される。軟らかいパッド８は、孔１０により提供される陥凹に概ね適合し、一方、支持体６は基底構造体２の第２の面１６のレベルで平面を画定し、これをバリヤー層４の材料が横切ることはない。

図１（ｂ）は、この配列が室温まで冷却され、パッド８が除去された後の結果を示す。孔１０の中に、バリヤー層４がバリヤー領域１８を形成し、これは概ね平坦であり、基底構造体２の第２の面１６のレベルに（製造プロセス及び基底構造体２の初期表面粗さによる、許容範囲内で）位置する外側面を有する。所与のバリヤー領域１８の縁領域で、バリヤー層４は隆起して、かなり急な傾斜を形成し、基底構造体２により提供される形状に合わせて調節する。隣接する孔１０から生じるバリヤー層４の領域は、第１の面１４のレベルで互いに接合されており、よってバリヤー層４は密着しており、そのバリヤー機能を満たすことができる。図１（ｃ）は、支持体６から取り外された最終的な外科用インプラント１を示す。

図２は、外科用インプラント（図では２０で示される）の一実施形態の３次元分解図である。外科用インプラント２０は、図１を用いて説明されたように製造された外科用インプラントであり得る。これは、本実施形態において可撓性のメッシュ状シートとして設計された基底構造体２２と、バリヤー層２４と、を含む。バリヤー層２４の変形した領域が、基底構造体２２の孔２６内に適合しているようすが、図２によくわかるように示されている。図２において、個々の孔２６内のバリヤー領域は２８で示されている。

バリヤー層の基底構造体への接着を改善するために、接着材料を使用することができ、これは、基底構造体の材料の少なくとも一部分の融点よりも低く、かつバリヤー層の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い、融点を有する。この製造プロセスにおいて、接着材料は融解するか又は非常に軟らかくなり、その結果、バリヤー層を基底構造体に接合するある種のメルト接着剤として作用する。この接着材料は基底構造体及び／又はバリヤー層に組み込まれ得る。以下の実施例も参照されたい。

（実施例１）
基底構造体として機能する、ポリプロピレンモノフィラメント繊維とポリ−ｐ−ジオキサン（ＰＤＳ（登録商標））モノフィラメント繊維の大型有孔の複合メッシュを、硬い支持表面の上のテンターフレームフォーム上に配置した。バリヤー層として機能する厚さ約１０μｍのＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルム（上記参照）を、この基底構造体の上に配置し、次に、金属プレートで覆われた軟らかいシリコーンフォームパッドを配置した。この組立体を、最高１２０℃に熱した１ＭＰａ（１０ｂａｒ）のホットプレス機に２分間ほど入れ、同じ圧力で冷ました。この条件で、基底構造体のポリ−ｐ−ジオキサン繊維はメルト接着剤として作用して、バリヤー層を基底構造体に取り付けた。

バリヤー層は、上述したように、基底構造体の孔内に入り込んだ（図１）。このようにして得られた外科用インプラントの孔領域の典型的な寸法は、孔直径（正幅）１．７１ｍｍ、孔直径（孔を画定するメッシュフィラメントの中心間で測定した幅）２．４７ｍｍ、孔内の概ね平坦なバリヤー領域の直径１．５３ｍｍ（孔直径の約９０％）であった。

任意の第２の工程において、インプラントの両面を容易に区別できるようにするために、バイオレットのポリ−ｐ−ジオキサンの厚いフィルム（１５０μｍ）から切り取られたマーカーを、バリヤー層の上に熱積層した。

マーカーのない領域において、この外科用インプラントの厚さは機械的測定で約３４０μｍであり、そのうち約１０μｍがフィルムによるものであった。バリヤー領域を形成する孔内の陥凹はある深さを有し、第１の面の側（図１を参照）から測定したとき最大２７０μｍであり（メッシュの結び目のような隆起構造により生じる最高点から下に向かって測定）、平均陥凹深さは、インプラントの厚さの約６０％であった。反対側（すなわち第２の面の側）から見たとき、基底構造体の一部の繊維及び結び目が、フィルム層の第２の面を最高約１８５μｍ超えて露出していた。

