JP5827407B2 - ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法および中間体 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法及びその製造に有用な新規中間体に関する。

４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１）は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、血清尿酸値を低下させる薬剤として知られている（特許文献１）。

上記化合物（１）の製造方法としては、例えば、イソニコチン酸メチルＮ−オキシドをＲｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応により２−シアノイソニコチン酸メチルとし、次にこれをヒドラジドとし、これを４−シアノピリジンと縮合させる方法（特許文献１、実施例１２）、およびイソニコチン酸Ｎ−オキシドからヒドラジドを得た後、Ｒｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応によりシアノ基導入後、４−シアノピリジンと縮合させる方法が知られている（特許文献１、実施例３９）。また、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシドを出発原料とし、イソニコチン酸ヒドラジドと縮合させてトリアゾール環構築後、環を保護し（特許文献２）又は保護せずに（特許文献３）Ｒｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応によりシアノ基を導入して化合物（１）を得る方法も報告されている。

国際公開第２００３／０６４４１０号 国際公開第２００５／００９９９１号 特開２００５−４１８０２号公報

しかしながら、特許文献１記載の方法は、少量の製造においては充分目的を達し得る方法であったが、置換又は非置換の２−シアノイソニコチン酸ヒドラジドの製造が煩雑である上、各工程で生成化合物の物性に合わせて反応溶媒を選択する必要があり、工程毎の単離を必要とする等の問題があり、さらに、全体としての収率が充分高くないため工業的に生産するには問題があった。特許文献２の方法は、トリアゾール環を保護することにより反応工程数が多くなり、工業的に生産するにはコスト的にも問題があった。特許文献３の方法は、脱色や不純物除去のため複数の精製工程が必要となり、工業的生産には適さなかった。

従って、本発明の課題は、医薬として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの工業的に有用な製造方法を提供することにある。

そこで本発明者らは、４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法を鋭意検討した結果、新規中間体４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジドを経由することにより、目的化合物の工業的に有用な製造方法を見出し、本発明の完成に至った。

すなわち、本発明は、次の［１］〜［４］を提供するものである。
［１］下記式（４）

で表される４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド。
［２］下記式（２）

で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）

で表される化合物を、シアノ化剤により、シアノ化することを特徴とする［１］記載の化合物の製造方法。
［３］下記式（２）

で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）

で表される化合物を、シアノ化剤によるシアノ化反応により下記式（４）

で表される化合物を得、次いで酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする下記式（１）

で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。
［４］下記式（４）

で表される化合物を、酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする、下記式（１）

で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。

本発明の製造方法によれば、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有する医薬として有用な４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルが、簡便な工程で、副生成物も少なく、高収率で得られる。

以下、本発明を具体的に説明する。

本発明の方法は、次の反応式で示される。

（第一工程）
第一工程は、４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（２）と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させて化合物（３）を得る工程である。

この反応に用いられる４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（２）及びイソニコチン酸ヒドラジドは、いずれも既知化合物であり、それ自体公知の手段により製造できる。
用いられるアルカリ金属アルコキシドとしては、アルカリ金属Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシドが好ましく、具体例としてナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等が挙げられる。この反応は、溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。

この反応は、まず、溶媒中、化合物（２）をアルカリ金属アルコキシドで処理し、次いでイソニコチン酸ヒドラジドを反応させるのが好ましい。まず、化合物（２）とアルカリ金属アルコキシドとの反応における反応温度は、冷却下から加熱還流下、好ましくは１５℃から８０℃で、通常３０分から１２時間、好ましくは１〜４時間程度反応させる。続くイソニコチン酸ヒドラジドとの反応は、前記温度条件の下、当量若しくは一方を過剰量用い、通常３０分から１２時間、好ましくは１〜５時間程度反応させる。

（第二工程）
第二工程は、化合物（３）をシアノ化剤によりシアノ化して化合物（４）を得る工程である。

用いられるシアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のアルカリ金属シアン化物、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニド等のトリアルキルシアニドが挙げられる。

このシアノ化反応は、例えばＲｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．５，１９９４）により行うのが好ましい。この反応は、例えば、化合物（３）を有機溶媒中、アルキルカルバモイルハライドにて活性化後、シアノ化剤を反応させることにより化合物（４）を得る。Ｒｅｉｓｓｅｒｔ Ｈｅｎｚｅ反応の最初のステップであるカルバモイル化に使用されるアルキルカルバモイルハライドとしては、ジメチルカルバモイルクロリド、ジプロピルカルバモイルクロリドなどのジＣ₁−Ｃ₆アルキルカルバモイルハライドが使用できるが、好ましくは、ジメチルカルバモイルクロリドである。本反応に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが使用できるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。また、反応温度としては１５〜６０℃が好ましく、より好ましくは３０〜５０℃である。反応時間としては、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは１〜３時間である。続くシアノ化反応で使用されるシアノ化剤としては、前記のシアノ化剤が使用できるが、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニドなどが好ましく、より好ましくは、シアン化ナトリウムである。反応温度は−２０〜６０℃が好ましく、より好ましくは−１０〜４０℃であり、１〜４時間攪拌する。

