JP6246589B2 - ナルトレキソンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ハロゲン化シクロプロピルメチルでアルキル化することによってノルオキシモルホン［４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン］からナルトレキソン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン］を製造するための改善された方法に関する。

ナルメフェンは、知られているオピオイド受容体アンタゴニストであり、投与されたオピオイドアゴニストおよびオピオイド系由来の内因性アゴニストの両方の薬理学的な効果を抑制することができる。アンタゴニストとしてのナルメフェンの臨床的な有用性は、頻繁に観察される中枢神経系および呼吸器系の機能低下などの上記のオピオイドアゴニストの効果を即座に（かつ選択的に）無効にするその能力によるものである。

ナルメフェンは、アルコール依存に対処する際に使用する目的で、主に塩酸塩として開発されたものであり、患者がアルコールに対する渇望を感じたときに１０から４０ｍｇの用量で摂取されると良好な効果を示した（Karhuvaaraら、Alcohol. Clin. Exp. Res.、(2007年)、Vol. 31 No. 7、1179〜1187ページ）。さらに、ナルメフェンは、病的賭博および買い物依存症などの他の依存症の治療についても調査されてきた。これらの開発プログラムで薬物を試験する際には、例えば、非経口液剤（Ｒｅｖｅｘ（商標））の形態のナルメフェンが使用されてきた。

ナルメフェンは、オピエートアンタゴニストであるナルトレキソンと構造が非常に似たオピエート誘導体である。ナルトレキソンと比較したナルメフェンの利点として、半減期が長いこと、経口のバイオアベイラビリティが高いことおよび肝毒性が観察されないことが挙げられる。

ナルメフェンは、ウィッティヒ反応によってナルトレキソンから生成することができる。ウィッティヒ反応によってナルトレキソンからナルメフェンを調製する方法については、Ｈａｎｈら（J. Med. Chem.、18、259〜262ページ(1975年）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ（ＵＳ４，７５１，３０７）、Ｍｅｌｔｚｎｅｒら、（米国特許第４，５３５，１５７号）およびＨ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ（ＷＯ２０１０／１３６０３９）が記載している。上記の方法を使用することによって、ナルメフェンの遊離塩基が得られ、その後、従来の方法を使用することによって塩酸塩に変換することができる。

直接的および間接的なさまざまなアルキル化の方法によってノルオキシモルホンからナルトレキソンを生成することができる。一方法は、ノルオキシモルホンのシクロプロピルメチルブロミドでの直接的なアルキル化によるものである。このプロセスについては、ＲｉｃｅがＷＯ９１／０５７６８でおおまかに開示している。Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｓｉｓ（ＷＯ２００８／０３４９７３）は、炭酸水素ナトリウムの存在下においてジメチルアセトアミド中でノルオキシモルホン塩酸塩をシクロプロピルメチルブロミドと反応させることによって８８．６％の収率でナルトレキソンを得るプロセスについて記載している。Ｃｉｌａｇ（ＷＯ２００８／１３８６０５）が、炭酸水素ナトリウムの存在下においてＮ−メチル−ピロリドン中でノルオキシモルホンをシクロプロピルメチルブロミドでＮ−アルキル化することについて記載している。Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ（ＷＯ２０１０／０３９２０９）は、プロトン性溶媒の存在下でノルオキシモルホンをシクロプロピルメチルブロミドでＮ−アルキル化することについて記載している。ＷＯ２０１０／０３９２０９の具体的な例としては、プロトン性溶媒としての水、イソプロパノールまたはエタノールの添加が記載されている。

当該分野において、極めて純粋なナルトレキソンを生成する方法の改善および／またはナルトレキソンを生成するための代替プロセスの発見が必要とされている。特に、容易に工業規模に適用できる方法が必要とされている。

本発明は、下記スキーム１に示されるように、Ｎ−エチル−２−ピロリドン中でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルでアルキル化することによって、ノルオキシモルホン［４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン］からナルトレキソン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン］を製造するための改善された方法に関する。

Ｘは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される

一実施形態において、本発明の方法から得られるナルトレキソンを、例えば、ウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにする。

一実施形態において、本発明は、ｉ）本発明の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、ｉｉ）ｉ）から得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップを含む、ナルメフェンの製造方法に関する。