インプラントの両側の平均粗さＳ_ａ（上記で更に詳しく説明されたように定義される）は、「Ｋｅｙｅｎｃｅ Ｍａｃｒｏｓｃｏｐｅ ＶＲ−３２００」タイプの光学走査顕微鏡を用い、平均粗さを測定するよう適合された標準設定を使用して決定された。第１の面の側（フィルム側、内臓側）では、平均粗さは４９μｍ、第２の面の側（メッシュ側、壁側）では、２８μｍであった。両側で、平均表面積はそれぞれ独立に測定された。すなわち、壁側では、フィルム層の第２の面から繊維及び結び目が比較的遠くに出ているにもかかわらず、インプラントはかなり滑らかである。一般に、これらの繊維及び結び目は比較的小さい構造であり、上記のように定義された平均粗さにはあまり影響しない。

約１５ｃｍ×１０ｃｍの楕円形の試験物品をこの外科用インプラントから切り出し、ブタの腹腔内に配置した。この際、第２の面（すなわち基底構造体のフィラメントが露出している側）（図１（ｃ）では参照番号１６）が腹膜に向くように配置された。このインプラントは容易に腹膜に付着し、マーカーを含む自重を保持したが、再配置して別の位置（より中心側及びより外側）に問題なく配置することが可能であった。この試験物品の面重量は６８ｇ／ｍ^２であった。

（実施例２）
基底構造体として機能するポリプロピレンフィラメントの外科用メッシュ（ＥｔｈｉｃｏｎのＰｈｙｓｉｏｍｅｓｈ（登録商標）ヘルニア修復インプラントのベーシックメッシュ、すなわちＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルムなしのＰｈｙｓｉｏｍｅｓｈ（登録商標））を、メッシュ固定のためのピンを有する形態の、クッキングシートで覆った支持された硬いシリコンフィルムの上に配置した。ポリプロピレンメッシュをコロナ処理した後、８μｍ ＰＤＳ（登録商標）フィルム（メルト接着剤として機能）と２０μｍ ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルム（バリヤー層として機能）とを含むプレ積層体を、ＰＤＳ（登録商標）側をメッシュに向けて、メッシュの上に置いた。この組立体を、軟らかいシリコーンパッドで覆い、フォームを金属プレートで閉じた。１２０℃で５分間のプレス機での熱積層工程の後、この組立体をプレス機から取り出し、２枚の冷たい金属プレートに挟んで約２０分間冷却し、最後にフォームから取り出した。

結果として得られた外科用インプラントにおいて、ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルムは、基底構造体により決定されたようにメッシュ状のテクスチャーをなし、幅約１．５ｍｍ、深さ（第１の面１４から測定、図１（ｃ）を参照）約２００μｍ〜２３０μｍを有するそれぞれの孔内で、基本的に平坦なバリヤー領域を備えていた。

この外科用インプラントの平均粗さＳ_ａ（実施例１を参照）は、フィルム側で４４μｍ、メッシュ側で３７μｍであった。

（実施例３）
基底構造体として機能するＢｉｏｃｅｒ ＧｍｂＨのＴｉＯ_２Ｍｅｓｈ（商標）（二酸化チタンでコーティングされた表面を有するポリプロピレンモノフィラメントで縦編みされた大型有孔メッシュ）を、５μｍ ＰＤＳ（登録商標）フィルム（メルト接着剤として機能）及び２０μｍ ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルム（バリヤー層として機能）からなるプレ積層体で、ＰＤＳ（登録商標）フィルム側をメッシュに向けて、覆った。更なる表面処理は行わなかった。この組立体をクッキングシート（メッシュ側）と軟らかいパッド（フィルム側）の間に配置し、１ＭＰａ（１０ｂａｒ）の熱プレス機で、最高１２０℃まで数分間加熱し、圧力を掛けた状態で約５０℃まで冷ました。

