JP6749836B2 - 第viii因子キメラタンパク質及びその使用 - Google Patents
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ASCIIテキストファイルにて電子的に提出された配列表(名称:2159_441PC02_SequenceListing_ST25.txt;サイズ:823,500バイト;作成日:2015年1月9日)の内容はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
頻繁な投与と投与スケジュールが原因で生じる不都合さとに起因して、あまり頻繁ではない投与で済むFVIII製剤、すなわち、半減期の限界の1.5〜2倍より長い半減期を有するFVIII製剤を開発するニーズが依然として存在する。
(a)FVIII−F1:F2−L2−X−L1−V;
(b)FVIII−F1:V−L1−X−L2−F2;
(c)F1−FVIII:F2−L2−X−L1−V;
(d)F1−FVIII:V−L1−X−L2−F2;
(e)FVIII−X2−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(f)FVIII−X2−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(g)FVIII(X2)−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(h)FVIII(X2)−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(i)F1−X2−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(j)F1−X2−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(k)V−L1−X−L2−F2−L3−FVIII−L4−F1;
(l)V−L1−X−L2−F2−L3−F1−L4−FVIII;
(m)F1−L4−FVIII−L3−F2−L2−X−L1−V;
(n)FVIII−L4−F1−L3−F2−L2−X−L1−V;
(o)FVIII−L4−F1−L3−V−L1−X−L2−F2;
(p)FVIII−L4−F1−L3−F2−L2−X−L1−V;
(q)F2−L2−X−L1−V−L3−F1−L4−FVIII;
(r)F2−L2−X−L1−V−L3−FVIII−L4−F1;
(s)V−L1−X1−L2−F2−L3−FVIII(X2)−L4−F1;
(t)V−L1−X1−L2−F2−L3−F1−L4−FVIII(X2);
(u)F1−L4−FVIII(X2)−L3−F2−L2−X1−L1−V;
(v)F−L4−FVIII(X2)−L3−V−L1−X1−L2−F2;
(w)FVIII(X2)−L4−F1−L3−V−L1−X1−L2−F2;
(x)FVIII(X2)−L4−F1−L3−F2−L2−X1−L1−V;
(y)F2−L2−X1−L1−V−L3−F1−L4−FVIII(X2);
(z)F2−L2−X1−L1−V−L3−FVIII(X2)−L4−F1;
(aa)V−L1−X2−L2−F2−L3−FVIII−L4−X2−L5−F1;
(bb)V−L1−X2−L2−F2−L3−F1−L5−X2−L4−FVIII;
(cc)F1−L5−X2−L4−FVIII−L3−F2−L2−X2−L1−V;
(dd)F1−L5−X2−L4−FVIII−L3−V−L1−X2−L2−F2;
(ee)FVIII−L5−X2−L4−F2−L3−V−L1−X1−L2−F1;
(ff)FVIII−L5−X2−L4−F2−L3−F1−L2−X1−L1−V;
(gg)F1−L2−X1−L1−V−L3−F2−L4−X2−L5−FVIII;又は
(hh)F1−L2−X1−L1−V−L3−FVIII−L5−X2−L4−F2;
式中、VはD’ドメイン及びD3ドメインを含むVWFタンパク質であり、XまたはX1は288未満のアミノ酸を含有する第1のXTEN配列であり、X2は第2のXTEN配列であり、FVIIIはFVIIIタンパク質を含み、FVIII(X2)はFVIIIタンパク質内の1以上の挿入部位に挿入された第2のXTEN配列を有するFVIIIタンパク質を含み、F1は第1のIg定常領域またはその一部であり、F2は第2のIg定常領域またはその一部であり、L1、L2、L3、L4またはL5は任意のリンカーであり、(−)はペプチド結合であり、(:)は共有結合または非共有結合である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
キメラタンパク質であって、(i)第1の免疫グロブリン(「Ig」)定常領域またはその一部に融合された第VIII因子(「FVIII」)タンパク質を含む第1のポリペプチドと、(ii)中間のXTEN配列によって第2のIg定常領域またはその一部に融合されたフォンウィルブランド因子(「VWF」)のD’ドメインとD3ドメインを含むVWFタンパク質を含む第2のポリペプチドとを含み、その際前記XTEN配列が288未満のアミノ酸残基を含有し、第1のポリペプチドが第2のポリペプチドに連結されるまたは会合される、前記キメラタンパク質。
(項目2)
第2のポリペプチドにおけるXTEN配列が12アミノ酸〜287アミノ酸の間の長さを有するアミノ酸配列から成る項目1に記載のキメラタンパク質。
(項目3)
融合タンパク質の第2のポリペプチドが少なくとも288のアミノ酸を含有するXTEN配列を含む第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとを含む相当する前記融合タンパク質と比べて、キメラタンパク質が長い半減期を示す項目1または2に記載のキメラタンパク質。
(項目4)
少なくとも288のアミノ酸を含有するXTEN配列がAE288である項目3に記載のキメラタンパク質。
(項目5)
AE288が配列番号8である項目4に記載のキメラタンパク質。
(項目6)
第2のポリペプチドのXTEN配列が約36、約42、約72、または約144のアミノ酸を含有する項目1〜5のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目7)
第2のポリペプチドのXTEN配列が、AE42、AE72、AE144、AG42、AG72、またはAG144から選択される項目6に記載のキメラタンパク質。
(項目8)
第2のポリペプチドのXTEN配列が、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号55;配列番号56;配列番号57;配列番号58;配列番号59;配列番号14;配列番号60;配列番号61;配列番号62;配列番号63から選択される項目7に記載のキメラタンパク質。
(項目9)
第1のポリペプチドがさらに、FVIIIタンパク質を第1のIg定常領域またはその一部と連結する第2のXTEN配列を含む項目1〜8のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目10)
第1のポリペプチドがFVIIIタンパク質内での1以上の挿入部位で挿入される第3のXTEN配列を含む項目9に記載のキメラタンパク質。
(項目11)
第1のポリペプチドがさらに、FVIIIタンパク質内での1以上の挿入部位で挿入される第2のXTEN配列を含む項目1〜8のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目12)
第1のポリペプチドがFVIIIタンパク質を第1のIg定常領域またはその一部と連結する第3のXTEN配列を含む項目11に記載のキメラタンパク質。
(項目13)
第2のXTEN配列、第3のXTEN配列、または第2と第3のXTEN配列がそれぞれ独立してAE42、AE72、AE864、AE576、AE288、AE144、AG864、AG576、AG288、及びAG144から選択される項目9〜12のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目14)
第2のXTEN配列、第3のXTEN配列、または第2と第3のXTEN配列がそれぞれ独立して配列番号8;配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号17;配列番号54;配列番号19;配列番号16;配列番号18;配列番号15;配列番号55;配列番号56;配列番号57;配列番号58;配列番号59;配列番号14;配列番号60;配列番号61;配列番号62;または配列番号63から選択される項目13に記載のキメラタンパク質。
(項目15)
第2のXTEN配列、第3のXTEN配列、または第2と第3のXTEN配列双方がそれぞれ独立してAE288またはAG288である項目13または14に記載のキメラタンパク質。
(項目16)
第2のポリペプチドにおけるXTEN配列が、リンカーによって第2のIg定常領域またはその一部に融合される項目1〜15のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目17)
リンカーが切断可能なリンカーである項目16に記載のキメラタンパク質。
(項目18)
リンカーが、第XIa因子、第XIIa因子、カリクレイン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第IIa因子(トロンビン)、エラスターゼ−2、グランザイム−B、TEV、エンテロキナーゼ、プロテアーゼ3C、ソルターゼA、MMP−12、MMP−13、MMP−17、及びMMP−20から選択されるプロテアーゼによって切断可能である項目17に記載のキメラタンパク質。
(項目19)
リンカーが第IIa因子(トロンビン)によって切断可能である項目18に記載のキメラタンパク質。
(項目20)
リンカーが、RRRR(配列番号102)、RKRRKR(配列番号103)、RRRRS(配列番号104)、TQSFNDFTR(配列番号2)、SVSQTSKLTR(配列番号3)、DFLAEGGGVR(配列番号4)、TTKIKPR(配列番号5)、LVPRG(配列番号6)、ALRPR(配列番号7)、KLTRAET(配列番号121)、DFTRVVG(配列番号122)、TMTRIVGG(配列番号123)、SPFRSTGG(配列番号124)、LQVRIVGG(配列番号125)、PLGRIVGG(配列番号126)、IEGRTVGG(配列番号127)、LTPRSLLV(配列番号128)、LGPVSGVP(配列番号129)、VAGDSLEE(配列番号130)、GPAGLGGA(配列番号131)、GPAGLRGA(配列番号132)、APLGLRLR(配列番号133)、PALPLVAQ(配列番号134)、ENLYFQG(配列番号135)、DDDKIVGG(配列番号:136)、LEVLFQGP(配列番号:137)、及びLPKTGSES(配列番号138)から選択されるアミノ酸配列を含む1以上の切断部位を含む項目17に記載のキメラタンパク質。
(項目21)
リンカーがTLDPRSFLLRNPNDKYEPFWEDEEK(配列番号146)を含む項目17に記載のキメラタンパク質。
(項目22)
切断部位がLVPRG(配列番号6)のアミノ酸配列を含む項目20に記載のキメラタンパク質。
(項目23)
第1のIg定常領域またはその一部が第1のFc領域を含み、及び/または第2のIg定常領域またはその一部が第2のFc領域を含む項目1〜22のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目24)
第1のIg定常領域またはその一部及び第2のIg定常領域またはその一部がキメラタンパク質の半減期を延長する項目23に記載のキメラタンパク質。
(項目25)
第1のポリペプチドと第2のポリペプチドがリンカーによって融合される項目1〜24のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目26)
第1のポリペプチドと第2のポリペプチドが処理可能なリンカーによって融合される項目25に記載のキメラタンパク質。
(項目27)
第1のIg定常領域またはその一部が第2のIg定常領域またはその一部に会合される項目1〜24のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目28)
第1のIg定常領域またはその一部が共有結合によって第2のIg定常領域またはその一部に会合される項目27に記載のキメラタンパク質。
(項目29)
共有結合がジスルフィド結合である項目28に記載のキメラタンパク質。
(項目30)
キメラタンパク質であって、以下の式(a)〜(hh):
(a)FVIII−F1:F2−L2−X−L1−V;
(b)FVIII−F1:V−L1−X−L2−F2;
(c)F1−FVIII:F2−L2−X−L1−V;
(d)F1−FVIII:V−L1−X−L2−F2;
(e)FVIII−X2−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(f)FVIII−X2−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(g)FVIII(X2)−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(h)FVIII(X2)−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(i)F1−X2−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(j)F1−X2−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(k)V−L1−X−L2−F2−L3−FVIII−L4−F1;
(l)V−L1−X−L2−F2−L3−F1−L4−FVIII;
(m)F1−L4−FVIII−L3−F2−L2−X−L1−V;
(n)FVIII−L4−F1−L3−F2−L2−X−L1−V;
(o)FVIII−L4−F1−L3−V−L1−X−L2−F2;
(p)FVIII−L4−F1−L3−F2−L2−X−L1−V;
(q)F2−L2−X−L1−V−L3−F1−L4−FVIII;
(r)F2−L2−X−L1−V−L3−FVIII−L4−F1;
(s)V−L1−X1−L2−F2−L3−FVIII(X2)−L4−F1;
(t)V−L1−X1−L2−F2−L3−F1−L4−FVIII(X2);
(u)F1−L4−FVIII(X2)−L3−F2−L2−X1−L1−V;
