JP6633539B2

JP6633539B2 - ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程

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Publication number: JP6633539B2
Application number: JP2016557564A
Authority: JP
Inventors: フックストラ，ウィリアム，ジェー．; チョイ，ナクイェン; ディーミシス，カール; クヌエッペル，ダニエル; レンガ，ジム; サレンバーガー，マイケル，ティー．; ホワイトカー，グレッグ; ジュー，ユアンミン; グスタフソン，ギャリー，ディー．
Original assignee: ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
Priority date: 2014-03-19
Filing date: 2015-03-19
Publication date: 2020-01-22
Anticipated expiration: 2035-03-19
Also published as: MX2019011789A; KR20160133446A; ZA201606386B; CN109678791A; CA2942982A1; US9988365B2; EP3119756B9; EP3119756B1; IL247832A0; MX2016012060A; EP3119756A1; BR112016021260B1; CA2942982C; IL247832B; KR102441243B1; CN106132947A; US20170158667A1; CN109678791B; US10301283B2; EP3119756A4

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年３月１９日に出願の米国特許仮出願第６１／９５５，６８０号の利益を主張するものであり、この文献は本明細書中参照として明示的に援用される。

本明細書中２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程を提供する。別の実施形態では、本明細書中、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−置換−ピリジン−２−イル）エタノンおよびその調製工程を提供する。

米国特許出願番号第１３／５２７，３８７号、第１３／５２７，４２６号、および第１３／５２８，２８３号は、特に、特定の金属酵素阻害剤化合物および殺真菌剤としてのその使用を記載している。各出願の開示は、本明細書中参照として明示的に援用されている。これらの特許は、それぞれ、金属酵素を阻害する殺真菌剤を作製する様々な経路を記載している。たとえば、時間および費用効果の改善を提供する試薬および／または化学的な中間体の使用により、金属酵素を阻害する殺真菌剤および関連する化合物を調製するための、より直接的かつ有効な方法を提供することが好ましい場合がある。

本明細書中、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよび１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−置換−ピリジン−２−イル）エタノン、ならびにその調製工程を提供する。一実施形態では、本明細書中、式ＶＩ

の化合物であって、式中、Ｒ_１が、

およびＢｒから選択される、式ＶＩの化合物の調製工程であって、
酢酸の存在下で、式Ｖ

の化合物をオルトギ酸トリエチルおよびアジ化ナトリウムと接触させることを含む、工程を提供する。

別の実施形態では、式Ｖの化合物は、式ＩＶ

の化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させることにより、調製され得る。

別の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩ

の化合物を、ニトロメタンおよび塩基と接触させることにより、調製され得る。

別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩ

の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させることにより、調製され得る。

別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩａ

別の実施形態では、式ＩＩａの化合物は、式ＩＩ

の化合物を、アミン、ルイス酸、および溶媒と接触させることにより、調製され得る。

別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式Ｉ

の化合物をエチル２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させることにより、調製され得る。

用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。

用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。

用語「アミノ」は、−ＮＨ_２置換基を指す。

用語「アルキルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ置換基を指す。

用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ_２置換基を指す。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩと定義される１つまたは複数のハロゲン原子を指す。

用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２置換基を指す。

用語「ルイス酸」は、電子対受容体であるいずれかの物質を指す。

用語「有機金属系」は、金属を含む有機化合物、特に、金属原子が炭素原子に直接結合している化合物を指す。

本開示にわたり、式ＶＩＩ、ＶＩ、Ｖ、およびＩＶの化合物に対する言及は、光学異性体および塩をも含むと読み取られる。特に、式ＶＩＩ、ＶＩ、Ｖ、またはＩＶの化合物が分枝鎖アルキル基を含む場合、このような化合物は、その光学異性体およびラセミ体を含むことが理解される。例示的な塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などが挙げられ得る。さらに、式ＶＩＩ、ＶＩ、Ｖ、およびＩＶの化合物は、互変異性形態を含み得る。

本文書に開示される特定の化合物は、１つまたは複数の異性体として存在することができる。１つの異性体が他の異性体よりも活性であり得ることは、当業者に明らかである。本開示で開示される構造は、明確にするため、１つのみの幾何学的な形態で描かれているが、その分子のすべての幾何学的形態かつ互変異性の形態を表すように意図されている。

