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JP6488359B2 - ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法に関する。
ベンズイミダゾールは、医薬品及び化学分野において非常に重要なファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）として知られている。このような化合物は、化学構造上、ベンゼン環とイミダゾール環間における融合形態を有しており、多くの薬学的特性を有している。１９９０年代に、フルオロ及びプロピレンなどの置換基を有する多くのベンズイミダゾール誘導体が合成され、これらは安定性、生物学的利用能及びバイオ活性があることが示された。
最近、耐性菌が極めて高頻度で発現するにつれて、耐性菌による感染を治療するための化学療法剤としてベンズイミダゾール構造を有する化合物が利用されている。その理由として、プリンと類似したベンズイミダゾール構造により、バクテリア核酸とタンパク質の合成を阻害することができるためである。代表的な化合物としてオキサジアゾール−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｏｘｉｄｉａｚｏｌｅ−１Ｈ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）が抗菌活性（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有していることが知られており、真菌類（ｆｕｎｇｉ）に対しても同様に阻害活性を有していることが報告されている。
さらに、ベンズイミダゾール誘導体は、ＨＩＶ阻害剤としても開発されている。代表的な一例としてテトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）フォン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎ−２（１Ｈ）ｏｎｅ）があり、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ＨＩＶ−１ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）の特定のアロステリック結合部位（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ）に作用する抗レトロウイルス薬剤である。さらに、Ｎ−アルコキシ−２−アルキル−ベンツイミダゾール（Ｎ−ａｌｋｏｘｙ−２−ａｌｋｙｌ−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）はＥＣ５０＜６００ｎＭであり、優れた選択性を有する逆転写酵素阻害能力を示す。
スルホキシドとメチレン基を有するベンゾイミダゾール系化合物は、プロトンポンプ（ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ）を阻害することにより胃酸分泌を抑制し、胃粘膜を保護することが知られている。さらに、ベンゾイミダゾール系化合物は、抗ウイルス及び抗高血圧効果を有することも知られている。
ベンズイミダゾール誘導体は、繊維産業においても非常に有効に利用されているが、主に染料分散剤または柔軟化剤として使用されていることが知られている。
前述のように、ベンズイミダゾールは、医薬品及び化学分野において極めて高活用度の高いファーマコフォアであり、多くの研究グループによりその合成法が開発され、多くの文献において提案されてきた。
特許文献１には、２，６−ジアルキルフェニルを出発物質として使用してベンズイミダゾールを製造する方法が記載されており、特許文献２にも同様に２−アミノ−３−ニトロフェノールを用いた製造方法が記載されている。しかし、前記特許に記載された製造方法は、アミド化反応に高価な中間体及び試薬を使用しており、また、金属触媒を使用することにより精製において困難がある。従って、前記方法は、製造コストが高く、一部中間体の分離にシリカゲルの使用を要するため、一般的な大量合成の工程に適していない。
さらに、特許文献３には、アミド化反応のためにカルボニル基を導入する過程で、カーボンモノオキサイドを使用する方法を記載している。しかし、このような反応は、別途の反応装置が必要であり、工程中にカーボンモノオキサイドの露出によるリスクがある。
従って、本発明の本発明者らは、医薬品及び化学分野において非常に重要なファーマコフォアして知られているベンゾイミダゾールを、低い製造コストで、通常使用可能な試薬と溶媒を使用したにもかかわらず、従来の方法よりも産業的に大量生産が可能で、かつ高収率で製造可能な方法であることを確認し、既存技術で発生する前述の問題を念に置きながら、本発明を完成した。
国際公報ＷＯ１９９７／０４７６０３ 国際公報ＷＯ２００４／０５４９８４ 国際公報ＷＯ２００７／０７２１４６
本発明の一つの目的は、製造工程に別途の分離工程を必要とせず、危険な試薬を使用せずに、低コストの出発物質を使用してベンゾイミダゾール構造を有する化合物を優れた収率で生産する製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記製造方法により製造された中間体及び最終生成物を提供することである。
前記課題を解決するために、本発明は、
１）下記化学式（８）で表される化合物と下記化学式（９）で表される化合物を反応させて下記化学式（１０）で表される化合物を製造する段階；及び
２）下記化学式（１０）で表される化合物と下記化学式（１１）で表される化合物を反応させて下記化学式（１）で表される化合物を製造する段階を含む、化学式（１）で表される化合物の製造方法を提供する：
式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、及び
Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはフェニルである。
好ましくは、前記Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。また、好ましくは、前記Ｒ３はメチル、トリフルオロメチルまたはフェニルである。
本発明のベンゾイミダゾールの製造方法は、関連技術における従来方法とは異なり、ベンゾイミダゾールを低コストの出発物質を使用し、製造中に別途の分離工程を必要とせず、危険な試薬を使用しないため大量生産に適しており、優れた製造収率を示す。
前記段階（１）は、シュトッベ縮合反応（Ｓｔｏｂｂｅ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）であり、前記化学式（８）で表される化合物と前記化学式（９）で表される化合物を反応させて前記化学式（１０）で表される化合物を製造する段階である。
好ましくは、前記段階（１）は塩基の存在下で行ってもよく、前記塩基はカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド及びナトリウムメトキシドからなる群より選択されることが好ましい。
さらに、前記反応は、メタノール、エタノール、アセトニトリル及び塩化メチレンからなる群より選択される溶媒を使用して行うことが好ましい。