(v)F−L4−FVIII(X2)−L3−V−L1−X1−L2−F2;
(w)FVIII(X2)−L4−F1−L3−V−L1−X1−L2−F2;
(x)FVIII(X2)−L4−F1−L3−F2−L2−X1−L1−V;
(y)F2−L2−X1−L1−V−L3−F1−L4−FVIII(X2);
(z)F2−L2−X1−L1−V−L3−FVIII(X2)−L4−F1;
(aa)V−L1−X2−L2−F2−L3−FVIII−L4−X2−L5−F1;
(bb)V−L1−X2−L2−F2−L3−F1−L5−X2−L4−FVIII;
(cc)F1−L5−X2−L4−FVIII−L3−F2−L2−X2−L1−V;
(dd)F1−L5−X2−L4−FVIII−L3−V−L1−X2−L2−F2;
(ee)FVIII−L5−X2−L4−F2−L3−V−L1−X1−L2−F1;
(ff)FVIII−L5−X2−L4−F2−L3−F1−L2−X1−L1−V;
(gg)F1−L2−X1−L1−V−L3−F2−L4−X2−L5−FVIII;又は
(hh)F1−L2−X1−L1−V−L3−FVIII−L5−X2−L4−F2;
のそれぞれを含み、式中、VはD’ドメイン及びD3ドメインを含むVWFタンパク質であり、XまたはX1は288未満のアミノ酸を含有する第1のXTEN配列であり、X2は第2のXTEN配列であり、FVIIIはFVIIIタンパク質を含み、FVIII(X2)はFVIIIタンパク質内の1以上の挿入部位に挿入された第2のXTEN配列を有するFVIIIタンパク質を含み、F1は第1のIg定常領域またはその一部であり、F2は第2のIg定常領域またはその一部であり、L1、L2、L3、L4またはL5は任意のリンカーであり、(−)はペプチド結合であり、(:)は共有結合または非共有結合である、前記キメラタンパク質。
(項目31)
XまたはX1が12アミノ酸〜287アミノ酸の間の長さのアミノ酸配列から成る項目30に記載のキメラタンパク質。
(項目32)
XまたはX1がAE288であることを除いて式を含む相当するキメラタンパク質に比べて長い半減期を示す項目30または31に記載のキメラタンパク質。
(項目33)
AE288が配列番号8である項目32に記載のキメラタンパク質。
(項目34)
式におけるXまたはX1が約36、約42、約72または約144のアミノ酸を含有する項目30〜33のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目35)
式におけるXまたはX1が、AE42、AE72、AE144、AG42、AG72、またはAG144から選択される請求書34に記載のキメラタンパク質。
(項目36)
式におけるXまたはX1が、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号55;配列番号56;配列番号57;配列番号58;配列番号59;配列番号14;配列番号60;配列番号61;配列番号62;または配列番号63から選択される請求書34に記載のキメラタンパク質。
(項目37)
X2が、少なくとも約36のアミノ酸、少なくとも約42のアミノ酸、少なくとも約144のアミノ酸、少なくとも約288のアミノ酸、少なくとも約576のアミノ酸、または少なくとも約864のアミノ酸の長さを有するアミノ酸配列を含む項目30〜36のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目38)
X2が、AE42、AE72、AE864、AE576、AE288、AE144、AG864、AG576、AG288、及びAG144から選択される項目37に記載のキメラタンパク質。
(項目39)
X2が、配列番号8;配列番号9;配列番号10;配列番号11;配列番号17;配列番号54;配列番号19;配列番号16;配列番号18;配列番号15;配列番号55;配列番号56;配列番号57;配列番号58;配列番号59;配列番号14;配列番号60;配列番号61;配列番号62;または配列番号63から選択される項目37に記載のキメラタンパク質。
(項目40)
X2がAE288またはAG288である項目37に記載のキメラタンパク質。
(項目41)
XまたはX1及び/またはX2を含むキメラタンパク質が、XまたはX1及び/またはX2を含まないキメラタンパク質に比べて長い半減期を示す項目30〜40のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目42)
L1及び/またはL2が切断可能なリンカーである項目30〜41のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目43)
L4及び/またはL5が切断可能なリンカーである項目30〜41のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目44)
リンカーが、第XIa因子、第XIIa因子、カリクレイン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第IIa因子(トロンビン)、エラスターゼ−2、グランザイム−B、TEV、エンテロキナーゼ、プロテアーゼ3C、ソルターゼA、MMP−12、MMP−13、MMP−17、及びMMP−20から選択されるプロテアーゼによって切断可能である項目42または43に記載のキメラタンパク質。
(項目45)
リンカーが第IIa因子(トロンビン)によって切断可能である項目42または43に記載のキメラタンパク質。
(項目46)
リンカーが、RRRR(配列番号102)、RKRRKR(配列番号103)、RRRRS(配列番号104)、TQSFNDFTR(配列番号1)、SVSQTSKLTR(配列番号3)、DFLAEGGGVR(配列番号4)、TTKIKPR(配列番号5)、LVPRG(配列番号6)、ALRPR(配列番号7)、KLTRAET(配列番号121)、DFTRVVG(配列番号122)、TMTRIVGG(配列番号123)、SPFRSTGG(配列番号124)、LQVRIVGG(配列番号125)、PLGRIVGG(配列番号126)、IEGRTVGG(配列番号127)、LTPRSLLV(配列番号128)、LGPVSGVP(配列番号129)、VAGDSLEE(配列番号130)、GPAGLGGA(配列番号131)、GPAGLRGA(配列番号132)、APLGLRLR(配列番号133)、PALPLVAQ(配列番号134)、ENLYFQG(配列番号135)、DDDKIVGG(配列番号:136)、LEVLFQGP(配列番号:137)、及びLPKTGSES(配列番号138)から選択されるアミノ酸配列を含む1以上の切断部位を含む項目42または43に記載のキメラタンパク質。
(項目47)
リンカーがTLDPRSFLLRNPNDKYEPFWEDEEK(配列番号146)を含む項目42または43に記載のキメラタンパク質。
(項目48)
リンカーがLVPRG(配列番号6)のアミノ酸配列を含む項目42または43に記載のキメラタンパク質。
(項目49)
リンカーが、FVIIIのa1領域、FVIIIのa2領域、FVIIIのa3領域、またはそれらの任意の組み合わせを含む項目42または43に記載のキメラタンパク質。
(項目50)
FVIIIのa2領域が、ISDKNTGDYYEDSYEDISAYLLSKNNAIEPRSFS(配列番号106)に対して少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む項目49に記載のキメラタンパク質。
(項目51)
a1領域が、ISMKNNEEAEDYDDDLTDSEMDVVRFDDDNSPSFIQIRSV(配列番号107)に対して少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む項目49に記載のキメラタンパク質。
(項目52)
a3領域が、ISEITRTTLQSDQEEIDYDDTISVEMKKEDFDIYDEDENQSPRSFQ(配列番号108)に対して少なくとも約80%、約85%、約90%、約95%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む項目49に記載のキメラタンパク質。
(項目53)
F1が第1のFc領域を含み、及び/またはF2が第2のFc領域を含む項目30〜52のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目54)
F1及びF2を含むキメラタンパク質が、F1及びF2を含まないキメラタンパク質に比べて長い半減期を示す項目30〜53のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目55)
L3が処理可能なリンカーである項目30〜54のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目56)
VWFタンパク質が非共有結合によってFVIIIタンパク質に会合する項目1〜55のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目57)
VWFタンパク質及び/またはXTEN配列を含まないFVIIIタンパク質に比べて、または野生型FVIIIに比べて、キメラタンパク質の半減期が延長される項目1〜56のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目58)
キメラタンパク質の半減期が、VWFタンパク質またはXTEN配列を含まないFVIIIタンパク質よりも、または野生型FVIIIよりも少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約11倍、または少なくとも約12倍長く延長される項目57に記載のキメラタンパク質。
(項目59)
キメラタンパク質の半減期が、少なくとも約17時間、少なくとも約18時間、少なくとも約19時間、少なくとも約20時間、少なくとも約21時間、少なくとも約22時間、少なくとも約23時間、少なくとも約24時間、少なくとも約25時間、少なくとも約26時間、少なくとも約27時間、少なくとも約28時間、少なくとも約29時間、少なくとも約30時間、少なくとも約31時間、少なくとも約32時間、少なくとも約33時間、少なくとも約34時間、少なくとも約35時間、少なくとも約36時間、少なくとも約48時間、少なくとも約60時間、少なくとも約72時間、少なくとも約84時間、少なくとも約96時間、または少なくとも約108時間である項目57に記載のキメラタンパク質。
(項目60)
キメラタンパク質の半減期がHemAマウスにて約40時間である項目57に記載のキメラタンパク質。
(項目61)
VWFタンパク質が実質的にVWFクリアランス受容体に結合しない項目1〜60のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目62)
VWFタンパク質が、1以上のプロテアーゼ切断からFVIIIタンパク質を保護することができ、活性化からFVIIIタンパク質を保護することができ、FVIIIタンパク質の重鎖及び/または軽鎖を安定化することができ、または1以上のスカベンジャー受容体によるFVIIIタンパク質のクリアランスを防ぐことができる項目1〜61のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目63)
VWFタンパク質が、FVIIIタンパク質上のVWF結合部位を遮蔽するまたは遮断することによって内在性のVWFがFVIIIタンパク質に結合するのを阻害するまたは妨ぐ項目1〜62のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目64)
VWF結合部位がFVIIIタンパク質のA3ドメインまたはC2ドメインまたはA3ドメインとC2ドメイン双方に位置する項目63に記載のキメラタンパク質。
(項目65)
VWF結合部位が、配列番号65のアミノ酸1669〜1689及び2303〜2332に相当するアミノ酸配列を含む項目63に記載のキメラタンパク質。
(項目66)
第1のIg定常領域またはその一部及び第2のIg定常領域またはその一部が同一であるまたは異なる項目1〜65のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目67)
FVIIIタンパク質が、少なくとも2つのXTEN配列、少なくとも3つのXTEN配列、少なくとも4つのXTEN配列、少なくとも5つのXTEN配列または少なくとも6つのXTEN配列に連結される、及び/または挿入される項目1〜66のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目68)
FVIIIタンパク質が、A1ドメイン、a1酸性領域、A2ドメイン、a2酸性領域、Bドメイン、A3ドメイン、a3酸性領域、C1ドメイン、C2ドメイン、それらの1以上の断片、及びそれらの組み合わせから選択されるFVIIIの1以上のドメインを含む項目1〜67のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目69)
FVIIIタンパク質における1以上の挿入部位が、A1ドメイン、a1酸性領域、A2ドメイン、a2酸性領域、Bドメイン、a3酸性領域、C1ドメイン、C2ドメイン、及びそれらの任意の組み合わせから選択されるFVIIIの1以上のドメインの範囲内に、またはA1ドメインとa1酸性領域、a1酸性領域とA2ドメイン、A2ドメインとa2酸性領域、a2酸性領域とBドメイン、BドメインとA3ドメイン、A3ドメインとC1ドメイン、C1ドメインとC2ドメイン、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択されるFVIIIタンパク質の1以上のドメインの間に、またはA1ドメインとa1酸性領域、a1酸性領域とA2ドメイン、A2ドメインとa2酸性領域、a2酸性領域とBドメイン、BドメインとA3ドメイン、A3ドメインとC1ドメイン、C1ドメインとC2ドメイン、及びそれらの任意の組み合わせから選択されるFVIIIタンパク質の2つのドメインに間に位置付けられる項目10〜68のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目70)
FVIIIタンパク質における1以上の挿入部位が、表7、表8、表9、及び表10におけるアミノ酸残基から成る群から選択される1以上のアミノ酸である項目10〜68のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目71)
