JP6678959B2 - 樹脂成形物の表面へのコーティング層形成方法。 - Google Patents

Description

本発明は、樹脂の表面にコーティング層を形成する方法に関し、特に、医療用樹脂成型物の表面に親水性の高い物質をコーティングする方法に関する。

ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン樹脂等の合成樹脂により成形され、医療用デバイスとして、体内に長期間留置される合成樹脂製の管体がある。例えば、胆管癌、肝臓癌等が原因で生じた胆管障害に対してバイパスとして合成樹脂製（例えばポリエチレン）の胆管（以下樹脂胆管という）が体内に埋め込まれ留置される。この樹脂胆管の留置によって引き起こされる重大な問題として樹脂内表面に胆汁に含まれる物質がバイオフィルムとして堆積し、早ければ１ヶ月、平均でも３ヶ月程度で当該樹脂胆管が詰まり、その都度取り替える必要性が生じる点にある。

尿道障害、血管障害で体内に留置される樹脂尿管、樹脂血管でも同様の問題が発生する。

この問題に対して、ポリエチレン等使用する材質の管の内表面を親水性にすることで胆汁等の体液に対する摩擦抵抗が低くなり、バイオフィルムの堆積が少なくなることが知られており、また、親水性の物質は、表面への細菌の付着やバイオフィルムの形成能も疎水性の未加工の樹脂そのものの材質に比べ抑えられることが知られている。

一方、理想的な生体適合性表面である生体細胞膜を模倣した物質として、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン重合体（ＭＰＣポリマー）が注目されている。このＭＰＣポリマーは、一分子中に生体膜の構成成分であるリン脂質極性基（ホスホリルコリン基）と重合性を有するメタクリロイル基とを併せ持つ重合体で、前記生体細胞膜類似構造を有することで、生体内で異物としての認識を受けず優れた生体親和性を発揮するほか、生体との相互作用も抑制されるため、タンパク質吸着や血栓形成が抑制できる。また、当該ＭＰＣポリマーは前記した親水性を備えていることから胆汁や血液等の体液に対する摩擦抵抗も低く、菌や細胞の付着を抑制できる可能性をもつ等、優れた特性がある。従って、ポリエチレン管等の樹脂成型物の表面を当該ＭＰＣポリマーで改質すると、極めて有効な医療用のデバイスを得ることが期待できることになる。

このように、高い親水性、生体適合性を持つ特徴からＭＰＣポリマーは、現在、血管拡張ステント、カテーテル、コンタクトレンズ、人工心臓、あるいは、人工関節等多くの医療用デバイスの表面改質に応用されている。

例えば、ＷＯ２０１０／１２２８１７号公報（特許文献１）には、呼気補助チューブへの適用として、ＭＰＣを含むポリマーで該チューブをコーティングすることで、チューブへの細胞接着の抑制、チューブ使用後の粘膜剥離、組織損傷を防ぐことができ、その結果、炎症反応を回避することができるとする内容が開示されている。ここで、チューブの基材としては塩化ビニル樹脂を主成分としており、コーティングする方法としては、ＭＰＣを含むポリマーを０．０１〜５０重量％を含むコーティング液にチューブを浸漬する工程と浸漬したチューブの乾燥工程を２〜２０回繰り返すとしている。

更に、特開２０１５−８４８４８（特許文献２）には、プラズマ処理された樹脂成形物をＭＰＣポリマー含有液に浸漬し乾燥する工程を複数回繰り返すことによって、成形物表面に親水性を持たせる方法が開示されている。

ＷＯ２０１０／１２２８１７号公報 特開２０１５−８４８４８号公報

しかし、上記いずれの方法も基材に塗布するだけで物理的に接着しているのみであり、耐久性に問題がある。特に特許文献２においてはプラズマ処理した樹脂成型物に塗布しているが、この効果も樹脂成型物とＭＰＣポリマーの馴染みが良くなるだけで、ＭＰＣポリマーと基板とは共有結合が生じておらず、依然耐久性に問題がある。