さらに、前記反応は、５０℃〜５５℃の範囲の温度で行うことが好ましい。また、前記反応において、前記化学式（８）で表される化合物と前記化学式（９）で表される化合物間のモル比は１：１〜１：４であることが好ましく、より好ましくは１：１．４である。
前記段階（２）は、ベンズイミダゾールの環化反応であり、前記化学式（１０）で表される化合物と前記化学式（１１）で表される化合物を反応させて前記化学式（１）で表される化合物を製造する段階である。
前記段階（２）は、アセトニトリルを溶媒として使用して反応させることが好ましい。
さらに、前記反応は、８０℃〜８５℃の範囲の温度で行うことが好ましい。また、前記反応において、前記化学式（１０）で表される化合物と前記化学式（１１）で表される化合物間のモル比は１：１〜１：４であることが好ましく、より好ましくは１：２．８である。
前述の製造方法において、前記化学式（８）で表される化合物は、
（ａ）下記化学式（２）で表される化合物と下記化学式（３）で表される化合物を反応させて下記化学式（４）で表される化合物を製造する段階；
（ｂ）下記化学式（４）で表される化合物と下記化学式（５）で表される化合物を反応させて下記化学式（６）で表される化合物を製造する段階；及び
（ｃ）下記化学式（６）で表される化合物と下記化学式（７）で表される化合物を反応させて前記化学式（８）で表される化合物を製造する段階を含む方法で製造することができる：
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、及び
Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１はメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。また、好ましくは、Ｒ４はメチルまたはエチルである。
前記段階（ａ）は、ピナー反応（Ｐｉｎｎｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）で、ニトリル基の加水分解反応であり、前記化学式（２）で表される化合物と前記化学式（３）で表される化合物を反応させて前記化学式（４）で表される化合物を得る段階である。好ましくは、前記反応は酸性条件下で行うため、塩酸、臭素酸、または酢酸を反応に添加することが好ましい。さらに、反応中に酸性物質を生成させ得る物質を添加してもよい。例えば、前記反応において塩化アセチルを添加して塩酸を生成することも可能である。
好ましくは、前記反応は、−１０℃〜０℃の範囲の温度で行ってもよい。さらに、前記反応において、前記化学式（２）で表される化合物と前記化学式（３）で表される化合物間のモル比は１：１〜１：４であることが好ましく、より好ましくは１：２．４である。
前記段階（ｂ）は、ベンジル基を導入する反応であり、前記化学式（４）で表される化合物と前記化学式（５）で表される化合物を反応させて前記化学式（６）で表される化合物を得る段階である。
前記反応は、メタノールまたはエタノールを溶媒として使用して行うことが好ましい。
さらに、前記反応は、２３℃〜２５℃の範囲の温度で行うことが好ましい。また、前記反応において、前記化学式（４）で表される化合物と前記化学式（５）で表される化合物間のモル比は１：１〜１：４であることが好ましく、より好ましくは１：１である。
前記段階（ｃ）は、イミダゾールの環化反応であり、前記化学式（６）で表される化合物と前記化学式（７）で表される化合物を反応させて前記化学式（８）で表される化合物を得る段階である。
前記反応は、塩基の存在下で行うことが好ましく、前記塩基は炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム及びジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択されることがより好ましく、最も好ましくは炭酸カリウムである。
さらに、前記反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、水及びこれらの混合溶液からなる群より選択される溶媒を使用して行うことが好ましく、最も好ましくは塩化メチレンと水の混合溶液である。
さらに、前記反応は、４０℃〜４５℃（還流）の範囲の温度で行うことが好ましい。また、前記反応において、前記化学式（６）で表される化合物と前記化学式（７）で表される化合物間のモル比は１：０．５〜１：４であることが好ましく、より好ましくは１：０．９３である。
さらに、本発明は、前記化学式（１）で表される化合物を炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムから選択される塩基の存在下で反応させて下記化学式（１−１）で表される化合物を製造する方法を提供する：
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
前記反応は、メタノール、エタノール、水及びこれらの混合溶液からなる群より選択される溶媒を使用して行うことが好ましい。
さらに、前記反応は、２３℃〜２５℃の範囲の温度で行うことが好ましい。また、前記反応において、前記化学式（１）で表される化合物と前記塩基間のモル比は１：１〜１：４であることが好ましく、より好ましくは１：１．４である。
さらに、本発明は、前記化学式（１）で表される化合物を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される塩基の存在下で反応させて下記化学式（１−２）で表される化合物を製造する方法を提供する：
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
前記反応は、メタノール、エタノール、水及びこれらの混合溶液からなる群より選択される溶媒を使用して行うことが好ましい。
さらに、前記反応は、７０℃〜８０℃の範囲の温度で行うことが好ましい。また、前記反応において、前記化学式（１−２）で表される化合物と前記塩基間のモル比は１：１〜１：１０であることが好ましく、より好ましくは１：５である。
さらに、本発明は、前記化学式（１−２）で表される化合物を塩化チオニルの存在下でジメチルアミンと反応させて下記化学式（１−３）で表される化合物を製造する方法を提供する：
式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
前記反応は、二段階で行われることが好ましい。まず、塩化チオニルを利用してクロロ基（ｃｈｌｏｒｏ ｇｒｏｕｐ）を化学式（１−２）で表される化合物に導入する。アセトニトリルを溶媒として使用し、前記反応は８０℃で行うことが好ましい。次に、アミド化によりアミン基を導入する。ここで、前記アミンはジメチルアミンであり、その塩（例えば、塩酸塩）を使用することもできる。前記反応は０℃で行うことが好ましい。
さらに、前記反応において、化学式（１−２）で表される化合物と前記アミン間のモル比は１：１〜１：１．８であることが好ましく、より好ましくは１：１．８である。
さらに、本発明は、前述の方法により製造された下記化学式（１）、下記化学式（１−１）、下記化学式（１−２）または下記化学式（１−３）で表される化合物を提供する：
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記で定義した通りである。
前記化学式（１）、前記化学式（１−１）、前記化学式（１−２）または前記化学式（１−３）で表される化合物の代表的な例は、以下の通りである：