FVIIIタンパク質における挿入部位が、成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応するアミノ酸745のすぐ下流に位置する項目70に記載のキメラタンパク質。
(項目72)
FVIIIタンパク質における挿入部位が、成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応する残基1656及び残基1900のすぐ下流に位置する項目10〜68のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目73)
FVIIIタンパク質における挿入部位が、成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応する残基26、1656及び1900のすぐ下流である項目10〜68のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目74)
FVIIIタンパク質における挿入部位が、成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応する残基403及び745のすぐ下流である項目10〜68のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目75)
FVIIIタンパク質における挿入部位が、成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応する残基745及び1900のすぐ下流である項目10〜68のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目76)
FVIIIタンパク質における挿入部位が、成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応する残基18及び745のすぐ下流である項目10〜68のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目77)
FVIIIタンパク質が二重鎖FVIIIアイソフォームである項目1〜76のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目78)
FVIIIタンパク質が単鎖FVIIIアイソフォームである項目1〜76のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目79)
FVIIIタンパク質がBドメインまたはその一部を含む項目1〜78のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目80)
FVIIIタンパク質がSQ Bドメインを欠失させたFVIIIである項目79に記載のキメラタンパク質。
(項目81)
単鎖FVIIIアイソフォームが、完全長成熟第VIII因子ポリペプチド(配列番65)に対応する残基1648、残基1645若しくは双方の残基に相当する残基にて、またはSQ BDD第VIII因子(配列番号67)の残基754、残基751若しくは双方の残基に相当する残基にて少なくとも1つのアミノ酸置換を含有する項目78または79に記載のキメラタンパク質。
(項目82)
アミノ酸置換がアルギニン以外のアミノ酸である項目81に記載のキメラタンパク質。
(項目83)
二重鎖FVIIIアイソフォームが、FVIIIの重鎖を含む第1の鎖とFVIIIの軽鎖を含む第2の鎖とを含み、前記重鎖と前記軽鎖が金属結合で互いに会合する項目77に記載のキメラタンパク質。
(項目84)
D’ドメインが、配列番号21のアミノ酸764〜866に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列含む項目1〜83のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目85)
D3ドメインが、配列番号21のアミノ酸867〜1240に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列含む項目1〜84のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目86)
VWFタンパク質が単量体である項目1〜85のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目87)
少なくとも2つのVWFタンパク質、少なくとも3つのVWFタンパク質、少なくとも4つのVWFタンパク質、少なくとも5つのVWFタンパク質、または少なくとも6つのVWFタンパク質を含む項目1〜86のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目88)
VWFタンパク質が、配列番号21のアミノ酸764〜1240に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む項目1〜87のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目89)
VWFタンパク質が、配列番号21のアミノ酸764〜1240から本質的に成る、またはそれから成る項目88に記載のキメラタンパク質。
(項目90)
VWFタンパク質が、配列番号21の残基1099、残基1142、または残基1099と1142の双方に相当する残基にて少なくとも1つのアミノ酸置換を含有する項目1〜89のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目91)
VWFタンパク質が、配列番号21の残基1099、残基1142、または残基1099と1142の双方に相当する残基にて置換されるシステイン以外のアミノ酸を含有する項目1〜89のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目92)
VWFタンパク質がさらに、VWFのD1ドメイン、D2ドメインまたはD1とD2のドメインを含む項目1〜91のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目93)
VWFタンパク質がさらに、A1ドメイン、A2ドメイン、A3ドメイン、D4ドメイン、B1ドメイン、B2ドメイン、B3ドメイン、C1ドメイン、C2ドメイン、CKドメイン、それらの1以上の断片、及びそれらの任意の組み合わせから選択されるVWFドメインを含む項目1〜92のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目94)
VWFタンパク質が、(1)VWFのD’ドメイン及びD3ドメイン若しくはその断片、(2)VWFのD1、D’及びD3のドメイン若しくはその断片、(3)VWFのD2、D’及びD3のドメイン若しくはその断片、(4)VWFのD1、D2、D’及びD3のドメイン若しくはその断片、または(5)VWFのD1、D2、D’、D3及びA1のドメイン若しくはその断片から本質的に成る、またはそれから成る項目1〜92のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目95)
VWFタンパク質がさらに、VWFタンパク質に操作可能に連結されるVWFまたはFVIIIのシグナルペプチドを含む項目1〜94のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目96)
リンカーの1以上が、少なくともおよそ10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1200、1400、1600、1800、または2000のアミノ酸残基の長さを有する項目16〜95のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目97)
リンカーの1以上が、およそ1〜およそ2000アミノ酸残基の長さを有する項目16〜95のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目98)
リンカーの1以上が、Gly/Serペプチドを含む項目96または97に記載のキメラタンパク質。
(項目99)
Gly/Serペプチドが(Gly 4 Ser) n (配列番号94)またはS(Gly 4 Ser) n (配列番号164)の式を有し、nが1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10から成る群から選択される正の整数である項目98に記載のキメラタンパク質。
(項目100)
(Gly 4 Ser) n リンカーが(Gly 4 Ser) 3 (配列番号100)または(Gly 4 Ser) 4 (配列番号165)である項目99に記載のキメラタンパク質。
(項目101)
リンカーが、20アミノ酸、35アミノ酸、48アミノ酸、73アミノ酸、または95アミノ酸を含む項目16〜100のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目102)
切断可能なリンカーがSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSLVPRGSGG(配列番号166)である項目17〜29及び42〜101のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目103)
ポリシアル化、PEG化またはHES化される項目1〜102のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目104)
第1のポリペプチドが、FVIII161(配列番号69)、FVIII169(配列番号70)、FVIII173(配列番号72)、FVIII195(配列番号73)、FVIII196(配列番号74)、FVIII199(配列番号75)、FVIII201(配列番号76)、FVIII203(配列番号77)、FVIII204(配列番号78)、FVIII205(配列番号79)、FVIII266(配列番号80)、FVIII267(配列番号81)、FVIII268(配列番号82)、FVIII269(配列番号83)、FVIII271(配列番号84)、FVIII272(配列番号85)またはFVIII282(配列番号159)に対して少なくとも約80%、90%、95%、99%または100%同一であるものを含み、第2のポリペプチドがVWF057(配列番号152)に対して少なくとも約80%、90%、95%、99%または100%同一であるものを含む項目1〜20のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目105)
第1のポリペプチドがFVIII169(配列番号70)を含み、第2のポリペプチドがVWF057(配列番号152)を含む項目104に記載のキメラタンパク質。
(項目106)
キメラタンパク質が、それを必要とする対象からの出血を防ぐ及び/または止めるのに有効である項目1〜105のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目107)
項目1〜106のいずれか1項に記載のキメラタンパク質をコードするポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット。
(項目108)
PC5またはPC7をコードするポリヌクレオチド鎖をさらに含む項目107に記載のポリヌクレオチド。
(項目109)
項目107または108に記載のポリヌクレオチドと前記ポリヌクレオチドまたは前記ポリヌクレオチドのセットに操作可能に連結された1以上のプロモータとを含むベクター。
(項目110)
PC5またはPC7をコードするポリヌクレオチド鎖を含む追加のベクターをさらに含む項目109に記載のベクター。
(項目111)
項目107または108に記載のポリヌクレオチド、または項目109または110に記載のベクターを含む宿主細胞。
(項目112)
哺乳類細胞である項目111に記載の宿主細胞。
(項目113)
哺乳類細胞が、HEK293細胞、CHO細胞及びBHK細胞から選択される項目112に記載の宿主細胞。
(項目114)
項目1〜106のいずれか1項に記載のキメラタンパク質、項目107若しくは108に記載のポリヌクレオチド、項目109若しくは110に記載のベクター、または項目111〜113のいずれか1項に記載の宿主細胞と、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
(項目115)
野生型FVIIIタンパク質に比べてFVIIIタンパク質が延長された半減期を有する項目114に記載の組成物。
(項目116)
キメラタンパク質の半減期が、野生型FVIIIよりも少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、少なくとも約10倍、少なくとも約11倍、または少なくとも約12倍長く延長される項目114または115に記載の組成物。
(項目117)
キメラタンパク質の半減期が、少なくとも約17時間、少なくとも約18時間、少なくとも約19時間、少なくとも約20時間、少なくとも約21時間、少なくとも約22時間、少なくとも約23時間、少なくとも約24時間、少なくとも約25時間、少なくとも約26時間、少なくとも約27時間、少なくとも約28時間、少なくとも約29時間、少なくとも約30時間、少なくとも約31時間、少なくとも約32時間、少なくとも約33時間、少なくとも約34時間、少なくとも約35時間、少なくとも約36時間、少なくとも約48時間、少なくとも約60時間、少なくとも約72時間、少なくとも約84時間、少なくとも約96時間、または少なくとも約108時間である項目114または115に記載の組成物。
(項目118)
キメラタンパク質の半減期が、HemAマウスにて約40時間である項目114または115に記載の組成物。
(項目119)
局所投与、眼内投与、非経口投与、クモ膜下投与、硬膜下投与、及び経口投与から成る群から選択される経路によって投与される項目114〜118のいずれか1項に記載の組成物。
(項目120)
非経口投与が、静脈内投与または皮下投与である項目119に記載の組成物。
(項目121)
それを必要とする対象にて出血性の疾患または状態を治療するのに使用される項目114〜120のいずれか1項に記載の組成物。
(項目122)
出血性の疾患または状態が、出血性凝固障害、関節血症、筋肉出血、口腔出血、出血、筋肉への出血、口腔出血、外傷、頭部外傷、消化管出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、胸郭内出血、骨折、中枢神経系の出血、咽頭後隙における出血、後腹膜腔における出血、腸腰筋鞘における出血及びそれらの組み合わせから成る群から選択される項目121に記載の組成物。
