JP6141430B2 - Ｅｐ４介在性骨関連疾患及び病態用ジフルオロラクタム組成物 - Google Patents

Description

本明細書に開示及び特許請求される主題は、新規ＥＰ_４受容体選択的３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（γ−ラクタム）誘導体並びにＥＰ_４受容体介在性疾患及び病態用治療薬としてのその使用を中心とする。

特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、本明細書によって全体として参照により援用される。

アラキドン酸（本明細書ではＡＡと略される）は、あらゆる哺乳類細胞膜においてグリセロールの二級アルコールでリン脂質にエステル化されることが見出される遍在性の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。カルシウム（Ｃａ^２＋）誘導性細胞質型ホスホリパーゼ２（ｃＰＬＡ２）によるエステル化されたＡＡの酵素加水分解により遊離ＡＡが放出され、これはさらにシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）によって中間体プロスタグランジンＨ２に触媒的に変換された後、続いて天然に存在するプロスタグランジン類（ＰＧ）及びトロンボキサン類に酵素的に異性化され得る。この５つの主要なプロスタノイドには、プロスタグランジンＦ_２α（ＰＧＦ_２α）、プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）、プロスタグランジンＩ_２（ＰＧＩ_２）、トロンボキサンＡ_２（ＴｘＡ_２）、及びプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）が含まれる（Ｊａｈｎ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，５８９４−５９５５；Ｗｙｍａｎｎ，Ｍ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００８，９，１６２−１７６；Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７８，４７，９９７−１０２９）。これらの５つのプロスタグランジン類は、それぞれＦＰ、ＤＰ_１−２、ＩＰ、ＴＰ、及びＥＰ_１−４と称されるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の個別的なプロスタノイドサブファミリーの９つの特定のメンバーと相互作用する脂質メディエーターである（Ｂｒｅｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００１，４１，６６１−６９０）。プロスタグランジン及びＰＧ受容体の薬理学、シグナル伝達、及び生理学については研究がなされおり、十分に裏付けられている（Ｈａｔａ，Ａ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４，１０３（２），１４７−１６６；ＥｌＡｔｔａｒ，Ｔ．Ｍ．Ａ．，Ｊ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．Ｍｅｄ．１９７８，７（５），２３９−２５２；Ｐｏｙｓｅｒ，Ｎ．Ｌ．，Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １９７３，２（３），３９３−４１０）。プロスタグランジン類は短命な局所的シグナル伝達分子であり、細胞又は組織に貯蔵されないが、必要に応じて事実上全ての生体組織の特定の細胞により産生される。その標的細胞は、その分泌部位のごく近傍にある。周知のＰＧ機能としては、細胞の刺激、成長、及び分化、免疫応答及び炎症、アレルギー、喘息、疼痛、血管運動作用、神経調節、眼圧、及び血小板凝集の調節、並びに発熱の媒介、腎血流量の管理、及び分娩誘導が挙げられる（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．１９９３，３２（４），４１７−４３４）。

プロスタグランジン類の多くがそうであるように、ＰＧＥ_２の生合成は、細胞膜でそのエステル化形態から遊離ＡＡが自由になることから始まる。ＰＧＥ_２生合成に関与する一つの重要な酵素は、プロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨＳ）である。ＰＧＨＳはＣＯＸ及びペルオキシダーゼ機能の両方を有する。ＣＯＸ活性は、二重の酸素挿入による遊離ＡＡから不安定なエンドペルオキシドプロスタグランジンＧ_２（ＰＧＧ_２）への変換を促進する。挿入された酸素分子の一方は、続いてＰＧＨＳのペルオキシダーゼ活性により還元され、万能な生合成カスケード中間体ＰＧＨ_２を提供する。グルタチオン依存性酵素プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）は、ＰＧＨ_２のペルオキシド環開環によってＰＧＨ_２からＰＧＥ_２への異性化を促進し、ＰＧＥ_２の高度に官能化されたヒドロキシペンタノン骨格を提供する。

ＰＧＥ_２の生理学並びにＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、及びＥＰ_４と称されるその４つの既知の相補的受容体サブタイプの薬理学は、ＰＧ研究の中で最も広範に研究及び発表されている分野の一つである（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１６），１１６１３−１１６１７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２０１０，１２７−１３３；Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００３，７４（２−３），１４３−１５３；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，６３（１０），６６９−６８１；Ｂｒｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．，Ｓｕｐｐｌ．１９９８，６７，Ｓ８８−Ｓ９４；Ｂｒｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７９（１，Ｐａｒｔ ２），Ｆ１２−Ｆ２３；Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０００，１（１），１３３−１４３；Ｍａ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２００６，３９−９３；Ｍｕｔｏｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ２００６，１２（１９），２３７５−２３８２；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００２，６，１２９−１３７；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４６（２），２０５−２２９）。ＰＧＥ_２は、４つのＥＰ受容体の各々に高親和性で結合する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１９９９，１１６，１３３−１４１）。様々な刺激に応答してジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）から生物学的に合成される主要なエイコサノイドであるプロスタグランジンＰＧＥ_１（ＰＧＥ_２の飽和α鎖類似体）もまた、４つ全てのＥＰ受容体サブタイプに効率的に結合する。

ＥＰ_４受容体は、骨格、筋肉、中枢及び末梢神経、免疫、呼吸、心血管、消化、排泄、及び生殖組織のものを含む幅広い組織で発現し、骨の成長及びリモデリング、骨粗鬆症、平滑筋の弛緩、神経保護、眼炎症、免疫応答、及び癌などの過程及び状態に関与することが知られている。ＥＰ_４受容体の調節はまた、新生児の循環系の発育にも関与し得る（Ｆａｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１０，３７，５７４−５８０；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，６３（１０），６６９−６８１；Ｂｏｕａｙａｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０，Ｈ２３４２−Ｈ２３４９）。ＰＧＥ_２によりＥＰ_４受容体が活性化すると細胞内ｃＡＭＰ値が上昇し、下流で抗アポトーシス活性及び細胞保護作用に関連する効果が引き起こされる（Ｆｕｊｉｎｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｒｅｇａｎ，Ｊ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，２４（７），３３５−３４０；Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８（１５），１２７５２−１２７５８；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，５８（１２），１９９７−２００２；Ｑｕｉｒｏｇａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，５８（１），６７−９１）。

ＥＰ_４受容体アゴニストは、眼圧の低下に有用で、緑内障の治療に適用があることが報告されている。Ｐｒａｓａｎｎａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，２００９，８９（５），６０８−１７；Ｌｕｕ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３１（２），６２７−６３５；Ｓａｅｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２００９，５０（５）２２０１−２２０８。

ＥＰ_４受容体アゴニストはまた、骨リモデリングを誘導し、骨粗鬆症の治療に利用できることも報告されている。Ｉｗａｎｉｅｃ，Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００７，１８（３），３５１−３６２；Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．，２００７，２２（６），８７７−８８８；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（７），４５８０−４５８５．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．，２００５，８７−Ｂ（８），１１５０−６。

一態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物

又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中：
Ｌ^１は、
ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレン（Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｇ−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｇ^２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは

であり；
Ｇ^１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^８であり；式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
Ｇ^２は

であり；ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２、ＯＲ^１０、又はＳＯ_２Ｒ^１２であり；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｌ^４は、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

であり；式中、Ｒ^２及びＲ^３は、各々、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ、又はクロロであり；
Ｌ^２は、−ＣＨ_２−又は結合であり；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、

を形成し；
Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３〜Ｒ^７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及びＣ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、及びＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ^１０’、ＣＯＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＣＨ_２ＯＲ^１０’、ＳＯ_３Ｒ^１０’、ＳＯ_２ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＰＯ（ＯＲ^１０’）_２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１０’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ^１１’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２’、ＯＲ^１０’、又はＳＯ_２Ｒ^１２’であり；
Ｒ^１２’は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ^３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^９であり；式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
Ｇ^４は、

であり；ここでＧ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ^５は

であり、ここでＧ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
ｒは、０又は１であり；及び
ｓは、０又は１である。

別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物

又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^４、及びｓは本明細書に定義するとおりである。

本発明の別の態様においては、式（ＩＩ）の化合物

又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＬ^１は本明細書に定義するとおりである。

本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、又は塩の溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容可能な担体との組み合わせで含む医薬組成物に関する。

別の態様において、本発明は、ＥＰ_４受容体に高い親和性及びアゴニスト活性で結合する化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、他のＥＰ受容体と比べてＥＰ_４受容体に対して選択性を有し得る。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物又は組成物の治療有効量を患者に投与することによるＥＰ_４受容体に関連する疾患又は障害の治療方法を提供する。かかる疾患又は障害には、緑内障などの眼圧亢進に関連するものが含まれる。本発明の化合物及び組成物により治療可能な他の疾患又は病態には、骨粗鬆症などの過剰な骨量減少と関連付けられるものが含まれる。

本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＡ）、又は（ＩＩ）の化合物の調製方法も提供する。

別の態様において、本発明は、ＥＰ_４アゴニストの調製に有用な中間体を提供する。さらに別の態様において、本発明は、中間体の調製方法を提供する。

本明細書にはさらに、本明細書に記載される疾患又は病態の治療用医薬の製造における、単独での、又は１つ以上の薬学的に許容可能な担体との組み合わせた、本化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩、又は塩の溶媒和物の使用が提供される。

化合物２Ｃがラット頭蓋冠欠損モデルにおいて骨成長の刺激に及ぼす効果を示すデータを図示する。

用語の定義
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、天然のアゴニストＰＧＥ２の作用を模倣することがその生物学的作用である化合物を指す。アゴニストは、完全な効力を有する（即ち、ＰＧＥ２と等価である）こともあり、部分的な効力を有する（ＰＧＥ２と比較して最大効力より低い）こともあり、又は超最大の効力である（ＰＧＥ２と比較して最大効力より高い）こともある。部分的効力を有するアゴニストは「パーシャルアゴニスト」と称される。超最大の効力を有するアゴニストは「スーパーアゴニスト」と称される。

用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。

用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素であって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを意味する。アルケニルの代表例としては、限定はされないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられる。

用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むことを意味する。代表例としては、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。

用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。

用語「アルケニレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む二価の基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）−が挙げられる。

用語「アルキニレン」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される、且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む二価の基を意味する。アルキニレンの代表例としては、限定はされないが、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。

用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。

用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｃ（Ｏ）基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するとおりのアルキル基を意味する。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、６、又は７個の水素原子がハロゲンに置き換えられた、それぞれ本明細書に定義するとおりのアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基を意味する。例えば、ハロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチルなどが挙げられる。

用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、１、２、３、４、５、又は６個の水素原子がハロゲンに置き換えられた、本明細書に定義するとおりのアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。

用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、ジヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、又はインデニルである。フェニル及び二環式アリールは、そのフェニル又は二環式アリール中に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合する。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、単環式ヘテロアリール又は縮合二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５又は６員環である。５員環は、２つの二重結合、及び環原子として１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む。６員環は、３つの二重結合、及び環原子として１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、別の環に縮合した単環式ヘテロアリールを有する８〜１２員環系であり；この別の環は芳香環又は部分飽和環であってよく、さらなるヘテロ原子を含み得る。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定はされないが、ベンゾフラニル、ベンズオキサジアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、クロメニル、フロピリジニル（ｆｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、チエノピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、及び２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジニルが挙げられる。単環式及び二環式ヘテロアリール基は、その基の中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を環原子として含み、且つ０個の二重結合を含む炭素環式環系を意味する。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、基の２つの隣接しない炭素原子を連結する１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋を含み得る。かかる架橋系の例としては、限定はされないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。本明細書に記載されるシクロアルキル基は、任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に付加され得る。

用語「複素環」又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、単環式複素環、二環式複素環、又はスピロ環式複素環を指す。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、又は８員環である。３又は４員環は、１個のヘテロ原子、及び場合により１個の二重結合を含む。５員環は、０又は１個の二重結合、及び１、２又は３個のヘテロ原子を含む。６、７、又は８員環は、０、１、又は２個の二重結合、及び１、２、又は３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、３，４−ジヒドロピラニル、１，３−ジチオールアニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル、飽和又は部分飽和炭素環式環、又は別の単環式複素環と縮合した単環式複素環を有する５〜１２員環系である。二環式複素環の代表例としては、限定はされないが、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジチオリル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。スピロ環式複素環とは、４員、５員、６員、７員、又は８員の単環式複素環であって、同じ炭素原子上の置換基のうち２つが、１、２、３、４、又は５個のアルキル基で各々場合により置換されているシクロアルキル及び複素環からなる群から選択される３員、４員、５員、又は６員の単環式の環を形成するものを意味する。スピロ複素環の例としては、限定はされないが、５−オキサスピロ［３，４］オクタン及び８−アザスピロ［４．５］デカンが挙げられる。本発明の単環式及び二環式複素環基は、基の２つの隣接しない原子を連結する１、２、３、又は４個の炭素原子のアルキレン架橋を含み得る。かかる架橋複素環の例としては、限定はされないが、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノイソキノリニル（ｍｅｔｈａｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。単環式、二環式、及びスピロ環式複素環基は、基の中に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に結合される。

「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」等の用語は、特定の例において基に存在する原子の数を示す記号が前に付き得る（例えば、「Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル」、「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン」）。これらの記号は、当業者が一般に理解するとおり使用される。例えば、添字の数字が後ろに付く表示「Ｃ」は、後続の基に存在する炭素原子の数を示す。従って、「Ｃ_３アルキル」は、３個の炭素原子を有するアルキル基（即ち、ｎ−プロピル、イソプロピル）である。「Ｃ_３〜Ｃ_１０」のように範囲が与えられる場合、後続の基のメンバーは、記載される範囲内に含まれる任意の数の炭素原子を有し得る。例えば、「Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル」は、どのように並んでいるにしろ、３〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。

化合物
本発明の一般的態様によれば、ＥＰ_４受容体アゴニストとして有用な化合物、並びにそれに関連する組成物及び方法が提供される。本発明の化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）

に示される構造を有する。

式（Ｉ）は、ラクタム環のγ位にβ立体化学又はβ立体化学とα立体化学との実質的に等しい混合物のいずれかを有する化合物を参照する。γ位にα立体化学を有する化合物はＥＰ_４受容体アゴニストとして認め得るほどの活性がないことが分かっているため、γ位に純粋な又は実質的に純粋なα立体化学を有する化合物は除外される。

本発明のある実施形態では、Ｌ^１は、Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンであり、ここでＣ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。他の実施形態では、Ｌ^１は、場合により置換されているＣ_３〜Ｃ_７アルキレンである。ある化合物群では、Ｌ^１は、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で各々場合により置換されているｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、又はｎ−ヘプチレンである。一部の化合物群では、Ｌ^１はｎ−ヘキシレンである。

他の実施形態では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｇ−（ＣＨ_２）_ｐ−であり；式中、ｔ、ｐ、及びＧは本明細書に定義するとおりである。ある化合物群では、ｔ及びｐは両方とも０である。他の化合物群では、ｔは０であり、且つｐは、０、１、２、又は３である。さらに他の化合物群では、ｐは０であり、且つｔは、０、１、又は２である。

他の実施形態では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、Ｇ^１は本明細書に定義するとおりであり、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、且つｐは、１、２、又は３である。

さらに他の実施形態では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、Ｇ^２、ｎ及びｐは本明細書に定義するとおりである。

さらに他の実施形態では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_３−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−である。

さらに他の実施形態では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_３−Ｇ^２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−ＣＨ_２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−である。

ある実施形態では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−である。例えば、ある化合物群では、Ｇ^２は

であり、ｎは２であり、且つｐは０である。他の群では、Ｇ^２は

であり、ｎは３であり、且つｐは０である。さらに他の群では、Ｇ^２は

であり、ｎは２であり、且つｐは、０、１、２、又は３である。さらに他の群では、Ｇ^２は

であり、ｐは０であり、且つｎは、２、３、４、又は５である。ある一部の群では、Ｇ^２は

であり、ｎは２であり、且つｐは０である。他の一部の群では、Ｇ^２は

であり、ｎは３であり、且つｐは０である。他の一部の群では、Ｇ^２は

であり、ｎは１であり、且つｐは１である。

さらに他の実施形態では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−である。例えば、ある化合物群では、Ｇ^２は

であり、且つｎは１である。特定の一部の化合物群では、Ｇ^２は

であり、且つｎは１である。他の一部の群では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−であり、Ｇ^２は

であり、且つｎは１である。さらに他の一部の群では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、Ｇ^２は

であり、且つｎは１である。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、又はテトラゾール−５−イルであり；式中、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル）又はアリール（例えば、フェニル）であり、且つＲ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ＣＯＲ^１２、ＯＲ^１０、又はＳＯ_２Ｒ^１２であり；式中、Ｒ^１２はＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル）である。一化合物群では、Ｒ^１はＣＯＯＨ又はＣＯＯＣＨ_３である。別の化合物群では、Ｒ^１はＣＯＯＨである。

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ^４は、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

であり；式中、Ｒ^２及びＲ^３は、各々、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ、又はクロロである。ある実施形態では、Ｌ^４は−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−であり、且つＲ^２及びＲ^３は各々水素である。他の実施形態では、Ｌ^４は−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、且つＲ^２及びＲ^３は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ又はクロロである。ある化合物群では、Ｌ^４は−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、且つＲ^２及びＲ^３は水素である。特定の一部の群において、Ｌ^４は

である。他の実施形態では、Ｌ^４は−Ｃ≡Ｃ−である。さらに他の実施形態では、Ｌ^４は

である。

式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物において、Ｌ^２は−ＣＨ_２−又は結合である。ある実施形態では、Ｌ^２は結合である。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル等）であるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、

を形成する。ある実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、水素又はＣＨ_３である。他の実施形態では、Ｒ^４はＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル等）であり、且つＲ^５は水素である。さらに他の実施形態では、Ｒ^４は水素であり、且つＲ^５はＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、メチル、エチル等）である。さらに他の実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ^４はメチルであり、且つＲ^５は水素である。他の実施形態では、Ｒ^４は水素であり、且つＲ^５はメチルである。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、下部鎖のヒドロキシル基の立体化学は、α又はβ又はαとβとの混合物のいずれかであり得る。

本発明のある実施形態では、Ｒ^６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているアリール又はヘテロアリールである。ある化合物群では、Ｒ^６は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。ある化合物群では、Ｒ^６は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、又は−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、ＣＨ_２ＯＣＨ_３）で場合により置換されているフェニルである。本発明の他の実施形態では、Ｒ^６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているＣ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルである。他の実施形態では、Ｒ^６はＣ_３〜Ｃ_１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）である。ある化合物群では、Ｒ^６は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルである。詳細な一部の化合物群において、Ｒ^６はｎ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒ^６はＣ_３〜Ｃ_１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）である。ある化合物群では、Ｒ^６は、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。詳細な一部の群において、Ｒ^６はペンタ−２−イン−１−イルである。

ある実施形態では、Ｒ^６はＬ^３−Ｒ^７であり、式中、Ｌ^３及びＲ^７は本明細書に定義するとおりである。他の実施形態では、Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンである。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる実施形態において、Ｌ^３は、場合により置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）である。さらなる実施形態において、Ｌ^３はＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレンは直鎖アルキレン基である。例えば、ある化合物群では、Ｌ^３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレンである。さらに他の実施形態では、Ｌ^３はＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）である。他の実施形態では、Ｌ^３はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレン（例えば、プロピニレン、ブチニレン等）である。他の実施形態では、Ｌ^３は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−である。