１）エチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
２）エチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
３）エチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
４）エチル４−トリフルオロメトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
５）エチル４−ベンゾイルオキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
６）エチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
７）エチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
８）エチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
９）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、及び
１０）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド。
本発明のベンゾイミダゾール構造を有する化合物の製造方法は、従来の技術とは異なり、低コストの出発物質を使用し、製造工程に別途の分離工程を必要とせず、危険な試薬を使用しないため大量生産に有利であり、また、優れた製造収率を示す。
さらに、本発明の製造方法により製造される中間体及び最終生成物は、ベンゾイミダゾール構造を有する他の化合物を製造するのに使用することができ、特に抗菌剤、抗潰瘍剤または抗炎症治療剤として使用可能な化合物の製造のための中間体として利用することができる。
以下、下記実施例及び実験例により本発明をより詳しく説明する。しかし、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものであり、これら実施例及び実験例により本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１：段階（ａ）
（１）実施例１−１：メチルアセトイミデート塩酸塩の製造
反応器に、アセトニトリル１．６ｋｇとメタノール２．４ｋｇを投入し、前記反応器を−１０℃に冷却した。そこに塩化アセチル３．６７ｋｇを徐々に投入した後、前記混合物を０℃で１２時間攪拌した。攪拌しながら、反応器の内部温度は０℃に維持した。反応終了後、前記溶媒を４５℃で減圧して除去した。次に、前記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１．８ｋｇを投入し、０℃で３時間撹拌した。生成された固体をろ過した後、４０℃で真空乾燥してメチルアセトイミデート塩酸塩４．１ｋｇを得た（収率：９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）
（２）実施例１−２：エチルアセトイミデート塩酸塩の製造
反応器に、アセトニトリル１．６ｋｇとエタノール４．３ｋｇを投入し、前記反応器を−１０℃に冷却した。そこに塩化アセチル３．６７ｋｇを徐々に投入した後、前記混合物を０℃で１２時間攪拌した。攪拌しながら、反応器の内部温度は０℃に維持した。反応終了後、前記溶媒を４５℃で減圧して除去した。次に、前記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１．８ｋｇを投入し、０℃で３時間撹拌した。生成された固体をろ過した後、４０℃で真空乾燥してエチルアセトイミデート塩酸塩４．５８ｋｇを得た（収率：９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）
（３）実施例１−３：ｔｅｒｔ−ブチルアセトイミデート塩酸塩の製造
反応器に、アセトニトリル１．６ｋｇとｔｅｒｔ−ブタノール６．９３ｋｇを投入し、前記反応器を−１０℃に冷却した。そこに塩化アセチル３．６７ｋｇを徐々に投入した後、前記混合物を０℃で１２時間攪拌した。攪拌しながら、反応器の内部温度は０℃に維持した。反応終結後、前記溶媒を４５℃で減圧して除去した。次に、前記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１．８ｋｇを投入し、０℃で３時間撹拌した。生成された固体をろ過した後、４０℃で真空乾燥してｔｅｒｔ−ブチルアセトイミデート塩酸塩５．３２ｋｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｓ、９Ｈ）
（４）実施例１−４：メチルプロピオンイミデート塩酸塩の製造
反応器に、プロピオニトリル１．６ｋｇとメタノール２．２３ｋｇを投入し、前記反応器を−１０℃に冷却した。そこに塩化アセチル２．７４ｋｇを徐々に投入した後、前記混合物を０℃で１２時間攪拌した。攪拌しながら、反応器の内部温度は０℃に維持した。反応終了後、前記溶媒を４５℃で減圧して除去した。次に、前記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１．８ｋｇを投入し、０℃で３時間撹拌した。生成された固体をろ過した後、４０℃で真空乾燥してメチルプロピオンイミデート塩酸塩３．４１ｋｇを得た（収率：９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｑ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）
（５）実施例１−５：メチルトリメチルアセトイミデート塩酸塩の製造
反応器に、トリメチルアセトニトリル１．６ｋｇとメタノール１．４８ｋｇを投入し、前記反応器を−１０℃に冷却した。そこに塩化アセチル１．８１ｋｇを徐々に投入した後、前記混合物を０℃で１２時間攪拌した。攪拌しながら、反応器の内部温度は０℃に維持した。反応終了後、前記溶媒を４５℃で減圧して除去した。次に、前記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１１．８ｋｇを投入し、０℃で３時間撹拌した。生成された固体をろ過した後、４０℃で真空乾燥してメチルトリアセトイミデート塩酸塩２．６３ｋｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、１．０（ｓ、９Ｈ）
実施例２：段階（ｂ）
（１）実施例２−１：Ｎ−ベンジルアセトイミドアミド塩酸塩の製造
反応器に、ベンジルアミン３．９７ｋｇとメタノール３１．４ｋｇを投入した。その後、実施例１−１で製造したメチルアセトイミデート塩酸塩４．０５ｋｇを投入し、前記混合物を３時間撹拌した。溶媒を４０℃で減圧して除去した後、前記反応混合物にアセトン３１．４ｋｇを投入し５時間攪拌した。生成された固体をろ過し、アセトン１０ｋｇで洗浄した後、４０℃で１２時間真空乾燥してＮ−ベンジルアセトイミドアミド塩酸塩６．５ｋｇを得た（収率：９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、３Ｈ）
（２）実施例２−２：Ｎ−ベンジルプロピオンイミドアミド塩酸塩の製造
