CN113666909B - 一种托匹司他的制备方法 - Google Patents
一种托匹司他的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113666909B CN113666909B CN202010404610.3A CN202010404610A CN113666909B CN 113666909 B CN113666909 B CN 113666909B CN 202010404610 A CN202010404610 A CN 202010404610A CN 113666909 B CN113666909 B CN 113666909B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- added
- mol
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,4]triazol-3-yl]-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229950004176 topiroxostat Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 91
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 38
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims description 4
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims description 4
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- -1 formamide Chemical compound 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- VGJSESNRQXAFHQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 VGJSESNRQXAFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 abstract description 13
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 31
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 19
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 19
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MPSVJNPESHZCIB-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 MPSVJNPESHZCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- CDTOLFKPXAIBGJ-UHFFFAOYSA-N (aminodiazenyl)methane Chemical compound CNN=N CDTOLFKPXAIBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XSGNXRNOZMUURC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxidopyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 XSGNXRNOZMUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyanopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。本发明制备方法是以2‑氰基吡啶与甲酰胺为原料反应制得2‑氰基‑4‑氨基甲酰基‑吡啶，2‑氰基‑4‑氨基甲酰基‑吡啶继续与异烟肼反应得关键中间体4‑吡啶甲酰肼‑N’‑(2‑氰基吡啶‑4‑碳酰亚氨基)，4‑吡啶甲酰肼‑N’‑(2‑氰基吡啶‑4‑碳酰亚氨基)关环即得托匹司他。本发明提供了一种合成托匹司他的新方法，该方法避免使用剧毒化学试剂，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。
背景技术
托匹司他(Topiroxostat)由是日本富士药品株式会社和三和化学共同研发的新一代高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2013年6月在日本获得批准上市，相对于目前临床应用的抗痛风症药物相比有两个优势：大多数只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；其他嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。本品具有降低尿酸作用强、不良反应少、安全性好等优点。其化学名称为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，结构式如下：
目前对托匹司他合成工艺主要是先经过多步反应得到异烟肼类化合物，再与4-氰基吡啶成环得到托匹司他，如原研中国专利申请CN1561340，欧洲专利EP1471065都公开了异烟酸酸甲酯-N-氧化物经由Reissert Henze反应制成2-氰基异烟酸甲酯，继而将其制成酰肼，最后使其与4-氰基吡啶缩合的方法制备成托匹司他，具体制备工艺为路线如下：
该合成方法的缺点是通过Reissert Henze反应导入氰基，但是该反应中使用的反应物三甲基硅氰是剧毒化合物，并且价格昂贵，操作危险性高，对环境污染较大。
为了进一步解决三甲基硅氰使用问题，中国专利申请CN104151297公开了由异烟酸甲酯-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，合成路线如下：
此方法中采用氰化物：氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化铜同样为剧毒反应试剂，操作危险性高，而且对环境污染较大。
为避免上述三甲基硅氰剧毒化合物和剧毒金属氰化物的应用，中国专利申请CN103724329A报道以异烟酸甲酯为原料，酰胺化后，脱水形成氰基，避免使用剧毒的氰化物，具体反应路线为：
但酰胺化反应工艺繁琐，对生产设备要求较高，且收率较低，增加了生产成本。
中国专利申请CN108101840以4-氰基吡啶为原料与水合肼反应得4-吡啶甲亚胺酸肼，接着进行酰胺化反应得到化合物IV；化合物IV在催化剂的作用下闭环得到托匹司他，反应路线如下：
虽然该反应路线较短，但化合物III和化合物IIB的酰胺化反应需要缩合试剂参与，增加了反应成本，且反应收率及纯度都不高(对比实施例)。
因此对目前托匹司他制备过程中所存在使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题，探究一条更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中托匹司他制备过程中所存在使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题，本发明提供了一种新的托匹司他的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤：步骤1化合物II、在催化剂的作用下与甲酰胺反应得化合物IV；步骤2化合物IV与化合物V脱水缩合得化合物VI；步骤3化合物VI发生闭环反应得托匹司他I，合成路线如下：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
步骤1化合物IV的制备