一実施形態において、本発明は、本発明の方法によって直接得られるナルトレキソンに関する。

一実施形態において、本発明は、本発明の方法によって直接得られるナルトレキソンから得られるナルメフェンに関する。

一実施形態において、本発明は、本発明の方法によって直接得られるナルトレキソンから得られるナルメフェンを含む医薬組成物に関する。

定義
本明細書全体にわたって、「ナルトレキソン」および「ナルメフェン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許容される塩としては、無水物の形態および水和物などの溶媒和形態が挙げられる。無水物の形態および溶媒和物としては、アモルファスおよび結晶の形態が挙げられる。特定の実施形態において、ナルトレキソンは、遊離塩基の形態である。特定の実施形態において、ナルメフェンは、塩酸塩の形態である。

本明細書の状況において、「ハロゲン化シクロプロピルメチル」の例として、臭化シクロプロピルメチル、塩化シクロプロピルメチル、ヨウ化シクロプロピルメチルが挙げられる。特定の実施形態において、「ハロゲン化シクロプロピルメチル」という用語は、臭化シクロプロピルメチルを指す。

本明細書の状況において、「非プロトン性溶媒」とは、任意の非プロトン性溶媒を指す。非プロトン性溶媒の非限定例として、炭化水素、ケトン、エステルおよびエーテルが挙げられる。特定の実施形態において、「非プロトン性溶媒」という用語は、トルエンを指す。

本明細書の状況において、「酸捕捉剤」は、有機および無機塩基ならびにそれらの組合せから選択される化合物を指す。例として、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩（例えば、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３および同種のもの）、炭酸塩（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３および同種のもの）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）ならびに上記の任意の混合物が挙げられる。特定の実施形態において、「酸捕捉剤」という用語は、ＫＨＣＯ_３を指す。別の特定の実施形態において、「酸捕捉剤」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。

本明細書の状況において、「化学的に純粋な」という用語は、当該技術分野における通常の意味を持つ。したがって、化学的に少なくとも９８％純粋である得られた化合物には、最大２％の化学的不純物が含まれる。化学的純度は、例えば、ＨＰＬＣによって求めてもよい。本明細書の状況において、化学的純度は、ＨＰＬＣ面積％によって求められる。

本発明の詳細な説明
本発明者らは、Ｎ−エチル−２−ピロリドン中でハロゲン化シクロプロピルメチルでアルキル化することによって、ノルオキシモルホン［４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン］からナルトレキソン［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン］を生成するための改善されたプロセスを発見した。本発明者らは、Ｎ−エチル−２−ピロリドン中でアルキル化が行われると、反応速度を効率的に制御できること、および化学的に純粋な化合物としてナルトレキソンが高い収率で得られることを発見した。

簡単に述べると、Ｎ−エチル−２−ピロリドン中でノルオキシモルホンがハロゲン化シクロプロピルメチルと混合される。好適な実施形態において、この反応は、酸捕捉剤の存在下で行われる。その混合物は、３０から１００℃の範囲、好ましくは５０〜７０℃の範囲、例えば、５０〜６０℃の範囲の温度に加熱される。適度に高効率で変換するために反応時間が調節される。任意選択で、さらにハロゲン化シクロプロピルメチルが混合物に添加され、任意選択で、変換を増加させるために、混合物はさらに加熱される。

形成されたナルトレキソンは、
ａ）反応混合物を酸と混合するステップ、
ｂ）反応混合物を濃縮するステップ、
ｃ）得られた混合物を水と混合するステップ、
ｄ）任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、
ｅ）任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、
ｆ）得られた混合物を塩基と混合するステップ、
ｇ）得られた固体を単離するステップ。
ｈ）任意選択で、水に該固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ。
ｉ）該固体を乾燥するステップ
を含む方法によって単離される。

一実施形態において、ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがＮ−エチル−２−ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、Ｎ−エチル−２−ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の混合物は、例えば、減圧蒸留によって濃縮される。

本発明の方法は、一貫して純粋なナルトレキソンをもたらす。フェノール部分にあるヒドロキシル基のアルキル化に由来する主な不純物は、本発明の方法により制御される。単離されたナルトレキソン中にある不純物の３−シクロプロピルメチルナルトレキソンの程度は、ＨＰＬＣによって測定すると約０．５（面積）％未満である。本発明の方法により、単離されたナルトレキソン中に存在する可能性のある未反応のノルオキシモルホンも効率的に除去される。