反応器に、ベンジルアミン３．９７ｋｇとメタノール３１．４ｋｇを投入した。その後、実施例１−４で製造したメチルプロピオンイミデート塩酸塩４．５８ｋｇを投入し、前記混合物を３時間撹拌した。４０℃で減圧して溶媒を除去した後、前記反応混合物にアセトン３１．４ｋｇを投入し５時間攪拌した。生成された固体をろ過し、アセトン１０ｋｇで洗浄した後、４０℃で１２時間真空乾燥してＮ−ベンジルプロピオンイミドアミド塩酸塩６．９９ｋｇを得た（収率：９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）
（３）実施例２−３：Ｎ−ベンジルピバルイミドアミド塩酸塩の製造
反応器に、ベンジルアミン３．９７ｋｇとメタノール３１．４ｋｇを投入した。その後、実施例１−５で製造したメチルトリメチルアセトイミデート塩酸塩５．６０ｋｇを投入し、前記混合物を３時間撹拌した。溶媒を４０℃で減圧して除去した後、前記反応混合物にアセトン３１．４ｋｇを投入し５時間攪拌した。生成された固体をろ過し、アセトン１０ｋｇで洗浄した後、４０℃で１２時間真空乾燥してＮ−ベンジルプロピオンイミドアミド塩酸塩７．９８ｋｇを得た（収率：９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）
実施例３：段階（ｃ）
（１）実施例３−１：１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−カルバルデヒドの製造
反応器に、実施例２−１で製造したＮ−ベンジルアセトイミドアミド塩酸塩６．５ｋｇと炭酸カリウム９．７２ｋｇを投入した。その後、塩化メチレン７６．８ｋｇと水７．２２ｋｇをさらに投入し３０分間攪拌した。前記混合物に（Ｅ）−２−ブロモ−３−（シクロヘキシルオキシ）アクリルアルデヒド７．６３ｋｇを投入した後、反応器の温度を４０℃に上げ、この温度を維持しながら、前記混合物を５時間攪拌し、反応液を４０℃で減圧乾燥した。その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを反応器に投入して３０分間攪拌し、珪藻土を用いてろ過した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを投入して洗浄した。生成された有機層に水６５ｋｇを投入し、前記混合物を濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。その後、有機層を分離し、水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを投入し、前記混合物を３０分間攪拌した。その後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて有機層を乾燥し、ろ過した後、４０℃で減圧乾燥して１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−カルバルデヒド６．３４ｋｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）
（２）実施例３−２：１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドの製造
反応器に、実施例２−２で製造したＮ−ベンジルプロピオンイミドアミド塩酸塩６．９９ｋｇと炭酸カリウム９．７２ｋｇを投入した。その後、塩化メチレン７６．８ｋｇと水７．２２ｋｇをさらに投入し３０分間攪拌した。前記混合物に、（Ｅ）−２−ブロモ−３−（シクロヘキシルオキシ）アクリルアルデヒド７．６３ｋｇを投入した後、反応器の温度を４０℃に上げ、この温度を維持しながら、前記混合物を５時間攪拌し、反応液を４０℃で減圧乾燥した。その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを反応器に投入して３０分間攪拌し、珪藻土を用いてろ過した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを投入して洗浄した。生成された有機層に水６５ｋｇを投入し、前記混合物を濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。その後、有機層を分離し、水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを投入し、前記混合物を３０分間攪拌した。その後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後、４０℃で減圧乾燥して１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド６．７８ｋｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）
（３）実施例３−３：１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドの製造
反応器に、実施例２−３で製造したＮ−ベンジルプロピオンイミドアミド塩酸塩７．９８ｋｇと炭酸カリウム９．７２ｋｇを投入した。その後、塩化メチレン７６．８ｋｇと水７．２２ｋｇを投入して３０分間攪拌した。前記混合物に、（Ｅ）−２−ブロモ−３−（シクロヘキシルオキシ）アクリルアルデヒド７．６３ｋｇを投入した後、反応器の温度を４０℃に上げ、この温度を維持しながら、５時間攪拌し、反応液を４０℃で減圧乾燥した。その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを投入して３０分間攪拌し、珪藻土を用いてろ過した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを投入して洗浄した。生成された有機層に水６５ｋｇを投入し、前記混合物を濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。その後、有機層を分離し、水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４８．１ｋｇを投入し、前記混合物を３０分間攪拌した。その後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後、４０℃で減圧乾燥して１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド７．６７ｋｇを得た。（収率＝９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）
実施例４：段階１