この第二工程で得られる化合物（４）は新規化合物であり、化合物（１）を製造するための中間体として有用である。化合物（４）は第二工程で精製を必要とせず簡便にかつ収率よく合成することができ、また化合物（４）を経由すれば、工業的に効率よく化合物（１）を製造できる。

（第三工程）
第三工程は、化合物（４）を酸触媒下、閉環反応することにより化合物（１）を得る工程である。

酸としては、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸などの有機酸、無機酸が使用できるが、無機酸、特にリン酸が好ましい。反応溶媒としては、水、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノールなどのアルコール類、または水とアルコール類の混合溶媒が使用できるが、水と２−ブタノールを５：１〜１０：１に混合した溶媒が好ましい。反応温度及び時間は、６０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃で２〜１２時間、好ましくは８〜１０時間攪拌する。

本発明方法における中間体及び化合物（１）は、反応混合物から洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の手段により単離、精製することができる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例における略号の意味は下記のとおりである。
¹Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル、ＤＭＳＯ−ｄ₆：重水素ジメチルスルホキシド、Ｈｚ：ヘルツ、Ｊ：カップリング定数、ｓ：シングレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄ：ダブレット、ｂｒ：ブロード。尚、ＮＭＲは２７０ＭＨｚ核磁気共鳴スペクトルを示し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。ＭＳは質量分析を示し、イオン化法がＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化法）である測定機器を用いた。

実施例１：Ｎ”−（４−ピリジンカルボニル）−４−ピリジンヒドラジドイミド−１−オキシド（３）の合成
４−シアノピリジン−Ｎ−オキシド（２）５．００ｇをメタノール４０ｍＬに懸濁し、ナトリウムメチラート２２．４ｍｇを加え、窒素雰囲気下４０℃で２時間攪拌した。同温にてイソニコチン酸ヒドラジド５．７１ｇを加え４０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶をろ取し、メタノール１５ｍＬで洗浄後、８０℃で１５時間乾燥し、Ｎ”−（４−ピリジンカルボニル）−４−ピリジンヒドラジドイミド−１−オキシド（３）９．６０ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：６．９８（ｂｒ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），８．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），１０．３７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ−Ｈ］^-

実施例２：４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド（４）の合成
Ｎ”−（４−ピリジンカルボニル）−４−ピリジンヒドラジドイミド−１−オキシド（３）１０．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４８ｍＬに懸濁し、窒素雰囲気下、４０℃でジメチルカルバモイルクロリド９．２０ｇを加え１時間撹拌した。同温にてシアン化ナトリウム２．４８ｇを加え、さらに１時間撹拌した。反応液を５℃以下まで冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬを順次滴下した。析出した結晶をろ取し、水１００ｍＬで洗浄した後、８０℃で１５時間減圧乾燥し、４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド（４）９．２８ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｂｒ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ），１０．４７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：２６５［Ｍ−Ｈ］^-

実施例３：４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１）の合成
４−ピリジンカルボン酸Ｎ’−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジド（４）９．２５ｇに水８２ｍＬ、２−ブタノール８．２ｍＬ、リン酸４．００ｇを加え、８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶をろ取した後、水：２−ブタノール＝１０：１の混合溶液９２．５ｍＬで洗浄した。得られた結晶を８０℃で１３時間減圧乾燥し、４−［５−（ピリジン−４−イル）−¹Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１）７．８９ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３，１．６２Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６２，１．０８Ｈｚ），８．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５９，１．６２Ｈｚ），８．９３（ｄｄ，１Ｈ，５．１３，１．０８Ｈｚ）
ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ−Ｈ］^-

Claims (2)

1. 下記式（２）
   

   

   で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）
   

   

   で表される化合物を、シアノ化剤により、シアノ化することを特徴とする、下記式（４）
   

   

   で表される４−ピリジンカルボン酸Ｎ'−（２−シアノピリジン−４−カルボンイミドイル）ヒドラジドの製造方法。
2. 下記式（２）
   

   

   で表される化合物と、イソニコチン酸ヒドラジドとを、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させ、得られた下記式（３）
   

   

   の化合物を、シアノ化剤によるシアノ化反応により下記式（４）
   

   

   で示される化合物を得、次いで酸触媒下、閉環反応させることを特徴とする下記式（１）
   

   

   で表される４−［５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法。