したがって、本発明において記載される方法により調製されるナルトレキソンは、例えば、ウィッティヒ反応によるナルメフェンの調製に直接使用することができる。本発明では、こうして得られるナルメフェンは、塩酸塩などの薬学的に許容される適した塩の形態に変えることができることも予想される。特定の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩は、二水和物の形態で得られる。

本発明はまた、本発明の方法によって得られるナルトレキソンから得られるナルメフェンを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤をさらに含んでもよく、経口投与用の錠剤などの固体剤形であってもよい。

固体の医薬調製物の調製方法は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版、Lippincott Williams & Wilkins（2005年）を参照のこと。錠剤などの固体の調製物は、活性成分をアジュバントおよび／または希釈剤などの通常の担体と混合し、次に、混合物を打錠機で圧縮することによって調製されてもよい。アジュバントおよび／または希釈剤の非限定例として、トウモロコシデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴムおよび同種のものが挙げられる。活性成分に適合したものであれば他の任意の適切なアジュバントまたは着色料、香料および保存料などの添加剤も使用してよい。したがって、本発明の医薬組成物は、典型的には有効量のナルメフェン塩酸塩および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む。

本発明により得られるナルメフェン塩酸塩は、例えば、経口または非経口の適した任意の様式で投与されてもよく、そのような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または注射用の液剤または分散剤の形態であってもよい。一実施形態において、医薬組成物は、治療有効量のナルメフェンを含む。「治療有効量」という用語は、患者に投与されたときに有効な応答（すなわち、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答）をもたらすのに十分な化合物または医薬組成物の量／用量を指す。「治療有効量」は、とりわけ、疾患およびその重症度ならびに治療対象の患者の年齢、体重、健康状態および応答性に応じて変化する。さらに、本発明の化合物が１つまたは複数の化合物と併用される場合、「治療有効量」は変化することもある。そのような場合、投与される化合物の量は、よりも少ない、例えば、有効量以下の量（sub-effective amount）であることもある。好ましくは、単位剤形の医薬組成物中のナルメフェン塩酸塩の量は、約１０ｍｇから約６０ｍｇなどの約１０ｍｇから約１００ｍｇの量であり、例えば、約１０ｍｇから約４０ｍｇまたは約２０ｍｇである。

一実施形態において、本発明により得られるナルメフェン塩酸塩は、錠剤の活性成分を構成し、前記錠剤は、無水乳糖、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびＯｐａｄｒｙ ＯＹ−Ｓ−２８８４９をさらに含む。

例となる実施形態において、本発明により得られるナルメフェン塩酸塩は、表１の組成の錠剤の活性成分を構成する。

特に、本発明の医薬組成物は、アルコール依存症の患者のアルコール摂取を低減する目的で使用され得ることが予想される。一実施形態において、本方法によって得られるナルメフェンＨＣｌを含む組成物は、アルコール依存症の患者のアルコール摂取を低減するための薬剤を製造するために使用されてもよい。

別の実施形態において、本発明は、アルコール依存を治療するための方法に関し、治療有効量の、本方法によって得られるナルメフェンＨＣｌまたはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。

「アルコール依存」という用語は、当業者に一般に知られる用語である。第４改訂版のthe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR)（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版テキスト改訂版、American Psychiatric Publishing、2000年）において、「アルコール依存」という用語は、同じ１２か月の期間中にアルコールに関連する生活障害の７領域のうちの３領域以上がある場合と定義されている。こうした障害としては、耐性、アルコールを止めるか、または摂取量が減ると離脱症候群が現われること、長時間アルコールを摂取して過ごすことに関連して生活機能が妨げられる可能性があることおよび身体的または精神的問題があるにもかかわらずまた摂取してしまうことが挙げられる。

刊行物、特許出願および特許を含む、本明細書中で引用されるすべての参考文献は、本明細書中の別の場所で特定の文献が単独で組み込まれているかにかかわらず、その全体がならびにそれぞれの参考文献が個々におよび具体的に参照により組み込まれることが示され、本明細書中でその全体が記載される場合と同程度に（法が許す最大限の範囲で）参照により本明細書に組み込まれる。

「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および同様の用語の使用は、本発明を説明する状況において、本明細書中で別に指示がある場合または文脈から明らかに矛盾している場合を除いて、単数および複数の両方を含むものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（the compound）」という語句は、別に指示がある場合を除いて、本発明または特定の記載された態様のさまざまな「化合物（複数）」を言及するものと解釈されるべきである。