本発明は、上記従来の事情に鑑みて提案されたものであって、浸漬処理により容易に樹脂表面へのＭＰＣポリマーが共有結合を通して強固にコーティングされ、結果として長期間の使用にもＭＰＣポリマーの高い浸水性、生体適合性を安定して保つことができる方法を提供することを目的とするものである。

本発明は、医療用樹脂成形物の表面に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を主体とする共重合体ポリマー（以下親水性ポリマーという）をコーティングするために以下の手順を採っている。

その手順は、前記樹脂成形物をプラズマ処理する工程と、前記親水性ポリマーを作成する工程と、前記プラズマ処理された樹脂成形物を親水性ポリマー溶液に浸漬して反応させて共有結合を生成させる工程とを備える。

前記医療用樹脂成形物は、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン樹脂等の管であり、胆管等、体内に長期間留置されるデバイスである。前記プラズマ処理は、前記樹脂成形物に対して、プラズマガスを流して表面処理する。前記親水性ポリマーは、ＭＰＣと基板表面の活性水素を有する官能基（例えば、水酸基やアミノ基等）と共有結合を形成出来る官能基（例えば、カルボキシル基等）を必須成分とするポリマーが挙げられる。好ましくはさらにｎ−ブチルメタクリレートとの共重合体が好ましく、具体的には、ＭＰＣとｎ−ブチルメタクリレートと基板表面の活性水素を有する官能基（例えば、水酸基やアミノ基等）と共有結合を形成出来る官能基としてカルボキシル基を有するアクリル酸の共重合体ポリマーとすることが好ましい。また、前記浸漬工低での親水性ポリマーの溶媒としては、炭酸水素系溶媒（ｎ−ヘキサン、トルエン等）、エステル系溶媒（酢酸エチル、酢酸ブチル等）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン等）、非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキサイド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等）が挙げられる。これらのうち、テトラハイドロフランを用い、さらに、ジシクロヘキシルカルボジイミドとＮ．Ｎ−ジメチルアニリンを溶解させた液を用いるのが好ましい。

上記のように、プラズマ処理された樹脂成形物を親水性ポリマー溶液に浸漬することにより、プラズマ処理によって成形物表面に形成された水酸基やアミノ基と、前記親水性ポリマーの成分であるアクリル酸のカルボキシル基とが反応して共有結合を形成し、親水性ポリマーを樹脂成型物の表面に強固に固定でき、長期間にわたり生体起源のバイオフィルムの管内壁への付着を防止できる医療用デバイスを提供することができる。

前記樹脂成型物は、胆管、尿管、血管として体内に長期間留置されるポリエチレン管、ポリウレタン管、シリコーン樹脂等である。

本発明の処理をしないポリエチレン板の接触角を示す図（写真）。 本発明の処理をしたポリエチレン板の接触角を示す図（写真）。

＜被加工物＞
本実施の形態によりコーティングされる医療用樹脂成形物は、例えば、胆管として利用されるポリエチレン管、ポリウレタン管、シリコーン樹脂管等の合成樹脂管であり、本例においては、胆管のバイパスとして長期間体内に留置される外径３．３ｍｍ（内径３．０ｍｍ程度）のポリエチレン管を採用した。尚、胆管のように管体では、親水性を観測しにくいので別途ポリエチレン板のサンプルにも同様の処理をした。

このポリエチレン管（クック社製、長さ１０ｃｍ）の内部（およびポリエチレン板（２×７cm）の片面：以下単にポリエチレン管とする）を、大気圧プラズマに常温で３分間曝した。これによって、ポリエチレン管の内表面に水酸基やアミノ基が生成されることになる。尚プラズマ装置は魁半導体社製、ガス種は窒素である。

＜親水性ポリマー＞
本発明では、以下のようにして作成された親水性ポリマーが、前記ポリエチレン管の内表面にコーティングされる。

２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）（東京化成工業社製）２．０ｇ、とメタクリル酸ｎ−ブチル（ナカライテクス社製）０．７３ｇ、アクリル酸（ナカライテクス社製）０．１ｇをエチルアルコールに溶解させ、アルゴンガスを液相にバブリングして反応系内のアルゴン置換を行う。