上記に記載の実施形態は、単なる例示と意図されており、当業者は、単なる慣例的な実験を使用して、特定の化合物、材料、および手法の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このようなすべての均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲内に含まれている。

詳細な説明
本明細書中提供される２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよび１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−置換−ピリジン−２−イル）エタノンは、実施例１〜８に示されるように、６−ブロモピリジン−３−オールから調製され得る。

実施例１：４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１）の調製

方法Ａ：窒素下の無水ＤＭＳＯ（５７．５ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（３．４８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（１４．０４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で１８時間攪拌した。反応物を氷水に注いだ。１ＮのＨＣｌを使用して、溶液を穏やかに酸性（ｐＨ＝６）にするようにｐＨを調節した。結果として得られる沈殿物をろ過し、水、次いで最小量のエーテルで洗浄して、褐色の固体としての表題化合物（６．２９２ｇ、７６％）を得た。

方法Ｂ：窒素下のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（１２．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５〜９０℃で１０〜１５時間攪拌した。ＨＰＬＣは、この反応が完了したことを示した。１０〜１５℃（氷浴）に冷却した反応混合物に水（４５０ｍＬ）を入れて、生成物を沈殿させた。結果として得られた沈殿物をろ過し、アセトニトリル‐水（１：４）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、白色の固体として表題化合物（２５ｇ、９１％）を得た。生成物を、室温で２〜３時間ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中でスラリーにして、副生成物を除去した。懸濁物をろ過して、白色の固体として表題化合物（２３．５ｇ、８５％）を回収した。

同様に、この反応を、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用したことを除き、実施例１の方法Ａに記載するように行った。

以下の表１ａの化合物１〜３は、スキーム１に表される反応および実施例１に記載の手法に従って作製した。化合物１〜３の特徴のデータを、表１ｂに示す。

実施例２：２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの調製

６−ブロモピリジン−３−オール（３２．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を、温度プローブ、オーバーヘッドスターラー、および上部を窒素ラインに接続した滴下漏斗を備える１Ｌの３つ首モートンフラスコに入れた。９℃の冷却槽に入れた後に、固体にＤＭＦ（３２５ｍＬ）を加えた。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３０．８ｍＬ、５０．６ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、他の成分の不均一な混合物に、２７分にわたりシリンジにより添加すると、温度は、１５℃から２０℃に上昇した。紫色の溶液を、１時間４０分攪拌した後、１０℃の水浴で再度冷却した。水（６５０ｍＬ）を添加した後、溶液を室温に冷却した。混合物を、３：１の比率のヘキサン‐酢酸エチルの各回２００ｍＬで５回抽出した。合わせた有機相を、各回に１５０ｍＬの水で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、この油を各回１００ｍＬのヘキサンで２回濃縮して、白色の固体としての表題化合物（４７．２１ｇ、９９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）； ^１９ＦＮＭＲ −７３．８７；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ２５６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例３：エチル２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（５）の調製

方法Ａ：粗製物４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを、トルエンと共沸して乾燥させて、出発材料が含み得るいかなる微量の水も除去した。無水ＤＭＳＯ（３３．７ｍＬ）中、エチル２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタート（３．０８ｍＬ、２３．９９ｍｍｏｌ）および銅（２．９８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物を室温で１時間攪拌し、次に、４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５．５７ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を６０℃で３日間攪拌した。反応は、ＴＬＣにより完了したと決定された。熱源を除去し、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌した。反応物を、セライトのプラグを介してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３×）で洗浄し、残りのいかなる銅も除去した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油として粗製生成物（５．９４７ｇ、８３％）を生成した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油として表題化合物（２つのロット（３．８９７ｇ、５９．９％、９９％の純度）および（８０４ｍｇ、１１．２３％、９０％の純度））を得た。

方法Ｂ：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エチル２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタート（４．４７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、銅（２．６７ｇ，４２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（３８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物を、４０〜４５℃で攪拌した。反応は、ＨＰＬＣにより完了した。反応混合物を室温に冷却し、次にトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間攪拌した後、セライトを介してろ過し、さらにトルエンで洗浄した。ろ液を２０％のＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、減圧下で追加的なアセトニトリルを用いて濃縮して、水を除去した。この溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、褐色の油としての表題化合物（５．３ｇ、８３％）を得た。