このようにして得られた外科用インプラントをプレス機から取り出した後、肉眼で評価を行った。フィルム側は粗い感触であり、メッシュ側は滑らかな感触であった。メッシュとフィルムは互いにしっかりと接合されていた。フィルム側では、フィルムの形状はメッシュ孔の本質的に滴状の形状に従っており、平らなバリヤー領域が本質的に孔を完全に充填していた。

外科用インプラントは合計厚さ（機械的に測定）が５５６μｍであった。フィルムの、基本的に平坦なバリヤー領域は、最大で深さ４８７μｍに位置していた。この外科用インプラントの面重量は９０ｇ／ｍ^２であった。

メッシュ側を腹壁に向けて腹壁に配置したとき、この外科用インプラントの密着効果は、孔内のバリヤー領域だけでなく、メッシュのＴｉＯ_２コーティングの親水性によっても生じる。ブタの湿潤腹膜での試験において、このインプラントは自重を保持するのに十分な強さで接着した。

図３（ａ）は、上述したように製造された外科用インプラント（参照番号３０で示される）の、フィルム側（図１（ｃ）の第１の面１４）から走査顕微鏡で撮影した、拡大３次元図を示す。基底構造体３２の形状がはっきりと見えるが、これは、バリヤー層３４が基底構造体３２のフィラメント３６に密着しているためである。基底構造体３２は縦編みであるため、交差するフィラメントの点３８がピークを形成する。孔４０において、基底構造体３２の反対側（図１（ｃ）の第２の面１６）のレベルに概ね位置しているバリヤー層３４のバリヤー領域４２は、比較的大きく、それぞれの孔４０の面積の大半を充填している。

図３（ｂ）に示す外科用インプラント３０’は、図３（ａ）の外科用インプラント３０とほぼ同様に製造されたが、製造条件はわずかに異なっていた。クッキングシートが使用されなかったため、バリヤー領域はわずかながら、より滑らかになった。圧力を若干低くしたため、バリヤー層は、図３（ａ）による実施例に比べ、あまり密接にフィラメントの側面まで入り込まなかった。

この外科用インプラント３０（図３（ａ））の平均粗さＳ_ａ（実施例１を参照）は、フィルム側で７９μｍ、メッシュ側で４８μｍであった。インプラント３０’（図３（ｂ））については、フィルム側で８３μｍ、メッシュ側で６０μｍであった。

ブタでの外科的試験処置において、インプラント３０と３０’の両方を、腹膜に接着した。

図４は、図３（ａ）による外科用インプラントの深さプロファイル輪郭マップである。

（実施例４）
基底構造体として、Ｏｍｙｒａ（登録商標）メッシュ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ）（ｍｍ範囲に複数の孔を有する配向ｃＰＴＦＥフィルム）は、表面を積層可能にするために片側をコロナ処理し、これを、５μｍ ＰＤＳ（登録商標）フィルムと２０μｍ ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルムとからなるプレ積層体で、ＰＤＳ（登録商標）フィルム側をｃＰＴＦＥフィルムに向けて、覆った。このＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルムはバリヤー層として機能し、ＰＤＳ（登録商標）フィルムは接着材料として機能した。この組立体を、硬いパッド（ｃＰＴＦＥ側をクッキングシートで覆った金属プレート）と軟らかいパッド（ＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）フィルム側）との間に配置し、１ＭＰａ（１０ｂａｒ）の熱プレス機で、最高１２０℃まで加熱し、圧力を掛けた状態で約５０℃まで冷ました。このようにして得られた外科用インプラントをプレス機から取り出したとき、バリヤー層にはくぼみが生じていた。