（１）実施例４−１：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、ナトリウムエトキシド３．０２ｋｇを投入し、エタノール２５ｋｇを投入して溶かした。その後、ジエチルサクシネート７．７２ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−１で製造した１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−カルバルデヒド６．３４ｋｇをエタノール２５ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、エタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン１６８ｋｇと水６３ｋｇを反応器に投入し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン８４．３ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し後、ろ過し、４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇをそこに投入し、その混合溶液を３０分間攪拌し５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン５１ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．６４ｋｇを得た（収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）
（２）実施例４−２：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、ナトリウムエトキシド３．０２ｋｇを投入し、メタノール２７ｋｇを投入して溶かした。その後、ジエチルサクシネート７．７２ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−２で製造した１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド６．７８ｋｇをメタノール２７ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、エタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン１８０ｋｇと水６８ｋｇを反応器に投入し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン９０．１ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇをそこに投入し、その混合溶液を３０分攪拌し５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン５５ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．７９ｋｇを得た（収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）
（３）実施例４−３：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、ナトリウムエトキシド３．０２ｋｇを投入し、エタノール３０ｋｇを投入して溶かした。その後、ジエチルサクシネート７．７２ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−３で製造した１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバアルデヒド７．６７ｋｇをエタノール３０ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、エタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン２０４ｋｇと水７７ｋｇを反応器に投入し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン１０２ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇをそこに投入し、その混合溶液を３０分間攪拌し５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン６２ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸４．１０ｋｇを得た（収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
（４）実施例４−４：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（メトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、ナトリウムメトキシド２．３９ｋｇを投入し、メタノール２６ｋｇを投入して溶かした。その後、ジメチルサクシネート６．４８ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−１で製造した１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−カルバルデヒド６．３４ｋｇをメタノール２６ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、メタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン１６８ｋｇと水６３ｋｇを投入して攪拌し、濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン８４．３ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇを投入し、その混合溶液を３０分間攪拌し５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン５２ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（メトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．４６ｋｇを得た（収率：３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
（５）実施例４−５：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（メトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、ナトリウムメトキシド２．３９ｋｇを投入し、メタノール２７ｋｇを投入して溶かした。その後、ジメチルサクシネート６．４８ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−２で製造した１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド６．７８ｋｇをメタノール２７ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、メタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン１８０ｋｇと水６８ｋｇを反応器に投入し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン９０．１ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇを投入し、その混合溶液を３０分間攪拌し５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン５５ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（メトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．７４ｋｇを得た（収率：３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）