（１つまたは複数の）要素の言及とともに「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」または「含有する（containing）」などの用語を使用する本発明のあらゆる態様または態様の本明細書中における説明は、別に明記されている場合または文脈から明らかに矛盾している場合を除いて、「（１つまたは複数の）特定の要素からなる」、「基本的に（１つまたは複数の）特定の要素からなる」あるいは「実質的に（１つまたは複数の）特定の要素を含む」本発明の同様の態様または態様に対してのサポートを提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別に明記されている場合または文脈から明らかに矛盾している場合を除いて、その要素からなる組成物についても記載していると解釈されるべきである）。

本明細書中で言及される本発明のさまざまな態様、実施形態、実装および特徴は、単独でまたは任意の組合せで特許請求されてもよいことが理解されるべきである。

本発明による実施形態
以下に、本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１と表し、第２の実施形態をＥ２と表し、以下も同様である。

Ｅ１． Ｎ−エチル−２−ピロリドンの存在下でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルと反応させるステップを含む、ナルトレキソンの製造方法。

Ｅ２． 反応が、酸捕捉剤の存在下で行われる、実施形態１に記載の方法。

Ｅ３． 酸捕捉剤が、無機もしくは有機塩基またはそれらの混合物である、実施形態２に記載の方法。

Ｅ４． 酸捕捉剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、実施形態２または３に記載の方法。

Ｅ５． 酸捕捉剤が、炭酸水素カリウムである、実施形態２または３に記載の方法。

Ｅ６． ハロゲン化シクロプロピルメチルが、臭化シクロプロピルメチルである、実施形態１〜５のいずれかに記載の方法。

Ｅ７． 反応が、非プロトン性溶媒の存在下で行われる、実施形態１〜６のいずれかに記載の方法。

Ｅ８． ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがＮ−エチル−２−ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、Ｎ−エチル−２−ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の該混合物が濃縮される、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

Ｅ９． ノルオキシモルホン、Ｎ−エチル−２−ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の前記混合物が、減圧蒸留によって濃縮される、実施形態８に記載の方法。

Ｅ１０． 非プロトン性溶媒が、トルエンである、実施形態７〜９のいずれかに記載の方法。

Ｅ１１． Ｎ−エチル−２−ピロリドンが、ノルオキシモルホンに関して０．５：１から１０：１の重量比で使用される、実施形態１〜１０のいずれかに記載の方法。

Ｅ１２． Ｎ−エチル−２−ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して１：１から５：１の重量比で使用される、実施形態１１に記載の方法。

Ｅ１３． Ｎ−エチル−２−ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して約３：１の重量比で使用される、実施形態１２に記載の方法。

Ｅ１４． ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約１：０．５から約１：２である、実施形態１〜１３のいずれかに記載の方法。

Ｅ１５． ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約１：１から約１：２である、実施形態１４に記載の方法。

Ｅ１６． ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約１：１から約１：１．５である、実施形態１５に記載の方法。

Ｅ１７． ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、約１：１から約１：２である、実施形態１〜１６のいずれかに記載の方法。

Ｅ１８． ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、約１：１から約１：１．５である、実施形態１７に記載の方法。

Ｅ１９． 反応温度が、約３０〜１００℃の範囲である、実施形態１〜１８のいずれかに記載の方法。

Ｅ２０． 反応温度が、５０〜５５℃または５５〜６０℃または６０〜６５℃または６５〜７０℃の範囲などの約５０〜７０℃の範囲である、実施形態１９に記載の方法。

Ｅ２１． 反応温度が、約５０〜６０℃の範囲である、実施形態１９または２０に記載の方法。

Ｅ２２． 反応が、少なくとも８時間、８〜４８時間の範囲など、例えば、８〜１２時間、１２〜１６時間、１６〜２０時間、２０〜２４時間、２４〜２８時間、２８〜３２時間、３２〜３６時間、３６〜４０時間、４０〜４４時間または４４〜４８時間継続している、実施形態１〜２１のいずれかに記載の方法。