化合物IV的制备：将化合物II、催化剂、化合物III即甲酰胺加入有机溶剂中控温搅拌溶解，加入自由基引发剂，TLC监控反应结束后经析晶得目标产品化合物IV。
优选方案，所述催化剂可以选自无机酸如硫酸、盐酸、硝酸中的一种或其组合；或者有机酸，如甲酸、乙酸中的一种或其组合，其中特别优选硫酸。
优选方案，所述自由基引发剂为过硫酸铵、硝酸铈铵、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种或其组合，其中特别优选过硫酸铵。
优选方案，所述的化合物II、化合物III、催化剂、自由基引发剂的投料摩尔比为1:4.0～6.0:0.2～0.6:1.2～2.0，其中特别优选1:5.0:0.4:1.5。
优选方案，所述的有机溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合，其中特别优选甲苯。
优选方案，所述的反应温度为60℃～80℃，其中特别优选70℃～75℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕后，向反应液中加入纯化水，降温至室温析晶，过滤，滤饼用纯化水洗，再用乙醇洗涤，真空干燥制得到中间体化合物IV。
步骤2化合物VI的制备：
将化合物IV、化合物V、催化剂加入有机溶剂中，控温加入脱水剂，加入完毕后升温搅拌反应，TLC监控反应结束后经析晶到化合物VI。
优选方案，所述催化剂包括路易斯酸或路易斯碱，所述路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、三溴化铁中的一种或其组合；所述路易斯碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
优选方案，所述脱水剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、二氯亚砜中的一种或其组合，其中特别优选三氟乙酸酐。
优选方案，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、1.2-二氯乙烷中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。
优选方案，所述化合物IV、化合物Ⅴ、催化剂、脱水剂的投料摩尔比为：1:1.0～2.0:1.1～2.0:1.0～1.5，特别优选1:1.2:1.5:1.2。
优选方案，所述的加入脱水剂温度为0℃～20℃。
优选方案，所述的反应温度为50℃～70℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应液降温至室温，加入纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空干燥得中间体化合物VI。
步骤3托匹司他的制备
将化合物VI加入有机溶剂中，加入催化剂，在惰性气体保护下控温搅拌反应得到托匹司他I。
优选方案，所述催化剂为碱或有机酸，碱可以选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或其组合；有机酸可以选自对甲苯磺酸，甲酸，乙酸中的一种或其组合，其中特别优选碳酸钠。
优选方案，所述化合物VI与催化剂的投料摩尔比为1:1.1～2.0，其中特别优选1:1.2。
优选方案，所述的有机溶剂为乙腈、乙醇、二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中优选乙腈。
优选方案，所述反应温度为60～90℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕后将反应液降温至室温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，滤饼用纯化水淋洗，真空干燥得托匹司他。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种简便高效制备托匹司他的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、本发明以2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶与异烟肼反应制得托匹司他关键中间体4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)，代替了传统复杂的氰基的缩合反应。
综上所述，本发明提供了一种托匹司他的新方法，该方法避免使用剧毒化学试剂，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
化合物IV的制备
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(39.23g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率98.7％，HPLC纯度99.88％。
实施例2
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(39.23g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(180.16g，4.0mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率94.2％，HPLC纯度99.79％。
实施例3
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL1,2-二氯乙烷，搅拌溶解后滴加盐酸(14.60g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(270.24g，6.0mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率93.6％，HPLC纯度99.75％。
实施例4
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL1,4-二氧六环，搅拌溶解后滴加甲酸(18.41g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(157.64g，3.5mol)，滴毕，开始加入的过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率88.7％，HPLC纯度99.71％。
实施例5
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL1.2-二氯乙烷，搅拌溶解后滴加乙酸(24.02g，0.4mol)，滴毕，升温至70℃～75℃，快速加入甲酰胺水溶液(292.76g，6.5mol)，滴毕，开始加入过硫酸铵(342.30g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，70～75℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率86.6％，HPLC纯度99.65％。
实施例6
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(19.62g，0.2mol)，滴毕，升温至60℃～65℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入硝酸铈铵(822.33g，1.5mol)饱和水溶液，滴毕，60℃～65℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率94.3％，HPLC纯度99.82％。
实施例7
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(58.85g，0.6mol)，滴毕，升温至75℃～80℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入过硫酸钠(170.45g，1.2mol)饱和水溶液，滴毕，75℃～80℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率95.2％，HPLC纯度99.77％。