レーザー走査顕微鏡評価により、フィルム陥凹は最大１７８μｍ、合計インプラント厚さは２０１μｍであることが示された。このことは、厚さ約２０μｍのバリヤー層フィルムが、基底構造体の孔内に完全に押し込まれていることを意味する。裏側の測定により、ｃＰＴＦＥ支柱、すなわち孔の間の材料は、ほぼＭＯＮＯＣＲＹＬ（登録商標）の基本的に平坦なバリヤー領域内にあることが示された。そのようなバリヤー領域から始まって、支柱に近づくに従い、孔内の位置に応じて、バリヤー層の面外角度は増加し、例えば約３５°から３９°へ、最大４８°まで増加し、又は孔の狭い部分では、１２°〜１４°程度であった。孔の中央部分のほぼ平坦なバリヤー領域は、面外角度が小さく、１°未満程度であり、典型的な寸法は０．９ｍｍであった。

この外科用インプラントの平均粗さＳ_ａ（実施例１を参照）は、基底構造体のフィルム側で４８μｍ、メッシュ側で２４μｍであった。

試験において、このインプラントは、ブタの湿潤腹膜に、ｃＰＴＦＥ側を腹膜に向けて配置された。ＰＴＦＥは概ね疎水性であるにもかかわらず、腹膜とインプラントとの間の接着力はインプラントの自重（２４５ｇ／ｍ^２）を保持するのに十分な強さであった。これは、バリヤー層のバリヤー領域の密着効果によるものである。

（実施例５）
実施例１のサンプルに相当する外科用インプラントのサンプルを、若干丸い縁を備えた３ｃｍ×５ｃｍの長方形サイズで準備した。加えて、厚さ約１５０μｍの染色した（バイオレット）円形ＰＤＳ（登録商標）フィルムディスクを、インプラントのバリヤー層の上に、中心を合わせて積層した。

このインプラントのサンプルを用いて、米国特許第８ ６２９ ３１４（Ｂ）号の記述に従い、ウサギ腹膜欠損モデルに適用した。２週間後に癒着を評価した（表１を参照）。

滑らかなメッシュ側（図１（ｃ）の第２の面１６）を腹壁側に、稜のある（粗い）バリヤー層側（図１（ｃ）の第１の面１４）を内臓側に向けて、サンプルが正しく配置されたときには、癒着はほとんど起こらなかった。１つの植え込み部位でのみ軽度のグレード１癒着が見られ（発生率１２．５％）、残りの試験部位には癒着はなかった。メッシュ側を内臓に向けてインプラントを誤った設置した場合、８７．５％の事例で癒着が生じ、その程度はグレード１〜４で、より重度であった。

よって、本発明による外科用インプラントは、粗いバリヤー層側を内臓に向けて正しく配置したときに、良好な癒着低減を呈した。

〔実施の態様〕
（１） 外科用インプラントであって、
第１の面（１４）及び第２の面（１６）を有し、かつ前記第１の面（１４）から前記第２の面（１６）まで延在する孔（１０、２６、４０）を備える、可撓性の面状基底構造体（２、２２、３２）と、
第１の面及び第２の面を有し、かつその第２の面が前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）に配置され、前記基底構造体（２、２２、３２）に取り付けられる、バリヤー層（４、２４、３４）と、
を含み、
前記バリヤー層（４、２４、３４）が、前記孔（１０、２６、４０）の少なくとも一部分内へと変形され、このそれぞれの前記孔（１０、２６、４０）の中で、バリヤー領域（１８、２８、４２）を形成することを特徴とする、外科用インプラント。
（２） 全般に、前記バリヤー領域（１８、２８、４２）において、前記バリヤー層（４、２４、３４）の前記第２の面が前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）に対する距離は、前記バリヤー層（４、２４、３４）の前記第１の面が前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）に対する距離よりも近いことを特徴とする、実施態様１に記載の外科用インプラント。
（３） ＡＳＭＥ Ｂ４６．１−２００９に定義され、かつ、前記バリヤー層（４、２４、３４）が前記基底構造体（２、２２、３２）の孔（１０、２６、４０）内へと変形されている前記基底構造体（２、２２、３２）の面積にわたって測定される、平均粗さが、前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）よりも、前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）での方が小さいことを特徴とする、実施態様１又は２に記載の外科用インプラント。
（４） 前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）で測定される前記平均粗さの、前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）で測定される前記平均粗さに対する比が、０．０〜０．１、０．１〜０．２、０．２〜０．３、０．３〜０．４、０．４〜０．５、０．５〜０．６、０．６〜０．７、０．７〜０．８、０．８〜０．９、０．９〜１．０の範囲のうち１つの範囲内の値を有することを特徴とする、実施態様３に記載の外科用インプラント。
（５） 前記バリヤー領域（１８、２８、４２）が基本的に平坦であることを特徴とする、実施態様１〜４のいずれかに記載の外科用インプラント。