Ｅ２３． 反応が、約１２〜２４時間の範囲で継続している、実施形態２２に記載の方法。

Ｅ２４． 反応が、約１６〜２０時間の範囲で継続している、実施形態２３に記載の方法。

Ｅ２５． 形成されたナルトレキソンが、
ａ）反応混合物を酸と混合するステップ、
ｂ）反応混合物を濃縮するステップ、
ｃ）得られた混合物を水と混合するステップ、
ｄ）任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、
ｅ）任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、
ｆ）得られた混合物を塩基と混合するステップ、
ｇ）得られた固体を単離するステップ。
ｈ）任意選択で、水に該固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ。
ｉ）該固体を乾燥するステップ
を含む方法によって単離される、実施形態１〜２４のいずれかに記載の方法。

Ｅ２６． ステップａ）、ｄ）およびｈ）の酸が、塩酸である、実施形態２５に記載の方法。

Ｅ２７． ステップｆ）およびｈ）の塩基が、水酸化アンモニウムである、実施形態２５または２６に記載の方法。

Ｅ２８． ３−シクロプロピルメチル−ナルトレキソンの形成が、約０．５（面積）％未満である、実施形態１〜２７のいずれかに記載の方法。

Ｅ２９． 出発材料として遊離塩基または塩酸塩の形態のノルオキシモルホンが使用される、実施形態１〜２８のいずれかに記載の方法。

Ｅ３０． ナルトレキソンが、遊離塩基として得られる、実施形態１〜２９のいずれかに記載の方法。

Ｅ３１． ナルトレキソンの遊離塩基が、水和物として得られる、実施形態３０に記載の方法。

Ｅ３２． ナルトレキソンの遊離塩基の水和物が、一水和物である、実施形態３１に記載の方法。

Ｅ３３． ナルトレキソンの遊離塩基の一水和物が、結晶の形態で得られる、実施形態３２に記載の方法。

Ｅ３４． 本方法から得られるナルトレキソンを、さらに加工してナルメフェンをもたらす、実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法。

Ｅ３５． 本方法から得られるナルトレキソンを、ウィッティヒ反応によってさらに加工してナルメフェンをもたらす、実施形態３４に記載の方法。

Ｅ３６． ｉ）実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、
ｉｉ）ｉ）から得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップ
を含む、ナルメフェンの製造方法。

Ｅ３７． 後に続く、
ｉｉｉ）薬学的に許容される塩としてナルメフェンを沈殿させるステップ、
ｉｖ）任意選択で、得られたナルメフェン塩を精製するステップ
を含む、実施形態３６に記載の方法。

Ｅ３８． ナルメフェンが、塩酸塩として得られる、実施形態３４〜３７のいずれかに記載の方法。

Ｅ３９． ナルメフェン塩酸塩が、二水和物として得られる、実施形態３８に記載の方法。

Ｅ４０． ナルメフェン塩酸塩の二水和物が、結晶の形態で得られる、実施形態３９に記載の方法。

Ｅ４１． 実施形態３４〜４０のいずれかに記載の方法から得られるナルメフェンを含む医薬組成物の製造方法。

Ｅ４２． 実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法から直接得られるナルトレキソン。

Ｅ４３． 実施形態３４〜４０のいずれかに記載の方法から直接得られるナルメフェン。

Ｅ４４． 実施形態３４〜４０のいずれかに記載の方法から得られるナルメフェンを含む医薬組成物。

本発明を、以下の非限定的実施例により示す。

ＨＰＬＣクロマトグラフィーの条件
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等のもの
移動相Ａ：緩衝液
移動相Ｂ：アセトニトリル
緩衝液：１Ｌの水に１．１ｇのオクタンスルホン酸ナトリウムを溶解させ、Ｈ_３ＰＯ_４によりｐＨを２．３に調節したもの。
カラム温度：３５℃
検出器：２３０ｎｍのＵＶ
流速：１．２ｍｌ／分
注入量：２０μｌ
分析時間：４５分間

ノルオキシモルホン（５２．７ｇ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（１００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物を減圧下８０℃で濃縮した。その混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、再び濃縮した。懸濁液をＮ−エチル−２−ピロリドン（５０ｍｌ）で希釈した。炭酸水素カリウム（２４．４ｇ）および臭化シクロプロピルメチル（２９．３ｇ）を添加し、その混合物を２３時間５５℃に加熱した。その反応混合物の組成をＨＰＬＣ（面積％）によって検査した：ナルトレキソン ９７．３％、ノルオキシモルホン １．４％、３−シクロプロピルメチルナルトレキソン ０．４％。

Ｎ−エチル−２−ピロリドン（１６８ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）中のノルオキシモルホン（５１．５ｇ）を減圧下８０〜８５℃で濃縮した。トルエンを添加し（２００ｍｌ）、減圧蒸留を繰り返した。炭酸水素カリウム（２４．４ｇ）および臭化シクロプロピルメチル（２９．３ｇ）を添加し、その混合物を６０℃に加熱して、２２時間その温度に維持した。さらに臭化シクロプロピルメチル（２．３ｇ）を入れ、６０℃でさらに５時間撹拌した。その反応混合物の組成をＨＰＬＣによって検査した：ノルオキシモルホン １．５％、ナルトレキソン ９７．４％および３−シクロプロピルメチルナルトレキソン ０．３％。その反応混合物をＨＣｌ １０％（８８．９ｇ）により処理し、減圧下で濃縮した。その混合物を冷まし、水（１５８０ｇ）で希釈した。４％水酸化アンモニウム水溶液を３時間かけて添加して、懸濁液（ｐＨ９．３）を得た。その懸濁液を、撹拌し、その後、ろ過した。その固体を、水で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して、５５．９ｇのナルテキソン（naltexone）を得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルトレキソン ９９．０％、ノルオキシモルホン ０．１％、３−シクロプロピルメチルナルトレキソン ０．３％。

Ｎ−エチル−２−ピロリドン（１５０ｍｌ）中のノルオキシモルホン（５２．７ｇ）、炭酸水素カリウム（２４．４ｇ）および臭化シクロプロピルメチル（３０．５ｇ）の混合物を１７時間６０℃に加熱した。その反応混合物の組成をＨＰＬＣ（面積％）によって検査した：ナルトレキソン ９５．７％、ノルオキシモルホン ２．９％、３−シクロプロイルメチルナルトレキソン（cycloproylmethylnaltrexone） ０．３％。

Ｎ−エチル−２−ピロリドン（１００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）中のノルオキシモルホン（５２．７ｇ）を減圧下で濃縮した。トルエンを添加し（１００ｍｌ）、減圧蒸留をさらに２回繰り返した。その混合物をＮ−エチル−２−ピロリドンで希釈した。臭化シクロプロピルメチル（３０．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．２ｇ）を添加し、その混合物を６０℃に加熱して、１７時間その温度に維持した。その反応混合物の組成をＨＰＬＣ（面積％）によって検査した：ナルトレキソン ９５．０％、ノルオキシモルホン ３．３％、３−シクロプロピルメチルナルトレキソン ０．３％。

ノルオキシモルホン（６０Ｋｇ、０．２０９Ｋｍｏｌ）、Ｎ−エチル−２−ピロリジノン（１８０ｋｇ）、臭化シクロプロピメチル（cyclopropymethyl bromide）（３６．６ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５．１ｋｇ）の混合物を２０時間１０分間５２〜５７℃に加熱した。その後、その混合物を、塩酸３７％（２９ｋｇ）および水（７９ｋｇ）を混合することによって調製した溶液で希釈した。７０℃未満の温度に維持しながら減圧蒸留することによって低沸点の化合物を取り除いた。２５〜３０℃に冷ました後、その混合物を水（１９１０ｋｇ）でさらに希釈した。その後、ｐＨ＝９〜１０になるまで水酸化アンモニウム４％（１９９ｋｇ）を３時間かけて添加して生成物を沈殿させた。その固体をろ過し、水（２×１２０ｋｇ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して６８．５ｋｇのナルトレキソンを得た（モル収率９３．２％）。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルトレキソン ９９．１％、ノルオキシモルホン ０．１１％、３−シクロプロピルメチルナルトレキソン ０．４１％

ノルオキシモルホン（６０Ｋｇ、０．２０９Ｋｍｏｌ）、Ｎ−エチル−２−ピロリジノン（１８０ｋｇ）、臭化シクロプロピメチル（cyclopropymethyl bromide）（３６．６ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５．１ｋｇ）の混合物を１８時間３０分間５２〜５７℃に加熱した。その後、その混合物を、塩酸３７％（２９ｋｇ）および水（７９ｋｇ）を混合することによって調製した溶液で希釈した。７０℃未満の温度に維持しながら減圧蒸留することによって低沸点の化合物を取り除いた。２５〜３０℃まで冷ました後、その混合物を水（１９１０ｋｇ）でさらに希釈した。その後、ｐＨ＝９〜１０になるまで水酸化アンモニウム４％（１９９ｋｇ）を３時間かけて添加して生成物を沈殿させた。その固体をろ過し、水（２×１２０ｋｇ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して６９ｋｇのナルトレキソンを得た（モル収率８９．７％）。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルトレキソン ９９．１％、ノルオキシモルホン ０．０９％、３−シクロプロピルメチルナルトレキソン ０．４１％

ノルオキシモルホン（６２Ｋｇ）、Ｎ−エチル−２−ピロリジノン（１８６ｋｇ）、臭化シクロプロピメチル（cyclopropymethyl bromide）（３７．８ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．２ｋｇ）の混合物を２４時間４５分間５２〜５７℃に加熱した。その後、その混合物を、塩酸３７％（３０ｋｇ）および水（８２ｋｇ）を混合することによって調製した溶液で希釈した。７０℃未満の温度に維持しながら減圧蒸留することによって低沸点の化合物を取り除いた。２５〜３０℃まで冷ました後、その混合物を水（１９７５ｋｇ）でさらに希釈した。その後、ｐＨ＝９〜１０になるまで水酸化アンモニウム４％（２０６ｋｇ）を３時間かけて添加して生成物を沈殿させた。その固体をろ過し、水（２×１２４ｋｇ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して７１．３ｋｇのナルトレキソンを得た（モル収率８９．６％）。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルトレキソン ９９．４５％、ノルオキシモルホン ０．１６％、３−シクロプロピルメチルナルトレキソン ０．２８％

Claims (16)

1. Ｎ−エチル−２−ピロリドンの存在下でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルと反応させる、下記式にて示されるステップを含み、
   （Ｘは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される。）
   前記反応が酸捕捉剤の存在下で行われ、前記酸捕捉剤が少なくとも炭酸水素カリウム、又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む、ナルトレキソンの製造方法。
2. 酸捕捉剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
3. ハロゲン化シクロプロピルメチルが、臭化シクロプロピルメチルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の方法。
4. ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがＮ−エチル−２−ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンおよび非プロトン性溶媒の混合物が濃縮される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. Ｎ−エチル−２−ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して０．５：１から１０：１の重量比で使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、１：０．５から１：２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、１：１から１：２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 反応温度が、３０〜１００℃の範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 反応温度が、５０〜７０℃の範囲である、請求項８に記載の方法。
10. Ｎ−エチル−２−ピロリドンの存在下でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルと反応させるステップを含み、下記式にて示される、ナルトレキソンの製造方法であって、
    （Ｘは、Ｂｒ、ＣｌおよびＩから選択される。）
    形成されたナルトレキソンが、
    ａ）形成されたナルトレキソンを含む反応混合物を酸と混合するステップ、
    ｂ）ステップａ）で得られた反応混合物を濃縮するステップ、
    ｃ）ステップｂ）で得られた混合物を水と混合するステップ、
    ｄ）任意選択で、ステップｃ）で得られた反応混合物を酸と混合するステップ、
    ｅ）任意選択で、ステップｃ）またはｄ）で得られた混合物を炭により処理するステップ、
    ｆ）ステップｃ）、ｄ）、またはｅ）で得られた混合物を塩基と混合するステップ、
    ｇ）ステップｆ）で得られた固体を単離するステップ、
    ｈ）任意選択で、水に前記固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ、および
    ｉ）前記固体を乾燥するステップ
    を含む方法によって単離される、方法。
11. ｉ）請求項１〜１０のいずれかに記載の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、
    ｉｉ）ｉ）から得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップ
    を含む、ナルメフェンの製造方法。
12. 後に続く、
    ｉｉｉ）薬学的に許容される塩としてナルメフェンを沈殿させるステップ、
    ｉｖ）任意選択で、得られたナルメフェン塩を精製するステップ
    を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 反応温度が、５０〜５５℃の範囲である、請求項９に記載の方法。
14. 反応温度が、５５〜６０℃の範囲である、請求項９に記載の方法。
15. 反応温度が、６０〜６５℃の範囲である、請求項９に記載の方法。
16. 反応温度が、６５〜７０℃の範囲である、請求項９に記載の方法。