（６）実施例４−６：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（メトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、ナトリウムメトキシド２．３９ｋｇを投入し、メタノール３０ｋｇを投入して溶かした。その後、ジメチルサクシネート６．４８ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−３で製造した１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−カルバルデヒド７．６７ｋｇをメタノール３０ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、メタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン２０４ｋｇと水７７ｋｇを反応器に投入して攪拌し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン１０２ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇを投入し、その混合溶液を３０分間攪拌し５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン６２ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過し、メチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（メトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．９５ｋｇを得た（収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）
（７）実施例４−７：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．５５ｋｇを投入し、ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｋｇを投入して溶かした。その後、ジｔｅｒｔ−ブチルサクシネート８．０２ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−１で製造した１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−カルバルデヒド６．３４ｋｇをｔｅｒｔ−ブタノール２５ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、ｔｅｒｔ−ブタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン１６８ｋｇと水６３ｋｇを反応器に投入して攪拌し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン８４．３ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し、４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇを投入し、その混合溶液を３０分間攪拌し、５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン５２ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．９５ｋｇを得た（収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）
（８）実施例４−８：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．５５ｋｇを投入し、ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｋｇを投入して溶かした。その後、ジｔｅｒｔ−ブチルサクシネート８．０２ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−２で製造した１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド６．７８ｋｇをｔｅｒｔ−ブタノール２５ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、ｔｅｒｔ−ブタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン１８０ｋｇと水６８ｋｇを反応器に投入して攪拌し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。次に、前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン９０．１ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し、４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇを投入し、その混合溶液を３０分間攪拌し、５０℃で減圧乾燥した。前記生成物にメチルエチルケトン５５ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．９９ｋｇを得た（収率：３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）
（９）実施例４−９：（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸の製造
反応器に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド３．５５ｋｇを投入し、ｔｅｒｔ−ブタノール３０ｋｇを投入して溶かした。その後、ジｔｅｒｔ−ブチルサクシネート６．４８ｋｇを投入し、反応器の温度を５５℃に昇温した。その後、実施例３−３で製造した１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド７．６７ｋｇをｔｅｒｔ−ブタノール３０ｋｇに溶かし、３時間かけて投入した。反応終了後、ｔｅｒｔ−ブタノールを５０℃で減圧して除去した。ジクロロメタン２０４ｋｇと水７７ｋｇを反応器に投入して攪拌し濃塩酸を用いてｐＨ５．５に調整した。前記混合溶液を３０分間攪拌して有機層を分離した。その後、水層にジクロロメタン１０２ｋｇを投入して３０分間攪拌した。生成された有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ろ過し、４０℃で減圧乾燥した。その後、メチルエチルケトン２０ｋｇを投入し、その混合溶液を３０分攪拌して５０℃で減圧乾燥した。前記生成産物にメチルエチルケトン６２ｋｇを投入して３時間撹拌した。生成された析出固体をろ過してメチルエチルケトン１０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸４．４２ｋｇを得た（収率：３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）