（６） 前記バリヤー領域（１８、２８、４２）と、前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）に対して平行な面と、の間の角度が、０°〜５°の範囲であることを特徴とする、実施態様５に記載の外科用インプラント。
（７） 前記バリヤー領域（１８、２８、４２）が、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲で、かつ、前記基底構造体（２、２２、３２）の前記それぞれの孔（１０、２６、４０）の寸法よりも小さい寸法を有することを特徴とする、実施態様５又は６に記載の外科用インプラント。
（８） 前記基底構造体（２、２２、３２）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低く、かつ前記バリヤー層（４、２４、３４）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い融点を有する接着材料であって、好ましくはポリ−ｐ−ジオキサノンを含む、接着材料により特徴付けられる、実施態様１〜７のいずれかに記載の外科用インプラント。
（９） 前記基底構造体（２、２２、３２）が、外科用メッシュ、メッシュ様シート、スペーサーファブリック、有孔フィルム、有孔織布、有孔不織布、又はメッシュパウチの形態のうち１つとして設計されていることを特徴とする、実施態様１〜８のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１０） 前記基底構造体（２、２２、３２）の前記孔（１０、２６、４０）が、１ｍｍ〜９ｍｍの範囲の寸法を有することを特徴とする、実施態様１〜９のいずれかに記載の外科用インプラント。

（１１） 前記バリヤー層（４）が、前記基底構造体（２）の前記孔（１０）よりも小さい寸法を有する孔を備えることを特徴とする、実施態様１〜１０のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１２） 前記基底構造体（２、２２、３２）の孔（１０、２６、４０）の間にある前記バリヤー層（４、２４、３４）が稜を形成し、ここで該バリヤー層（４、２４、３４）の前記第１の面が、隣接するバリヤー領域（１８、２８、４２）の前記バリヤー層の前記第１の面よりも上へ、５０μｍ〜９００μｍの範囲の量で隆起することを特徴とする、実施態様１〜１１のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１３） 前記バリヤー層（４、２４、３４）が、連続的であること、複数の離間したフィルム片から作られていること、の特性のうち１つを含むことを特徴とする、実施態様１〜１２のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１４） 前記基底構造体（２、２２、３２）が、非吸収性材料、好ましくは、次のリスト：
ポリアルケン、ポリプロピレン、ポリエチレン、フッ素化ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ｃＰＴＦＥ、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデンと、フッ化ビニリデンとヘキサフルオロプロペンとのコポリマーと、のブレンド、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリスチレン、ポリシリコーン、ポリカーボネート、ポリアリールエーテルケトン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、これらの重合性物質のコポリマー、
から選択される材料のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、実施態様１〜１３のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１５） 前記基底構造体（２、２２、３２）が、吸収性材料、好ましくは、次のリスト：
合成生体吸収性ポリマー材料、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、グリコリドとラクチドとのコポリマー、９０：１０の比でのグリコリドとラクチドとのコポリマー、５：９５の比でのグリコリドとラクチドとのコポリマー、ラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、グリコリドとラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸（polyhydroxyvaleriates）、ポリカプロラクトン、グリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ−ｐ−ジオキサノン、合成及び天然のオリゴアミノ酸及びポリアミノ酸、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリホスホン酸エステル、ポリアルコール、多糖類、ポリエーテル、コラーゲン、ゼラチン、オメガ３脂肪酸と架橋された生体吸収性ゲルフィルム、酸素化再生セルロース、
から選択される材料のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、実施態様１〜１４のいずれかに記載の外科用インプラント。