(項目123)
対象は手術を受けることが予定されている項目121または122に記載の組成物。
(項目124)
治療が予防的なもの、または要求に応じたものである項目114〜123のいずれか1項に記載の組成物。
(項目125)
キメラタンパク質の半減期の延長方法または増加方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、項目1〜106のいずれか1項に記載のキメラタンパク質、項目107若しくは108に記載のポリヌクレオチド、項目109若しくは110に記載のベクター、項目111〜113のいずれか1項に記載の宿主細胞、または項目114〜124に記載のいずれか1項に記載の組成物の有効量を加えることを含み、その際、VWFタンパク質、XTEN配列、第1のIg定常領域またはその一部及び第2のIg定常領域またはその一部がキメラタンパク質の半減期を増加させる、前記延長方法または増加方法。
(項目126)
それを必要とする対象における出血性の疾患または障害の治療方法であって、有効量の項目1〜106のいずれか1項に記載のキメラタンパク質、項目107若しくは108に記載のポリヌクレオチド、項目109若しくは110に記載のベクター、項目111〜113のいずれか1項に記載の宿主細胞、または項目114〜124のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含み、前記出血性の疾患または障害が、出血性凝固障害、関節血症、筋肉出血、口腔出血、出血、筋肉への出血、口腔出血、外傷、頭部外傷、消化管出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、胸郭内出血、骨折、中枢神経系の出血、咽頭後隙における出血、後腹膜腔における出血、及び腸腰筋鞘における出血から成る群から選択される、前記治療方法。
(項目127)
対象が動物である項目125または126に記載の方法。
(項目128)
動物がヒトである項目127に記載の方法。
(項目129)
対象が血友病Aを患っている項目127または128に記載の方法。
(項目130)
治療が予防的なものまたは要求に応じたものである項目126〜129のいずれか1項に記載の方法。
(項目131)
有効量が、約0.1μg/kg〜500mg/kgである項目126〜130のいずれか1項に記載の方法。
(項目132)
局所投与、眼内投与、非経口投与、クモ膜下投与、硬膜下投与、及び経口投与から成る群から選択される経路によって、項目1〜106のいずれか1項に記載のキメラタンパク質、項目107若しくは108に記載のポリヌクレオチド、項目109若しくは110に記載のベクター、項目111〜113のいずれか1項に記載の宿主細胞、または項目114〜124のいずれか1項に記載の組成物を投与する項目125〜131のいずれか1項に記載の方法。
(項目133)
非経口投与が、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、及び皮内投与から成る群から選択される項目132に記載の方法。
(項目134)
キメラタンパク質の作製方法であって、項目107若しくは108に記載のポリヌクレオチドまたは項目109若しくは110に記載のベクターによって1以上の宿主細胞に形質移入することと、宿主細胞にてキメラタンパク質を発現させることとを含む、前記作製方法。
(項目135)
キメラタンパク質を単離することをさらに含む項目134に記載の方法。
(項目136)
キメラタンパク質が対象における出血を止める及び/または妨げることに有効である項目124〜135のいずれか1項に記載の方法。
(項目137)
リンカーが、FVIIIのa2領域またはその断片を含む項目19に記載のキメラタンパク質。
(項目138)
リンカーが、DKNTGDYYEDSYEDISAYLLSKNNAIEPRSFS(配列番号88)に対して少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であるアミノ酸配列を含む、項目137に記載のキメラタンパク質。
(項目139)
リンカーが、アミノ酸配列IEPR(配列番号200)またはIEPRSFS(配列番号194)を含む項目19に記載のキメラタンパク質。
(項目140)
リンカーがFVIIIの完全長a2領域ではない項目138または139に記載のキメラタンパク質。
(項目141)
リンカーがFVIIIのa2領域の断片を含む項目42または43に記載のキメラタンパク質。
(項目142)
リンカーが、配列番号88、139、140、141、142、143、144、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、及び200から選択されるアミノ酸配列を含む項目141に記載のキメラタンパク質。
(項目143)
リンカーがアミノ酸配列IEPR(配列番号200)またはIEPRSFS(配列番号194)を含む項目142に記載のキメラタンパク質。
(項目144)
リンカーがFVIIIの完全長のa2領域ではない項目141〜143のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
(項目145)
キメラタンパク質であって、
(i)第VIII因子(「FVIII」)タンパク質が288アミノ酸の長さのXTEN配列を含む、第1の免疫グロブリン(「Ig」)定常領域またはその一部に融合された前記FVIIIタンパク質を含む第1のポリペプチドと
(ii)中間の144アミノ酸のXTEN配列によって第2のIg定常領域またはその一部に融合されたフォンウィルブランド因子(「VWF」)のD’ドメインとD3ドメインを含むVWFタンパク質を含む第2のポリペプチドとを含み、
第1のポリペプチドが第1及び第2の定常領域を介して第2のポリペプチドに連結されるまたは会合する、前記キメラタンパク質。
(項目146)
144アミノ酸のXTEN配列と第2のIg定常領域との間で切断可能なリンカーをさらに含む項目145に記載のキメラタンパク質。
(項目147)
切断可能なリンカーがトロンビンによって切断可能である項目146に記載のキメラタンパク質。
(項目148)
切断可能なリンカーがIEPR(配列番号200)またはIEPRSFS(配列番号194)を含むアミノ酸配列を有する項目146または147に記載のキメラタンパク質。
(項目149)
切断可能なリンカーがIEPR(配列番号200)またはIEPRSFS(配列番号194)を含むアミノ酸配列を有し、前記リンカーがFVIIIの完全長のa2領域ではない項目146または147に記載のキメラタンパク質。
I.定義
II.キメラタンパク質
(a)FVIII−F1:F2−L2−X−L1−V;
(b)FVIII−F1:V−L1−X−L2−F2;
(c)F1−FVIII:F2−L2−X−L1−V;
(d)F1−FVIII:V−L1−X−L2−F2;
(e)FVIII−X2−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(f)FVIII−X2−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(g)FVIII(X2)−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(h)FVIII(X2)−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(i)F1−X2−F1:F2−L2−X1−L1−V;
(j)F1−X2−F1:V−L1−X1−L2−F2;
(k)V−L1−X−L2−F2−L3−FVIII−L4−F1;
(l)V−L1−X−L2−F2−L3−F1−L4−FVIII;
(m)F1−L4−FVIII−L3−F2−L2−X−L1−V;
(n)FVIII−L4−F1−L3−F2−L2−X−L1−V;
(o)FVIII−L4−F1−L3−V−L1−X−L2−F2;
(p)FVIII−L4−F1−L3−F2−L2−X−L1−V;
(q)F2−L2−X−L1−V−L3−F1−L4−FVIII;
(r)F2−L2−X−L1−V−L3−FVIII−L4−F1;
(s)V−L1−X1−L2−F2−L3−FVIII(X2)−L4−F1;
(t)V−L1−X1−L2−F2−L3−F1−L4−FVIII(X2);
(u)F1−L4−FVIII(X2)−L3−F2−L2−X1−L1−V;
(v)F−L4−FVIII(X2)−L3−V−L1−X1−L2−F2;
(w)FVIII(X2)−L4−F1−L3−V−L1−X1−L2−F2;
(x)FVIII(X2)−L4−F1−L3−F2−L2−X1−L1−V;
(y)F2−L2−X1−L1−V−L3−F1−L4−FVIII(X2);
(z)F2−L2−X1−L1−V−L3−FVIII(X2)−L4−F1;
(aa)V−L1−X2−L2−F2−L3−FVIII−L4−X2−L5−F1;
(bb)V−L1−X2−L2−F2−L3−F1−L5−X2−L4−FVIII;
(cc)F1−L5−X2−L4−FVIII−L3−F2−L2−X2−L1−V;
(dd)F1−L5−X2−L4−FVIII−L3−V−L1−X2−L2−F2;
(ee)FVIII−L5−X2−L4−F2−L3−V−L1−X1−L2−F1;
(ff)FVIII−L5−X2−L4−F2−L3−F1−L2−X1−L1−V;
(gg)F1−L2−X1−L1−V−L3−F2−L4−X2−L5−FVIII;または
(hh)F1−L2−X1−L1−V−L3−FVIII−L5−X2−L4−F2;の1つを含み、
式中、VはD’ドメイン及びD3ドメインを含むVWFタンパク質であり、XまたはX1は288未満のアミノ酸を含有する第1のXTEN配列であり、X2は第2のXTEN配列であり、FVIIIはFVIIIタンパク質を含み、
FVIII(X2)はFVIIIタンパク質内の1以上の挿入部位で挿入される第2のXTEN配列を有するFVIIIタンパク質を含み、
F1は第1のIg定常領域またはその一部であり、
F2は第2のIg定常領域またはその一部であり、
L1、L2、L3、L4またはL5は任意のリンカーであり、
(−)はペプチド結合であり、
(:)は共有結合または非共有結合である。
II.A.フォンウィルブランド因子(VWF)タンパク質
II.B.XTEN配列
II.C.第VIII因子(FVIII)タンパク質
「a」はFVIIIタンパク質の第1の部分のN末端アミノ酸残基であり;
「b」はFVIIIタンパク質の第1の部分のC末端アミノ酸残基であるが、XTEN配列が挿入される挿入部位の2つのアミノ酸のN末端アミノ酸残基でもあり;
「c」はFVIIIタンパク質の第2の部分のN末端アミノ酸残基であるが、XTEN配列が挿入される挿入部位の2つのアミノ酸のC末端アミノ酸残基でもあり;
「d」はFVIIIタンパク質のC末端アミノ酸残基であり、及び
その際、FVIIIタンパク質の第1の部分とFVIIIタンパク質の第2の部分は互いに同一ではなく、FVIIIタンパク質がFVIIIの凝固活性を有するようにともに十分な長さである。
(1)アミノ酸3、(2)アミノ酸18、(3)アミノ酸22、(4)アミノ酸26、(5)アミノ酸32、 (6)アミノ酸40、(7)アミノ酸60、(8)アミノ酸65、(9)アミノ酸81、(10)アミノ酸116、(11)アミノ酸119、(12)アミノ酸130、(13)アミノ酸188、(14)アミノ酸211、(15)アミノ酸216、(16)アミノ酸220、(17)アミノ酸224、(18)アミノ酸230、(19)アミノ酸333、(20)アミノ酸336、(21)アミノ酸339、(22)アミノ酸375、(23)アミノ酸399、(24)アミノ酸403、(25)アミノ酸409、(26)アミノ酸416、(26)アミノ酸442、(28)アミノ酸487、(29)アミノ酸490、(30) アミノ酸494、(31)アミノ酸500、(32)アミノ酸518、(33)アミノ酸599、(34)アミノ酸603、(35)アミノ酸713、(36)アミノ酸745、(37)アミノ酸1656、(38)アミノ酸1711、(39)アミノ酸1720、(40)アミノ酸1725、(41)アミノ酸1749、(42)アミノ酸1796、(43)アミノ酸1802、(44)アミノ酸1827、(45)アミノ酸1861、(46)アミノ酸1896、(47)アミノ酸1900、(48)アミノ酸1904、(49)アミノ酸1905、(50)アミノ酸1910、(51)アミノ酸1937、(52)アミノ酸2019、(53)アミノ酸2068、(54)アミノ酸2111、(55)アミノ酸2120、(56)アミノ酸2171、(57)アミノ酸2188、(58)アミノ酸2227、(59)アミノ酸2277、及び (60)それらの2以上の組み合わせから成る群から選択される成熟完全長FVIIIに対応する1以上のアミノ酸のすぐ下流である。
II.D.Ig定常領域またはその一部
II.E.リンカー
II.F.切断部位
III.ポリヌクレオチド、ベクター及び宿主細胞
IV.医薬組成物
V.遺伝子治療
VI.キメラタンパク質の使用方法
一般に、本発明の実践は、特に指示されない限り、化学、生物物理学、分子生物学、組換えDNA技術、免疫学(特に、たとえば、抗体技術)、の従来の技法、及び電気泳動における標準の技法を採用する。たとえば、Sambrook,Fritsch及びManiatis,Molecular Cloning:Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989);Antibody Engineering Protocols(Methods in Molecular Biology),510,Paul,S.,Humana,Pr.(1996);Antibody Engineering:A Practical Approach,(Practical Approach Series,169),McCafferty,Ed.,Irl,P.(1996);Antibodies:A Laboratory Manual,Harlowら,CS.H.L.Press,Pub.(1999);及びCurrent Protocols in Molecular Biology,eds.Ausubelら,John Wiley & Sons(1992)を参照のこと。
実施例1:FVIII−XTEN−Fc/D’D3−XTEN−Fcヘテロ二量体
実施例2:FVIII−XTEN−Fc/D’D3−Fcヘテロ二量体のプラスミド構築
VWF031におけるVWF050−IHH三重変異のクローニング
オリゴ