以下の表３ａの化合物５〜１０を、スキーム３に表す反応および実施例３に記載される手法に従って作製した。化合物５〜１０の特徴のデータを、表３ｂに示す。

実施例４：２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１１）の調製

オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、窒素注入口（ｎｉｔｒｏｇｅｎｉｎｌｅｔ）、および滴下漏斗を備え、氷水浴で冷却した１Ｌの３つ首丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６３ｍＬ）を入れた。ジメチルアルミニウムクロリド（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍの溶液）の溶液をゆっくりと添加し、温度を１５℃未満に維持した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応物を室温まで１時間温めた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２１ｍＬ）中のエチル２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（１３．３７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０分間にわたり添加し、混合物を室温で３〜５時間攪拌し、反応をＨＰＬＣにより示される完了まで進行させた。反応物を５℃に冷却し、１０％の酒石酸カリウムナトリウム溶液（４００ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。酒石酸カリウムナトリウムを添加した後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。有機層を分離した後、水層を追加的なＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を１０％のＮaＨＣＯ_３および水で洗浄した。有機層を濃縮し、ヘプタンと交換し、生成物を凝固させた。生成物をろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、淡黄色の固体としての表題化合物（１２ｇ、８６％）を得た。

以下の表４ａの化合物１１〜１８を、スキーム４に表される反応および実施例４に表される手法に従って作製した。化合物１１〜１８を、表４ｂに示す。

実施例５：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１９）の調製

Ｎ_２雰囲気下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のマグネシウム（２．４３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物に、４５℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１９．３０ｇ、１１．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液の一部を添加した。溶液を、５０〜５５℃で０．５時間攪拌し、３０℃に冷却した。残りの溶液を、３０〜４０℃で１時間にわたりゆっくりと入れ、次にこの混合物をさらに室温で１〜２時間攪拌した。

０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１６．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、上記の新しく調製したグリニャール溶液をゆっくりと添加し、次に混合物を０．５時間攪拌した。ＨＰＬＣによる反応の完了後、反応混合物を５℃に冷却し（氷水浴）、次に、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および２０％のＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加した。生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を、さらなる２０％のＮＨ_４Ｃｌ、１０％のＫ_２ＣＯ_３および水で洗浄した。分離した有機層を濃縮し、ＥｔＯＨと交換して、表題化合物（１９．３ｇ、１００％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。

同様に、この反応を、イソプロピルマグネシウムクロリドとアリールブロミドの反応により、アリールマグネシウムブロミド試薬を作製することを除き、実施例５に記載されるように行った。

以下の表５aの化合物１９〜２３を、スキーム５に記載した反応および実施例５に記載した手法に従って作製した。化合物１９〜２３の特徴のデータを、表５ｂに示す。

実施例６：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１９）の調製

−７８℃、Ｎ_２雰囲気下で、Ｅｔ_２Ｏ（２１ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．９２３ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）の磁気攪拌混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２７ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のエチル２−（５−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（２．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−６０℃〜−５０℃で１時間攪拌した。反応物を、反応混合物が酸性となるまで２ＮのＨＣｌでクエンチした。反応物を室温に温め、次に混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を用いて塩基性にした。層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗製生成物を、真空下のロータリー・エバポレーターで４時間乾燥させて、黄色の油としての表題化合物（２．５１５ｇ、８８％）を得た。

表６ａの化合物１９および２５を、スキーム６に表される反応および実施例６に記載の手法に従って作成した。化合物２５の特徴のデータを、表６ｂに表す。

実施例７：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２６）の調製

方法Ａ：ニトロメタン（１．０１６ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８５ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、Ｎ_２雰囲気下で炭酸カリウム（０．２８５ｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）中の酢酸（２．０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、合わせた有機相を鹹水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色の油として表題化合物（４２７ｍｇ、９９％）を得た。

方法Ｂ：室温のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ、１９０プルーフ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ニトロメタン（９．１６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を入れ、懸濁物を室温で攪拌した。−１０℃に冷却した反応混合物に、２０％のＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加した。固体が形成されるまで混合物を攪拌し、次に、さらに２０％のＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）を添加した。懸濁物を、室温で１〜２時間攪拌した。生成物を、ろ過を介して単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１９．３ｇ、８６％）を得た。