（１６） 前記バリヤー層（４、２４、３４）が、ポリマーフィルムとして設計され、かつ、吸収性材料、好ましくは、次のリスト：グリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、脂肪酸、ポリヒドロキシ酸、ポリエーテルエステル、ポリジオキサノン、これらの重合性物質のコポリマーから選択される材料のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、実施態様１〜１５のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１７） 前記基底構造体（２）の前記第１の面（１４）を前記基底構造体（２）の前記第２の面（１６）から区別するために適合された配向マーカーにより特徴付けられる、実施態様１〜１６のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１８） 前記外科用インプラントが、前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）及び前記バリヤー層（４、２４、３４）の前記第２の面を患者の腹膜に向けて位置付けられるよう配置されることを特徴とする、実施態様１〜１７のいずれかに記載の外科用インプラント。
（１９） 実施態様１に記載の外科用インプラントを製造するプロセスであって、
第１の面（１４）及び第２の面（１６）を有し、かつ前記第１の面（１４）から前記第２の面（１６）まで延在する孔（１０）を備える、可撓性の面状基底構造体（２）を提供する工程と、
第１の面及び第２の面を有するバリヤー層（４）を提供する工程と、
前記基底構造体（２）を硬い支持体（６）の上に配置する工程であって、前記基底構造体（２）の前記第２の面（１６）が前記支持体（６）に向く、工程と、
前記バリヤー層（４）を、その第２の面を前記基底構造体（２）の前記第１の面（１４）上にして配置する工程と、
パッド（８）を前記バリヤー層（４）の上に配置する工程であって、前記パッド（８）は前記支持体（６）よりも軟らかい、工程と、
熱及び圧力を適用することにより、前記バリヤー層（４）の材料を軟化させ、前記基底構造体（２）の孔（１０）内へと押し込み、前記バリヤー層（４）を前記基底構造体（２）に取り付ける工程と、
により特徴付けられる、プロセス。
（２０） 前記基底構造体（２）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低くかつ前記バリヤー層（４）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い融点を有する接着材料が、好ましくはポリ−ｐ−ジオキサノンを含むフィラメントの形態で提供される前記基底構造体（２）内に含まれることを特徴とする、実施態様１９に記載のプロセス。

（２１） 前記基底構造体（２）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低くかつ前記バリヤー層（４）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い融点を有する接着材料が、好ましくはポリ−ｐ−ジオキサノンを含むサブ層として提供され、ポリ−ｐ−ジオキサノンよりも高い融点を有するバリヤー材料を含むサブ層に積層される、前記バリヤー層（４）に含まれることを特徴とする、実施態様１９又は２０に記載のプロセス。
（２２） 熱を適用した後でかつ圧力を解除する前に、前記基底構造体（２）及び前記バリヤー層（４）が冷却されることを特徴とする、実施態様１９〜２１のいずれかに記載のプロセス。
（２３） 実施態様１〜１８のいずれかに記載の外科用インプラントを患者の体内の腹腔内に配置するプロセスであって、
前記外科用インプラントをトロカールスリーブを介して前記体内に導入する工程と、
前記外科用インプラントを配置する工程であって、前記基底構造体の前記第２の面が患者の腹膜に向く、工程と、
前記外科用インプラントを前記腹膜に密着させる工程と、
前記インプラントを前記腹膜に固定する工程と、
を含む、プロセス。

Claims (22)