ESC155−VWF034における144 AE XTENのためのオリゴ−逆行
CCCCGCCACCGGATCCCCCGCCACCGGATCCCCCGCCACCGGATCCCCCGCCACCGGAACCTCCACCGCCGCTCGAGGCACCTTCTTCAGTGCTGGTGGGCGAGCCCGCTGGTGACCCTTCCTC
ESC156−VWF034における144 AE XTEN−GSリンカーのためのオリゴ−逆行
GGGGAAGAGGAAGACTGACGGTCCGCCCAGGAGTTCTGGAGCTGGGCACGGTGGGCATGTGTGAGTTTTGTCGCCTCCGCTGCCCCGGGGGACCAGGGATCCCCCGCCACCGGATCCCCCGCCACCGGATCCCCCGCCACCGGATCCCCCGCC
ESC157−VWF031における144 AE XTENのためのオリゴ−順行
GTGAAGCCTGCCAGGAGCCGATATCGGGCGCGCCAACATCAGAGAGCGCCACCCCTGAAAGTGGTCCCGGGAGCGAGCCAGC
VWF034でのVWF058−IHH三重変異のクローニング
IHH三重変異を伴うFVIII−263−FVIII205のクローニング
Bドメインにおける144AEXTENを伴ったFVIII−282−FVIII−Fcのクローニング
ESC158−Bドメインにおける144AE−XTENのためのオリゴ−順行
AAGAAGCTTCTCTCAAAACGGCGCGCCAACATCAGAGAGCGCCACCCCTGAAAGTGGTCCCGGGAGCGAGCCAGCCACATCTGGGTCGGAAACGCCAGGC
ESC159−Bドメインにおける144AE−XTENのためのオリゴ−逆行
GGTATCATCATAATCGATTTCCTCTTGATCTGACTGAAGAGTAGTACGAGTTATTTCAGCTTGATGGCGTTTCAAGACTGGTGGGCTCGAGGCACCTTCTTCAGTGCTGGTGGGCGAGCCCGCTGGTGACCCTTCCTCAGTGGACGTAGG
IHH三重変異を伴ったFVIII−283−FVIII169のクローニング
実施例3:HEK293細胞におけるFVIII−XTEN−Fc/D’D3−XTEN−Fcの産生
実施例4:FVIII−XTEN−Fc/D’D3−XTEN−Fcヘテロ二量体の精製
実施例5:FVIII−XTEN−Fc/D’D3−XTEN−Fcヘテロ二量体の比活性
FVIIIのaPTTアッセイ
実施例6:ヘテロ二量体の半減期延長に対するXTEN挿入の相加効果
実施例10:HemAマウスの尾静脈横切開出血モデルにおけるFVIII−XTEN−Fc/D’D3−XTEN−Fcヘテロ二量体の予防的有効性
尾静脈横切開手順は以下のように実施した。50mg/kgのケタミンと0.125mg/kgのデクスメデトミジンと0.1mg/kgのブプレネックスを含有するカクテルでマウスを麻酔した。適切な麻酔の深さで、尾の直径がおよそ2.7mmの領域にて真っすぐな刃の11号の外科用刃でマウスの外側尾静脈を横切開した。流れる血液を温かい生理食塩水で洗い流し、傷の明瞭な観察を確保した。次いで次の24時間、処理したマウスを白紙の寝床で清潔なケージに単独で収容した。尾の再出血及びマウスの身体活動を観察し、尾損傷の12時間後まで時間毎に記録した。瀕死のマウスを直ちに安楽死させ、尾の損傷の24時間後、最終的な観察を行った。血友病患者における出血状況を模倣し、麻酔からの動物の完全な回復を確保するために、1mg/kgのアチパメゾール溶液を与えて尾静脈横切開の開始時でのデクスメデトミジンの効果を反転させた。一晩の疼痛管理のための12時間の観察期間の終了時に0.1mg/kgのブプレネックスの追加用量を投与した。データ解析のために時間対再出血及び時間対安楽死の生存曲線を生成し、ログランク(Mantel−Cox)検定を統計的評価に用いた。
実施例11:FVIII169/VWF059及び他の構築物の調製
N末端でBamH1部位に隣接し、C末端でCla1部位に隣接する合成DNA断片は商業的に作製された。この合成DNAを用いてpSYN FVIII169構築物(配列番号155)におけるBamH1からCla1までの領域を置き換えた。合成DNAとpSYN FVIII169DNAの双方をBamH1とCla1で二重消化し、消化した合成DNAを消化したpSYN FVIII169に挿入してpSYN FVIII310(配列番号168;表20)を創り出した。
N末端でBamH1部位に隣接し、C末端でAfe1部位に隣接する合成DNA断片は商業的に作製された。この合成DNAを用いてpSYN FVIII169構築物(配列番号155)におけるBamH1からAfe1までの領域を置き換えた。合成DNAとpSYN FVIII169DNAの双方をBamH1とAfe1で二重消化し、消化した合成DNAを消化したpSYN FVIII169に挿入してpSYN FVIII312(配列番号169;表20)を創り出した。pSYN FVIII312A(配列番号2;表20)をpSYN FVIII312から創り出してFVIIIとXTENの接合部でアミノ酸残基GAPをコードするAscI部位を取り除いた。
D’D3−XTENとFcの間で異なるリンカー領域をコードする種々の合成DNA断片を作製した。これらの合成DNA断片をN末端でAsc1部位に及びC末端でNot1部位に隣接させた。これらの合成DNAを用いてpSYN VWF057構築物(配列番号152)のAsc1からNot1の領域を置き換えた。pSYN VWF059構築物(表21)はリンカー領域(配列番号13)を含み、それはFVIIIの酸性領域2(a2)全体を含む。この部位は、トロンビンによって切断されると報告され、FVIIIの活性化の際、D’D3XTENが放出される。pSYN VWF073構築物(表21)はFVIIIの酸性領域2(a2)のトロンビン切断部位(すなわち、IEPRSFS)(配列番号23)のみを含有する。合成DNA及びpSYN VWF057のDNA双方をAsc1及びNot1によって二重消化した。消化した合成DNAを消化したpSYN VWF057に挿入してpSYN VWF059及びpSYN VWF073を創り出した。EcoRV制限部位を取り除くことによってpSYN VWF059からpSYN VWF059A構築物(表21)を生成した。HEK293細胞にてFVIII169とVWF057またはVWF059とを同時発現させることによってFVIII169/VWF057及びFVIII169/VWF059のヘテロ二量体のタンパク質を生成した。
量体のトロンビン消化
実施例13:HemAマウスにおけるFVIII169/VWF059の生体内の評価
FVIII−XTEN−Fc/D’D3−Fcヘテロ二量体のプラスミド構築物
Claims (24)
- 第1のポリペプチド鎖および第2のポリペプチド鎖を含むキメラタンパク質であって、
前記第1のポリペプチド鎖は、
(i)第VIII因子(「FVIII」)タンパク質、
(ii)第1の免疫グロブリン(「Ig」)定常領域、および
(iii)前記FVIIIタンパク質に挿入された第1のXTEN配列
を含み、ここで、前記第1のXTEN配列は、成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応するアミノ酸745のすぐ下流に挿入されており、
前記第1のXTEN配列が、配列番号8のアミノ酸配列を含み、
前記第2のポリペプチド鎖は、
(iv)フォンウィルブランド因子(「VWF」)のD’ドメインとD3ドメインを含むVWFタンパク質、
(v)第2のIg定常領域、
(vi)前記VWFタンパク質と前記第2のIg定常領域とを連結する第2のXTEN配列、および
(vii)トロンビン切断可能リンカー
を含み、
前記トロンビン切断可能リンカーは、前記第2のXTEN配列を前記第2のIg定常領域に連結しており、前記リンカーは、配列番号88のアミノ酸配列を含み、
前記第1のポリペプチド鎖が、前記第1のIg定常領域および前記第2のIg定常領域の間の共有結合によって前記第2のポリペプチド鎖に連結されている、キメラタンパク質。 - 前記第1のIg定常領域が第1のFc領域を含み、前記第2のIg定常領域が第2のFc領域を含む請求項1に記載のキメラタンパク質。
- 前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の間の共有結合がジスルフィド結合である、請求項1または請求項2に記載のキメラタンパク質。
- 式:FVIII(X1)−F1:F2−L2−X2−L1−V;
を含み、式中、
VはD’ドメイン及びD3ドメインを含む前記VWFタンパク質であり、
X1は前記第1のXTEN配列であり、
X2は前記第2のXTEN配列であり、
FVIII(X1)は、前記FVIIIタンパク質内に挿入された第1のXTEN配列を有する前記FVIIIタンパク質であり
F1は前記第1のFc領域であり、
F2は前記第2のFc領域であり、
L1は任意のリンカーであり、
L2は前記トロンビン切断可能リンカーであり、
(−)はペプチド結合であり、
(:)は前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の間のジスルフィド結合である、請求項1に記載の前記キメラタンパク質。 - 前記FVIIIタンパク質がBドメインまたはその一部を含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 前記FVIIIタンパク質が成熟FVIIIタンパク質(配列番号65)に対応するアミノ酸746〜1648の欠失を含む請求項5に記載のキメラタンパク質。
- 前記VWFタンパク質が、配列番号21のアミノ酸764〜1240に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項1〜6のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 前記VWFタンパク質が、配列番号21のアミノ酸764〜866を含む請求項1〜7のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 前記VWFタンパク質が、配列番号21の残基1099、残基1142、または残基1099と1142の双方に相当する残基にて置換されるシステイン以外のアミノ酸を含有する請求項1〜8のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 前記VWFタンパク質が、VWFのD1ドメイン、D2ドメイン、またはD1およびD2ドメインをさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のキメラタンパク質。
- 前記VWFタンパク質の前記D1およびD2ドメインが、配列番号21のアミノ酸残基23〜763に対して少なくとも95%同一であるアミノ配列を含む、請求項10に記載のキメラタンパク質。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のキメラタンパク質をコードするポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット。
- 請求項12に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットと前記ポリヌクレオチドまたは前記ポリヌクレオチドのセットに操作可能に連結された1以上のプロモータとを含むベクターまたはベクターのセット。
- 請求項12に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または請求項13に記載のベクターもしくはベクターのセットを含む宿主細胞。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のキメラタンパク質と、薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
- 出血性の疾患または状態の治療を必要とする対象にて出血性の疾患または状態を治療するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記出血性の疾患または状態が、出血性凝固障害、関節血症、筋肉出血、口腔出血、出血、筋肉への出血、口腔出血、外傷、頭部外傷、消化管出血、頭蓋内出血、腹腔内出血、胸郭内出血、骨折、中枢神経系の出血、咽頭後隙における出血、後腹膜腔における出血、及び腸腰筋鞘における出血から成る群から選択される請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記対象が血友病Aを患っている請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 前記治療が予防的なものまたは要求に応じたものである請求項15〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 局所投与、眼内投与、非経口投与、クモ膜下投与、硬膜下投与、及び経口投与から成る群から選択される経路による投与のために製剤化される請求項16〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記非経口投与が、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、及び皮内投与から成る群から選択される請求項20に記載の医薬組成物。
- キメラタンパク質の作製方法であって、請求項12に記載のポリヌクレオチドまたは請求項13に記載のベクターによって1以上の宿主細胞に形質移入することと、前記宿主細胞にて前記キメラタンパク質を発現させることとを含む、方法。
- キメラタンパク質を単離することをさらに含む請求項22に記載の方法。
- 前記非経口投与が静脈内投与である、請求項21に記載の医薬組成物。
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CN112512555A (zh) * | 2018-05-18 | 2021-03-16 | 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 | 治疗血友病a的方法 |
JP2021533098A (ja) * | 2018-08-03 | 2021-12-02 | サンガモ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 第viii因子の発現による改善された臨床パラメーター |