実施例５：段階２
（１）実施例５−１：エチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例４−１で製造した（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．６４ｋｇをアセトニトリル１４．３ｋｇに溶かし、前記混合溶液を８０℃に昇温した。無水酢酸３．１７ｋｇを１時間かけて投入し、同一温度で３時間還流撹拌した。前記反応液を５０℃で減圧して濃縮した。そこにトルエン６．３ｋｇを投入し、５０℃で再濃縮した。イソプロピルアルコール１４．３ｋｇを投入し、０℃で５時間撹拌した。生成された固体をろ過し、０℃に冷却されたイソプロピルアルコール２．８６ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で真空乾燥してエチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．１２ｋｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）
（２）実施例５−２：エチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例４−２で製造した（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．７９ｋｇをアセトニトリル１４．９ｋｇに溶かし、前記混合溶液を８０℃に昇温した。無水酢酸３．１７ｋｇを１時間かけて投入し、同一温度で３時間還流撹拌した。反応液を５０℃で減圧して濃縮した。トルエン６．６ｋｇを投入し、５０℃で再濃縮した。イソプロピルアルコール１４．９ｋｇを投入して０℃で５時間撹拌した。生成された固体をろ過し、０℃に冷却されたイソプロピルアルコール２．９ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で真空乾燥してエチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．２５ｋｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｑ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．２９〜１．２５（ｍ、６Ｈ）
（３）実施例５−３：エチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例４−３で製造した（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸４．１０ｋｇをアセトニトリル１６．１ｋｇに溶かし、前記混合溶液を８０℃に昇温した。無水酢酸３．１７ｋｇを１時間かけて投入し、同一温度で３時間還流撹拌した。反応液を５０℃で減圧して濃縮した。トルエン７．１ｋｇを投入し、５０℃で再濃縮した。イソプロピルアルコール１６．１ｋｇを投入して０℃で５時間撹拌した。生成された固体をろ過し、０℃に冷却されたイソプロピルアルコール２．８６ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で真空乾燥してエチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．５０ｋｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）
（４）実施例５−４：エチル４−トリフルオロメトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例４−１で製造した（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．６４ｋｇをアセトニトリル１４．３ｋｇに溶かし、８０℃に昇温した。トリフルオロ酢酸無水物６．５２ｋｇを１時間かけて投入し、同一温度で３時間還流撹拌した。反応液を５０℃で減圧して濃縮した。トルエン６．３ｋｇを投入し、５０℃で再濃縮した。イソプロピルアルコール１４．３ｋｇを投入して０℃で５時間撹拌した。生成された固体をろ過し、０℃に冷却されたイソプロピルアルコール２．８６ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で真空乾燥してエチル４−トリフルオロメトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．１５ｋｇを得た（収率：７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）
（５）実施例５−５：エチル４−ベンゾイルオキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例４−１で製造した（Ｅ）−４−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン酸３．６４ｋｇをアセトニトリル１４．３ｋｇに溶かし、前記混合溶液を８０℃に昇温した。安息香酸無水物７．０２ｋｇを１時間かけて投入し、同一温度で３時間還流撹拌した。反応液を５０℃で減圧して濃縮した。反応液を５０℃で減圧して濃縮した。トルエン６．３ｋｇを投入し、５０℃で再濃縮した。イソプロピルアルコール１４．３ｋｇを投入して０℃で５時間撹拌した。生成された固体をろ過し、０℃に冷却されたイソプロピルアルコール２．８６ｋｇを利用して洗浄して４０℃で真空乾燥してエチル４−トリフルオロメトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．６８ｋｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．１５（ｍ、１０Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）
実施例６：化学式（１−１）の製造
（１）実施例６−１：エチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例５−１で製造したエチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．１２ｋｇをエタノール２４．６ｋｇに溶かした。その後、炭酸カリウム２．４５ｋｇを投入し、前記混合溶液を１２時間攪拌した。反応終了後、エタノールを４０℃で減圧して除去した。水３１．２ｋｇを投入した後、濃塩酸を用いてｐＨ６．５に調整した。その後、前記混合溶液を同一温度で１時間攪拌し、生成された固体をろ過した。その後、エタノール／水（１：１の体積比）３０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥してエチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート２．３４ｋｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．１５（ｍ、６Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ），２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）