实施例8
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(9.81g，0.1mol)，滴毕，升温至80℃～85℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入过过硫酸钾(540.64g，2.0mol)饱和水溶液，滴毕，80～85℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率87.2％，HPLC纯度99.71％。
实施例9
向5L三口瓶中，室温下加入2-氰基吡啶(104.11g，1.0mol)和1000mL甲苯，搅拌溶解后滴加浓硫酸(78.46g，0.8mol)，滴毕，升温至55℃～60℃，快速加入甲酰胺水溶液(225.20g，5.0mol)，滴毕，开始加入过硫酸铵(502.04g，2.2mol)饱和水溶液，滴毕，55℃～60℃下保温反应，TLC监控反应完毕反应液中加入1000mL纯化水，降温至室温析晶2小时，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，再用200mL乙醇洗涤，真空干燥12小时，制备得2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶，收率85.5％，HPLC纯度99.67％。
化合物VI的制备
实施例10
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入三乙胺(15.18g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率98.5％，HPLC纯度99.89％。
实施例11
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL甲醇，加入三氟化硼(10.17g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(13.71g，0.1mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至50～55℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率95.6％，HPLC纯度99.82％。
实施例12
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙醇，加入三溴化铁(44.33g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(27.42g，0.2mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至55～60℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率93.4％，HPLC纯度99.75％。
实施例13
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL正丁醇，加入碳酸氢钠(12.60g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(30.17g，0.22mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至70～75℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率88.4％，HPLC纯度99.70％。
实施例14
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL二氧六环，加入三乙胺(11.13g，0.11mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂三氯氧磷(18.40g，0.12)，滴毕，升温至70～75℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率94.2％，HPLC纯度99.82％。
实施例15
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL1.2-二氯乙烷，加入三乙胺(20.24g，0.2mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂二氯亚砜(14.28g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率95.5％，HPLC纯度99.83％。
实施例16
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL1.2-二氯乙烷，加入三乙胺(10.12g，0.1mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温10℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率92.2％，HPLC纯度99.78％。
实施例17
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL1.2-二氯乙烷，加入三乙胺(22.26g，0.22mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温0℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(25.20g，0.12)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率87.6％，HPLC纯度99.68％。
实施例18
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入三氯化铝(20.0g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温0℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(21.0g，0.1mol)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率94.3％，HPLC纯度99.82％。
实施例19
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入四氯化钛(28.45g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温20℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(31.50g，0.15mol)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率92.3％，HPLC纯度99.78％。
实施例20
向5L三口瓶中，室温下加入化合物IV即2-氰基-4-氨基甲酰基-吡啶(26.60g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钾(20.73g，0.15mol)，搅拌1小时；加入异烟肼(16.46g，0.12mol)，控温20℃滴加脱水剂三氟乙酸酐(35.71g，0.17mol)，滴毕，升温至60～65℃搅拌反应6小时，TLC监控反应完毕，反应液降温至室温，加入500mL纯化水，将体系pH调至6.0～7.0，常温析晶，过滤，真空烘干得化合物VI，收率87.3％，HPLC纯度99.67％。
托匹司他制备
实施例21
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(12.72g，0.12mol)，氮气体保护下控温75℃～80℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率98.6％，HPLC纯度99.96％。