前記置換後、重合開始剤であるＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）４０．０ｍｌを加えてエチルアルコールの沸点前後で８時間加熱還流することによって、ＭＰＣ、とメタクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸が重合を開始する。この重合反応によって生成された溶液をクロロホルム５０ｍｌ中に滴下し、生じた沈殿をろ過し、得られた固形物を更にエチルアルコール２０ｍｌに溶解し、クロロホルム５０ｍｌに滴下して生じた沈殿をろ過する操作を２回繰り返すことにより２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メタクリル酸ｎ−ブチル及びアクリル酸からなる共重合体ポリマー（親水性ポリマー）２．３gを得た。

＜ポリエチレン管の親水化処理＞
乾燥テトラハイドロフラン５０ｃｃ中に、前記親水性ポリマー１．５ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（東京化成工業社製）１．００ｇ、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリン（ナカライテスク社製）０．０６ｇを溶解させた溶液を得る。当該溶液に前記プラズマ処理したポリエチレン管を浸し、室温で３日間攪拌した。これによって、前記プラズマ処理によってポリエチレン管内表面に形成された水酸基やアミノ基と、親水性ポリマーの成分であるアクリル酸のカルボキシル基が共有結合を形成し、前記親水性ポリマーをポリエチレン管の内表面にコーティングすることができる。

＜親水性の測定＞
上記のようにして作成した表面改質ポリエチレン管（表面改質ポリエチレン板）表面の親水性を、上記の処理をしない未改質ポリエチレン管（未改質ポリエチレン板）と比較する。

接触角測定装置｛協和界面化学株式会社、ＤＲＯＰ ＭＡＳＴＥＲ ５００、液適量２μＬ、測定間隔１０００ｍｓ、測定回数３０回｝で、表面改質ポリエチレン板および未改質ポリエチレン板の表面の任意の５箇所について、接触角を観察した。本願発明の処理を施した表面改質ポリエチレン板では、図２のように15.5度であったが、未改質ポリエチレン板では図１に示すように８９度であった。

以上の結果より、本発明の方法で形成されたＭＰＣポリマーを含有する親水性ポリマーのコーティングを施したポリエチレンをはじめとする樹脂成形物は、親水性に富んだ表面を形成することができる。その結果、胆管として使用したとき、樹脂内表面に胆汁に含まれる物質がバイオフィルムとして堆積することもなく。長期に渡って体内に留置することが期待できる。

以上説明したように、プラズマ処理された樹脂成形物を親水性ポリマー溶液に浸漬することにより、プラズマ処理によって成形物表面に形成された水酸基やアミノ基と、前記親水性ポリマーの成分であるアクリル酸のカルボキシル基とが反応し、親水性ポリマーを樹脂成型物の表面に固定でき、長期間にわたり生体起源のバイオフィルムの管内壁への付着を防止できる医療用デバイスを提供することができる。

Claims (4)

1. 医療用樹脂成形物の表面に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を主体とする共重合体である親水性ポリマーのコーティング層を形成する方法において、
   前記樹脂成形物の表面にプラズマ処理によって水酸基やアミノ基を形成するする工程と、
   前記樹脂成形物の表面に形成された水酸基やアミノ基と、前記親水性ポリマーの成分であるカルボキシル基を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、室温で反応させて共有結合を生成させる工程と、
   を備えることを特徴とする樹脂成形物の表面へのコーティング層形成方法。
2. 前記医療用樹脂成形物は、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン樹脂の管である請求項１に記載の樹脂成形物の表面へのコーティング層形成方法。
3. 前記２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）を主体とする共重合体ポリマーが、ＭＰＣとｎ−ブチルメタクリレートとアクリル酸の共重合である親水性ポリマーである請求項１から２のいずれかに記載の樹脂成形物の表面へのコーティング層形成方法。
4. 前記共重合体である親水性ポリマーの溶液が、テトラハイドロフランを溶媒とする請求項１から３のいずれかに記載の樹脂成形物の表面へのコーティング層形成方法。