1. 外科用インプラントであって、
   第１の面（１４）及び第２の面（１６）を有し、かつ前記第１の面（１４）から前記第２の面（１６）まで延在する孔（１０、２６、４０）を備える、可撓性の面状の基底構造体（２、２２、３２）と、
   第１の面及び第２の面を有し、かつその第２の面が前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）に配置され、前記基底構造体（２、２２、３２）に取り付けられる、バリヤー層（４、２４、３４）と、
   を含み、
   前記バリヤー層（４、２４、３４）が、前記孔（１０、２６、４０）の少なくとも一部分内へと変形され、このそれぞれの前記孔（１０、２６、４０）の中で、バリヤー領域（１８、２８、４２）を形成し、前記バリヤー層の前記第２の面が前記基底構造体の前記第２の面を通して露出するようになっており、
   前記外科用インプラントは、患者の体内へ植え込まれるように適合されており、組織表面に対して配置されたときに、前記基底構造体の前記第２の面および前記バリヤー層の前記第２の面の両方が、修復されるべき前記組織表面に直接接触するように構成されている、外科用インプラント。
2. 前記バリヤー領域（１８、２８、４２）において、前記バリヤー層（４、２４、３４）の前記第２の面が前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）に対する距離は、前記バリヤー層（４、２４、３４）の前記第１の面が前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）に対する距離よりも近い、請求項１に記載の外科用インプラント。
3. ＡＳＭＥ Ｂ４６．１−２００９に定義され、かつ、前記バリヤー層（４、２４、３４）が前記基底構造体（２、２２、３２）の孔（１０、２６、４０）内へと変形されている前記基底構造体（２、２２、３２）の面積にわたって測定される、平均粗さが、前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）よりも、前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）での方が小さい、請求項１又は２に記載の外科用インプラント。
4. 前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）で測定される前記平均粗さの、前記バリヤー層（４、２４、３４）及び前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）で測定される前記平均粗さに対する比が、０．０〜０．１、０．１〜０．２、０．２〜０．３、０．３〜０．４、０．４〜０．５、０．５〜０．６、０．６〜０．７、０．７〜０．８、０．８〜０．９、０．９〜１．０の範囲のうち１つの範囲内の値を有する、請求項３に記載の外科用インプラント。
5. 前記バリヤー領域（１８、２８、４２）が基本的に平坦である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
6. 前記バリヤー領域（１８、２８、４２）と、前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）に対して平行な面と、の間の角度が、０°〜５°の範囲である、請求項５に記載の外科用インプラント。
7. 前記バリヤー領域（１８、２８、４２）の直径が、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲で、かつ、前記基底構造体（２、２２、３２）のそれぞれの前記孔（１０、２６、４０）の直径よりも小さい、請求項５又は６に記載の外科用インプラント。
8. 前記基底構造体（２、２２、３２）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低く、かつ前記バリヤー層（４、２４、３４）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い融点を有する接着材料であって、ポリ−ｐ−ジオキサノンを含む、接着材料により特徴付けられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
9. 前記基底構造体（２、２２、３２）が、外科用メッシュ、メッシュ様シート、スペーサーファブリック、有孔フィルム、有孔織布、有孔不織布、又はメッシュパウチの形態のうち１つとして設計されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
10. 前記基底構造体（２、２２、３２）の前記孔（１０、２６、４０）が、１ｍｍ〜９ｍｍの範囲の寸法を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
11. 前記バリヤー層（４）が、前記基底構造体（２）の前記孔（１０）よりも小さい寸法を有する孔を備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
12. 前記基底構造体（２、２２、３２）の孔（１０、２６、４０）の間にある前記バリヤー層（４、２４、３４）が稜を形成し、ここで該バリヤー層（４、２４、３４）の前記第１の面が、隣接する前記バリヤー領域（１８、２８、４２）の前記バリヤー層の前記第１の面よりも上へ、５０μｍ〜９００μｍの範囲の量で隆起している、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
13. 前記バリヤー層（４、２４、３４）が、連続的であること、複数の離間したフィルム片から作られていること、の特性のうち１つを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
14. 前記基底構造体（２、２２、３２）が、次のリスト：