（２）実施例６−２：エチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例５−２で製造したエチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．２５ｋｇをエタノール２５．６ｋｇに溶かした。その後、炭酸カリウム２．４５ｋｇを投入し、１２時間攪拌した。反応終了後、エタノールを４０℃で減圧して除去した。水３２．５ｋｇを投入した後、濃塩酸を用いてｐＨ６．５に調整した。その後、前記混合溶液を同一温度で１時間攪拌し、生成された固体をろ過した。その後、エタノール／水（１：１の体積比）３０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥してエチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート２．４４ｋｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．１５（ｍ、６Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、２Ｈ）、１．４５〜１．３８（ｍ、６Ｈ）
（３）実施例６−３：メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例５−３で製造したエチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．５０ｋｇをエタノール２７．６ｋｇに溶かした。その後、炭酸カリウム２．４５ｋｇを投入し、１２時間攪拌した。反応終了後、エタノールを４０℃で減圧して除去した。水３５．０ｋｇを投入した後、濃塩酸を用いてｐＨ６．５に調整した。その後、前記混合溶液を同一温度で１時間攪拌し、生成された固体をろ過した。その後、エタノール／水（１：１の体積比）３０ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥してエチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート２．５０ｋｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．１５（ｍ、６Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）
実施例７：化学式（１−２）（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸）の製造
実施例５−１で製造したエチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート３．１２ｋｇをエタノール１２．３ｋｇに溶かした後、水酸化ナトリウム１．０６ｋｇを水１５．６ｋｇに溶かして投入した。前記混合溶液の温度を７０℃に昇温した後、１２時間攪拌した。反応終了後、前記混合溶液を常温に冷却して水１５．６ｋｇを投入した後、濃塩酸を用いてｐＨ４．０に調整した。前記生成物を同一温度で１時間攪拌し、生成された固体をろ過した後、エタノール／水（１：１の体積比）１５ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥して１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸２．２５ｋｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）
実施例８：化学式（１−３）（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシアミド）の製造
実施例７で製造した１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸２．２５ｋｇをアセトニトリル１７．７ｋｇに溶かした後、ジメチルホルムアミド０．０２７６ｋｇを投入した。前記混合溶液の温度を８０℃に昇温し、塩化チオニル１．３１ｋｇを３０分間投入した。反応混合物を５時間攪拌した。反応終了後、混合溶液の温度を０℃に冷却し、ジメチルアミン塩酸塩１．１７ｋｇを投入した。その後、トリエチルアミン４．０３ｋｇを１時間かけて徐々に滴下した。反応温度を常温に昇温して３時間撹拌し、反応溶媒を４５℃で減圧して除去した。水２２．５ｋｇを投入して１２時間攪拌した。生成された固体をろ過してエタノール／水（１：２の体積比）６．７５ｋｇを利用して洗浄し、４０℃で真空乾燥して化学式（１−３）の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシアミド２．１０ｋｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）

Claims (4)

  1. 下記化学式（１）、下記化学式（１−１）、下記化学式（１−２）または下記化学式（１−３）で表される化合物：




    式中、
    Ｒ１は、前記化学式（１）、前記化学式（１−１）及び前記化学式（１−２）においてはメチルであり、前記化学式（１−３）においてはＣ１−４アルキルであり、
    Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、かつ
    Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、アセチルまたはベンゾイルである。
  2. 前記Ｒ２及び前記化学式（１−３）におけるＲ１は、それぞれ独立してメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、アセチルまたはベンゾイルである、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化学式（１）、前記化学式（１−１）、前記化学式（１−２）または前記化学式（１−３）で表される化合物は、
    １）エチル４−アセトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
    ２）エチル４−トリフルオロメトキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
    ３）エチル４−ベンゾイルオキシ−１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
    ４）エチル１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、
    ５）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート、及び
    ６）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
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