さらに別の実施形態において、Ｌ^３は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり；式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４である。一実施形態において、Ｌ^３は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、且つｍ、ｑ、及びＧ^３は本明細書に定義するとおりである。別の実施形態において、Ｌ^３は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−であり、且つｍ、ｑ、及びＧ^４は本明細書に定義するとおりである。一実施形態において、Ｇ^４は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている

である。別の実施形態において、Ｇ^４は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている

である。別の実施形態において、Ｌ^３は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり、式中、Ｇ^５は本明細書に定義するとおりである。一実施形態において、Ｇ^５は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている

である。別の実施形態において、Ｇ^５は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されている

である。別の実施形態において、Ｇ^５は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている

である。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ^７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。ある実施形態では、Ｒ^７は、場合により置換されているアリールである。他の実施形態では、Ｒ^７は、場合により置換されているフェニルである。ある化合物群では、Ｒ^７はフェニルである。

本発明の一態様においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｌ^１−Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン−Ｒ^１であり、式中、Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されているか；又はＬ^１−Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−Ｒ^１、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−Ｒ^１であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ^２は、

であり、ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；及びＲ^１０はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。本発明のこの態様の一実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＯＲ^１０、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり；式中、ｎは１、２又は３であり、ｐは０又は１であり；Ｇ^２は、

であり、且つＲ^１０はＨ又はＣＨ_３である。

本発明のこの態様の一実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン−Ｒ^１であり、且つＣ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１〜４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。一化合物群では、例えば、Ｌ^１−Ｒ^１は、ｎ−ペンチレン−ＣＯＯＲ^１０、ｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＲ^１０、ｎ−ヘプチレン−ＣＯＯＲ^１０等であり、且つＲ^１０はＨ又はＣＨ_３である。一実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１はｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＨ又はｎ−ヘキシレン−ＣＯＯＣＨ_３である。

本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１であり；及びＧ^２は

である。別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり（即ち、ｐが０である）、Ｇ^２は

であり、ｎは２又は３であり、且つＲ^１０はＨ又はＣＨ_３である。一実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は

である。別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は

である。

本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１であり、且つＧ^２は

である。別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり（即ち、ｐが０である）、Ｇ^２は

であり、ｎは２又は３であり；且つＲ^１０はＨ又はＣＨ_３である。なお別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は、

である。さらに別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は

である。

別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−ＣＨ_２−Ｇ^２−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^１０であり、Ｇ^２は

であり、且つＲ^１０はＨ又はＣＨ_３である。別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−ＣＨ_２−Ｇ^２−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ^１０であり、Ｇ^２は

であり、且つＲ^９はＨである。

本発明のこの態様のなお別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり、且つＧ^２は

である。さらに別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり、Ｇ^２は

であり、ｎは１であり、且つＲ^１０はＨ又はＣＨ_３である。別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり、Ｇ^２は

であり、ｎは１であり、且つＲ^１０はＨである。

本発明のこの態様の別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり、且つＧ^２は

である。別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり、Ｇ^２は

であり、ｎは１であり、且つＲ^１０はＨ又はＣＨ_３である。別の実施形態において、Ｌ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−ＣＯＯＲ^１０であり、Ｇ^２は

であり、ｎは１であり、且つＲ^１０はＨである。

本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中

は

であり（即ち、Ｌ^２が結合であり、且つｓが１である）、Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルであり（各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている）、且つＬ^４、Ｒ^４、及びＲ^５は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ^４は

であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｒ^６はＣ_３〜Ｃ_１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）である。一部の化合物群では、Ｒ^６は、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルである。別の一部の群では、Ｒ^６はｎ−ブチルである。第１の実施形態の別の化合物群では、Ｒ^６はＣ_３〜Ｃ_１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）である。一部の化合物群では、Ｒ^６は、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の群では、Ｒ^６はペンタ−２−イン−１−イルである。第１の実施形態に係る別の化合物群では、Ｒ^６は、場合により本明細書に記載されるとおり各々置換されているアリール又はヘテロアリールである。一化合物群では、Ｒ^６は、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、又は−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、ＣＨ_２ＯＣＨ_３）で場合により置換されているフェニルである。本発明のこの態様の第２の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。本発明のこの態様の第３の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。本発明のこの態様の第４の実施形態において、Ｌ^４は、

であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。第２、第３、及び第４の実施形態に係る化合物群には、Ｒ^６が、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル（例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等）、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル（例えば、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）、又はハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、若しくは−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ（例えば、ＣＨ_２ＯＣＨ_３）で場合により置換されているフェニルであるものが含まれる。

本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中、

は

であり（即ち、Ｌ^２が結合であり、ｓが１であり、且つＲ^４及びＲ^５がフルオロである）、Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルであり（各々、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている）、且つＬ^４は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様に係る第１の実施形態において、Ｌ^４は

であり、且つＲ^６は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ^６は、場合により置換されているフェニルである。別の化合物群では、Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルである。

本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中、

は

であり（即ち、Ｌ^２が結合であり、ｓが１であり、及びＲ^６がＬ^３−Ｒ^７である）、Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり（各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）、且つＬ^４、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^７は本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ^４は

であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ^７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。この実施形態の一化合物群では、Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）であり、且つＲ^７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）であり、ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレンは直鎖アルキレン基であり、且つＲ^７は、場合により置換されているフェニルである。一部の化合物群では、Ｌ^３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレンであり、且つＲ^７はフェニルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ^３はＣ_２〜Ｃ_６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）であり、且つＲ^７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。この実施形態の別の化合物群では、Ｌ^３は、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン（例えば、プロピニレン、ブチニレン等）であり、且つＲ^７は、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルである。一部の化合物群では、Ｌ^３は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ^７はフェニルである。本発明のこの態様の第２の実施形態において、Ｌ^４は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。本発明のこの態様の第３の実施形態において、Ｌ^４は−Ｃ≡Ｃ−であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。本発明のこの態様の第４の実施形態において、Ｌ^４は

であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。第２、第３、及び第４の実施形態に係る化合物群には、Ｌ^３がＣ_２〜Ｃ_６アルキレン（例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン等）、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン等）、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレン（例えば、プロピニル、ブチニル等）であり、且つＲ^７が、場合により各々置換されているフェニル、ナフチル、チエニル、又はシクロヘキシルであるものが含まれる。

本発明の別の態様において、

は

であり、Ｌ^３は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＬ^４、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、ｍ、及びｑは、本明細書に定義するとおりである。本発明のこの態様の第１の実施形態において、Ｌ^４は

であり、且つＲ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３である。第１の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ^３は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｇ^５は

であり、且つＲ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル）、又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラニル）であり；ここでＲ^７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されている。

本発明の別の態様において、

は

であり；Ｌ^４は−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−であり；Ｒ^２及びＲ^３は各々水素であり；Ｒ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３はＣ_１〜Ｃ_６アルキレン又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレン及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ^７はアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。

本発明の別の態様においては、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物であり、式中：
Ｌ^１−Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン−Ｒ^１であり、式中、Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；又はＬ^１−Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−Ｒ^１、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−Ｒ^１であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ^２は、

であり、式中、Ｇ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；及び

は

であり；Ｌ^４は、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は

であり；式中、Ｒ^２及びＲ^３は、各々、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ、又はクロロであり；Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルを形成し；Ｒ^６は、アリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ^７はアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。

本発明の前述の態様に係る一実施形態において、Ｌ^４は

であり；Ｒ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ^７はアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。

前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ^１−Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン−Ｒ^１であり；又はＬ^１−Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−Ｒ^１、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−Ｒ^１であり、式中、ｎは、１、２又は３であり、ｐは、０、１、又は２であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３又は４であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３であり；Ｌ^３は、エチニレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ^６はフェニル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ここでフェニルは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。

前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｌ^１−Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン−Ｒ^１であり；又はＬ^１−Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｒ^１であり、式中ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；及びＲ^１０はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

前述の実施形態に係る一化合物群では、Ｒ^４及びＲ^５は独立してＨ又はＣＨ_３であり；Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレン及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ^７はアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；及びＧ^２は

である。別の一部の化合物群では、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−であり；ｎは２又は３であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、且つＲ^６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、且つＲ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ^２は

であり；及びＲ^６は、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ^２は

であり；及びＲ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及びＲ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。さらなる一部の群では、Ｌ^１はｎ−ヘキシレン又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣＨ_３であり；Ｒ^６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、又はｎ−ペンチレン又は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１はｎ−ヘキシレンであり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣＨ_３であり；及びＲ^６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１はｎ−ヘキシレンであり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣＨ_３であり；及びＲ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣＨ_３であり；及びＲ^６は、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル又はヘキサ−２−イン−１−イルである。別の一部の化合物群では、Ｌ^１は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−であり、式中、ｎは２又は３であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣＨ_３であり；及びＲ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；及びＲ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルである。

前述の実施形態に係る別の化合物群では、Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルである。一部の化合物群では、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、ここでアルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる一部の群では、Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０アルキニルであり；及びＬ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンである。別の一部の群では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ^２は

であり、ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の群では、Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０アルキニルであり；及びＬ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、且つｐは０であり；及びＧ^２は

である。

前述の実施形態に係るさらに別の化合物群では、Ｒ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及びＲ^７はアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、ここでＣ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。さらなる一部の化合物群では、Ｒ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；Ｒ^７はアリール又は場合により置換アリールであり；及びＬ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンである。さらに別の一部の群では、Ｒ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；Ｒ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；及びＬ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンである。別の一部の群では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ^２は

であり、ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。さらなる一部の化合物群では、Ｒ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；Ｒ^７はアリールであり；Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、及びｐは０であり；及びＧ^２は

である。さらに別の一部の群では、Ｒ^６はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；Ｒ^７はフェニル又は場合により置換されているフェニルであり；及びＬ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、及びｐは０であり；及びＧ^２は

である。

前述の実施形態に係るさらに別の化合物群では、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、ここでＣ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている。

前述の実施形態に係る別の化合物群では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及びＧ^２は

であり、ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている。ある一部の化合物群では、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、ｐは０であり、及びＧ^２は

である。

本発明の別の態様においては、式（ＩＩ）の化合物

であり、式中：
Ｌ^１は、
ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレン（Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
ｂ）−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｇ−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｇ^２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
であり；
Ｇは、

であり；
Ｇ^１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^８であり；式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
Ｇ^２は、

であり；式中、Ｇ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、又はテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２、ＯＲ^１０、又はＳＯ_２Ｒ^１２であり；
Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、

を形成し；
Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３〜Ｒ^７であり；ここでアリール及びヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及びＣ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、及びＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり；ここでＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
Ｇ^３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^９であり；式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
Ｇ^４は

であり；ここでＧ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｇ^５は、

であり、ここでＧ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルでありであり；ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び
ｒは０又は１である。

前述の態様に係る一実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；及びＲ^７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。

前述の態様に係る別の実施形態において、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、ｎは２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、及びｎ＋ｐ＝２、３、４、５、又は６であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；及びＲ^７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。

別の実施形態において、Ｌ^１はＣ_３〜Ｃ_７アルキレン又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−であり、式中、ｎは２又は３であり、ｐは０であり；Ｇ^２は

であり；Ｒ^１はＣＯＯＲ^１０であり；Ｒ^１０はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｒ^６は、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；及びＲ^７は、場合により本明細書に記載されるとおり置換されているアリールである。

別の態様において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物：
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルヘプタンアミド；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
３−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸；
（Ｚ）−７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
３−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
４−（（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−２−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−１−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ｍ−トリル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−（メトキシメチル）フェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（フェニルチオ）ヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−（ジフルオロメチレン）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；及び
７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（３−フェニルプロピル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；又は
その薬学的に許容可能な塩を提供する。

本明細書に記載される化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。このような立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で用いられる用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に定義されるとおりの立体配置である。

記載される化合物の様々な立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）及びその混合物もまた企図される。記載される化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されてもよく、又はラセミ混合物を調製した後、当業者に公知の方法を用いて個々の立体異性体を分割することにより調製されてもよい。分割の例は、例えば、（ｉ）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーにより分離し、続いて光学的に純粋な生成物を遊離させること；又は（ｉｉ）エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで分離することである。

本化合物には幾何異性体が存在し得る。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基、又は複素環基の周りに置換基を配置することにより得られるあらゆる種々の幾何異性体及びそれらの混合物が企図される。炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素結合の周りの置換基はＺ配置又はＥ配置であると表され、シクロアルキル又は複素環の周りの置換基はシス配置又はトランス配置であると表される。

本明細書に開示される化合物は互変異性の現象を呈し得ることが理解されるべきである。

従って、本明細書に含まれる式は、可能な互変異性型のなかの一つのみを表し得る。本明細書には任意の互変異性型及びそれらの混合物が包含され、そうした化合物又は式の呼称の範囲内で利用されるいずれか一つの互変異性型だけに限定されるものではないことが理解されるべきである。

加えて、特に指定されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むようにも意図される。例えば、水素が重水素又はトリチウムに置き換えられていること又は炭素が^１３Ｃ濃縮又は^１４Ｃ濃縮炭素に置き換えられていることを除き当該の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール、プローブとして、又はＥＰ_４受容体アゴニストとして有用である。

また、本発明の一部として、合成手段により形成されるか、又は生体内変換若しくは化学的手段によってインビボで形成される化合物も企図される。例えば、本発明の特定の化合物は、対象に投与すると本発明の他の化合物に変換されるプロドラッグとして機能し得る。

治療方法
本発明の化合物はＥＰ_４受容体アゴニストであり、ＥＰ_４受容体アゴニストに応答性の病態又は疾患の治療又は予防において有用である。本発明の化合物で治療可能な病態又は疾患としては、眼圧亢進、緑内障、高眼圧症、ドライアイ、黄斑浮腫、黄斑変性症、脱毛症（単独、又は例えばＬ−ＰＧＤＳ阻害薬若しくはＨ−ＰＧＤＳ阻害薬との併用、又はＬ−ＰＧＤＳ阻害薬及びＨ−ＰＧＤＳ阻害薬の両方との併用；Ｇａｒｚａ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，４（１２６），１２６ｒａ３４）、脳血管障害（Ｌｉａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１１，１２１（１１），４３６２−４３７１）、外傷に起因する脳損傷、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパチー、三叉神経痛、動脈管、化学療法誘発性疼痛）、骨粗鬆症（Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｋ．Ｏ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，１７９９−１８０２）又はグルココルチコイド治療に起因する低骨密度、骨折、及び歯周病、外科手技、癌、又は外傷に起因する骨量減少が挙げられる。本発明の化合物のさらなる使用としては、歯科用又は整形外科用インプラントを受け入れるための骨の調製において骨密度を増強する際の使用、オッセオインテグレーションを増進させるためのインプラントのコーティング、及びあらゆる形態の脊椎固定における使用が挙げられる。

本発明は、治療方法であって、それを必要とする患者に対し、（ｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物の治療有効量；又は（ｉｉ）前述の化合物、塩、又は溶媒和物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を投与するステップを含む治療方法を提供する。

一態様において、本発明は、緑内障、骨粗鬆症、骨折、歯周病に起因する低骨密度、又は神経因性疼痛を治療する方法を提供する。

別の態様において、本発明は、骨形成を刺激する方法を提供する。本発明のこの態様によれば、一実施形態は、骨粗鬆症、骨折、及び歯周病を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。なお別の実施形態において、化合物又は組成物は、骨量減少又は骨粗鬆症を治療する１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。本発明の化合物は、有機ビスホスホネート（例えば、アレンドロン酸又はアレンドロン酸ナトリウム）；カテプシンＫ阻害薬；エストロゲン又はエストロゲン受容体モジュレーター；カルシトニン；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体アンタゴニスト；デノスマブなどのＲＡＮＫＬ阻害薬；ＰＴＨなどの骨同化薬；ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、及びＢＭＰ−７などの骨形成剤；ビタミンＤ又はＥＤ−７０などの合成ビタミンＤ類似体；アンドロゲン又はアンドロゲン受容体モジュレーター；ＳＯＳＴ阻害薬；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物などの、骨量減少の治療又は予防において有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と有機ビスホスホネートである。

別の態様において、本発明は、眼圧を低下させる方法を提供する。本発明のこの態様によれば、一実施形態は、緑内障を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。なお別の実施形態において、化合物又は組成物は、β−アドレナリン作動性遮断剤、例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、副交感神経作用薬、例えばピロカルピン、交感神経様作用薬、例えばエピネフリン、イオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）、ブリモニジン、クロニジン、又はパラアミノクロニジン、炭酸脱水酵素阻害薬、例えばドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド（ｍｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）又はブリンゾラミド；及びプロスタグランジン、例えばラタノプロスト、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、又はウノプロストン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物などの、眼圧を低下させる１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。

さらに別の態様において、本発明は、神経因性疼痛を治療する方法を提供する。本発明のこの態様によれば、一実施形態は、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、ヘルペス後神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパチー、三叉神経痛、又は化学療法誘発性疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は単独で投与される。なお別の実施形態において、化合物又は組成物は、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、及びラモトリジン、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物などの、神経因性疼痛を治療する１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。

本明細書に記載される化合物は、目的の化合物を１つ以上の薬学的に許容可能な担体との組み合わせで含む医薬組成物として投与され得る。本化合物の語句「治療有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な効果／リスク比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、化合物及び組成物の総１日投薬量は主治医が健全な医学的判断の範囲内で決定し得ることが理解される。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康及び前病歴、性別及び食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；用いられる具体的な化合物と併用される又は同時に使用される薬物；及び医学分野で周知されている同様の要因を含めた様々な要因に依存し得る。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで始め、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、十分に当該分野の技術の範囲内にある。医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者及び特定の投与方式に対して所望の治療応答に達するのに有効な活性化合物の量が得られるよう変えることができる。特定の医学的状態の治療では、所望の治療応答を達成するのに化合物の反復又は慢性投与が必要となり得る。「反復又は慢性投与」は、数日間、数週間、数ヶ月間、又はそれ以上の期間にわたる毎日の（即ち、１日毎の）又は間欠的な（即ち、１日毎ではない）化合物の投与を指す。詳細には、慢性疼痛状態の治療は、化合物のかかる反復又は慢性投与が必要となり得る。本明細書に記載される化合物は、反復又は慢性投与時はより効果的となり得るため、反復又は慢性投与時の治療有効用量は単回投与の治療有効用量と比べて低下し得る。

併用療法には、本明細書に記載される化合物の１つ以上と１つ以上のさらなる医薬品とを含有する単一医薬投与量製剤の投与、並びに固有の別個の医薬投与量製剤による化合物及びさらなる医薬品各々の投与が含まれる。例えば、本明細書に記載される化合物及び１つ以上のさらなる医薬品は、錠剤又はカプセルなど、一定の各活性成分比を有する単一経口投薬量組成物で一緒に患者に投与されてもよく；又は各薬剤は、別個の経口投薬量製剤で投与されてもよい。別個の投薬量製剤が使用される場合、本化合物及び１つ以上のさらなる医薬品は、本質的に同じ時点で（例えば同時に）投与されても、又は別々にずらされた時点で（例えば逐次的に）投与されてもよい。

本発明の一態様において、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物；又は（ｉｉ）前述の化合物、塩、又は溶媒和物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物は、医薬品有効成分として投与される。別の態様において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物；又は（ｉｉ）前述の化合物、塩、又は溶媒和物のいずれかと、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物は対象に投与され、投与された化合物は、対象において化学的又は生体内変換によって医薬品有効成分に変換される。

本発明の化合物の眼科用製剤は、０．００１〜５％、特に０．００１〜０．１％の活性薬剤を含有し得る。より高い投薬量、例えば、最大約１０％又はそれ以下の投薬量を、その用量が眼圧の低下、緑内障の治療、血流速度又は酸素分圧の上昇に有効である場合には、用いてもよい。単一用量については、ヒト眼に対して０．００１〜５．０ｍｇ、好ましくは０．００５〜２．０ｍｇ、及び特に０．００５〜１．０ｍｇの化合物を適用することができる。

化合物は、１日１回又は数回、各０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ／成人、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／成人の量で経口投与されてもよい。化合物はまた、１日１回又は数回、各０．１ｎｇ〜１０ｍｇ／成人の量で非経口投与されてもよく、又は１日１時間〜２４時間にわたり静脈内に連続投与されてもよい。化合物はまた、骨形成を刺激するため０．０００１μｇ〜５００μｇの量で局所投与されてもよい。

医薬組成物
医薬組成物は、本明細書に記載される化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はいずれかの溶媒和物を含む。本明細書に記載される化合物、塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に、単独で、或いは上記に記載するとおりの１つ以上の他の医薬と組み合わせて製剤化され得る。

本発明の医薬組成物は、当該技術分野において周知のプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスを用いて製造され得る。

医薬組成物は、ヒト、他の哺乳類、及び鳥類に対し、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏又はドロップによるなど）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）投与するか、又は口腔内若しくは鼻腔内スプレーとして投与することができる。用語「非経口的に」は、本明細書で使用されるとき、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含めた投与方式を指す。

医薬組成物は、さらに、ヒト、他の哺乳類、及び鳥類に対し、所望の作用部位に；例えば、骨の空隙、例えば歯槽骨に隣接する歯槽欠損、又は手術、外傷、若しくは疾患により生じた骨欠損の中に局所投与することができる。

用語「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書で使用されるとき、任意のタイプの非毒性で不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料又は製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例は、糖類、例えば限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば限定はされないが、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば限定はされないが、カカオ脂及び坐薬ワックス；油、例えば限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；プロピレングリコールなど；エステル、例えば限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに他の非毒性で適合性のある潤滑剤、例えば限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤であり、保存剤及び抗酸化剤もまた、配合者の判断によって組成物中に存在し得る。

非経口注射用医薬組成物は、薬学的に許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション並びに使用直前に滅菌注射用溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）及びその好適な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用により維持することができる。

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実となり得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましいといえる。注射用医薬品形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる作用物質を含めることによりもたらされ得る。

ある場合には、薬物の効果を延長させるため、皮下注射又は筋肉内注射による薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質又は非結晶質材料の液体懸濁物の使用により達成することができる。このとき薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与剤形の遅延吸収は、薬物を油媒体中に溶解又は懸濁することにより達成される。

注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作製される。薬物とポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、生体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。

経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、セメント、パテ、及び顆粒が含まれる。かかる固形剤形では、活性化合物が少なくとも１つの不活性で薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解抑制剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土及びｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合され得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤もまた含み得る。

同様の種類の固形組成物はまた、かかる担体をラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどとして使用する軟充填及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。

錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング及び医薬品製剤化の技術分野で周知されている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを伴い調製することができる。それらは場合により乳白剤を含有してもよく、また、活性成分を腸管の特定の部分においてのみ、又はそこで選好的に、場合により遅延して放出するような組成のものであってもよい。使用することのできる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。

活性化合物はまた、適切であるならば上述の担体の１つ以上を含む、マイクロカプセル化形態であってもよい。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びこれらの混合物を含有し得る。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤も含み得る。

活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、コラーゲンスポンジ、脱灰骨基質、及びこれらの混合物を含有し得る。

化合物はまた、リポソームの形態で投与されてもよい。当該技術分野において公知のとおり、リポソームは概してリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、単膜又は多重膜水和液晶が水性媒体中に分散したものにより形成される。リポソームを形成することが可能な任意の非毒性で生理学的に許容可能且つ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本明細書に記載される化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有し得る。好ましい脂質は、別個に又は一緒に使用される天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以降を参照のこと。

本明細書に記載される化合物の局所投与用剤形には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体及び要求され得る任意の必要な保存剤、緩衝剤又は噴射剤と共に混合され得る。眼科用（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）製剤、眼軟膏、粉末及び溶液もまた、本範囲内にあるものとして企図される。

化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。語句「薬学的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、ヒト及びそれより下等な動物の組織と接触して使用しても過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなしに好適な、且つ妥当な効果／リスク比に相応である塩を意味する。

薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知されている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、薬学的に許容可能な塩について（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下）に詳細に記載している。塩はインサイチュで化合物の最終的な単離及び精製の間に、又は別個に、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩としては、限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。また、ハロゲン化低級アルキル、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば限定はされないが、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば、臭化ベンジル及びフェネチルなどのような薬剤で塩基性窒素含有基を四級化することもできる。それにより水又は油に可溶性又は分散性の生成物が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩の形成に用いることのできる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が挙げられる。

塩基付加塩は、インサイチュで化合物の最終的な単離及び精製の間に、カルボン酸含有部分を好適な塩基、例えば限定はされないが、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩と反応させるか、又はアンモニア又は有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと反応させることにより調製することができる。薬学的に許容可能な塩としては、限定はされないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ベースのカチオン、例えば限定はされないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩など、並びに非毒性の第四級アンモニア及びアミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。

本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態で存在しても、並びに半水和物などの水和物形態を含めた溶媒和形態で存在してもよい。一般に、薬学的に許容可能な溶媒、とりわけ水及びエタノールなどとの溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価である。

化学及び実施例
本明細書において特に定義しない限り、例示的実施形態に関連して使用される科学技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。

さらに、文脈上特に必要でない限り、単数形の用語は複数を含むものとし、複数形の用語は単数を含むものとする。概して、本明細書に記載される化学及び分子生物学に関連して使用される命名法、並びにそれらの技術は、当該技術分野で周知され且つ一般的に使用されているものである。

合成スキーム及び具体的な例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならないことは理解されるであろう。個々のステップ毎の最適な反応条件及び反応時間は、用いられる詳細な反応物及び使用される反応物に存在する置換基に応じて異なり得る。特記されない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。当業者はまた、式（Ｉ）の化合物中のあらゆる置換基がその化合物の合成に用いられる特定の反応条件に耐えるわけではないことも認識するであろう。特定の化合物の場合には、反応条件、試薬、合成経路の順番、保護及び脱保護の適切な操作を含め、常法的な実験が必要となり得る。好適な保護基並びにかかる好適な保護基を使用した種々の置換基の保護及び脱保護方法は、当業者に周知されている；それらの例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ ｄ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）（全体として参照により本明細書に援用される）に見出すことができる。

さらに、当業者は、ある場合に、部分を導入する順序が変わり得ることを認識するであろう。式（Ｉ）の化合物を生成するために必要なステップの詳細な順序は、合成する詳細な化合物、出発化合物、及び置換される部分の相対的な安定性に依存する。従って、本化合物の合成は、常法的な実験（例えば、反応条件、試薬、及び合成ステップの順番の操作）を用いた、本明細書に記載される合成スキームに及び具体的な例に記載されるものと類似の方法により達成され得る。

出発物質は、市販のものでない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に同様の化合物の合成と類似した技術、又は上記に記載されるスキーム若しくは合成の例の節に記載される手順と類似した技術から選択される手順により調製してもよい。

光学活性型の化合物が必要な場合、それは、光学活性出発物質（例えば、好適な反応ステップの不斉誘導により調製される）を使用する本明細書に記載される手順の一つを実施することにより得てもよく、又は標準的手順（クロマトグラフ分離、再結晶又は酵素的分割など）を使用して化合物又は中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得てもよい。

同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、それは、純粋な幾何異性体を出発物質として使用して上記の手順の一つを実施することにより得てもよく、又はクロマトグラフ分離などの標準的手順を使用して化合物又は中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得てもよい。

化合物構造の系統名は、立体化学に関するカーン・インゴルド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）規則を使用するＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）によるＣｈｅｍ ＆ Ｂｉｏ Ｄｒａｗ １２．０ ＵｌｔｒａのＣｏｎｖｅｒｔ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｔｏ−Ｎａｍｅ機能によって生成されている。化合物構造の個々の原子位置を論じる場合、以下に記載するとおりのラクタムについての代替的な連続付番スキームを使用し得る。

液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ１９４６Ｄ又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ Ｔｒａｐ Ｇ１３１１Ａ又はＧ２４３５Ａを使用して得た。定量化は、Ｃａｒｙ ５０ Ｂｉｏ紫外可視分光光度計で得た。

^１Ｈ、^１３Ｃ、及び^１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ核磁気共鳴分光計を使用して、それぞれ４００、１００、及び３７６ＭＨｚで得た。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析用分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ分析システムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶ_ｍａｘで実施した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取用分離は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム又はＡｇｉｌｅｎｔ １１００分取ＨＰＬＣシステムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶ_ｍａｘで実施した。

分析用キラルＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００分析システムと、続くＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器セットにおいて約２６０ｎｍのＵＶ_ｍａｘで実施した。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Ｕｎｉｐｌａｔｅ（商標）２５０μシリカゲルプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、カタログ番号０２５２１）で実施し、特に指示されない限り、典型的には可視化のため噴霧水中５０容積％の濃硫酸を使用して発色させた。

本願において使用されるとき、以下の略称は下記の意味を有する。

Ａｃはアセチルである。

ＡＣＮはアセトニトリルである。

ＢＢｒ_３は三臭化ホウ素である。

Ｂｎはベンジルである。

ＢｎＮＨ_２はベンジルアミンである。

ＢＳＡはウシ血清アルブミンである。

ＣＨ_２Ｃｌ_２はジクロロメタンである。

ＣＨＣｌ_３はクロロホルムである。

ＣＤＣｌ_３は重水素化クロロホルム（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）である。

ＣＳＡはカンファースルホン酸である。

ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。

ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンである。

ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

ＤＭＰは２，２−ジメトキシプロパンである（アセトンジメチルアセタールとも称される）。

ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。

ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。

ＤＩＡはジイソプロピルアミンである。

ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。

ＥＤＣ／ＥＤＡＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドである。

ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸である。

ＥＥはエトキシエタ−１−イルである。

ｅｅは鏡像体過剰率である。

ＥＩＡは酵素イムノアッセイである。

Ｅｔはエチルである。

ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。

ＥｔＯＨはエタノールである。

Ｅｔ_３Ｎはトリエチルアミンである。

ＨＣｌは塩化水素である。

ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

Ｍｅはメチルである。

ＭｅＯＨはメタノールである。

ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。

ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドである。

ｎＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムである。

ＮＦＳｉはＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドである。

ＮＨＳはＮ−ヒドロキシスクシンイミドである。

ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンである。

ＰＧは保護基である。

Ｐｈはフェニルである。

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。

ＰｈＭｅはトルエンである。

ｒｔは室温である。

ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムである。

ＴＢＳ又はＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。

ｔＢｕ又はｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルである。

ＴＥＡはトリエチルアミンである。

ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。

ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

ＴＭＳはトリメチルシリルである。

トリス−ＨＣｌは２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩である。

本発明の化合物に共通するγ−ラクタム骨格は、ジフルオロオキソピロリジニル中間体の（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）から誘導することができ、この中間体は、スキーム１に示されるとおり市販の（Ｒ）−（＋）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）（１）から調製し得る。

Ｄ−ピログルタミン酸（１）が、ステップＡに示すとおり、アルコール溶媒、例えばメタノール中で酸触媒エステル化を起こし得る。得られるエステル中間体（２）は、ステップＢについて示すとおり、ＴＨＦなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムによりアルコール中間体（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３）に還元され得る。続くステップＣ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧは、米国特許出願公開第２００９／０２７５５３７号明細書に記載される手順に従い実施し得る。２，２−ジメトキシプロパンの酸触媒付加による中間体３のアルコール基とアミド基との同時保護（ステップＣ）により、保護された中間体４が提供される。続く繰り返しの段階的な脱プロトン化と、それに続くＮＦＳｉを使用した求電子フッ素の付加（ステップＤ及びＥ）により、α，α−ジフルオロピロリドン中間体６が得られる。中間体６を１，４−ジオキサン中ＨＣｌ及びメタノールで処理すると（ステップＦ）、保護基が外れ、ラクタム環が開環して、中間体７が提供される。トリエチルアミンなどの塩基を使用して環化（ステップＧ）を達成すると、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）が提供される。

（Ｒ）−８の代替的な調製をスキーム１Ａに示す。

中間体（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（４）は、そのジフルオロ類似体（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン（６）にワンポット法で直接変換することができ（ステップＡ）、この方法は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む溶液（約１．１モル当量のｓｅｃ−ブチルリチウム）を、−７８℃でＴＨＦ中４（限定試薬）を含む溶液に添加し、−７８℃で約１時間撹拌し、続いてＮＦＳｉを含む溶液（約１．１モル当量のＮＦＳｉ）を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（約１．１モル当量）を含む溶液を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、続いてＮＦＳｉを含む溶液（約１．１モル当量のＮＦＳｉ）を添加し、−７８℃でさらに約１時間撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（約０．４モル当量）を含む溶液を添加して約３０分間撹拌することを含む。続いて中間体５を強酸性ゲル型イオン交換樹脂による処理（ステップＢ）で（Ｒ）−８に直接変換し得る。

本発明の化合物は、スキーム２に示す一般的な経路により８又はＯ保護された８から調製し得る。

本発明の化合物（Ｉ）は、８又は保護された８から、例えば、初めに窒素−炭素結合形成反応で（８又はＯ保護された８を使用して）上部鎖を導入することを含むプロセスにより調製することができ、ここでは８のγ−ラクタム環の窒素原子が適切な上部鎖炭素原子と共有結合を形成して、スキーム２に示す対応する８＋上部鎖中間体を提供する。本発明の一部の態様では、窒素−炭素形成反応は、スキーム２Ａに示されるとおり、８又は８の酸素保護された類似体と上部鎖部分及び脱離基を含むアルキル化剤との間のアルキル化反応を含む。本発明の一部の態様では、アルキル化剤は、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、又はアルキルトリフレートなどのハロゲン化アルキルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は臭化アリルである。本発明の他の態様において、アルキル化剤は、臭化プロパルギルなどのハロゲン化プロパルギルである。

上部鎖の導入後、炭素−炭素結合形成反応を用いた下部鎖の導入を含むプロセスがあってよく、ここでは中間体８＋上部鎖のラクタム環のγ位に結合したヒドロキシメチル基の炭素原子が、適切な下部鎖炭素原子と共有結合（炭素−炭素一重、二重、又は三重結合）を形成し、対応する化合物（Ｉ）を提供する。本発明の一部の態様では、スキーム１Ｂに示されるとおり、中間体８＋上部鎖（アルキル化反応からの直接のもの、又は続いて脱保護を受けたそのＯ保護された類似体）が酸化されて対応するアルデヒド中間体になり、これを続いてβ−ケトホスホン酸エステルカップリングパートナーの存在下でホーナー・ワズワース・エモンズ反応条件に供し、続いて得られたケトンを対応するアルコールに還元すると、本発明の化合物（Ｉ）が提供され得る（式中、Ｌ^４は炭素−炭素二重結合である）。

或いは、本発明の化合物（Ｉ）は、８又は保護された８から、例えば、初めに炭素−炭素結合形成反応によって（８又はＮ保護された８を使用して）下部鎖を導入することを含むプロセスにより調製することができ、ここでは中間体８のラクタム環のγ位に結合したヒドロキシメチル基の炭素原子が適切な下部鎖炭素原子と共有結合（炭素−炭素一重、二重、又は三重結合）を形成して、スキーム２に示す対応する８＋下部鎖中間体を提供する。下部鎖の導入後、窒素−炭素結合形成反応を用いた上部鎖の導入を含むプロセスがあってよく、ここでは８＋下部鎖のγ−ラクタム環の窒素原子が、適切な上部鎖炭素原子と共有結合を形成し、対応する化合物（Ｉ）を提供する。

本発明の一部の態様では、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、下部鎖の化学的導入及び／又は修飾が促進されるように上部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋上部鎖に起こり得るプロセスを含む。

本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、前記中間体に導入されていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が発明の化合物（Ｉ）の構造に導入されるように上部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋上部鎖に起こり得るプロセスを含む。

本発明の一部の態様では、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、上部鎖の化学的導入及び／又は修飾が促進されるように下部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋下部鎖に起こり得るプロセスを含む。

本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）に至る合成経路は、当該技術分野において公知の又は本明細書に開示されている、前記中間体に導入されていない少なくとも１つの特定の官能基又は他の構造的特徴が発明の化合物（Ｉ）の構造に導入されるように下部鎖を化学修飾する化学反応又は一連の化学反応が、特定の中間体８＋下部鎖に起こり得るプロセスを含む。Ｌ^４が炭素−炭素単結合である化合物（Ｉ）のある実施形態については、合成は、スキーム２Ｃに示すとおりの一連のステップを含み得る。

スキーム２Ｃの水素化ステップを省くと、式（Ｉ）の化合物を提供することができ、式中、Ｌ^４は炭素−炭素二重結合であり、且つ様々なＲ^４及びＲ^５を導入し得る。一部の態様において、Ｒ^４及びＲ^５は、化学経路シーケンスで使用される出発ケトンにより決定される。本目的に利用することのできる市販の一部のケトンとしては、ブタン−２−オン、ペンタン−２−オン、３−メチル−２−ブタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロプロピルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロブチルメチルケトン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１−シクロペンチル−エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）が挙げられる。出発ケトン及び置換アセチレンもまた、既発表の手順又は当業者に周知の方法に従い利用可能であり得る。

本発明の化合物の調製に利用される合成経路は、典型的には炭素−炭素二重結合形成（オレフィン化）ステップを経ることで化合物の下部鎖が組み込まれる。オレフィン化は、適切なアルデヒド中間体と適切な求核カルボアニオン種の相互作用によって達成され得る。かかる方法はウィッティヒ反応を含むことができ、ここで求核カルボアニオン種は適切な有機ホスホニウムイリドである。用いられ得る別の炭素−炭素結合形成反応はホーナー・ワズワース・エモンズ反応であり、ここでアルデヒドとのカップリングパートナーは適切な有機ホスホン酸カルボアニオンである。これらのタイプのオレフィン化反応についての一般的範囲及び機構を様々なプロトコルと共に記載している既発表のレビューとしては、以下が挙げられる：
Ｂｏｕｔａｇｙ，Ｊ．ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７４，７４，８７−９９．
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｗ．Ｓ．，Ｊｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９７７，２５，７３−２５３．
Ｗａｌｋｅｒ，Ｂ．Ｊ．、Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｄｏｇａｎ，Ｊ．Ｉ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７９，ｐｐ．１５５−２０５．
Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，１９８３，１８（２−３），１７１−１７４．
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．ａｎｄ Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９８９，８９（４），８６３−９２７．
Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｅ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９９１，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．７２９−８１７．
Ｋｏｌｏｄｉａｚｈｎｙｉ，Ｏ．Ｉ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｙｌｉｄｅｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９．

下部鎖の組み込みに用いられ得る別の炭素−炭素結合形成反応は、ピーターソンオレフィン化反応であり、これはＡｇｅｒ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９０，３８，１−２２３によってレビューされている。

本発明の化合物の調製に関わるオレフィン化ステップで用いられ得るアルデヒドとしては、限定はされないが、中間体１３ａ−ｆが挙げられ、これらは概して、スキーム３に示すとおり、（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）から調製することができる。

中間体（Ｒ）−８のヒドロキシル部分は、ＴＦＡの存在下でエチルビニルエーテル（ＥＶＥ）と反応させるか、又はイミダゾールなどの塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）と反応させることにより保護することができ（ステップＨ）、これによりそれぞれＥＥ保護又はＴＢＳ保護された種（９）が提供される。保護されたα，α−ジフルオロピロリドン中間体（９）の１つを１０ａ〜ｆの１つなどのアルキル化剤でＮ−アルキル化すると、対応する中間体１１ａ〜ｆが得られる（ステップＩ）。アルコール脱保護（ステップＪ）及び続く制御されたアルコール酸化（ステップＫ）により、対応するアルデヒド中間体１３ａ−ｆが提供され、これが続くオレフィン化ステップで用いられ得る。

アルデヒド中間体１３ｆは、或いは、保護されたアルコール中間体１１ｄ若しくは１１ｅ〜１１ｆ又は保護されていないアルコール中間体１２ｄ若しくは１２ｅ〜１２ｆの水素化と、その後に続く脱保護（１１ｆについて）及び制御された酸化により１３ｆに至ることで得られてもよい。水素化反応の一例をスキーム４に示す。中間体１２ｅの内部炭素−炭素二重結合のパラジウム触媒還元（スキーム４）によるアルコール中間体１２ｆの提供と、続く制御されたアルコール酸化により、スキーム３、ステップＫに示すとおりアルデヒド中間体１３ｆが得られる。

アルデヒド中間体の詳細な調製手順を以下に記載する。

（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の調製

スキーム１、ステップＡ：（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１）からの（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（２）の調製

メタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＤ−ピログルタミン酸、１２．６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に硫酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物から溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アセトン−ジクロロメタン（３：７ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１３．３ｇ、９５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４２（溶媒系：３：７ｖ／ｖ アセトン−ジクロロメタン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．２５（ｔ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５−２．２（ｍ，４Ｈ）
スキーム１、ステップＢ：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３）の調製

０℃のメタノール（１００ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（中間体２、１３．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を０℃で完了まで撹拌し、完了した時点で酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製してメタノール−クロロホルム（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１２．９ｇ、９７％）が無色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３３（溶媒系：１：９ｖ／ｖ メタノール−クロロホルム）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７（ｍ，１Ｈ）．

スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の調製

２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（４０ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、５．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カンファースルホン酸（５３０ｍｇ）を添加した。混合物を７５℃で４時間還流し、続いて真空濃縮した。次に新鮮なＤＭＰ（４０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流した。濃縮後、残りの残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３．６ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２０（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．３−４．２（１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｄｄ），３．５（１Ｈ，ｔ），２．９−２．７（１Ｈ，ｍ），２．６−２．５（１Ｈ，ｍ），２．２−２．１（１Ｈ，ｍ），１．９−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７（３Ｈ，ｓ），１．５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １５６．２（Ｍ＋１）．

スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の第１の代替的な調製
２，２−ジメトキシプロパン（１．４Ｌ、１１，４００ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、カンファースルホン酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物を７５℃に２０時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：７０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた（２１．２ｇ、７８％）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．

スキーム１、ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）の第２の代替的な調製
２，２−ジメトキシプロパン（５３３ｍＬ、４３００ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（５０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、カンファースルホン酸（２．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌混合物を８８℃で１．５時間、メタノールを留去しながら還流した。続いて反応混合物を９５℃に１時間加熱し、室温に冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）で処理し、５分間撹拌した。次に混合物をヘキサン−酢酸エチル（５００ｍＬ、１：３ｖ／ｖ）で希釈し、５０％塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をヘキサンからの結晶化により精製すると、表題化合物が白色の結晶性固体として得られた（３０．４８ｇ、４５％）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール：ジクロロメタン） ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋，１７８．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．

スキーム１、ステップＤ：（Ｒ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５）の調製

−７８℃のジイソプロピルアミン（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）からなる混合物に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体４、３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（９．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を−５５℃未満で７５分間撹拌させておき、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体のジアステレオマーの約１：１混合物（１．５４ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ５．４−５．２（ｍ，１Ｈ），５．２−５．０（ｍ，１Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），３．４（ｔ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）１．５（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）δ −１０２．２（ｄｄ，〜０．５Ｆ，Ｊ＝２６４．２，１３．２Ｈｚ），−１０３．５（ｄｄｄ，〜０．５Ｆ，Ｊ＝２６４．３，２６．５，１４．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋１）．

スキーム１、ステップＤ：（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５）の代替的な調製

−７５℃の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体４、１８．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（７４．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を２０分間かけて滴下して添加し、次に１時間撹拌した。次に反応混合物を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５６．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ供給）からなる溶液で、３０分間一定して添加しながら処理し、得られた混合物を１６時間撹拌して室温に加温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を５０％塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で処理して白色沈殿物の形成を生じさせた。この沈殿物をろ過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）で処理すると、第２の沈殿物が形成された。この第２の沈殿物をろ過し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣（３１ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、黄褐色の固体として表題化合物の２つのジアステレオマーの各々の純粋なサンプル（各々４．１ｇ）及び混合ジアステレオマーの一部分（約１：１の比の３．８ｇ）が得られた。単離されたジアステレオマー生成物の全質量は１２．０ｇ（６５％全収率）であった。

（６Ｓ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５．１α）及び（６Ｒ，７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（５．１β）

上記に記載したとおり、クロマトグラフィーにより２つの異性体を分離すると、２つの純ジアステレオマーが提供された。

（５．１α）ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００機器でのＨＰＬＣ、紫外検出器２１０ｎｍ、固定相Ｇｅｍｉｎｉ ３μ Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分間の水−メタノール−酢酸勾配（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、保持時間２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ５．０８５（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．６，６．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄｄ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，１Ｈ），２．１−１．７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）δ −１８４．５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２，４１，２２Ｈｚ，１Ｆ）．

（５．１β）ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００機器でのＨＰＬＣ、紫外検出器２１０ｎｍ、固定相Ｇｅｍｉｎｉ ３μ Ｃ１８、５０×２ｍｍカラム、移動相、４分間の水−メタノール−酢酸勾配（９０：１０：０．１〜１０：９０：０．１）、保持時間１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ５．３２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５２．４，９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ） ４．２（ｄｄ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６ＭＨｚ）δ −１８５．９（ｄｄ，Ｊ＝５２，２３Ｈｚ，１Ｆ）．

スキーム１、ステップＥ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の調製

−７５℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、５．１のジアステレオマーの混合物）からなる溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５０．８ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、ＬｉＨＭＤＳ ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分間かけて滴下して添加し、次に１時間撹拌した。次に反応混合物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１７．５ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）からなる溶液で、１０分間一定して添加しながら処理した。得られた混合物を３０分間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌し、室温に加温した。反応混合物に５０％塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機材料を酢酸エチル−ヘプタン（５：１）で抽出した。有機層を５０％塩化ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られた（７．３９ｇ；７９％）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．７０（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．

スキーム１、ステップＥ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の調製

−７８℃でジイソプロピルアミン（２．２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）からなる混合物に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（７ａＲ）−６−フルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体５、１．５４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、得られた混合物を−５５℃未満で７５分間撹拌させておいた。続いて反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、室温に加温した。有機材料を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ろ過し、ろ液を金色の油に濃縮して、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（１：５ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（１．２８ｇ、７５％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １９２．１（Ｍ＋１）．

スキーム１Ａ、ステップＡ：（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（６）の代替的な調製

−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（４）（１５．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（７８．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．４Ｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ、ＮＦＳｉ、Ｏａｋｗｏｏｄ供給）からなる混合物で、５分間一定して添加しながら処理した。得られた反応混合物をさらにもう１時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＬｉＨＭＤＳ、１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ供給）を５分間かけて滴下して添加した。得られた反応混合物をさらにもう１時間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中ＮＦＳｉ（３４．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）からなる混合物を５分間かけて添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、その時間の経過後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃の反応混合物に添加し、続いてそれを３０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を室温に放置して加温し、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が固体として得られた（１１．６４ｇ；６１％）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．５（ｔ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ）．

スキーム１、ステップＦ：（Ｒ）−メチル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタノエート（７）の調製

メタノール（２０ｍＬ）中（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体６、１．２８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）からなる氷冷溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、濃縮生成物を精製なしに使用した；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系 ９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。

スキーム１、ステップＧ：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）の調製

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ）−メチル４−アミノ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタノエート（中間体７、６．７０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５４０ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系 ９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．７−３．６（ｗ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４−３．２（ｍ，１Ｈ），２．７−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ １５２．１（Ｍ＋１）；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ １５０．１（Ｍ−１）．

スキーム１Ａ、ステップＢ：（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（（Ｒ）−８）の代替的な調製

水−１，４−ジオキサン（３００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン（中間体６、１２．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０Ｈ^＊（６．２３ｇ）を添加した。反応混合物を１１５℃に６時間加熱し、続いてセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。トルエン及びエタノール添加剤を使用して水の除去を助けながらろ液を減圧濃縮すると、残渣が提供された。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、表題化合物が黄褐色の固体として得られ（８．８ｇ；８９％）、これをさらなる精製なしに引き続き用いた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２５（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）
^＊Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂、スルホン酸官能性を有する強酸性ゲル型樹脂、ＣＡＳ：３９３８９−２０−３。７５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅを洗浄し、脱イオン水で３回デカントした。４回目の洗浄液を、吸引ろ過を使用してろ過し、半乾燥樹脂を２−プロパノール、次にジエチルエーテルで素早く洗浄した。樹脂を乾燥させると、５４ｇの易流動性の暗褐色のビーズ樹脂が得られた。

スキーム３、ステップＨ：（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（９；ＰＧ＝ＥＥ）の調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体８、５４０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、エチルビニルエーテル（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：６０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（７２６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．８−４．６（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，２Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２４１．１（Ｍ＋ＮＨ_３）、２４６．１（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ２２２．１（Ｍ−１）．

スキーム３、ステップＨ：（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（９；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（中間体８、８８０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．４０ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５５ｍｌ、２×２５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機物を１：１水：ブライン（３×１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１５２８ｍｇ、９９％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系：９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２６６．１（Ｍ＋１）．

スキーム３、ステップＩ：メチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１１ａ）の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＥＥ、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノエート（１０ａ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１２０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、５０％ブライン（４×２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１２８ｍｇ、７８％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．７（ｄｑ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４（ｍ，８Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ_３）、３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）．

１１ａの代替的な調製：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＥＥ、６００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、メチル７−ブロモヘプタノエート（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから入手可能、７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：１２５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８８８ｍｇ、９０％）が黄褐色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．９５（溶媒系：９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、３８８．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋

スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１２ａ）の調製

メタノール（１０ｍＬ）中メチル７−（（５Ｒ）−５−（（１−エトキシエトキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（中間体１１ａ、１１３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８６ｍｇ、９５％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．８５−３．６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｔ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋^＋ＮＨ_４）、３１６．１（Ｍ＋Ｎａ）．

スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の調製

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（中間体１２ａ、８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、デス−マーチンペルヨージネート（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、続いてろ液を濃縮した。さらなるワークアップなしに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（７６．６ｍｇ、９１％）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）。

（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の調製

スキーム３、ステップＩ：（Ｒ）−メチル４−（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｂ；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２５１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（中間体９；ＰＧ＝ＴＢＳ、３７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間、続いて５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中メチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート（４０６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、５０℃で一晩撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、５０％ブライン、及びブラインで逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル：ヘプタン（漸増溶媒強度、１：５０ｖ／ｖ〜１：１０ｖ／ｖ）で溶出し、続いてメタノール−ジクロロメタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（３９ｍｇ、６．６％）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．１８（ｍ，２Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋ＮＨ_３）．

反応混合物に水素化ナトリウム及びメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエートを繰り返し添加することにより、収率の大幅な改善（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オンと比べて）が実現した。

スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１２ｂ）

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル４−（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｂ、１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１：１ブライン−水（３×１５ｍＬ）、及び１回ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（漸増溶媒強度、１：２００ｖ／ｖ〜１：３０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１４７ｍｇ）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋^＋ＮＨ_４）．

スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の調製

（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、中間体１２ａからの中間体１３ａの調製について記載した酸化手順（ステップＫ）を使用して、１２ｂから調製した；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４（溶媒系：９５：５ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，２Ｈ）．

（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｄ）の調製

（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１３ａの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップＩで、メチル７−ブロモヘプタノエートの代わりにメチル５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｄ）を使用した。

（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｅ）の調製

（Ｒ，Ｚ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１３ａの調製について記載したとおりの方法で調製し、但し、ステップＩで、メチル７−ブロモヘプタノエートの代わりに（Ｚ）−メチル５−（３−ブロモプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｅ）を使用した。

（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）の調製

メチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレートの調製

酢酸エチル（２００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）からなる氷冷溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（ジエチルエーテル中２Ｍ、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。ガス発生を観察し、反応混合物を１時間撹拌した。次に混合物を室温に一晩放置して加温した。揮発性材料を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（５．４ｇ、９８％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系 ９０：１０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ）．

メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

ベンゼン（６０ｍＬ）中メチル５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次にこの反応混合物に、素早く一分量で、ヨウ化銅（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアミン（５．０ｍｌ、ベンゼン（１０ｍＬ）中４８ｍｍｏｌからなる溶液を添加し、続いてベンゼン（３０ｍｌ）中プロパルギルアルコール（２．２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を５日間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。有機材料をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、暗褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−（１：９ ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（４．３９ｇ、９３％）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．７（溶媒系 ５０：５０ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）．δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｂｒ ｔ，１Ｈ）．

メチル５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキシレートの調製

メタノール（１０ｍｌ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、炭酸カルシウム担持パラジウム、５％（２．０ｇ）を添加した。反応雰囲気を水素に換え、反応混合物を２時間激しく撹拌した。次に混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：１００ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（６５０ｍｇ、９１％）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系 ９３：７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２０１．１（Ｍ＋１）、２２３．０（Ｍ＋Ｎａ）

メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の調製

０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中メチル５−（３−ヒドロキシプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（６３３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、四臭化炭素（１．５６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：２０ｖ：ｖ）で溶出すると、表題中間体（２．５６ｇ）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系 ７５：２５ｖ／ｖ ヘプタン−酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６３．０（Ｍ＋１）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ）

メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の代替的な調製

５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸の調製

−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中チエン酸（ｔｈｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＬＤＡ溶液（８５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を２０分間かけて滴下して添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。次にこの反応混合物に、ジブロモプロパン（２３．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を一分量で添加し、反応混合物を室温に放置して加温し、３日間撹拌した。反応混合物に、各５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、及び６Ｎ ＨＣｌを添加した。有機材料を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた（２４．０ｇ）。この生成物をさらなる精製なしに使用した；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン−酢酸）。

メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ）の調製

０℃の酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボン酸（上記の手順から、２４ｇ、７８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、２Ｍ）を１時間かけて滴下して添加した。次に反応混合物を室温に放置して加温し、１６時間撹拌し、反応混合物をワークアップなしに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物が白色固体として得られた（４．９５ｇ；２ステップで２４％）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：１５：８５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２６３、２６５（同位体臭素、各（Ｍ＋Ｈ）^＋）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ）．

スキーム３、ステップＩ：（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ）の調製

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４５８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．７９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロピロリジン−２−オン（５；ＰＧ＝ＴＢＳ、２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、その時間の経過後、ＤＭＦ中メチル５−（３−ブロモプロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｆ、３．１６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、上記に記載した調製）からなる混合物を滴下して添加し、５０℃で１６時間撹拌し続けた。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、２：１酢酸エチル−ヘプタンで抽出した。合わせた有機物を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（４．６ｇ；９３％）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３０（溶媒系：７５：２５ｖ／ｖ ヘプタン：酢酸エチル）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ，１Ｈ），０．８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋．

スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２ｆ）の調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ、５．１５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．９６ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：８０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体が淡黄色の油として得られた（３．４ｇ；８８％）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８−３．６（ｍ，４Ｈ），３．３−３．１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．６−２．４（ｍ，２Ｈ），２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３５１．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

スキーム３、ステップＪ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１２ｆ）の代替的な調製

メタノール（１０ｍＬ）中（Ｒ）−メチル５−（３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１１ｆ；ＰＧ＝ＴＢＳ、３０５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮すると残渣が提供され、これをシリカゲル（ｓｉｌｃａ ｇｅｌ）クロマトグラフィーにより精製した。５：９５（ｖ／ｖ）メタノール−ジクロロメタンで溶出すると、表題中間体（１７８ｍｇ、７８．４％）が油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４、溶媒系：５：９５（ｖ／ｖ）メタノール−ジクロロメタン。

スキーム３、ステップＫ：（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）の調製

（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、中間体１２ａからの中間体１３ａの調製について記載した酸化手順（ステップＫ）を使用して１２ｆから調製し、表題中間体（８０ｍｇ）が淡黄色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６０（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）。

有機β−ケトホスホン酸エステル、例えば

を、ホーナー・エモンズ・ワズワース型のプロセスで１３ａ−ｆなどのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖骨格を組み込むことができる。かかるβ−ケトホスホン酸エステルは、適切なカルボン酸エステル

をリチオ化／脱プロトン化されたメチルホスホン酸ジアルキルと、スキーム６に示す一般的反応及びその変形例に従いカップリングすることにより調製し得る。下部鎖の表Ａ〜Ｐ／Ｑ（下記）は、例示的実施形態の様々な下部鎖成分Ｂを記載する。

カルボン酸エステル１４は、市販のものであってもよく、又は商業的に入手可能な出発物質からスキーム７ａ〜ｇに示すとおり調製してもよい。本明細書におけるスキーム、表、及び実施例に掲載される、カルボン酸エステル１４、β−ケトホスホン酸エステル１５、ＮＨＳエステル１８、アミド１９、カルボン酸２０、及び（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン２１などの、成分Ｂを含む中間体についての様々な数値、小文字アルファベット、及び小文字ローマ数字の記述項を含む付番方式は、以下のとおり解釈されるものとする。

カルボン酸エステル、１４（ａ−ｏ）ａ又は１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、市販のマロン酸ジエチル又は適切な市販の２−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）マロン酸ジエチル出発物質から二段階で調製し得る。スキーム７ａ、ステップＡに示されるとおり、マロン酸出発物質を適切なリチウムアミド塩基、例えばＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ、又は適切なヒドリド塩基、例えば水素化ナトリウム、又はアルコキシド塩基、例えばナトリウムエトキシドと反応させ、続いて適切なアルキル化剤Ｒ^６−Ｘ^１と反応させると、対応する２−Ｒ^６置換マロン酸ジエチル１６が得られる。続く脱カルボキシル化（ステップＢ）により、対応するカルボン酸エステル中間体１４が提供され、式中、Ｒ^４及びＲ^５は両方とも水素であるか、又は式中、Ｒ^４及びＲ^５の一方はＣ_１〜Ｃ_４アルキル基（アルキル基（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）は、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを表す）であり、他方は水素である。市販の（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）マロン酸ジエチルの例としては、メチルマロン酸ジエチル、エチルマロン酸ジエチル、イソプロピルマロン酸ジエチル、ｎ−プロピルマロン酸ジエチル、ｎ−ブチルマロン酸ジエチル（全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、又はＡｌｆａ Ａｅｓａｒ供給）、イソブチルマロン酸ジエチル、及びｓｅｃ−ブチルマロン酸ジエチル（両方ともにＡｌｆａ Ａｅｓａｒ供給）が挙げられる。出発（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）マロン酸ジエチルの調製方法は当該技術分野において公知である；例えば、Ｋｅｇｌｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｌｅｔｔｅｒｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５（３），２２４−２２８及びＧｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，８（１２），１０７３−１０７５により記載される方法では、マイクロ波照射下でマロン酸ジエチルを炭酸カリウムなどの塩基、及びヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−プロピル、又は臭化ｎ−ブチルなどの適切なアルキル化剤と組み合わせ得る。（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）マロン酸ジエチルの調製に用い得る他の方法としては、Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｒｙｏｎｏ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，２（９），１０８９−１０９２他に記載されるとおり、エタノールなどの有機溶媒中の塩基、例えばナトリウムエトキシドなどの存在下でマロン酸ジエチルを適切なアルキル化剤、例えばヨウ化エチル、臭化イソプロピル、臭化イソブチル、又は臭化ｓｅｃ−ブチルと反応させることが挙げられる。

エステルカルボニル基に対する炭素原子αにｇｅｍ−ジメチル置換を有するカルボン酸エステル中間体１４（Ｒ^４及びＲ^５の両方ともメチルである）、例えば１４（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）は、スキーム７ｂに示され、且つＳｈｉｂａｓａｋｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１９８９，３７（６），１６４７−１６４９に報告されるとおり、対応するモノ−α−メチルエステル中間体（立体化学混合物）１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）のメチル化により調製し得る。

スキーム７ｃは、アルキル化剤Ｒ^４／Ｒ^５−Ｘ^１による市販の又は調製したカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ａのモノアルキル化を示し、式中、Ｒ^４／Ｒ^５基がＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、且つＸ^１がヨウ化物又は臭化物などの脱離基であることにより、それぞれ対応するモノアルキル化類似体１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃが提供される。モノアルキル化カルボン酸エステル類似体が二度目にアルキル化されてもよい；例えば、スキーム７ｄに示されるとおり、モノメチル化カルボン酸エステル（立体化学混合物）１４（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ）が二度目にメチル化されると、対応するｇｅｍ−ジメチル置換エステル１４（ａ−ｏ）ｄ（ｉ）が提供され得る。

スキーム７ｅは、１−Ｒ^６置換Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルカルボン酸及びそのＣ_１〜Ｃ_４アルキルエステル１４（ａ−ｏ）ｅ（ｉｘ−ｘｉ）の調製を示す。同様の変換が、Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４（２２），８７２６−８７３２；Ｃｏｗｌｉｎｇ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｇｏｏｄｂｙ，Ｊ．Ｗ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，英国），２００６，３９，４１０７−４７０９；Ａｒａｌｄｉ，Ｇ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．、国際公開第２００３／１０３６０４号パンフレット他に記載されている。

立体的に純粋なカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及びその立体異性体１４（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）は、スキーム７ｆに示す経路に従い調製し得る。適切に置換されたカルボン酸出発物質、例えばプロピオン酸（Ｒ^４／Ｒ^５がメチル基である）を、酸カルボニル基に対する炭素α位で、その酸を好適な溶媒、例えばＴＨＦの存在下で適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（約２モル当量）で処理し、アルキル化剤Ｒ^６−Ｘ^１（ステップＡ）で処理することによりアルキル化すると、対応するカルボン酸中間体２０（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が提供される。続くカルボン酸中間体とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）とのカップリングにより、対応するＮＨＳエステル（活性化エステル）立体異性体混合物１８（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が形成される（ステップＢ）。活性化エステル立体異性体混合物１８（ａ−ｏ）ｂ／ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）をＴＨＦ中（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールで処理すると、２つのアミドジアステレオマー１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１９（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）の混合物が得られ（ステップＣ）、これらをクロマトグラフィーにより分離すると、各々純粋なジアステレオマーが提供され得る（ステップＤ）。個々のジアステレオマーの再結晶化により、さらに高い純度のアミドが提供され得る。各ジアステレオマーを、それぞれその対応するカルボン酸２０（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び２０（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）にアミド加水分解し（ステップＥ）、続いてエステル化（ステップＦ）すると、それぞれ対応する個々のカルボン酸エステル立体異性体１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１４（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）が提供される。

スキーム７ｇは、立体的に純粋なカルボン酸エステル１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）（Ｒ^５が水素である）に至る合成経路を示し、これは、ステップＣの（不斉）アルキル化の効率を高めるためのキラル補助基を使用した「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」２１（ａ−ｏ）ａ（Ｒ^４及びＲ^５の両方とも水素である）の生成を用いることにより、２１（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体と比べて２１（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）立体異性体が高濃度化した対応するアルキル化「（Ｓ）−３−（Ｂ−カルボニル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン」類似体を提供する。アルキル化後のキラル補助基の除去（ステップＤ）及び続くキラルアミド誘導体化（ステップＥ及びＦ）により、クロマトグラフィーによって分離可能で且つ結晶化によりさらに精製される（ステップＧ）ジアステレオマー１９（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）が提供される。対応する立体的に純粋なカルボン酸２０（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）に至る酸触媒アミド加水分解（ステップＨ）及び続くエステル化（ステップＩ）により、所望の立体的に純粋なカルボン酸エステル中間体１４（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）が提供され、これを引き続き用いて、その対応する立体的に純粋なβ−ケトホスホン酸エステル１５（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉ）に至ることができる。

スキーム８は、前述の一般的方法（ステップＡ）及び続く接触水素化（ステップＢ）によりアセチレンカルボン酸エステル１４（ａ−ｆ）ａ及び１４（ａ−ｆ）（ｂ−ｅ）（ｉ−ｘｉ）を対応するβ−ケトホスホネートに変換することによる対応する飽和類似体の提供を示す。

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））

スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）−２−メチルマロネート（１６ａ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中ジエチル２−メチルマロネート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３４．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、２５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加し、混合物を−７８℃でさらにもう１時間撹拌し、次に室温に放置して加温した。混合物を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣（褐色油）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（４１．５ｇ、９７．６％）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５２（溶媒系：１：９ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）。

スキーム７ａ、ステップＢ：（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエート（１４ａｂ（ｉ）／１４ａｃ（ｉ））の調製

ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中ジエチル−２−（ブタ−２−イン−１−イル）−メチルマロネート（４１．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、塩化リチウム（８．０５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及び水（６．２ｍＬ）を添加し、撹拌混合物を１６０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却してブラインで希釈し、有機材料を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣（暗褐色の油）をシリカゲルパッドでろ過し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）を使用してカラムをフラッシュした。ろ液を濃縮すると、表題中間体（２２．３ｇ、７８．９％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３７（溶媒系：１：４ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）。

スキーム８、ステップＡ：（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中メチルホスホン酸ジメチル（２１．７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０６．２ｍＬ、１６９．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の撹拌を−７８℃で１時間継続させておいた。この反応混合物に、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエート（２２．３ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物をｐＨ４に達するように１０％硫酸水素ナトリウムで処理し、ブライン（８００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルで溶出すると、表題中間体（２４．１２ｇ、７１．６％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３１（溶媒系：酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋１）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチルヘキサ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ａｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２７（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋１）；［α］^２０ _Ｄ＝＋４４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））の調製

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモペンタ−２−インを使用した；キラル分析用ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５ ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）：２つのピークは各々本質的に等面積、早いピークは保持時間が５．８分、遅いピークは保持時間が６．５分；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋１）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、スキーム７ａ、７ｆ及びスキーム８、ステップＡに記載した一連の反応ステップに従い調製した。中間体２−メチルヘプタ−４−イン酸を、国際公開第２０１１／００３０５８ Ａ１号パンフレットに記載される方法に従い調製した。（Ｓ）−（＋）−ジエチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２９（３），３１３−３１５に記載される方法に従い調製し、但し、活性化アシル種（活性化エステル）として、２−メチルヘプタ−４−イノイルクロリドの代わりに２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチルヘプタ−４−イノエート（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２−メチルヘプタ−４−イノエート）を調製して中間体ジアステレオマー対Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチルヘプタ−４−イナミドを作製した。これらのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、記載されるとおり所望のジアステレオマーを操作すると、表題中間体が清澄な油として得られた。比旋光度を決定することにより、表題中間体の絶対立体化学を明らかにした。［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝＋０．５７４／（０．０２５ｇ／１ｍＬ）（０．５）＝＋４５．８３°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）。Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，１９８９，１１，１０８１−１０８３による文献報告の比旋光度；［α］^２０ _Ｄ＝＋３７．７^ｏ（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）；キラル分析用ＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ順相２５０×４．６ｍｍ；移動相：８５：１５ヘキサン／１−プロパノール；流量：１ｍＬ／分）保持時間６．４分、１００％純度；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋１）．

上記に記載されるのと同じプロセスによる表題中間体の第２の調製により表題中間体が得られ、ここで比旋光度（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）は＋４９°であった。

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃｂ（ｉ）／１５ｃｃ（ｉ））の調製

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモヘキサ−２−イン（対応する市販のアルコールからＰＢｒ_３／ピリジンを使用して調製した）を使用した；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋１）。

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチルオクタ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ｃｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１２（溶媒系：３：２ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．７６−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋１）；［α］^２０ _Ｄ＝＋４８．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）．

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ）／１５ｄｃ（ｉ））の調製

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン（対応する市販のアルコールからＰＢｒ_３／ピリジンを使用して調製した）を使用し、２．４ｇの清澄な油が得られた；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），２．５−２．７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２９５．１（Ｍ＋１）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ｂｂ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（Ｓ）−２−メチルヘプタ−４−イン酸の代わりに中間体（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタ−４−イン酸を調製し、これを使用して清澄な油として表題化合物１５ｄｂ（ｉ）の合成を完了した；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘキサン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋１）

（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ））の調製

メタノール（３０ｍＬ）中（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄｂ（ｉ）／１５ｄｃ（ｉ））、（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び活性炭担持１０％パラジウム（１５ｍｇ）からなる混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。水素を排気させ、混合物をミクロポアフィルターでろ過した。ろ液を真空濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７（ｍ，６Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），２．８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋１）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、ホスホネート１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ）の調製について記載したのと同じ方法で、清澄な油として調製した；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），３．８−３．７（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋１）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代替的な調製

スキーム７ｆ、ステップＡ：（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））の調製

−５０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（２１８．２５ｍＬ、１５５７．３ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（６２８ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次に−２０℃に放置して加温した。この反応混合物に、ＨＭＰＡ（１０２ｍＬ）中プロピオン酸（４４．６７ｇ、６０３ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１００ｇ、５０２ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、次に酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。次に水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体（１０５ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４４（溶媒系：２５：７５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸。

スキーム７ｆ、ステップＢ：（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ））の調製

ジクロロメタン（８００ｍＬ）中（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ）、１０５．６ｇ、５４９．１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６９．５ｇ、６０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７３．８ｇ、６０４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５．８ｇ、６０４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（３０：７０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（８５．６ｇ、５４％）が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３２（溶媒系 ２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン。

スキーム７ｆ、ステップＣ及びＤ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））の調製

４８℃のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中（±）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ）、８５．６ｇ、２９６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノール（６５．９ｇ、４８０ｍｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を部分量ずつ添加した。得られた反応混合物を４８℃で４０時間撹拌した。白色沈殿物が形成され、これを反応混合物からろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、ジアステレオマー対を含む残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、純粋なジアステレオマー表題化合物（３１．３ｇ、３４％）が無色の固体として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２０５（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１５．１分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ｖ／ｖ メタノール−水−酢酸。

スキーム７ｆ、ステップＥ１：（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ））の調製

１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ）、３．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、硫酸水溶液（３６ｍＬ、３Ｎ溶液）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２．４ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた；Ｒ_ｆ０．４８（溶媒系：３０：７０：０．４ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２６．０分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μ、４．６×２５ｍｍ、紫外検出器２０８ｎｍ ０．７５ｍｌ／分 ９９：１：０．５ｖ／ｖ ヘプタン−２−プロパノール−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝＋０．０８９／（０．０１５０１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１７．７９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）。

スキーム７ｆ、ステップＦ１：（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｂ（ｉ））の調製

エタノール（２００ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）、２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）からなる溶液に、４滴の濃硫酸を添加した。撹拌反応混合物を一晩還流し、続いて冷却して真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮すると、表題化合物（２．４ｇ、９１％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．１６−１．１１（ｍ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝＋０．１０１／（０．０１５０６ｇ／１．５ｍｌ）（０．５）＝＋２０．１２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）．

スキーム６：（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中メチルホスホン酸ジメチル（２３．３７ｇ、１８８．４ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（１１２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｂ（ｉ）、２８．１ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ_４で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を５０：５０水−ブラインで２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶出すると、清澄な油としての表題化合物（１１．９ｇ、４２％）、純粋な無関係の成分が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２２（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１４．５分、５μ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×４．６ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、１ｍＬ／分、キラル純度９７．８％（Ｓ）、２．１９％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ２９７．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝＋０．０８４／（０．０１６９ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１４．９１°（ｃ＝１．１３，ＣＨＣｌ_３）。

クロマトグラフィーにより、ＴＬＣの目視観測に基づき約９５％化学的純度のさらなる表題化合物（８．３ｇ）も提供された；キラル純度９８．１９％（Ｓ）、１．８１％（Ｒ）。

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製

スキーム７ｇ、ステップＢ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍａ）の調製

−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（０．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（３．５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その時間の経過後、５−フェニルペンタノイルクロリド（１ｇ、５ｍｍｏｌ、５−フェニルペンタン酸を塩化オキサリル及び触媒ＤＭＦで処理することにより調製）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ_４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．４ｇ、８２％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋，３６０．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

スキーム７ｇ、ステップＣ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｂ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中（Ｓ）−４−ベンジル−３−（５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍａ、１．２４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド溶液（４．４１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８で１時間撹拌し、その時間の経過後、ヨードメタン（０．２７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌しながら室温に放置して上昇させた。混合物を５％ＫＨＳＯ_４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（２５：７５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（５６３ｍｇ、４３．６％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５３（溶媒系：２５：７５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋ ３７４．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

スキーム７ｇ、ステップＤ：（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタノイル）オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｂ（ｉ）、５６３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含む０℃に冷却した撹拌水性混合物に、過酸化水素及び水酸化リチウムを添加した。得られた反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を５％ＫＨＳＯ_４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２５：７５：０．４）で溶出すると、表題化合物（２９３ｍｇ、９５％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：２５：７５：０．４ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＨＰＬＣ保持時間１２．０８分、固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ４．６×２５ｍｍ ５μ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分 ９９：１：０．１ ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、９７．２２％（Ｓ）、２．７８％（Ｒ）。

スキーム７ｇ、ステップＥ：（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１８ｍｂ（ｉ））の調製

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中（Ｓ）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）、２９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。１８ｍｂ（ｉ）を含む反応混合物を直接、次のステップに引き続き用いた。

スキーム７ｇ、ステップＦ及びＧ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））の調製

上記に記載したとおり調製した１８ｍｂ（ｉ）を含む反応混合物に、Ｒ−（−）−２−フェニルグリシノールを添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液及びＴＨＦ洗浄液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル（ｓｉｌｃａ ｇｅｌ）クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（６０：４０ｖ／ｖ）で溶出すると固体が提供され、これを酢酸エチル−ヘプタンから結晶化させると、高度に立体的に純粋な表題化合物（１９８ｍｇ、４２％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２１（溶媒系：６０：４０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン；ＨＰＬＣ保持時間１４．６８分、固定相：Ｇｅｍｉｎｉ、５μ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、移動相：１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ メタノール−水−酢酸、１００％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋，３３４．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））を、（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））から始まるスキーム７ｆの反応シーケンスにより誘導される１９ｍｂ（ｉ）からの場合のように、スキーム７ｇの経路により調製される高度に立体的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））から三段階で調製する。

（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））の調製

（−）−（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｃ（ｉ））の調製

（−）−（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミドを、（±）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｂ（ｉ）／２０ｍｃ（ｉ））から、上記に記載した（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−メチル−５−フェニルペンタンアミド（１９ｍｂ（ｉ））と同じように調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによりそのジアステレオマー（１９ｍｂ（ｉ））からの表題化合物の分離がもたらされ、所望の生成物（３０．２ｇ、３３％）が白色固体として提供された；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３３（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１３．２５分、Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、１ｍＬ／分、６０：４０：０．１ メタノール−水−酢酸、純度９９．３６％（Ｒ）、０．６４％（Ｓ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．０６６／（０．０１５７３ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−１６．７８°（ｃ＝０．７８６５，ＣＨＣｌ_３）．

（Ｒ）−（−）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸（２０ｍｃ（ｉ））の調製

Ｒ）−（−）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−２−メチル−５−フェニルペンタン酸を１９ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、１９ｍｃ（ｉ）（３０ｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（２０：８０：０．４ ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２０．８ｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５１（溶媒系：３０：７０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）−酢酸；ＨＰＬＣ保持時間２４．４６分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ４．６×２５ｍｍ ５μ、波長２０８ｎｍ ０．７５ｍＬ／分、９９：１：０．５ ヘプタン：２−プロパノール：酢酸、キラル純度９９．３２％（Ｒ）、０．６８％（Ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．５８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）．

（Ｒ）−（−）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエート（１４ｍｃ（ｉ））の調製

（Ｒ）−（−）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエートを、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−エチル２−メチル−５−フェニルペンタノエートを２０ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、２０ｍｃ（ｉ）（２０．８ｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５：９５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２１．０ｇ、８８％）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．６６（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ，）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．１１４／（０．０１７７１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１９．３１°（ｃ＝１．１８，ＣＨＣｌ_３）．

（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））の調製

（Ｒ）−（−）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、上記に記載したとおり（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを１４ｍｂ（ｉ）から調製した同じ方法で、１４ｍｃ（ｉ）（９３ｍｇ）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（７０：３０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（８３ｍｇ、６６％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２２（溶媒系：７０：３０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間１２．３６分、５μ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ４．６×２５０ｍｍ、紫外線波長２１０ｎｍ、９０：１０：０．１ヘプタン−エタノール：酢酸）１ｍＬ／分、キラル純度１００％（Ｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ２９７．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，２Ｈ，），７．２２−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．０８０／（０．０１７４２ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−１３．７８°（ｃ＝１．１６，ＣＨＣｌ_３）．

ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａａ）

スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロネート（１６ａ）の調製

ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中マロン酸ジエチル（２４．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）からなる撹拌混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５０分間撹拌した。反応混合物に１−ブロモブタ−２−イン（ＧＦＳ、６．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌで慎重に処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５：９５〜１５：８５ｖ／ｖ）で溶出すると、表題中間体（１１．５ｇ、定量的収率）が清澄な油として得られた。

ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａａ）の調製

ジメチル（２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）について記載した方法と同じようにして、ジエチル２−（ブタ−２−イン−１−イル）マロネートから二段階で調製し、表題のホスホン酸中間体（２．５ｇ）が清澄な油として得られた；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｔ，３Ｈ）．

ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂａ）の調製

ジメチル（２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａａの調製について記載した方法と同じように調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモペンタ−２−イン（ＧＦＳ、６．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を使用し、表題のホスホン酸中間体（４．０ｇ）が清澄な油として得られた；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．

ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｃａ）の調製

ジメチル（２−オキソノナ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａａの調製について記載したのと同じ方法で調製し、但し、１−ブロモブタ−２−インの代わりに１−ブロモヘキサ−２−インを使用する。

ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄａ）の調製

スキーム７ａ、ステップＡ：ジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロネート（１６ｄ）の調製

０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．２２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）からなる撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中マロン酸ジエチル（１２．３ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）からなる溶液を滴下して添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。０℃の反応混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）ベンゼン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ、対応する市販のアルコールからＰＢｒ_３／ピリジンを使用して調製）からなる溶液を添加し、混合物を室温に１時間放置して加温した。反応混合物を塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、表題中間体（１０．６ｇ）が得られ、これをそのままこの直後の次のステップで使用した；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４７（溶媒系：１：５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）．

ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｄａ）の調製

ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキサ−５−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載したのと同じ方法で、ジエチル２−（ヘキサ−２−イン−１−イル）マロネートから二段階で調製し、２．１２ｇが得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２２（溶媒系：４：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３１−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．６８−７．２８（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋１）．

ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍａ）の調製

ジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにメチル５−フェニルペンタノエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用した；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），２．５５−２．７（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．７（ｍ，４Ｈ）．

スキーム６：ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネート（１５ｈｄ（ｉ））の調製

ジメチル（３，３−ジメチル−２−オキソヘプチル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにメチル２，２−ジメチルヘキサノエート（２，２−ジメチルヘキサン酸の酸（ｐ−トルエンスルホン酸）触媒エステル化により調製）を使用した；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２５１（Ｍ＋１）．

スキーム６：ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｐ）の調製

ジメチル（２−オキソヘキサ−３−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにエチルペンタ−２−イノエートを使用した；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋１）．

スキーム６：ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｑ）の調製

ジメチル（２−オキソ−４−フェニルブタ−３−イン−１−イル）ホスホネートを、中間体１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ）の調製について記載した方法と同じように調製し、但し、（±）−エチル２−メチルヘキサ−４−イノエートの代わりにエチル３−フェニルプロピオレートを使用した；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２５３（Ｍ＋１）．

（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ（ｉ））

（Ｓ）−エチル２−フェニルプロパノエート（１５ｊｂ（ｉ））の調製

エタノール（３０ｍＬ）中（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ供給）からなる溶液に、濃硫酸（４滴）を添加した。ディーン・スターク凝縮器を備えた容器において、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。この混合物に固体炭酸水素ナトリウムを添加し、得られた混合物をろ過して真空濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、８４％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５（溶媒系：１５：８５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）。生成物は、さらなる精製なしに直接次のステップに引き続き用いた。

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ（ｉ））の調製

−７８℃のＴＨＦ中（２０ｍＬ）メチルホスホン酸ジメチル（１．３９２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）からなる撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（６．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。混合物を３０分間撹拌し、その時間の経過後、ＴＨＦ中（１０ｍＬ）（Ｓ）−エチル２−フェニルプロパノエート（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）からなる混合物をゆっくりと添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、室温に一晩放置して上昇させた。反応混合物を５％ＫＨＳＯ_４水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５０：５０水−ブラインの溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（８０：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．０３ｇ、７２％）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４（溶媒系８０：２０ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝０．９４６／（０．０１８５９ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１５２．６°（ｃ＝１．２４，ＣＨＣｌ_３）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｋｂ（ｉ））

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに臭化ベンジルを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（８０：２０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（６８０ｍｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：８０：２０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘプタン；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２７１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．７１（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝１０．９９，１９．０４Ｈｚ），３．１２−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９，１３．５５Ｈｚ），１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝０．２４９／（０．０１５０１ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋４９．８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ_３）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネート（１５ｌｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（２−ブロモエチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（４６０ｍｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１４（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，３Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄｔ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝０．０５２／（０．０１９９８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋７．８１°（ｃ＝１．３３，ＣＨＣｌ_３）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネート（１５ｎｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（４−ブロモブチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（２．８４ｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５４（溶媒系：１００ｖ 酢酸エチル）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝０．０５２／（０．０１９９８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋７．８１°（ｃ＝１．０１７，ＣＨＣｌ_３）．

（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネート（１５ｏｂ（ｉ））の調製

（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネートを、（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の第２の代替的な調製と同じように、同じ反応シーケンスを用いて調製し、但し、（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに（５−ブロモペンチル）ベンゼンを使用した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−ヘプタン（５０：５０ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（１．０６ｇ）が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２２（溶媒系：５０：５０ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝０．０７４／（０．０１５３４ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝＋１４．１０°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ_３）．

本発明の態様は、以下のスキーム９及び１０に記載する経路に従うホーナー・エモンズ・ワズワース型の手順を利用して調製し得る。ホーナー・エモンズ・ワズワースオレフィン化反応（スキーム９、ステップＡ）を用いてアルデヒド中間体、例えばその調製が上記に記載及び例示されるもの（１３ａ−ｆ）を、有機ホスホン酸塩、例えば市販のもの又はその調製が上記に記載及び例示されるもの（１５）とカップリングすると、α，β−不飽和ケトン化合物中間体（２２ａ−ｆ）が提供される。Ｃ１５−オキソ基は、化学選択的及び立体選択的に還元されると、立体異性体アルコール混合物としての対応するＣ１５−ヒドロキシル基（必ずしも等量でない２つ以上のジアステレオマー）２３ａ−ｆになることができ（スキーム９、ステップＢ）、これが続いてＨＰＬＣにより分離され（ステップＣ）、純粋な単一のＣ１５α−ヒドロキシジアステレオマー（２４ａ−ｆ）及び純粋な単一のＣ１５β−ヒドロキシ（２５ａ−ｆ）ジアステレオマーが提供され得る。これらの転換により生じるエステル中間体は、続いて塩基触媒加水分解などの脱エステル化条件に供され得る。エステルの塩基触媒加水分解は、対応するカルボン酸実施形態（２６ａ−ｆ及び２７ａ−ｆ）を提供する。単一のキラル中心を有する有機β−ケトホスホン酸塩、例えば１５（ａ−ｏ）ｂ（ｉ−ｖｉｉｉ）及び１５（ａ−ｏ）ｃ（ｉ−ｖｉｉｉ）のいずれも、スキーム９、ステップＡにおいて１３ａ−ｆなどのアルデヒドとカップリングし、続いて立体選択的に還元すると（ステップＢ）、４つのジアステレオマーのセットが得られ、これはスキーム１０に示されるとおり、ＨＰＬＣを用いて分離してその成分の各々（２８ａ−ｆ〜３１ａ−ｆ）、Ｃ１５α−Ｃ１６β、Ｃ１５α−Ｃ１６α、Ｃ１５β−Ｃ１６β、及びＣ１５β−Ｃ１６αを単離することができる。これらの４つのジアステレオマーの各々のカルボン酸（３２ａ−ｆ〜３５ａ−ｆ）は、過剰の水酸化リチウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを使用した対応するエステルの塩基触媒加水分解により得ることができる。ジアステレオマーのセットの詳細な調製手順は以下に記載する。

本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物を含むことができ、式中、Ｒ^１はカルボン酸であるか、又は限定はされないが、エステル類、アミド類、及びＮ−（アルキルスルホニル）アミド類を含むカルボン酸誘導体である。カルボン酸誘導体は、当該技術分野において公知の方法により対応するカルボン酸から調製され得る。これらの転換の実施に利用される一般的な方法をスキーム１１に示す。

式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ^１がアミド又はＮ−（アルキルスルホニル）アミドである化合物は、当該技術分野において公知の方法により、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ^１はカルボン酸である）から調製され得る。アミド結合形成の方法及び戦略は、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｇ．Ｎ．ａｎｄ Ｆａｌｑｕｅ，Ｖ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，１０８２７−１０８５２によりレビューされている。アミド及びＮ−（アルキルスルホニル）アミドは、対応するカルボン酸から、当該技術分野において公知の方法によりカルボキシル活性化、続いてアミド結合形成を経ることによって調製され得る。かかる手順には、カルボン酸（限定試薬）、約１モル当量のアミンカップリングパートナー、ＨＮＲ^１０Ｒ^１１、約１モル当量〜約５０％モル過剰のカップリング剤、縮合剤、又は活性化剤、例えば限定はされないが、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＥＤＡＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、又はＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、及び溶媒、例えば限定はされないが、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、又はＤＭＥを含む混合物を形成することが含まれ得る。この混合物は、約１〜２モル当量のアミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、又はピリジンをさらに含み得る。アミン塩基を含む混合物は、触媒量の添加剤、例えばＤＭＡＰをさらに含み得る。ＤＣＣ、ＤＩＣ、又はＥＤＣを含む混合物は、約１モル当量のＨＯＢｔをさらに含み得る。混合物は室温で撹拌してもよく、又は所望のカップリング反応が完了に達するのに必要な時間にわたり加温してカップリング反応を促進してもよい。反応物をワークアップし、当該技術分野において公知の方法によりアミド又はＮ−（アルキルスルホニル）アミド生成物を精製及び単離してもよい。

式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ^１がエステルである化合物は、当該技術分野において公知の方法により、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ^１はカルボン酸である）から調製され得る。用い得る様々な方法が、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，ｐｐ．９６６−９７２、及びその中の参考文献により記載されている。

本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ^１がテトラゾール−５−イルである化合物を含むことができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１はテトラゾール−５−イルである）は、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｒ^１はシアノである）から、当該技術分野において公知の条件及び方法を用いて調製することができ、そのうち２つをスキーム１２に示す。

本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｌ^４がエチレン基である化合物を含み得る。このような化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ^４はエテニレン又はエチニレンである）を、当該技術分野において公知のような接触水素化条件に供することにより得ることができる。接触水素化法は、Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｐ．Ｎ．、Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ２−３によりレビューされている。

本発明の態様は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｌ^４が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（エチレン）であり、且つＬ^１が、典型的な接触水素化条件下で還元し得る少なくとも１つの部分又は官能基、例えば、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン基を含む化合物をさらに含み得る。このような化合物の調製には、初めに下部鎖がジフルオロラクタム環骨格に、例えば本明細書に記載されるとおりオレフィン化又はアルキニル化反応により組み込まれ、続いて得られた８＋下部鎖中間体（式中、Ｌ^４はエテニレン又はエチニレンである）が接触水素化により還元されて対応する８＋下部鎖中間体（式中、Ｌ^４はエチレンである）が提供される合成経路が含まれ得る。続いて上部鎖を組み込み、必要であれば化学修飾することで、式（Ｉ）の対応する化合物（式中、Ｌ^４はエチレンである）が提供され得る。

以下の実施例を、反応スキーム９、ステップＡ〜Ｄ及びスキーム１０、ステップＣ及びＤに基づき調製した。

実施例１Ａ〜１Ｉ
ステップＡ：メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

ＴＨＦ（３ｍＬ）中ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）からなる氷冷混合物に、塩化リチウム（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌し、室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、金色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：３００ｖ／ｖ）で溶出すると、表題化合物（７６．６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．８０（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール−ジクロロメタン）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．７−６．５（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ）２．５−２．２（ｍ，６Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３９８．１（Ｍ＋１），４２０．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ３９６．１（Ｍ−１）．

ステップＢ：４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの調製

メタノール（５ｍＬ）中メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−４−メチル−３−オキソオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）からなる−４０℃の溶液に、塩化セリウム七水和物（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一分量で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、−７８℃に２０分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌し、等しい部数の水及び飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、白濁した油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２００ｖ：ｖ）で溶出すると、表題化合物（７０ｍｇ）が清澄な油として得られた。Ｒ_ｆ ０．５０（溶媒系：５：９５ｖ／ｖ メタノール：ジクロロメタン）。

ステップＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｄ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｅ）の調製

４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（７０ｍｇ、上記のこの実施例のステップＢにおいて調製）を含む立体異性体混合物から、単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｃ）を分取ＨＰＬＣによって分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相で溶出。

実施例１Ａ（７．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２４．１〜２５．０分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１Ｂ（５．８ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２２．５〜２３．６分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ジアステレオマー混合物のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｃ）を分取ＨＰＬＣによって分離すると、純ジアステレオマーメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｄ）、及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ｅ）が得られた。

Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。

実施例１Ｄ（１５．５ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４８．４〜５５．７分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１Ｅ（４．３ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４２．７〜４７．３分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４００．２（Ｍ＋１），４２２．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｆ）の調製

メタノール（０．１５ｍＬ）中メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１Ａ、５．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。ＫＨＳＯ_４及びブラインを添加して反応をクエンチし、有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、ろ過して濃縮すると、５．７ｍｇの清澄な油が得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．１（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ＋１），４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｇ）の調製

メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートの加水分解を上記のステップＤ１と同じように行い、５．４ｍｇの清澄な油を得た；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ）３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ）２．４−２．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．７（ｓ，３Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．４−１．１（ｍ，４Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３６８．１（Ｍ＋１），４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ３：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｈ）の調製

ステップＤ４：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１Ｉ）の調製

以下のカルボン酸エステル実施例の各々の加水分解を、実施例１、ステップＤ１に記載した方法と同じように、水酸化リチウム水溶液を使用して（しかし場合によっては水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することができ、且つそれを使用した）実施し、類似のカルボン酸実施例を得た。

実施例２Ａ〜２Ｄ
ステップＡ、Ｂ及びＣ、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（６１ｍｇ）を、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−（＋）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｃ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例２Ａ及び実施例２Ｂの純ジアステレオマーが単離された。

Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２３３ｎｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×４．６ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。

実施例２Ａ（８．１ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５７分；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４１４．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４１２．１（Ｍ−１）．

実施例２Ｂ（２０．５ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間４２分；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４１４．１（Ｍ＋１）（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４１２．１（Ｍ−１）．

ステップＢ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例２Ｂ）の代替的な調製
−４０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１６９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−コーリー・バクシ・柴田触媒（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して添加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に加温し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、混濁した褐色の油に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール：ジクロロメタン（１：２００ ｖ：ｖ）で溶出すると、２Ａ及び２Ｂの混合物（５２ｍｇ）が清澄な油として得られた；Ｒ_ｆ ０．６５（溶媒系：７：９３ｖ／ｖ メタノール：ジクロロメタン）。

ジアステレオマーを分離し、精製したジアステレオマー２Ａ（１５．２ｍｇ）を、上記のこの化合物の当初の調製のステップＣに記載する分取ＨＰＬＣ法を用いて単離した。

ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｃ）の調製

５．９ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４−２．３（ｔ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，５Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，５Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ−１）．

ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例２Ｄ）の調製

１４．８ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ−１）．

実施例３
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート

実施例４
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート

実施例５
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート

実施例６Ａ〜６Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ａ）、メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｂ）、及びメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｃ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ）／１５ｍｃ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例６Ｃ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相で溶出。

実施例６Ａ（３．３ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間２０．９〜２１．８分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例６Ｂ（１０．１ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１９．６〜２０．７分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例６Ｃ（５７．７ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１６．２〜１８．６分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４６６．４（Ｍ＋１），４８８．５（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｄ）の調製

３．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｅ）の調製

７．７ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ３：７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例６Ｆ）の調製

８．９ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３（ｔ，２Ｈ），７．２（ｄ，３Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｂｒ，１Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．４−２．０（ｍ，６Ｈ），１．８−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４−１．０（ｍ，６Ｈ），０．９（ｄｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋１），４８８．２（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例７
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート

実施例８
メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート

実施例９Ａ〜９Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ｂ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりにジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネート（１５ｇａ）を使用した。

ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例９Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相で溶出。

実施例９Ａ（２１．６ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１２．１〜１２．９分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７（ｂｒ，１Ｈ）１．７−１．４（ｍ，６Ｈ），１．４−１．２（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋１）．

実施例９Ｂ（４６．５ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１０．６〜１１．５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．０−１．７（ｂｒ，１Ｈ）１．７−１．４（ｍ，６Ｈ），１．４−１．２（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３９０．２（Ｍ＋１）．

ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例９Ｃ）の調製

１４．５ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．５−６．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｍ，４Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．５−１．０（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋１），３９８．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例９Ｄ）の調製

１４．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．５−６．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．０（ｍ，４Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．５−１．０（ｍ，１０Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ３７６．２（Ｍ＋１），３９８．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１０Ａ〜１０Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ｂ）の調製

メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりにジメチル（２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍａ）を使用した。

ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ａ）及びメチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（実施例１０Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相で溶出。

実施例１０Ａ（１４．４ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．８〜１７．０分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．３（ｔ，３Ｈ），１．９−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ）１．４−１．２（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋１）４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１０Ｂ（４２．２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１３．７〜１５．１分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．３（ｔ，３Ｈ），１．９−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ）１．４−１．２（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５２．２（Ｍ＋１）４７４．２（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ１：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１０Ｃ）の調製

１６．５ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．２（ｔ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ），１．５−１．１（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ−１）．

ステップＤ２：７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸（実施例１０Ｄ）の調製

３０．３ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．２（ｔ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，８Ｈ），１．５−１．１（ｍ，６Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ−１）．

実施例１１
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例１２Ａ〜１２Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ａ）、メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｂ）、及びメチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｃ）の調製

メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、実施例１、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）を使用し、（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソヘプタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ａｂ（ｉ）／１５ａｃ（ｉ））の代わりに（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例１２Ｃ）を分離した。

Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。

実施例１２Ａ（６．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７８．９〜８３．９分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１２Ｂ（７．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７２．７〜７７．６分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例１２Ｃ（２０．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５９．６〜６８．８分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．１（ｍ，０．５Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，６Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５６．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ１：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｄ）の調製

５．０ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ）１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４１８．２．

ステップＤ２：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｅ）の調製

４．８ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．４−７．３（ｍ，２Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．０（ｍ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ）１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４１８．２．

ステップＤ３：４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例１２Ｆ）の調製

１４．６ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３０（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（２Ｈ，ｄ），７．４−７．３（２Ｈ，ｍ），５．９−５．８（１Ｈ，ｍ），５．５−５．４（１Ｈ，ｍ），４．２−４．０（２Ｈ，ｍ），３．９−３．８（１Ｈ，ｍ），３．４−３．３（１Ｈ，ｍ），３．１−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−２．９（１Ｈ，ｍ），２．８−２．７（１Ｈ，ｍ），２．３−２．２（２Ｈ，ｍ），２．２−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．０（１Ｈ，ｍ），１．８−１．７（１Ｈ，ｍ）１．２−１．１（３Ｈ，ｔ），１．０−０．９（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ），（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４１８．２．

実施例１３Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例１４Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例１５Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例１６Ｄ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例１７Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例１８Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例１９Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例２０Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例２１Ａ〜２１Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ｂ）の調製

メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートを、実施例９、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）を使用した。

ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ａ）及びメチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（実施例２１Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相で溶出。

実施例２１Ａ（１２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．９〜１６．３分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例２１Ｂ（２４．０ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．２〜１４．６分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），５．７−５．６（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．３（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ１：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例２１Ｃ）の調製

８．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．６−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ−１）．

ステップＤ２：４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸（実施例２１Ｄ）の調製

１６．６ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），１．６−１．２（ｍ，９Ｈ），１．０−０．９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ−１）．

実施例２２Ｃ
４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸

実施例２３Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例２４Ａ〜２４Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ａ）、メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｂ）、及びメチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｃ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例１２、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｒ）−メチル４−（２−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（１３ｂ）の代わりに（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）を使用した。

ステップＣ：４ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｂ）、及びジアステレオマー混合物（Ｃ１６位）のメチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２４Ｃ）を分離した。

Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９８：２ｖ／ｖ）の移動相。

実施例２４Ａ（４．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７８．９〜８３．９分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例２４Ｂ（５．０ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間７２．７〜７７．６分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例２４Ｃ（１６．４ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間５９．６〜６８．８分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２（ｍ，０．５Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１．５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，６Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，３Ｈ），１．０−０．９（ｄ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ −１０３．５（ｄ，１Ｆ），−１０５．５（ｄ，１Ｆ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｄ）の調製

２．９ｍｇ、無色の油として；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系：９５：５：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５７．１（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｅ）の調製

ステップＤ３：５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２４Ｆ）の調製

実施例２５Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例２６Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例２７Ｄ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例２８Ａ〜２８Ｈ
ステップＡ及びＢ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（２８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２８Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２４、ステップＡ及びＢに記載する方法により調製し、但し、ステップＡで（±）−ジメチル（３−メチル−２−オキソオクタ−５−イン−１−イル）ホスホネート（１５ｂｂ（ｉ）／１５ｂｃ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：２ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを含む立体異性体混合物から、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（２８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例２８Ｂ）を分離した。

Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器；紫外検出器２０５ｎｍ；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０ｍｍ×１０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９３：７ｖ／ｖ）の移動相。

実施例２８Ａ（３．６ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１２．９〜１３．６分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈｔ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，５Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例２８Ｂ（１９．６ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間１２．０〜１２．９分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．１−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９−２．８（ｔ，２Ｈ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，５Ｈ），１．５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．３−１．２（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１（ｔ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５２８．２（Ｍ＋Ｎａ）．

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（エノン中間体２２ｆ−ｍｂ（ｉ））からの実施例２８Ａの代替的な調製

上記の実施例１Ａの調製に関してステップＡで記載したプロトコルと同様のホーナー・ワズワース・エモンズ手法を用いてアルデヒド１３ｆをβ−ケトホスホン酸エステル１５ｍｂ（ｉ）と反応させることにより、エノン２２ｆ−ｍｂ（ｉ）を調製した。

代替的な調製１：ジクロロメタン（１ｍＬ）中２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＲ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる撹拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中カテコールボラン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）からなる溶液を１５分かけて添加した。反応物を２時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を５０％飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮すると、実施例２８Ａ及び２８Ｂのジアステレオマー混合物を含む残渣が提供され、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン（１：２５０ｖ／ｖ）で溶出すると、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む精製ジアステレオマー混合物（２３ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）。

代替的な調製２：実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含むジアステレオマー混合物を、代替的な調製１において上記に記載したとおりの方法により、但し、１モル当量の代わりに４モル当量のカテコールボラン（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を使用して調製し、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む第２の精製ジアステレオマー混合物（７０ｍｇ）を清澄な油として得た；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。

代替的な調製３：実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含むジアステレオマー混合物を、代替的な調製１において上記に記載したとおりの方法により、但し大規模で調製した。２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（５５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）及びカテコールボラン（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を含む反応混合物により、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂを含む第３の精製ジアステレオマー混合物（２２６ｍｇ）が清澄な油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。

実施例２８Ａの上記３つの代替的な調製により生成された３つの精製ジアステレオマー混合物を含むプール混合物の分離による単一のジアステレオマー実施例２８Ａの単離：プール混合物をＡｇｉｌｅｎｔ １１００分取ＨＰＬＣに注入した；固定相Ｌｕｎａ ５ｍ Ｓｉｌｉｃａ ２５０×２１．２ｍｍカラム；移動相９６：４ヘプタン−エタノール；実施例２８Ａ溶離液を保持時間２６〜２９分で回収し、濃縮すると、単一ジアステレオマー実施例２８Ａ（１１０ｍｇ、１７％）が白色固体として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５０（溶媒系：９７：３ｖ／ｖ ジクロロメタン：メタノール）；分析ＨＰＬＣ、保持時間１６．３分、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００紫外検出器２１０ｎｍ、固定相、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ、５μ、４．６×２５０ｍｍ、移動相、９５：５ヘプタン−エタノール、流量１ｍＬ／分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．４（ｄｄ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．６−２．５（ｍ，３Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−１．４（ｍ，４Ｈ），１．２−１．１（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３７６Ｈｚ）δ −１０３．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７０，１５，３Ｈｚ，１Ｆ），−１０５．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２７１，１７，１５Ｈｚ，１Ｆ）．

代替的な調製４：ジクロロメタン（１ｍＬ）中２２ｆ−ｍｂ（ｉ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中カテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。清澄な油としての粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ（２） ４．６×２５０ｍｍカラム、３０oＣ；移動相 ９５：５：０．１ヘキサン−イソプロパノール−酢酸）により分析した：ジアステレオマー比 実施例２８Ａ−実施例２８Ｂ＝６４：３６（面積比）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｃ）の調製

ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ−１）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｄ）の調製

ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５５（溶媒系：９６：４：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４９０．２（Ｍ−１）．

実施例２８Ｅ及び２８Ｆ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート（実施例２８Ｅ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボキシレート（実施例２８Ｆ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｒ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｃ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例２８Ｅ及び実施例２８Ｆの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ、Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ、移動相９６：４：０．１ヘプタン−エタノール−酢酸、２１．２ｍｌ／分。

実施例２８Ｅ：１７５ｍｇ、清澄な油として；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３９分；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．４８，７．４２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．３（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．００４／（０．０１５６８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−０．７６５°（ｃ＝１．０４５，ＣＨＣｌ_３）．

実施例２８Ｆ：５８０ｍｇ、清澄な油として；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３１（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＨＰＬＣ保持時間３５分；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ，），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｔｄ，Ｊ＝５．１７，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（エノン中間体２２ｆ−ｍｃ（ｉ））からの実施例２８Ｅの代替的な調製

ジクロロメタン（１ｍＬ）中メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−メチル−３−オキソ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０４０ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）からなる溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中カテコールボラン（０．０６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、続いて１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。清澄な油としての粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｓｉｌｉｃａ（２） ４．６×２５０ｍｍカラム、３０oＣ；移動相９５：５：０．１ヘキサン−イソプロパノール−酢酸）により分析した：ジアステレオマー比 実施例２８Ｅ−実施例２８Ｆ＝９９：１（面積比）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．５０（溶媒系：３：９７ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール）。

上記の実施例１Ａの調製に関してステップＡで記載したプロトコルと同様のホーナー・ワズワース・エモンズ手法を用いてアルデヒド１３ｆをβ−ケトホスホン酸エステル１５ｍｃ（ｉ）と反応させることにより、エノン２２ｆ−ｍｃ（ｉ）を調製した。

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸（実施例２８Ｇ）の調製

無色の油として６０ｍｇ（４４％）の表題化合物；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４５（溶媒系：６０：４０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．０１１／（０．０１６３ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−２．０３°（ｃ＝１．０９，ＣＨＣｌ_３）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−２−カルボン酸（実施例２８Ｈ）の調製

白色固体として５１０ｍｇ（９４％）の表題化合物；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４７（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＰ １３３〜１３４℃；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４９０（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，５．４９，Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｄｔｄ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．１４０／（０．０１９４ｇ／２．５ｍＬ）（０．５）＝−３６．０８°（ｃ＝０．７７６，ＣＨＣｌ_３）．

実施例２８Ｃ−Ｈ_２
５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例２８Ｃ−Ｈ_２）の調製

エタノール（１２ｍＬ）中５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（１５．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）からなる、且つ窒素雰囲気で覆われた溶液に、パラジウム（１２ｍｇ、活性炭担持１０％）を添加した。窒素雰囲気を水素に交換し、反応混合物を室温で５時間、激しく撹拌した。水素を窒素に交換し、混合物を小さいセライトパッドに通してろ過し、それをエタノールで洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸（４５：５５：０．４ｖ／ｖ／ｖ）で溶出すると、９．５ｍｇ（６２％）の表題化合物が無色の油として得られた；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２９（溶媒系：４５：５５：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４９２．２（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７６（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０３．２（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０５．９（ｄｄｄ，１Ｆ）．

実施例２９Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例３０Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例３１Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例３２Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例３３Ａ〜３３Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例９、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、（Ｒ）−メチル７−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート（１３ａ）の代わりに（Ｒ）−メチル５−（３−（３，３−ジフルオロ−５−ホルミル−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３ｆ）を使用した。

ステップＣ：ジアステレオマー混合物メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートから、分取ＨＰＬＣによって単一異性体メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３３Ｂ）を分離した。この分離は、２０５ｎｍの紫外検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ機器で、紫外検出器を２０５ｎｍで使用して実施した；Ｌｕｎａ Ｓｉｌｉｃａ ５μ ２５０×１０ｍｍカラム、ヘプタン−エタノール（９４：６ｖ／ｖ）の移動相で溶出。

実施例３３Ａ（１０．２ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１５．９〜１６．３分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５２．０（Ｍ＋Ｎａ）．

実施例３３Ｂ（２４．０ｍｇ）；清澄な油；分取ＨＰＬＣ保持時間１４．２〜１４．６分；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），５．９−５．７（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．７（ｂｒ，１Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２（ｍ，６Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４５２．０（Ｍ＋Ｎａ）．

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３３Ｃ）の調製

１０．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０（ｍ，９Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ−１）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３３Ｄ）の調製

１０．０ｍｇの清澄な油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．４０（溶媒系：９０：１０：１ｖ／ｖ ジクロロメタン−メタノール−酢酸）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），５．９−５．８（ｍ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，２Ｈ），１．８−１．０（ｍ，９Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ−１）．

実施例３４Ｃ
５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例３５Ａ〜３５Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３５Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３５Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ）を使用した。

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（２−オキソ−３−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｊｂ）を使用した。

分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３５Ａ及び実施例３５Ｂの純ジアステレオマーが単離された。

Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｍｉ Ｐｒｅｐ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２５０×１０ｍｍ、紫外検出器２１０ｎｍ；移動相９０：１０ヘプタン−エタノール、流量２１．２ｍＬ／分。

実施例３５Ａ（ピーク２）：４ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間２１分；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。

実施例３５Ｂ（ピーク１）：９ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１６分；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）。

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３５Ｃ）の調製

１．８ｍｇ（４６％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：５５：４５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２，５８（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３５Ｄ）の調製

８．７ｍｇ（１００％非純粋生成物）；無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．３５（溶媒系：５５：４５：１ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４４８．２（Ｍ−Ｈ）⁻．

実施例３６Ａ〜３６Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３６Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３６Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−４−フェニルブチル）ホスホネート（１５ｋｂ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３６Ａ及び実施例３６Ｂの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。

実施例３６Ａ（３９ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間３６分；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１８（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０３ Ｈ，ｚ１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｔ，Ｊ＝４．１７，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．５０，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７１（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

実施例３６Ｂ（１２０ｍｇ）；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間３４分；Ｒ_ｆ０．２３（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３６Ｃ）の調製

３０ｍｇ（９７％）、無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２３（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．１２，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｔ，Ｊ＝４．１２，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１．１０，６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．３（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝０．０２５／（０．０１５０１ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝＋６．６６（ｃ＝０．７５，ＣＨＣｌ_３）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３６Ｄ）の調製

６８ｍｇ、無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２５６（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６６ １Ｈ，Ｈｚ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．１４２／（０．０１８３８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−２３．１７（ｃ＝１．２２，ＣＨＣｌ_３）．

実施例３７Ａ〜３７Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３７Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３７Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−５−フェニルペンチル）ホスホネート（１５ｌｂ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３７Ａ及び実施例３７Ｂの純ジアステレオマーが単離された；Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。

実施例３７Ａ（３５ｍｇ）：無色の油として；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１８（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．２１，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９，９．９８，１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）．

実施例３７Ｂ（１６４ｍｇ）：無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１６分；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２２（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５１４．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，５．７７，７．８７，１３．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，１Ｈ），２．００−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄｔｔ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．６（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）．

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３７Ｃ）の調製

２１ｍｇ（８１％）、無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２４（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４７７．５６（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．２１，８．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９，９．８０，１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．０４９／（０．０１５８ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−９．３０（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ_３）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３７Ｄ）の調製

６４ｍｇ（４３％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２４（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸）；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ４７７．５６（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｔ，Ｊ ４．３５，８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４１，９．８９，１３．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．１（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．１７０／（０．０１５５６ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−３２．７５５（ｃ＝１．０４，ＣＨＣｌ_３）．

実施例３８Ａ〜３８Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３８Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３８Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−７−フェニルヘプチル）ホスホネート（１５ｎｂ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３８Ａ及び実施例３８Ｂの純ジアステレオマーが単離された。

Ａｇｉｌｅｎｔ １１００分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。

実施例３８Ａ（６１ｍｇ）；清澄な油；ＨＰＬＣ保持時間２９分；Ｒ_ｆ０．２２（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８ １Ｈ，Ｈｚ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ ３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

実施例３８Ｂ（２２２ｍｇ）；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間３４分；Ｒ_ｆ０．２６（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．３４，１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３８Ｃ）の調製

２８ｍｇ、無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２１（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝３．８４，７．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１００．５（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０３．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．０３２／（０．０１６１７ｇ／１．５ｍＬ）（０．５）＝−５．９３７（ｃ＝１．０８，ＣＨＣｌ_３）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３８Ｄ）の調製

１７０ｍｇ（８８％）、無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１９（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ５０４．１（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｔ，Ｊ＝４．２６，８．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４６，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｔｄ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．１３４／（０．０１７ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−３１．５３（ｃ＝０．８５，ＣＨＣｌ_３）．

実施例３９Ａ〜３９Ｄ
ステップＡ、Ｂ、及びＣ：メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３９Ａ）及びメチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート（実施例３９Ｂ）の調製

メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレートを、実施例２８、ステップＡ及びＢに記載される方法により調製し、但し、ステップＡで（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）ホスホネート（１５ｍｂ（ｉ））の代わりに（Ｓ）−ジメチル（３−メチル−２−オキソ−８−フェニルオクチル）ホスホネート（１５ｏｂ（ｉ））を使用した。

ステップＣ：分取ＨＰＬＣによる分離後、実施例３９Ａ及び実施例３９Ｂの純ジアステレオマーが単離された。

Ｇｉｌｓｏｎ分取機器；紫外検出器２１０ｎｍ；Ｌｕｎａ ｓｉｌｉｃａ ５μ ２１．２×２５０ｍｍカラム；ヘプタン−エタノール（９６：４ｖ／ｖ）の移動相、２１．２ｍＬ／分。

実施例３９Ａ：４６ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間２２．５分；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２４（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄｔｄ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｑ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

実施例３９Ｂ：２１１ｍｇ；無色の油；ＨＰＬＣ保持時間１９分；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２７（溶媒系：３５：６５ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン）；ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ ５５６．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

ステップＤ１：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３９Ｃ）の調製

３ｍｇ（８％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．１３（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ−Ｈ）⁻；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｔ，Ｊ＝４．１７，８．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ −１０４．４（ｄｄｄ，１Ｆ），−１０７．２（ｄｄｄ，１Ｆ）．

ステップＤ２：５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（実施例３９Ｄ）の調製

９０ｍｇ（４６％）；無色の油；ＴＬＣ Ｒ_ｆ ０．２（溶媒系：５０：５０：１ｖ／ｖ／ｖ 酢酸エチル−ヘプタン−酢酸；ＭＳ（ＥＳＩ⁻）ｍ／ｚ ５１８．２（Ｍ−Ｈ）⁻；［α］^Ｔ _λ＝α／ｃｌ，［α］^２１．９ _Ｄ＝−０．１７７／（０．０２６ｇ／２ｍＬ）（０．５）＝−２７．２３°（ｃ＝１．３，ＣＨＣｌ_３）．

実施例９２
トランスフェクトＨＥＫ−２９３細胞におけるヒトプロスタノイドＥＰ_４受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性を評価するための放射性リガンド結合アッセイ
アッセイ容量及びフォーマット：９６ウェルプレートで２００μｌ
１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する緩衝液中において試験化合物の存在下又は非存在下、細胞膜ホモジネート（２０μｇタンパク質）を０．５ｎＭ［^３Ｈ］ＰＧＥ_２と共に２２℃で１２０分間インキュベートする。

１０μＭ ＰＧＥ_２の存在下で非特異的結合を決定する。

インキュベーション後、９６試料セルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、真空下、０．３％ＰＥＩに予浸したガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）に試料を通して素早くろ過し、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌで数回リンスする。フィルタを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用してシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を計数する。

標準参照化合物はＰＧＥ_２であり、これは実験毎にいくつかの濃度で試験され、そのＩＣ_５０を計算する競合曲線が作成される。

実施例９３
機能的細胞アッセイ（ＳＴＥＰプレートフォーマット）
ＥＰ_２又はＥＰ_４アゴニストに関するＳＥＡＰ活性アッセイ及びｃＡＭＰレベルアッセイの両方を、ラットＥＰ_２又はＥＰ_４受容体及び分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ：ｓｅｃｒｅｔｅｄ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）レポーターコンストラクトの両方で被覆されたＥＰ_２／ＥＰ_４ ＳＴＥＰ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（表面トランスフェクション及び発現プロトコル））プレート（Ｏｒｉｇｉｎｕｓ（登録商標）供給）で実施した。ＳＴＥＰ複合体上で成長した細胞は、細胞表面にＥＰ_２又はＥＰ_４を発現し得る。アゴニストがＥＰ_２又はＥＰ_４に結合すると、シグナル伝達カスケードが惹起され、ｃＡＭＰの一過性の増加及び細胞培養培地中に分泌されるＳＥＡＰの発現の増加が生じる。次にＥＬＩＳＡアッセイによってｃＡＭＰレベルを測定し、ルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質によってＳＥＡＰ活性を測定した。

ＥＰ_２／ＥＰ_４アゴニストに関するＳＥＡＰ活性アッセイの手順
１．０．５％ＦＢＳを含有する低血清培地２００μｌ中４０，０００〜８０，０００細胞／ウェルの密度でＥＰ_２又はＥＰ_４ ＳＴＥＰプレートに細胞を播く。プレートを５％ＣＯ_２の３７℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
２．１６〜１８時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
３．種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地２００μｌを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い１０μＭから始めて最も低い０．０１ｐＭまでの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してＰＧＥ_２曲線（濃度は最低から最高まで、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）を常に実行した。
４．試験化合物及びＰＧＥ_２で刺激して６〜８時間後、各ウェルから１０μｌの培養培地を、９６ウェル全面黒色プレートの対応するウェルに移した。プレートを蓋で覆う。
５．試料を６５℃で３０分間加熱することにより、内因性アルカリホスファターゼを不活性化する。
６．５０μｌのルミネセンスベースのアルカリホスファターゼ基質（Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＬＬＣ、カタログ番号ＳＡＰ４５０１０１）を各ウェルに添加する。
７．各ウェルからのルミネセンスシグナルを読み取ることにより、ＳＥＡＰ活性を測定する。
８．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを分析し、ＰＧＥ_２及び各試験化合物のＥＣ_５０を計算した。

ＥＰ_２／ＥＰ_４アゴニストに関するｃＡＭＰアッセイの手順
１．０．５％ＦＢＳを含有する低血清培地２００μＬ中４０，０００〜８０，０００細胞／ウェルの密度でＥＰ_２又はＥＰ_４ ＳＴＥＰプレートに細胞を播く。プレートを５％ＣＯ_２の３７℃インキュベーターに置き、一晩インキュベートする。
２．１６〜１８時間インキュベートした後、各ウェルから培養培地を吸引する。
３．５００μＭ ＩＢＭＸ（ｃＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害薬）及び種々の濃度の試験化合物を含有する培養培地２００μｌを、割り当てたウェルに添加する。各試験化合物につき、最も高い１０μＭから始めて最も低い０．０１ｐＭまでの少なくとも８つの濃度を試験した。さらに、各濃度につきトリプリケートとした。試験化合物と並行してＰＧＥ_２曲線（濃度は最低から最高まで、０ｐＭ、０．３８４ｐＭ、１．９２ｐＭ、９．６ｐＭ、４８ｐＭ、２４０ｐＭ、１２００ｐＭ、及び６０００ｐＭ）を常に実行した。
４．細胞を細胞培養インキュベーターで３０分間インキュベートする。
５．プレートを１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心する。
６．上清を吸引する。
７．１００μＬのＥＩＡアッセイ緩衝液を各ウェルに添加し、蓋をしたプレートを−８０℃のフリーザーに入れる。試料を−８０℃で少なくとも１時間凍結する。
８．プレートを−８０℃のフリーザーから取り出し、室温に放置して完全に解凍する。
９．プレートを１，０００×ｒｐｍで１０分間遠心する。
１０．Ｃａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ、商品番号５８１００１からのＥＬＩＳＡアッセイキットを使用して、ｃＡＭＰレベル測定のため各ウェルから５０μｌの上清を取り出す。
１１．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してデータを分析し、ＰＧＥ_２及び各試験化合物のＥＣ_５０を計算した。

受容体に対するＥＰ_２／ＥＰ_４アゴニストの特異性
受容体アゴニスト特異性について、細胞を化合物を伴いＥＰ_２特異的アンタゴニストＡＨ−６８０９又はＥＰ_４特異的アンタゴニストＬ−１６１，９８２と共にインキュベートすることにより、ＳＥＡＰ又はｃＡＭＰ機能アッセイにおいて有効性を示す化合物が確認された。ＥＰ_２又はＥＰ_４のいずれかに対してアゴニスト活性を示した化合物は、それらの受容体特異的アンタゴニストと共にインキュベートしたときに刺激効果が低下した場合に特異的である。

実施例９４
実施例２Ｃによる頭蓋冠骨欠損の加速治癒
ラット頭蓋冠欠損モデルは広く使用されているモデルであり、これによって治療薬剤が骨形成を誘導する能力が評価される（Ａｇｈａｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＮＥＬＬ１ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−２ ｏｎ ｃａｌｖａｒｉａｌ ｂｏｎｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（ＮＥＬＬ１及び骨形成タンパク質２が頭蓋冠骨再生に及ぼす効果）」，Ｊ．Ｏｒａｌ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．２０１０：６８：３００−３０８；Ｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｃａｌｖａｒｉａｌ ｎｏｎｕｎｉｏｎｓ ｂｙ ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｎ，ａ ｂｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（骨誘導タンパク質オステオゲニンによる頭蓋冠偽関節の修復）」，Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔｒ．Ｓｕｒｇ．１９９０：８６：６２３−３０）。

雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの頭蓋から骨穿孔器によって骨を取り除くことにより、骨欠損を作り出す（頭蓋欠損）。頭蓋欠損は直径２．６ｍｍであり、頭蓋は約１ｍｍ厚さである。欠損に約２ｍｍ厚さのマトリックスを塗布する。このようにして各欠損の投与量がπ×ｒ^２×マトリックス厚さ＝３．１４×１．３^２×２＝１０．６１μｌと計算され、これを用量計算のため１１μｌに丸める。

実施例２Ｃをリン酸カルシウムセメント内に送り込んで硬化させ、リン酸カルシウムセメントは薬物の負荷及び硬化後に微粉末に粉砕し、１：８（重量／容積）の比で脱灰骨基質に懸濁する。実施例２Ｃは、各群５匹のラットにより７つの用量で試験する。これらは、３、１０、３０、１００及び３００μｇ／ｍｌ並びに１及び３ｍｇ／ｍｌである。薬物を含有しない投与マトリックス（ビヒクル）で処置した陰性対照群並びに５０μｇ／ｍｌ組換えヒト骨形成タンパク質２（ＢＭＰ−２）で処置した陽性対照群もまた、本研究に含められる。

リン酸カルシウムセメント粉末は、α−トリリン酸カルシウム、β−トリリン酸カルシウム及びヒドロキシアパタイトの組み合わせ；リン酸二カルシウム及びリン酸テトラカルシウムの組み合わせ；又は市販のリン酸カルシウムセメントであってもよい。記載される研究では、Ｕｒｉｓｔ ＆ Ｄｏｗｅｌｌの方法を用いて、市販のヒト脱灰骨基質であるＲＴＩ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ａｌａｃｈｕａ，ＦＬ）により製造されるＰｕｒｏｓ脱灰骨基質パテが使用される。脱灰骨基質はまた、Ｕｒｉｓｔ ＆ Ｄｏｗｅｌｌ（「Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｕｍ ｆｏｒ Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｐｅｌｌｅｔｓ ｏｆ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｂｏｎｅ Ｍａｔｒｉｘ（粒子状骨基質のペレットにおける骨形成のための誘導性基層）」，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｌａｔ．Ｒｅｓ．，１９６８，６１，６１−７８）により記載される方法によって作製することもできる。

投薬溶液は、１．５ｍｇのニートな実施例２Ｃを３００μｌの１００％エタノールに溶解することにより作製される５ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｃ原液から作製する。

単一の欠損の投薬容量は１１μｌである。従って、５匹のラットの各群につき総治療容量は５５μｌである。リン酸カルシウムセメントと容量との比は１：８であり、従って５匹のラットの各群につき６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントを使用した。

投薬溶液は、以下の表に示す容量を用いて、エタノールに溶解した５ｍｇ／ｍｌの実施例２Ｃを６．８ｍｇのリン酸カルシウムセメントに添加することにより作製した。１０μｇ／ｍｌの用量及び３μｇ／ｍｌの用量は５ｍｇ／ｍｌ原液から直接は作製せず、それぞれ５．５μｌのさらなる１：５０希釈原液及び３．３μｌの１：１００希釈原液で作製した。

エタノールを排気させた後、セメントを硬化用溶液で湿潤させ、セメントが硬化し始めるに伴い１分間完全に混合する。実施例２Ｃを含有しないリン酸カルシウムセメントもまた、ビヒクル群及びＢＭＰ−２群用に作製する。セメント−薬物混合物を一晩室温で硬化させた後、乳鉢と乳棒で粉砕して微粉にする。

粉砕後、５５μｌの脱灰骨基質（ＤＢＭ）にセメントを加え、２つのへらを使用して完全に混合する。セメント−ＤＢＭ混合物を等しい厚さの単一長さの材料に丸め、ガイドとして定規を使用して５つの等しい長さの断片に切断する。セメントをＤＢＭと混合してから４時間以内に投与マトリックスを被験動物に入れる。

骨欠損は作成直後に、薬物を含有しないか、５０μｇ／ｍｌ ＢＭＰ−２を含有するか、或いは一定の濃度の実施例２Ｃを含有する投与マトリックスで充填する。手術野を閉じて縫合し、動物を回復させる。治療開始から８週間後、各ラットをイソフルランで麻酔し、コーンビーム歯科用ＣＴスキャナ（Ｖａｔｅｃｈ Ｐａｘ−Ｄｕｏ３Ｄ）を使用して欠損範囲を画像化する。

毎週測定する面積を第１週目の面積と比較し、修復の程度を以下の式により計算する：
（元の面積−現在の面積）／元の面積×１００

治療８週間後の各群の平均修復を図１に示す。

本発明の例及び実施形態の上記の記載は本質的に単に例示であり、従って、その変形例が本発明の趣旨及び範囲からの逸脱と見なされてはならない。

Claims (26)

1. 骨粗鬆症、骨折、骨量減少を治療する、又は骨密度を増強するための医薬組成物であって、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物
   又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物
   ［式中：
   Ｌ^１は、
   ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレン（前記Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
   ｂ）−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｇ−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
   ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｇ^２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
   であり；
   Ｇは、
   であり；
   Ｇ^１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^８であり；式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
   Ｇ^２は、
   であり；ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
   Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、又はテトラゾール−５−イルであり；
   Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
   Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２、ＯＲ^１０、又はＳＯ_２Ｒ^１２であり；
   Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｌ^４は、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
   であり；式中、Ｒ^２及びＲ^３は各々、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
   Ｌ^２は、−ＣＨ_２−又は結合であり；
   Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、
   を形成し；
   Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３〜Ｒ^７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、及びＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ^１０’、ＣＯＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＣＨ_２ＯＲ^１０’、ＳＯ_３Ｒ^１０’、ＳＯ_２ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＰＯ（ＯＲ^１０’）_２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
   Ｒ^１０’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
   Ｒ^１１’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２’、ＯＲ^１０’、又はＳＯ_２Ｒ^１２’であり；
   Ｒ^１２’は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり、式中、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
   Ｇ^３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^９であり；式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
   Ｇ^４は
   であり；ここでＧ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
   Ｇ^５は
   であり、ここでＧ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
   Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
   ｒは、０又は１であり；及び
   ｓは、０又は１である］。
2. 請求項１に記載の医薬組成物であって、
   Ｌ^１が
   ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン（前記Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；又は
   ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
   であり；
   Ｇ^２が、
   であり、式中、Ｇ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
   Ｒ^１がＣＯＯＲ^１０であり；及び
   Ｒ^１０がＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、医薬組成物。
3. 請求項１に記載の医薬組成物であって、
   が
   であり；
   Ｌ^４が−−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−であり；
   Ｒ^２及びＲ^３が各々水素であり；
   Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^６が、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；
   Ｌ^３がＣ_１〜Ｃ_６アルキレン又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
   Ｒ^７がアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
4. 請求項２に記載の医薬組成物であって、
   が
   であり；
   Ｌ^４が、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
   であり；式中、Ｒ^２及びＲ^３は、各々、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ、又はクロロであり；
   Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になってＣ_３〜Ｃ_５シクロアルキルを形成し；
   Ｒ^６がアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；
   Ｌ^３がＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
   Ｒ^７がアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
5. 請求項４に記載の医薬組成物であって、
   Ｌ^４が
   であり；
   Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
   Ｒ^６が、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；
   Ｌ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
   Ｒ^７がアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
6. 請求項５に記載の医薬組成物であって、
   Ｒ^４及びＲ^５が、独立してＨ又はＣＨ_３であり；
   Ｒ^６が、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；
   Ｌ^３がＣ_１〜Ｃ_６アルキレン又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
   Ｒ^７がアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
7. 請求項６に記載の医薬組成物であって、
   Ｌ^１が
   ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン；又は
   ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（式中、ｎは２又は３である）
   であり；
   Ｇ^２が、
   であり；
   Ｒ^６が、プロピル、ブチル、ペンチル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；
   Ｌ^３が、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、プロピニレン、又はブチニレンであり；及び
   Ｒ^７がフェニルである、医薬組成物。
8. 請求項７に記載の医薬組成物であって、
   Ｌ^１が
   ａ）ｎ−ヘキシレン；又は
   ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（式中、ｎは２又は３である）
   であり；
   Ｇ^２が、
   であり；
   Ｒ^１がＣＯＯＲ^１０であり；
   Ｒ^１０がＨ又はＣＨ_３であり；
   Ｒ^６が、ｎ−ブチル、ブタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、又はＬ^３−Ｒ^７であり；
   Ｌ^３が、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、又は−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；及び
   Ｒ^７がフェニルである、医薬組成物。
9. 請求項５に記載の医薬組成物であって
   Ｒ^６が、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、又はＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルである、医薬組成物。
10. 請求項５に記載の医薬組成物であって、
    Ｒ^６がＬ^３−Ｒ^７であり；
    Ｌ^３が、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンであり；前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び
    Ｒ^７がアリールであり、ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
11. 請求項５に記載の医薬組成物であって、
    Ｌ^１がＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、前記Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
12. 請求項５に記載の医薬組成物であって、
    Ｌ^１が、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
    Ｇ^２が、
    であり、ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
13. 請求項９に記載の医薬組成物であって、
    Ｌ^１がＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、前記Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
14. 請求項９に記載の医薬組成物であって、
    Ｌ^１が、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
    Ｇ^２が、
    であり、ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
15. 請求項１０に記載の医薬組成物であって、
    Ｌ^１がＣ_３〜Ｃ_７アルキレンであり、前記アルキレンは１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
16. 請求項１０に記載の医薬組成物であって、
    Ｌ^１が、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｇ^２−であり、式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６であり；及び
    Ｇ^２が、
    であり、ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されている、医薬組成物。
17. 請求項１に記載の医薬組成物であって、
    式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、医薬組成物
    ［式中：
    Ｌ^１は
    ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレン（Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
    ｂ）−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｇ−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
    ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｇ^２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
    であり；
    Ｇは、
    であり；
    Ｇ^１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^８であり、式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり
    Ｇ^２は、
    であり；ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、又はテトラゾール−５−イルであり；
    Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２、ＯＲ^１０、又はＳＯ_２Ｒ^１２であり；
    Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｒ^１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、
    を形成し；
    Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３〜Ｒ^７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、及びＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
    Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
    Ｇ^３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^９であり；式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ^４は
    であり；ここでＧ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｇ^５は
    であり、ここでＧ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び
    ｒは０又は１である］。
18. 請求項１に記載の医薬組成物であって、
    式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、下記群：
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    メチル４−（２−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    メチル４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ベンゾエート；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ４−（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシデカ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    メチル７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタノエート；
    ７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    メチル５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−６−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    （Ｒ）−１−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキシル）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−エチルヘプタンアミド；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヘプタンアミド；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ３−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−イン酸；
    （Ｚ）−７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタ−５−エン酸；
    ５−（３−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ４−（（２−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
    ７−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ５−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ４−（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）安息香酸；
    ３−（３−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）安息香酸；
    ４−（（２−（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプチル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）チオ）ブタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニルヘプタ−１−イン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニルペンタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェニルヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−８−フェニルオクタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−９−フェニルノナ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−２−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ナフタレン−１−イル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−７−（ｍ−トリル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−７−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−メトキシフェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−（３−（メトキシメチル）フェニル）−４−メチルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−（フェニルチオ）ヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシヘキサ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−５−（（３Ｓ，４Ｓ，Ｅ）−４−エチル−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（３Ｒ，４Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−７−フェニル−４−（トリフルオロメチル）ヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；
    ７−（（Ｒ）−５−（（Ｒ，Ｅ）−４−（ジフルオロメチレン）−３−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタ−１−エン−１−イル）−３，３−ジフルオロ−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸；及び
    ７−（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（３−フェニルプロピル）シクロブチル）プロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソピロリジン−１−イル）ヘプタン酸
    からなる群から選択される化合物；又は
    その薬学的に許容可能な塩である医薬組成物。
19. さらに薬学的に許容可能な担体を含む請求項１に記載の医薬組成物。
20. 式（Ｉａ）の化合物
    又はその薬学的に許容可能な塩とを含む医薬組成物
    ［式中：
    Ｌ^１は
    ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレン（前記Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
    ｂ）−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｇ−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
    ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｇ^２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
    であり；
    Ｇは、
    であり；
    Ｇ^１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^８であり；式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ^２は、
    であり；ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、又はテトラゾール−５−イルであり；
    Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２、ＯＲ^１０、又はＳＯ_２Ｒ^１２であり；
    Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｒ^１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｌ^４は、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
    であり；式中、Ｒ^２及びＲ^３は各々、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
    Ｌ^２は、−ＣＨ_２−又は結合であり；
    Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、
    を形成し；
    Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３〜Ｒ^７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、及びＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ^１０’、ＣＯＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＣＨ_２ＯＲ^１０’、ＳＯ_３Ｒ^１０’、ＳＯ_２ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＰＯ（ＯＲ^１０’）_２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^１０’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ^１１’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２’、ＯＲ^１０’、又はＳＯ_２Ｒ^１２’であり；
    Ｒ^１２’は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
    Ｇ^３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^９であり；式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ^４は
    であり；ここでＧ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｇ^５は
    であり、ここでＧ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
    ｒは、０又は１であり；及び
    ｓは、０又は１である］。
21. 薬学的に許容可能な担体と、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩
    とを含む医薬組成物の、骨粗鬆症、骨折、若しくは骨量減少の治療用、又は骨密度の増強用医薬を製造するための使用
    ［式中：
    Ｌ^１は
    ａ）Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレン（前記Ｃ_３〜Ｃ_７アルキレン、Ｃ_３〜Ｃ_７アルケニレン、又はＣ_３〜Ｃ_７アルキニレンは、各々、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されている）；
    ｂ）−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｇ−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｔは０、１、又は２であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｔ＋ｐ＝０、１、２、３、又は４である）；又は
    ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ^２−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｇ^２−、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｒ^１３）＝Ｃ（Ｒ^１３）−Ｇ^２−（式中、ｎは１、２、３、４、又は５であり、ｐは０、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐ＝１、２、３、４、５、又は６である）
    であり；
    Ｇは、
    であり；
    Ｇ^１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^８であり；式中、Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり
    Ｇ^２は、
    であり；ここでＧ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１０、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＨ_２ＯＲ^１０、ＳＯ_３Ｒ^１０、ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＰＯ（ＯＲ^１０）_２、又はテトラゾール−５−イルであり；
    Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２、ＯＲ^１０、又はＳＯ_２Ｒ^１２であり；
    Ｒ^１２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｒ^１３は、存在する毎に、独立してＨ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｌ^４は、−Ｃ（Ｒ^２）_２−Ｃ（Ｒ^３）_２−、−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｃ（Ｒ^３）−、−Ｃ≡Ｃ−、又は
    であり；式中、Ｒ^２及びＲ^３は各々、Ｈ、ＣＨ_３、フルオロ、又はクロロ（ｃｈｏｒｏ）であり；
    Ｌ^２は、−ＣＨ_２−又は結合であり；
    Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか；又はＲ^４及びＲ^５は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、
    を形成し；
    Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニル、又はＬ^３〜Ｒ^７であり；前記アリール及びヘテロアリールは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ；及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；及び前記Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ハロアルケニル、及びＣ_３〜Ｃ_１０ハロアルキニルは、ＣＯＯＲ^１０’、ＣＯＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＣＨ_２ＯＲ^１０’、ＳＯ_３Ｒ^１０’、ＳＯ_２ＮＲ^１０’Ｒ^１１’、ＰＯ（ＯＲ^１０’）_２、及びテトラゾール−５−イルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^１０’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はアリールであり；
    Ｒ^１１’は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＯＲ^１２’、ＯＲ^１０’、又はＳＯ_２Ｒ^１２’であり；
    Ｒ^１２’は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
    Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^３−（ＣＨ_２）_ｑ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｇ^４−（ＣＨ_２）_ｑ−、又は−Ｇ^５−Ｃ≡Ｃ−であり；前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニレンは、１、２、３、又は４個のフルオロ置換基で場合により置換されており；及び式中、ｍ及びｑは、各々独立して、０、１、２、又は３であり、且つｍ＋ｑ＝０、１、２、３、又は４であり；
    Ｇ^３は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、又はＮＲ^９であり；式中、Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニルであり；
    Ｇ^４は
    であり；ここでＧ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｇ^５は
    であり、ここでＧ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；ここでＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシ、及び−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択される１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されており；
    ｒは、０又は１であり；及び
    ｓは、０又は１である］。
22. 下記式の化合物
    又はその薬学的に許容可能な塩と、リン酸カルシウムセメントとを含む医薬組成物。
23. 下記式の化合物
    又はその薬学的に許容可能な塩と、リン酸カルシウムセメントと、脱灰骨基質とを含む医薬組成物。
24. リン酸カルシウムセメントが、α−トリリン酸カルシウム、β−トリリン酸カルシウム及びヒドロキシアパタイトの組み合わせ；リン酸二カルシウム及びリン酸テトラカルシウムの組み合わせ；又は市販のリン酸カルシウムセメントである、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
25. 骨欠損の治癒のために用いられる請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
26. 頭蓋冠骨欠損の治癒のために用いられる請求項２５に記載の医薬組成物。