    ポリアルケン、ポリプロピレン、ポリエチレン、フッ素化ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ｃＰＴＦＥ、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデンと、フッ化ビニリデンとヘキサフルオロプロペンとのコポリマーと、のブレンド、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリスチレン、ポリシリコーン、ポリカーボネート、ポリアリールエーテルケトン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、これらの重合性物質のコポリマー、
    から選択される非吸収性材料のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
15. 前記基底構造体（２、２２、３２）が、次のリスト：
    合成生体吸収性ポリマー材料、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、グリコリドとラクチドとのコポリマー、９０：１０の比でのグリコリドとラクチドとのコポリマー、５：９５の比でのグリコリドとラクチドとのコポリマー、ラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、グリコリドとラクチドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、グリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリ−ｐ−ジオキサノン、合成及び天然のオリゴアミノ酸及びポリアミノ酸、ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリホスホン酸エステル、ポリアルコール、多糖類、ポリエーテル、コラーゲン、ゼラチン、オメガ３脂肪酸と架橋された生体吸収性ゲルフィルム、酸素化再生セルロース、
    から選択される吸収性材料のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
16. 前記バリヤー層（４、２４、３４）が、ポリマーフィルムとして設計され、かつ、次のリスト：グリコリドとε−カプロラクトンとのコポリマー、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、脂肪酸、ポリヒドロキシ酸、ポリエーテルエステル、ポリジオキサノン、これらの重合性物質のコポリマーから選択される吸収性材料のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
17. 前記基底構造体（２）の前記第１の面（１４）を前記基底構造体（２）の前記第２の面（１６）から区別するために適合された配向マーカーにより特徴付けられる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
18. 前記外科用インプラントが、前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第２の面（１６）及び前記バリヤー層（４、２４、３４）の前記第２の面を患者の腹膜に向けて位置付けられるよう配置される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の外科用インプラント。
19. 外科用インプラントを製造するプロセスであって、
    第１の面（１４）及び第２の面（１６）を有し、かつ前記第１の面（１４）から前記第２の面（１６）まで延在する孔（１０）を備える、可撓性の面状の基底構造体（２）を提供する工程と、
    第１の面及び第２の面を有するバリヤー層（４）を提供する工程と、
    前記基底構造体（２）を硬い支持体（６）の上に配置する工程であって、前記基底構造体（２）の前記第２の面（１６）が前記支持体（６）に向く、工程と、
    前記バリヤー層（４）を、その第２の面を前記基底構造体（２）の前記第１の面（１４）上にして配置する工程と、
    パッド（８）を前記バリヤー層（４）の上に配置する工程であって、前記パッド（８）は前記支持体（６）よりも軟らかい、工程と、
    熱及び圧力を適用することにより、前記バリヤー層（４）の材料を軟化させ、前記基底構造体（２）の孔（１０）内へと押し込み、前記バリヤー層（４）を前記基底構造体（２）に取り付ける工程と、
    を含み、
    前記外科用インプラントは、
    前記可撓性の面状の基底構造体（２、２２、３２）と、
    前記バリヤー層（４、２４、３４）であって、その第２の面が前記基底構造体（２、２２、３２）の前記第１の面（１４）に配置され、前記基底構造体（２、２２、３２）に取り付けられている、前記バリヤー層（４、２４、３４）と、
    を含み、
    前記バリヤー層（４、２４、３４）が、前記孔（１０、２６、４０）の少なくとも一部分内へと変形され、このそれぞれの前記孔（１０、２６、４０）の中で、バリヤー領域（１８、２８、４２）を形成している、プロセス。
20. 前記基底構造体（２）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低くかつ前記バリヤー層（４）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い融点を有する接着材料が、前記基底構造体（２）内に含まれる、請求項１９に記載のプロセス。
21. 前記基底構造体（２）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低くかつ前記バリヤー層（４）の材料の少なくとも一部分の融点よりも低い融点を有する接着材料が、前記バリヤー層（４）に含まれる、請求項１９又は２０に記載のプロセス。
22. 熱を適用した後でかつ圧力を解除する前に、前記基底構造体（２）及び前記バリヤー層（４）が冷却される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載のプロセス。

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