US20200069817A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-03-05 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acid molecules and uses thereof for non-viral gene therapy |
CN110950964B (zh) * | 2018-09-26 | 2021-06-18 | 安源医药科技(上海)有限公司 | 突变型单链人凝血因子viii融合蛋白及其制备方法与用途 |
AU2019366942A1 (en) * | 2018-10-23 | 2021-06-10 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for modulating factor VIII function |
CN117603949A (zh) | 2019-03-19 | 2024-02-27 | 杰特创新股份有限公司 | 因子ix变体及其在治疗中的用途 |
US10654911B1 (en) * | 2019-04-02 | 2020-05-19 | Beijing Neoletix Biological Technology Co., Ltd. | Vector co-expressing truncated von Willebrand factor and factor VIII |
AU2020258483A1 (en) | 2019-04-17 | 2021-11-11 | Evox Therapeutics, Ltd. | Compositions of exosomes and AAV |
EP3736286A1 (en) | 2019-05-09 | 2020-11-11 | Biotest AG | Single chain factor viii molecule |
JP2022537200A (ja) | 2019-06-19 | 2022-08-24 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 血友病および低骨ミネラル密度を処置するための方法および組成物 |
CN115279896A (zh) | 2019-09-30 | 2022-11-01 | 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 | 慢病毒载体配制品 |
JP2023537565A (ja) | 2020-06-24 | 2023-09-04 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | タンパク質を発現するように改変されたレンチウイルスベクターの調製物から遊離第viii因子を除去する方法 |
WO2022018541A1 (en) | 2020-07-22 | 2022-01-27 | Ricoh Company, Ltd. | Ink set, printed matter, printing method, and printing device |
CA3220564A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Formulations of factor viii chimeric proteins and uses thereof |
JP2024532262A (ja) | 2021-08-23 | 2024-09-05 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 最適化第viii因子遺伝子 |
WO2023028440A2 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Baculovirus expression system |
EP4408874A1 (en) | 2021-09-30 | 2024-08-07 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acids encoding factor viii polypeptides with reduced immunogenicity |
CN115873099B (zh) * | 2022-12-30 | 2023-10-20 | 福因医药科技(武汉)有限公司 | 一种改造的重组凝血因子viii及其应用 |
Family Cites Families (168)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4215051A (en) | 1979-08-29 | 1980-07-29 | Standard Oil Company (Indiana) | Formation, purification and recovery of phthalic anhydride |
US4713339A (en) | 1983-01-19 | 1987-12-15 | Genentech, Inc. | Polycistronic expression vector construction |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
US5981216A (en) | 1985-04-01 | 1999-11-09 | Alusuisse Holdings A.G. | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
US4868112A (en) | 1985-04-12 | 1989-09-19 | Genetics Institute, Inc. | Novel procoagulant proteins |
KR910006424B1 (ko) | 1985-08-21 | 1991-08-24 | 인코텍스 비.브이 | 편성브리프(brief) 제조방법 |
EP0253870B1 (en) | 1986-01-03 | 1993-03-31 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor viii:c-type proteins |
US5595886A (en) | 1986-01-27 | 1997-01-21 | Chiron Corporation | Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5543502A (en) | 1986-06-24 | 1996-08-06 | Novo Nordisk A/S | Process for producing a coagulation active complex of factor VIII fragments |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
AU600575B2 (en) | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
CA1331157C (en) | 1987-04-06 | 1994-08-02 | Randal J. Kaufman | Method for producing factor viii:c-type proteins |
US6060447A (en) | 1987-05-19 | 2000-05-09 | Chiron Corporation | Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof |
US6346513B1 (en) | 1987-06-12 | 2002-02-12 | Baxter Trading Gmbh | Proteins with factor VIII activity: process for their preparation using genetically-engineered cells and pharmaceutical compositions containing them |
IE69026B1 (en) | 1987-06-12 | 1996-08-07 | Immuno Ag | Novel proteins with factor VIII activity process for their preparation using genetically-engineered cells and pharmaceutical compositions containing them |
DE3720246A1 (de) | 1987-06-19 | 1988-12-29 | Behringwerke Ag | Faktor viii:c-aehnliches molekuel mit koagulationsaktivitaet |
FR2619314B1 (fr) | 1987-08-11 | 1990-06-15 | Transgene Sa | Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
US4994371A (en) | 1987-08-28 | 1991-02-19 | Davie Earl W | DNA preparation of Christmas factor and use of DNA sequences |
US6780613B1 (en) | 1988-10-28 | 2004-08-24 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants |
US5004803A (en) | 1988-11-14 | 1991-04-02 | Genetics Institute, Inc. | Production of procoagulant proteins |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
US20060122376A1 (en) | 1991-02-07 | 2006-06-08 | Chiron Corporation | Protein complexes having factor VIII:C activity and production thereof |
US5846951A (en) | 1991-06-06 | 1998-12-08 | The School Of Pharmacy, University Of London | Pharmaceutical compositions |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
US5859204A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | Emory University | Modified factor VIII |
US6376463B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-23 | Emory University | Modified factor VIII |
US5364771A (en) | 1992-04-07 | 1994-11-15 | Emory University | Hybrid human/porcine factor VIII |
US6037452A (en) | 1992-04-10 | 2000-03-14 | Alpha Therapeutic Corporation | Poly(alkylene oxide)-Factor VIII or Factor IX conjugate |
US5563045A (en) | 1992-11-13 | 1996-10-08 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric procoagulant proteins |
SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
GB9422383D0 (en) | 1994-11-05 | 1995-01-04 | Wellcome Found | Antibodies |
US6818439B1 (en) | 1994-12-30 | 2004-11-16 | Chiron Corporation | Methods for administration of recombinant gene delivery vehicles for treatment of hemophilia and other disorders |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US6030613A (en) | 1995-01-17 | 2000-02-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US6086875A (en) | 1995-01-17 | 2000-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
SE9503380D0 (sv) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
US6458563B1 (en) | 1996-06-26 | 2002-10-01 | Emory University | Modified factor VIII |
ES2300113T3 (es) | 1996-08-02 | 2008-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Un procedimiento para inhibir toxicidad inducida por inmunoglobulinas que resulta del uso de inmunoglobulinas en terapia y diagnostico in vivo. |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
CA2225189C (en) | 1997-03-06 | 2010-05-25 | Queen's University At Kingston | Canine factor viii gene, protein and methods of use |
GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US20020142374A1 (en) | 1998-08-17 | 2002-10-03 | Michael Gallo | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
EP1006183A1 (en) | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Recombinant soluble Fc receptors |
US6358703B1 (en) | 1998-12-10 | 2002-03-19 | Bayer Corporation | Expression system for factor VIII |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209392B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-08-31 | Genentech Inc | Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała |
US7829085B2 (en) | 1999-07-14 | 2010-11-09 | Life Sciences Research Partners Vzw | Methods of treating hemostasis disorders using antibodies binding the C1 domain of factor VIII |
JP2003526625A (ja) | 1999-07-23 | 2003-09-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 血小板の活性化の調節 |
CA2405550A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
JP2001326635A (ja) | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | インターネットの課金システム |
AU2001258536A1 (en) | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Lipoxen Technologies Limited | Derivatisation of proteins in aqueous solution |
GB0029407D0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Affitech As | Product |
DE60143544D1 (de) | 2000-12-12 | 2011-01-05 | Medimmune Llc | Moleküle mit längeren halbwertszeiten, zusammensetzungen und deren verwendung |
JP4336771B2 (ja) | 2001-03-09 | 2009-09-30 | モルフォシス アーゲー | 血清アルブミン結合部分 |
TW503179B (en) | 2001-05-07 | 2002-09-21 | Benq Corp | Ink jetting device having bubble valve and the method thereof |
JP2003110596A (ja) | 2001-09-28 | 2003-04-11 | Hitachi Ltd | データ通信サービス提供方法 |
WO2003060071A2 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
KR101271635B1 (ko) | 2001-12-21 | 2013-06-12 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알부민 융합 단백질 |
US20080194481A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-08-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin Fusion Proteins |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
JP2006502091A (ja) | 2002-03-01 | 2006-01-19 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | クリアランス速度を高めるための二重特異性抗体点変異 |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
EP1487992A4 (en) | 2002-03-15 | 2007-10-31 | Brigham & Womens Hospital | CENTRAL AIRWAY DELIVERY FOR SYSTEMIC DRUG DELIVERY |
EP1534335B9 (en) | 2002-08-14 | 2016-01-13 | Macrogenics, Inc. | Fcgammariib-specific antibodies and methods of use thereof |
WO2004027901A2 (en) | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Diffusion Science, Inc. | Electrochemical generation, storage and reaction of hydrogen and oxygen using gas permeable catalyst-coated hollow microspheres |
BRPI0314814C1 (pt) | 2002-09-27 | 2021-07-27 | Xencor Inc | anticorpo compreendendo uma variante de fc |
AU2003286467B2 (en) | 2002-10-15 | 2009-10-01 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
GB2395337B (en) | 2002-11-14 | 2005-12-28 | Gary Michael Wilson | Warning Unit |
EP2368578A1 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-28 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
US7041635B2 (en) | 2003-01-28 | 2006-05-09 | In2Gen Co., Ltd. | Factor VIII polypeptide |
CA2517369C (en) | 2003-02-26 | 2013-06-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer-factor viii moiety conjugates |
CA2515798A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Research Council Of Canada | Peptide inhibitors of thrombin as potent anticoagulants |
CA2515989C (en) | 2003-02-28 | 2009-09-15 | Kuraray Co., Ltd. | Curable resin composition |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
US7348004B2 (en) | 2003-05-06 | 2008-03-25 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
PL2298347T3 (pl) | 2003-05-06 | 2016-03-31 | Bioverativ Therapeutics Inc | Białka chimeryczne czynnika krzepnięcia do leczenia zaburzenia hemostazy |
EP1654290B1 (en) | 2003-08-12 | 2019-03-13 | Lipoxen Technologies Limited | Sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation |
EP1670931A2 (en) * | 2003-09-05 | 2006-06-21 | GTC Biotherapeutics, Inc. | Method for the production of fusion proteins in transgenic mammal milk |
GB0324368D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
US7211559B2 (en) | 2003-10-31 | 2007-05-01 | University Of Maryland, Baltimore | Factor VIII compositions and methods |
EP1697415A1 (en) | 2003-11-12 | 2006-09-06 | Biogen Idec MA Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
EP1697520A2 (en) | 2003-12-22 | 2006-09-06 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites |
CA2552788C (en) | 2004-01-12 | 2013-09-24 | Applied Molecular Evolution, Inc. | Fc region variants |
CA2561264A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
WO2006085967A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS |
CN101987870B (zh) | 2004-07-15 | 2013-07-03 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体 |
US7566701B2 (en) | 2004-09-07 | 2009-07-28 | Archemix Corp. | Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics |
WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
BRPI0519562A2 (pt) * | 2004-12-27 | 2009-01-27 | Baxter Int | construÇço proteinÁcea, complexo, mÉtodo para prolongar a meia-vida in vivo de fator viii (fviii) ou um derivado biologicamente ativo do mesmo composiÇço farmacÊutica, e, mÉtodo para formar uma construÇço proteinÁcea |
GB0516091D0 (en) | 2005-08-04 | 2005-09-14 | Haemostatix Ltd | Therapeutic agent |
BRPI0614761A2 (pt) | 2005-08-12 | 2009-05-19 | Human Genome Sciences Inc | proteìnas de fusão de albumina |
US7846445B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
EP1816201A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-08 | CSL Behring GmbH | Modified coagulation factor VIIa with extended half-life |
AU2007223888A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Amunix, Inc. | Genetic packages and uses thereof |
US7939632B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-05-10 | Csl Behring Gmbh | Proteolytically cleavable fusion proteins with high molar specific activity |
AU2007260185B2 (en) | 2006-06-14 | 2013-01-31 | Csl Behring Gmbh | Proteolytically cleavable fusion protein comprising a blood coagulation factor |
EP1867660A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-19 | CSL Behring GmbH | Proteolytically cleavable fusion protein comprising a blood coagulation factor |
BRPI0716744A2 (pt) | 2006-09-14 | 2016-10-04 | Human Genome Sciences Inc | proteínas de fusão de albumina |
EP2054521A4 (en) | 2006-10-03 | 2012-12-19 | Novo Nordisk As | METHODS OF PURIFYING CONJUGATES OF POLYPEPTIDES |
MX2009003470A (es) | 2006-10-04 | 2009-04-14 | Novo Nordisk As | Azucares y glicopeptidos pegilados enlazados a glicerol. |
US8754194B2 (en) | 2006-12-22 | 2014-06-17 | Csl Behring Gmbh | Modified coagulation factors with prolonged in vivo half-life |
EP1935430A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-25 | CSL Behring GmbH | Modified coagulation factors with prolonged in vivo half-life |
DK2173890T3 (da) | 2007-06-21 | 2011-06-27 | Univ Muenchen Tech | Biologisk aktive proteiner med forhøjet stabilitet in vivo og/eller in vitro |
EP2185701A4 (en) | 2007-08-15 | 2011-03-02 | Amunix Operating Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING THE PRODUCTION OF RECOMBINANT POLYPEPTIDES |
WO2009058446A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | University Of Rochester | Recombinant factor viii having increased stability |
CA2704234A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Baxter International Inc. | Modified recombinant factor viii and von willebrand factor and methods of use |
AR069989A1 (es) * | 2007-12-28 | 2010-03-03 | Baxter Int | Formulaciones de vwf recombinantes |
KR100981092B1 (ko) | 2008-02-29 | 2010-09-08 | 고려대학교 산학협력단 | 제8 혈액응고 인자와 폰 빌리 블란트 인자 변이체의 재조합발현 벡터 시스템 |
WO2009120738A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Johnson Controls Technology Company | Vehicular trim applications using film adhesive in lieu of stitching |
KR101507718B1 (ko) * | 2008-06-24 | 2015-04-10 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 연장된 생체내 반감기를 갖는 인자 viii, 폰 빌레브란트 인자 또는 이들의 복합체 |
WO2010060081A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Bayer Healthcare Llc | Method of determining pegylated blood coagulation factor activity in a silica-based activated partial thromboplastin time assay |
US8680050B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-03-25 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same |
US8703717B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-04-22 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same |
PL2393828T3 (pl) | 2009-02-03 | 2017-06-30 | Amunix Operating Inc. | Wydłużone rekombinowane polipeptydy i zawierające je kompozycje |
CA2756197A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Bayer Healthcare Llc | Factor viii variants and methods of use |
AU2010233089B2 (en) | 2009-04-10 | 2016-05-26 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1) |
CN103140236B (zh) | 2009-06-08 | 2017-04-19 | 阿穆尼克斯运营公司 | 生长激素多肽及其制备和使用方法 |
JP5839597B2 (ja) | 2009-06-08 | 2016-01-06 | アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド | グルコース調節ポリペプチド並びにその作成及び使用方法 |
US8450905B2 (en) * | 2009-07-23 | 2013-05-28 | New Scale Technologies | Methods for controlling velocity of at least partially resonant actuators systems and systems thereof |
JP6250282B2 (ja) | 2009-08-20 | 2017-12-20 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 出血性障害の治療および予防的治療における非静脈内投与のためのアルブミン融合凝固因子 |
EP2470559B1 (en) | 2009-08-24 | 2017-03-22 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
WO2011028344A2 (en) | 2009-08-25 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Interleukin-1 receptor antagonist compositions and methods of making and using same |
JP5544219B2 (ja) | 2009-09-24 | 2014-07-09 | 富士フイルム株式会社 | 内視鏡システム |
NZ600278A (en) * | 2009-11-13 | 2014-04-30 | Grifols Therapeutics Inc | Von willebrand factor (vwf)-containing preparations, and methods, kits, and uses related thereto |
ES2649022T3 (es) | 2009-11-20 | 2018-01-09 | Tonix Pharma Holdings Limited | Procedimientos y composiciones para tratar los síntomas asociados con el trastorno de estrés postraumático con ciclobenzaprina |
EP4382170A3 (en) * | 2009-12-06 | 2024-09-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor viii-fc chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof |
US20110312881A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-12-22 | Amunix, Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
JP2013519699A (ja) | 2010-02-16 | 2013-05-30 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 因子viii融合タンパク質 |
US20130040888A1 (en) | 2010-02-16 | 2013-02-14 | Novo Nordisk A/S | Factor VIII Molecules With Reduced VWF Binding |
WO2011123830A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
TWI619713B (zh) | 2010-04-21 | 2018-04-01 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
DK2650003T3 (da) | 2010-05-20 | 2016-11-28 | Allergan Inc | Nedbrydelige clostridiumtoksiner |
WO2012006633A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Biogen Idec Hemophilia Inc. | Chimeric clotting factors |
EP2591101B1 (en) | 2010-07-09 | 2018-11-07 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Systems for factor viii processing and methods thereof |
US20130017997A1 (en) | 2010-08-19 | 2013-01-17 | Amunix Operating Inc. | Factor VIII Compositions and Methods of Making and Using Same |
MX357403B (es) | 2012-01-12 | 2018-07-09 | Bioverativ Therapeutics Inc | Polipeptidos de factor viii quimericos y usos de los mismos. |
MY188897A (en) | 2012-02-15 | 2022-01-12 | Bioverativ Therapeutics Inc | Factor viii compositions and methods of making and using same |
WO2013123457A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Biogen Idec Ma Inc. | Recombinant factor viii proteins |
JP2015515482A (ja) | 2012-04-24 | 2015-05-28 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 血友病の治療に適する化合物 |
PL2882450T3 (pl) | 2012-07-11 | 2020-06-29 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Kompleks czynnika viii z xten i białkiem czynnika von willebranda oraz jego zastosowania |
JP6574757B2 (ja) * | 2013-04-19 | 2019-09-11 | インクテック カンパニー, リミテッドInktec Co., Ltd. | ディスプレイ用透明電極フィルムの製造方法およびディスプレイ用透明電極フィルム |
EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
US10272137B2 (en) * | 2013-06-27 | 2019-04-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods relating to myomaker-induced muscle cell fusion |
EP3013359A4 (en) | 2013-06-28 | 2017-01-25 | Biogen MA Inc. | Thrombin cleavable linker |
KR102666819B1 (ko) | 2013-06-28 | 2024-05-23 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | Xten을 지닌 트롬빈 절단가능한 링커 및 이의 용도 |
JP6749836B2 (ja) | 2014-01-10 | 2020-09-02 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 第viii因子キメラタンパク質及びその使用 |
EP3588013A1 (de) | 2018-06-26 | 2020-01-01 | XelectriX Power GmbH | Verfahren zur abgabe von elektrischer energie |
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