实施例22
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(11.66g，0.11mol)，氮气体保护下控温60℃～65℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率96.6％，HPLC纯度99.88％。
实施例23
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL二氧六环，加入碳酸钠(21.20g，0.2mol)，氮气体保护下控温85℃～90℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率94.5％，HPLC纯度99.79％。
实施例24
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(10.60g，0.1mol)，氮气体保护下控温55℃～60℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率89.6％，HPLC纯度99.70％。
实施例25
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙腈，加入碳酸钠(23.32g，0.1mol)，氮气体保护下控温75℃～80℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率87.9％，HPLC纯度99.67％。
实施例26
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL N,N-二甲基甲酰胺，加入甲醇钠(6.48g，0.12mol)，氮气体保护下控温90℃～95℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率96.2％，HPLC纯度99.81％。
实施例27
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL1,2-二氯乙烷，加入对甲苯磺酸(20.66g，0.12mol)，氮气体保护下控温75℃～80℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率95.6％，HPLC纯度99.78％。
实施例28
室温下向反应瓶中加入化合物VI(26.61g，0.1mol)和500mL乙醇，加入乙酸(7.21g，0.12mol)，氮气体保护下控温55℃～60℃进行闭环反应，搅拌反应12小时，TLC监控，如果未反应完毕后将反应液降温至常温，将反应液pH调至6.0～7.0，常温搅拌析晶，过滤，分别用纯化水和乙醇淋洗滤饼，60℃真空干燥得托匹司他，收率94.2％，HPLC纯度99.75％。
对比实施例
将2.08kg 4-氰基吡啶加到20L的反应釜中，加入10L乙醇和8.8g甲醇钠，升温至40℃搅拌9h，TLC检测原料基本反应完全；另取一个20L反应釜，加入5L乙醇、1.41kg 85％的水合肼和12ml浓盐酸，将上一步的反应液缓慢倒入，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全；35℃旋蒸除去大部分溶剂至半油状固体，加入15L甲基叔丁基醚室温搅拌，过滤、30℃真空干燥得2.31kg淡黄色的中间体4-吡啶甲亚胺酸肼，收率78.8％，HPLC纯度97.60％。
将847g化合物4-吡啶甲亚胺酸肼加到20L的反应釜中，加入4.5L DMF，再将1.64KgEDC·HCl和1.14Kg HOBT加入，室温搅拌溶清后再将934g中间体III加入，室温搅拌12h，TLC检测原料反应完全；加入4.5L溶解了719g碳酸氢钠水溶液和9L乙酸乙酯，室温搅拌12h，有大量黄色固体析出，过滤，50℃鼓风干燥得1.38kg淡黄色固体4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)，收率84.8％，HPLC纯度98.70％。
将1.20kg中间体4-吡啶甲酰肼-N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)加到1L的单口烧瓶中，加入14L乙醇和280mL醋酸，升温回流温度搅拌12h。将反应液降温至室温，过滤，少量乙醇淋洗，将得到的固体80℃真空干燥得1.01Kg托匹司他，收率83.2％，HPLC纯度98.80％。
Claims (7)
1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
（1）化合物IV的制备：将化合物II、催化剂、化合物III即甲酰胺加入有机溶剂中控温搅拌溶解，加入自由基引发剂，反应结束后经析晶得目标产品化合物IV；
（2）将化合物IV、化合物V、催化剂加入有机溶剂中，控温加入脱水剂后升温搅拌反应，反应结束后经析晶到化合物VI；
（3）将化合物VI加入有机溶剂中，加入催化剂，在惰性气体保护下控温反应得到托匹司他I；
步骤（1）中所述催化剂选自无机酸，所述无机酸选自盐酸、硝酸、硫酸中的一种或其组合；或者有机酸，所述有机酸选自甲酸、乙酸中的一种或其组合；
步骤（1）中所述自由基引发剂为过硫酸铵、硝酸铈铵、过硫酸钠、过硫酸钾中的一种或其组合；
其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的化合物II、化合物III、催化剂、自由基引发剂的投料摩尔比为1:4.0～6.0:0.2～0.6:1.2～2.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述催化剂选自路易斯酸或路易斯碱，所述路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛、三氟化硼、三溴化铁中的一种或其组合；所述路易斯碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述脱水剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、二氯亚砜中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述化合物IV、化合物Ⅴ、催化剂、脱水剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0:1.1~2.0:1.0~1.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述催化剂为碱或有机酸，碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或其组合；有机酸选自对甲苯磺酸，甲酸，乙酸中的一种或其组合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述化合物VI与催化剂的投料摩尔比为1:1.1～2.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010404610.3A CN113666909B (zh) | 2020-05-14 | 2020-05-14 | 一种托匹司他的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010404610.3A CN113666909B (zh) | 2020-05-14 | 2020-05-14 | 一种托匹司他的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113666909A CN113666909A (zh) | 2021-11-19 |
| CN113666909B true CN113666909B (zh) | 2024-07-02 |
Family