同様に、この反応を、炭酸カリウムに代わり水酸化カリウムを使用し、未希釈のニトロメタンに代わりジメチルホルムアミドを溶媒として使用することを除き、実施例７、方法Ａに記載されるように行った。

以下の表７ａの化合物２６〜３１は、スキーム７に表される反応および実施例７に記載される手法に従って作製した。化合物２６〜３１の特徴のデータを、表７ｂに表す。

実施例８：４−（（６−（３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３２）の調製

方法Ａ：亜鉛粉末による還元による：酢酸（３．６８ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．４１２ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（０．６０２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応物をセライトのプラグを介してろ過し、酢酸で洗浄した。ろ液を、アセトニトリルとの同時蒸発により１ｍＬに濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、所望の生成物の酢酸塩を得た。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、鹹水で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、淡黄色の泡として表題化合物（２９６ｍｇ、７７％）を得た。

方法Ｂ：塩化スズ（ＩＩ）による還元による：エタノール（４．６５ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２０８ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）（２９ｍｇのニトロメタン＝０．４７ｍｍｏｌが混入）の磁気攪拌溶液に、ＨＣｌ（０．８４８ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）無水物（０．５２９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和した。混合物をセライトでろ過しつつ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機相を、鹹水および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製で、淡黄色の油としての表題化合物（６２ｍｇ、３１．９％）を得た。

方法Ｃ：亜鉛粉末による還元による。２３℃でＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のＺｎ（１３．０８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を含むフラスコ（５００ｍＬ）に、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０〜３５℃で２０分間ゆっくりと添加した。混合物を室温で攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、セライトを介してろ過し、さらなるＣＨ_２Ｃｌ_２ですすいだ。結果として得られる溶液を、１０％のＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄した。分離した後、水層を追加的なＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を、１０％のＫＯＨ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をアセトニトリルと共に濃縮し、粗製の表題化合物を、さらなる精製を用いることなく次のステップで使用した。

以下の表８ａの化合物３２〜３７を、スキーム８に表される反応および実施例８に表される手法に従って作製した。化合物３２〜３７の特徴のデータを、表８ｂに示す。

実施例９：４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３８）の調製

方法Ａ：酢酸（０．２８８ｍＬ）中の４−（（６−（３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．０６０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．０１９ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（０．０７２ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加することにより塩基性にし、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、淡黄色の油として表題化合物（４５ｍｇ、６３．２％）を得た。

方法Ｂ：アセトニトリル中の４−（（６−（３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２０ｍｍｏｌ）の磁気攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）、アジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（８．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、３５℃〜４０℃に２０時間加熱した。ＨＰＬＣにより反応が完了した後、反応混合物をさらなるアセトニトリルおよびＭｅＯＨと共に濃縮した。結果として残った油を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、次に溶液を、ゆっくりと室温の水（３００ｍＬ）に入れた。沈殿した固体を、水（３００ｍＬ）に室温でいれた。沈殿した固体を室温で２〜３時間攪拌した。懸濁物をろ過し、水で洗浄した。このケーキを真空下、室温で乾燥させて、表題化合物を得た（９．０２ｇ、９４％）。

以下の表９ａの化合物３８〜４３を、スキーム９に表される反応および実施例９に表される手法に従って作製した。化合物３８〜４３の特徴のデータを、表９ｂに示す。

Claims

式ＶＩ

の化合物を作製する方法であって、
酢酸の存在下で式Ｖ

の化合物あって、式中、Ｒ_１が、

から選択される式Ｖの化合物を、オルトギ酸トリエチルおよびアジ化ナトリウムと接触させるステップを含む、方法。
前記接触させるステップを、室温〜９０℃の間で行う、請求項１に記載に記載の方法。
前記接触させるステップが、アセトニトリルをさらに含む、請求項２に記載の方法。
式ＩＶ

の化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
前記式ＩＶの化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップが、メタノールおよびエタノールから選択される溶媒をさらに含む、請求項４に記載の方法。
前記式ＩＶの化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップを、室温〜６０℃の間で行う、請求項５に記載の方法。
前記金属が、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｎｉ、Ｐｔ、およびＰｄから選択される、請求項４に記載の方法。
前記金属が、ＺｎおよびＳｎから選択される、請求項４に記載の方法。
式ＩＩＩ

の化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
前記塩基が、炭酸カリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項９に記載の方法。
前記式ＩＩＩの化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項９に記載の方法。
前記溶媒が、エタノールおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項１１に記載の方法。
前記式ＩＩＩの化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップを、室温〜４０℃の間で行う、請求項９に記載の方法。
式ＩＩ

の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの１つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項１４に記載の方法。
前記式ＩＩの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの１つである、請求項１６に記載の方法。
前記式ＩＩの化合物をあらかじめ形成された有機金属と接触させるステップが、−７８℃〜−５０℃で行われる、請求項１４に記載の方法。
式ＩＩａ

の化合物であって、式中、Ｒ_２およびＲ_３が、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択されるか、または共に結合してモノフォリン環を形成する
式ＩＩａの化合物を、あらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの１つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項１９に記載の方法。
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの１つである、請求項２１に記載の方法。
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを、０℃で行う、請求項１９に記載の方法。
式ＩＩ

の化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
前記アミンが、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびモルフォリンから選択される、請求項２４に記載の方法。
前記ルイス酸が、ジメチルアルミニウムクロリドである、請求項２４に記載の方法。
前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項２４に記載の方法。
前記式ＩＩの化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップを、１５℃未満の温度を維持するように行う、請求項２４に記載の方法。
式Ｉ

の化合物をエチル２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
前記金属が銅である、請求項２９に記載の方法。
Ｉをエチル２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびその混合物から選択される、請求項３１に記載の方法。
６‐ブロモピリジン‐３‐オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、塩基をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
前記塩基が、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムのうちの１つである、請求項３４に記載の方法。
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドのうちの１つである、請求項３６に記載の方法。
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップを、６５℃〜１００℃の間で行う、請求項３３に記載の方法。
６−ブロモピリジン−３−オールを２，２，２‐トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートと接触させるステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
式ＩＩＩ

の化合物を作製する方法であって、式中、Ｒ _１が、

から選択され、
式ＩＩ

の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを含み、
前記式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物を、あらかじめ形成された有機金属試薬と接触させることによって生成される、
式ＩＩａ

方法。
前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、１−ブロモ‐２，４‐ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの１つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項４０に記載の方法。
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項４０に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの１つである、請求項４２に記載の方法。
前記式ＩＩａの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを、０℃で行う、請求項４０に記載の方法。
式ＩＩ

の化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
前記アミンが、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびモルフォリンから選択される、請求項４５に記載の方法。
前記ルイス酸が、ジメチルアルミニウムクロリドである、請求項４５に記載の方法。
前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項４５に記載の方法。
前記式ＩＩの化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップを、１５℃未満の温度を維持するように行う、請求項４５に記載の方法。
式Ｉ

の化合物をエチル２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
前記金属が銅である、請求項５０に記載の方法。
前記Ｉをエチル２‐ブロモ‐２，２‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびその混合物から選択される、請求項５２に記載の方法。
６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、塩基をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
前記塩基が、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムのうちの１つである、請求項５５に記載の方法。
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドのうちの１つである、請求項５７に記載の方法。
前記６−ブロモピリジン−３−オールを５‐クロロ‐２‐フルオロピリジンおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのうちの１つと接触させるステップを、６５℃〜１００℃の間で行う、請求項５４に記載の方法。
６−ブロモピリジン−３−オールを２，２，２‐トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートと接触させるステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
式ＶＩＩ

の化合物であって、
式中、Ｒ_１が、

であり、
Ｒ_２が、
エトキシ；
２，４−ジフルオロフェニル；
−Ｎ（ＯＣＨ_３）（ＣＨ_３）；
−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）；
−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）；または

であり、
Ｒ_３およびＲ_４が、共にカルボニルを形成しており、
ただし、Ｒ_２が、２，４‐ジフルオロフェニルまたはエトキシであり、かつＲ_３およびＲ_４が共にカルボニルを形成する場合、Ｒ_１はＢｒではない、
式ＶＩＩの化合物。
式ＶＩＩＩ

の化合物であって、
式中Ｒ_１が、

である、式ＶＩＩＩの化合物。