ID=78537020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010404610.3A Active CN113666909B (zh) | 2020-05-14 | 2020-05-14 | 一种托匹司他的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113666909B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114527213A (zh) * | 2022-02-22 | 2022-05-24 | 正大制药（青岛）有限公司 | 一种用于托匹司他的质量检测方法 |
| CN115108980B (zh) * | 2022-06-22 | 2023-06-16 | 济南大学 | 一种2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物的制备方法 |
| CN115572747B (zh) * | 2022-09-23 | 2023-05-05 | 湖南一格制药有限公司 | 托匹司他的制备方法 |
| CN115477638A (zh) * | 2022-10-09 | 2022-12-16 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种托匹司他的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104411686A (zh) * | 2012-07-25 | 2015-03-11 | 株式会社富士药品 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法及中间体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1561340B (zh) * | 2002-01-28 | 2012-05-23 | 株式会社富士药品 | 1,2,4-三唑类化合物 |
| WO2005009991A1 (ja) * | 2003-07-24 | 2005-02-03 | Fujiyakuhin Co., Ltd. | １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 |
| JP2005041802A (ja) * | 2003-07-25 | 2005-02-17 | Fujiyakuhin Co Ltd | １，２，４−トリアゾール化合物の製造方法 |
| CN104230891B (zh) * | 2014-08-27 | 2016-03-30 | 于宗光 | 一种托匹司他的制备方法 |
| CN107531677A (zh) * | 2015-02-25 | 2018-01-02 | 法尔玛赞公司 | 用于制备托匹司他及其中间体的方法 |
| CN104945383B (zh) * | 2015-06-18 | 2017-12-08 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 托吡司他的制备方法 |
-
2020
- 2020-05-14 CN CN202010404610.3A patent/CN113666909B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104411686A (zh) * | 2012-07-25 | 2015-03-11 | 株式会社富士药品 | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法及中间体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hydroxymethylation and Carbamoylation of Di-And Tetramethylpyridines Using Radical Substitution (Minisci) Reactions;Mohammad A. AmrollahiBiyouki等;Synthetic Communications;20060823;第第28卷卷;第3817-3825页 * |
| Unexpected Ni(II) and Cu(II) polynuclear assemblies—a balance between ligand and metal ion coordination preferences;Kontantin V. Shuvaev 等;Chem. Commun.;20100524;第46卷;第4755-4757页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113666909A (zh) | 2021-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113666909B (zh) | 一种托匹司他的制备方法 | |
| Thompson et al. | An efficient synthesis of arylpyrazines and bipyridines | |
| TW201605804A (zh) | 製備ｐｄｅ４抑制劑之方法 | |
| CN111315742B (zh) | 制备氨基嘧啶衍生物的方法 | |
| CN101528700B (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
| CN108623567A (zh) | 奥斯替尼的制备方法 | |
| CN108101840A (zh) | 托吡司他及其中间体制备方法 | |
| CA2395407C (en) | Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-1(2h)-phthalazinones | |
| WO2021223751A1 (zh) | 抗肿瘤化合物的合成方法及其中间体 | |
| CN113173916A (zh) | 一种托匹司他的制备方法 | |
| CN109535086B (zh) | 一种喹喔啉-2(1h)-酮c-3位羧酸酯化合物的合成方法 | |
| EP3438096B1 (en) | Manufacturing process for 1-(arylmethyl) quinazoline-2,4 (1h, 3h)-dione | |
| CN105198883A (zh) | 一种11H-吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物的合成方法 | |
| AU670708B2 (en) | Palladium catalyzed vinylic substitution reactions with 2-substituted-pyridines | |
| CN105254614B (zh) | 一种凡德他尼化合物的合成方法 | |
| CN114315800B (zh) | 一种托匹司他的制备方法 | |
| CN113968842B (zh) | 一种伊布替尼中间体化合物 | |
| JP3272326B2 (ja) | ２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法 | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| US7199240B2 (en) | Reductive alkylation of saturated cyclic amines | |
| CN108148005B (zh) | 一类邻胺基苯酚衍生物及其制备方法 | |
| CN107118164B (zh) | 5-氯-6-（氯甲基）-2,4-（1h,3h）-嘧啶二酮的制备方法 | |
| CN115093399A (zh) | 一种抗痛风药物托匹司他的制备方法 | |
| CN116283797A (zh) | 一种噁拉戈利钠的合成方法 | |
| CN105801559A (zh) | 4-甲基-3-[[4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |