JP5745050B2 - 新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩およびこれを用いたモンテルカストナトリウム塩の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、新規モンテルカストアミン塩、およびこれを用いたモンテルカストナトリウム塩の製造方法に関する。

以下の式１で表される、モンテルカストナトリウム塩は、ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。ロイコトリエンは、気道の筋肉の収縮および炎症、ならびに肺内部の液体貯留に関連し、喘息およびアレルギー性鼻炎などの呼吸器系疾患のための治療剤として現在有用である。モンテルカストナトリウム塩はMerck & Co., Inc.によって最初に開発され、Singulair（登録商標）として商業的に入手でき、これは、水分を吸収し、光学的に活性な白い（または青白い）粉体であって、以下の構造式を有し、メタノール、エタノールまたは水に可溶であり、アセトニトリルに不溶である。

モンテルカストナトリウム塩は、非対称な炭素原子を含むので、モンテルカストのキラル純度を保証すること、そして、高純度のモンテルカストナトリウム塩を得ることが非常に難しい。
複雑な生成方法のために、モンテルカストナトリウム塩の合成において、低い収率および難しい生成プロセスが常に問題となっていた。

第１に、韓国登録特許番号２２７７１６、およびＥＵ特許番号４８０７１７は、以下の反応スキーム１で表される、モンテルカスト酸の合成方法を開示する。しかしながら、テトラヒドロピラニル保護基の導入および取り外しのための追加プロセスだけではなく、クロマトグラフィーを介する精製も必要とする。したがって、大量生産において、当該方法を用いることは困難である。さらに、低収率のために、当該方法は、大量生産に適していないという問題が存在する。

韓国登録特許番号８９９５８５は、以下の反応スキーム２で製造したモンテルカストイソプロピルアミン塩を開示する。しかしながら、イソプロピルアミン塩の低収率、およびナトリウム塩の低総収率などの不利点が存在する。

国際公開ＷＯ２００７／００４２３７は、α−メチルベンジルアミンを用いた、モンテルカストナトリウム塩の製造方法を開示する。しかしながら、当該方法において、純度および収率は記載されていない。また、韓国登録特許番号９２０３１４は、モンテルカストベンジルアミン塩を用いたモンテルカストナトリウム塩の製造方法を開示する。しかしながら、当該方法は、ベンジルアミン塩の総収率は顕著に低く（約５０％）、ナトリウム塩の収率も低いという問題を有している。

したがって、モンテルカストの従来知られた塩を用いたモンテルカストナトリウム塩の製造方法における問題（低純度、低収率など）を解決するために、本発明の発明者らは、モンテルカストの新規塩の研究に奮闘した。結果として、新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩を開発することによって、本発明を完成した。開発された新規モンテルカストアミン塩を介して、従来の開示された方法と比較して、高純度、および高収率のモンテルカストナトリウム塩を製造することが可能である。したがって、非常に経済的におよび効率的に、モンテルカストナトリウム塩を大量生産することが可能である。

したがって、本発明は、先行技術において生じる上述の問題を解決するために行われ、本発明の目的は、新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩、およびその製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩を用いて、モンテルカストナトリウム塩を製造するための方法を提供することである。

この目的を達成するために、以下の式２で表されるモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩を提供する:

ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。

本発明の別の側面において、以下の式２で表されるモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩の製造方法が提供され、ここで、式３で表される化合物を、４−ハロベンジルアミンと反応させる。

ここで、式２において、
ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。

本発明の更なる側面において、式２で表されるモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩の製造方法を提供し、当該方法は以下の工程を含む：
ａ）以下の式５で表される化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させ、そして、式４で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理を行うことにより、式３で表される化合物を得る、
ｂ）式３で表される得られた化合物を、４−ハロベンジルアミンと反応することによって式２で表される化合物を得る

ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。

本明細書において、塩基処理において、当該技術分野において従来用いられる塩基を用いることができる。例えば、水酸化ナトリウムを用いても良い。
本発明のモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩の製造方法において、工程ａ）は、好ましくは、追加の取得プロセスなく、式５で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応し、そして、式４で表される化合物と反応し、次いで塩基処理を行って式３で表される化合物を得る。

本発明のモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩の製造方法において、工程ａ）における、式４で表される化合物との反応は、好ましくは、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも1つの塩基において、好ましくは炭酸セシウムにおいて、行われる。

本発明のモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩の製造方法において、式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと反応させる工程は、好ましくは、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒において行われる。

本発明のさらなる側面において、以下の式１で表されるモンテルカストナトリウム塩を製造する方法を提供し、当該方法は以下の工程を含む：
１）以下の式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと反応させて、以下の式２で表される化合物を得る；
２）得られた式２で表される化合物を酸と反応させ、ナトリウムを付加する、

ここで、式２において、
ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。

本発明のまたさらなる側面において、以下の式Ｉで表されるモンテルカストナトリウム塩の製造方法を提供し、当該方法は以下の工程を含む：
ａ）以下の式５で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応し、そして以下の式４で表される化合物と反応し、次いで塩基処理をすることにより、以下の式３で表される化合物を得る；
ｂ）式３で表される得られた化合物を４−ハロベンジルアミンと反応し、以下の式２で表される化合物を得る、
ｃ）得られた式２で表される化合物を酸で処理し、ナトリウムを付加する。

ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。

本明細書において、塩基処理は、当該技術分野において従来用いられる塩基を用いることができる。例えば、水酸化ナトリウムを用いてもよい。
本発明の、モンテルカストナトリウム塩の製造方法において、工程ａ）は、好ましくは、追加の取得プロセスなく、式５で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応し、そして式４で表される化合物と反応し、次いで塩基処理を行うことにより、式３で表される化合物を得る。

本発明のモンテルカストナトリウム塩の製造方法において、工程ａ）における式４で表される化合物との反応は、好ましくは、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも1つの塩基において、好ましくは炭酸セシウムにおいて、行われる。

本発明のモンテルカストナトリウム塩の製造方法において、式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと反応することによる、式２で表される化合物を得る工程は、好ましくは、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒において行う。
本発明のモンテルカストナトリウム塩の製造方法において、ナトリウムを付加する工程において、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１つを好ましくは添加する。

［有利な効果］
本発明において、４−ハロベンジルアミンおよび式３で表されるモンテルカスト酸を介することにより、新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩を８８％以上の高収率、および９８．３％以上の高純度で合成することができる。また、新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩を介して、モンテルカストナトリウム塩を９８％以上の高収率および９９．６％以上の高純度で、大量生産することができる。さらに、本発明のモンテルカストナトリウム塩の製造方法において、製造プロセスを単純化し、製造時間を減少し、溶媒の量を減少するために、連続プロセスを用いる。これは、効率的で経済的な大量生産方法を提供する。
［図面の説明］
上述のおよび他の本発明の目的、特徴および利点は、添付の図面と合わせて、以下の詳細な説明から、より明確になる：

図１は、例３から調製したモンテルカスト４−クロロベンジルアミン塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。 図２は、例３から調製したモンテルカスト４−クロロベンジルアミン塩のＦＴ−ＩＲペクトルを示す。 図３は、例３から調製したモンテルカスト４−ブロモベンジルアミン塩のＤＳＣダイアグラムを示す。 図４は、例４から調製した、モンテルカスト４−ブロモベンジルアミン塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。 図５は、例４から調製した、モンテルカスト４−ブロモベンジルアミン塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 図６は、例４から調製した、モンテルカスト４−ブロモベンジルアミン塩のＤＳＣダイアグラムを示す。

［最良の形態］
本発明において、モンテルカスト酸は、反応スキーム３を介して合成され得、そして最終的に、モンテルカストナトリウム塩は、反応スキーム５の方法にしたがって合成され得る。

反応スキーム３に示されるように、メシル化は、ジオール誘導体を出発材料として用いて行い、そしてカップリング反応をさらなる分離なしに行う。反応が完了した後、水酸化ナトリウムの導入から、加水分解までの工程を、１つのプロセスとして行い、メシラート化合物の分離によって生じるロスを最小限とする。これは、収率を改良し、プロセスを簡略化し、溶媒の量を減らす。上述の方法を介して、化合物３で表されるモンテルカスト酸は、９１％以上の純度、および９５％以上の収率で製造され得る。

以下の反応スキーム４を介して、新規モンテルカストアミン塩を合成し得る。本発明において用いられるハロベンジルアミンに加えて、様々な種類のベンジルアミン誘導体およびジシクロヘキシルアミンを用いて、比較実験を行った。

モンテルカストナトリウム塩の合成において、複雑な精製方法によって生じる問題（低収率および低純度など）を解消するために、反応スキーム４に示されるように、４−クロロベンジルアミンまたは４−ブロモベンジルアミンをイソプロピルアルコール／ヘキサン、エタノール／ヘキサン、エチルアセテート／ヘキサンなどの共溶媒において、結晶化に供して、モンテルカストアミン塩を９３％の収率および９９．５％以上の純度で合成することができる。

本発明の結晶モンテルカストアミン塩を粉末Ｘ線回折で分析し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析にかけた。
上述の様に得られたモンテルカストアミン塩を、以下の反応スキーム５に記載される方法にしたがって、凍結乾燥または沈殿‐結晶に供し、９８％の収率、９９．５％の純度、９９．９％ｅｅ以上の光学純度でモンテルカストナトリウム塩を提供する。

以下、本発明を例に言及して詳細に説明する。しかしながら、以下の例は、説明の目的のためであって、本発明の範囲を限定する意図ではない。
（粉末Ｘ線回折データは、ｒｐｍメーターおよび固体検出器を備えたD/max-2500V/PC (Rigaku)を用いて、２°〜５０°（回折角：２θ）の分析範囲内で、当該技術分野において既知の方法にしたがって、得た。
ＤＳＣは、DSC 200 F3 (NETZSCH)を用いて、加熱速度１℃／分、２５℃〜２００℃の温度範囲内で測定した。）

［発明の形態］
例１
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸（モンテルカスト酸）の調製

２０ｇの（１Ｓ）−１−（３−（（Ｅ）−２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル））プロパン−１−オールを、４０ｍｌのテトラヒドロフランおよび４０ｍｌのトルエンに溶解した。
結果として得られた生成物を、−１５℃で冷却し、３．５５ｍＬのメタンスルホニルクロリドをこれに添加した。−１５℃において、１５．２ｍＬのジイソプロピルエチルアミンをこれに滴下し、そして１時間の間撹拌を行った。

１０．５ｇのメチル２−（２−（スルファニルメチル）シクロプロピル）アセテートを５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、４２．７ｇの炭酸セシウムをこれに添加した。室温で撹拌した後、結果として得られた生成物を４０ｍｌのジメチルホルムアミドで洗浄し、メシラート溶液に３０分間で滴下した。２〜３時間の撹拌で反応を完了した後に、２０ｍｌの蒸留水を導入した。そして、３５ｇの水酸化ナトリウムを反応生成物に添加し、６０℃まで加熱し、３〜５時間撹拌した。反応が完了したら、結果として得られた生成物を室温まで冷却した。

２００ｍｌの塩化メチレンを反応溶液に加え、そして、これを２００ｍｌの純水で２度洗浄し、余分な水酸化ナトリウムを除去する。２００ｍｌの純水に溶解した５．３ｇの酢酸を添加し、結果として得られた生成物を洗浄した。そして、生成物を２００ｍｌの塩水で洗浄し、有機層を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空濃縮し、２４．３ｇのモンテルカスト酸を得た（収率：９５％、純度：９１．６％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６；４〜１；９で流す）。

例２
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸４−クロロベンジルアミン塩の調製

例１からのモンテルカスト酸１０ｇに、２００ｍｌのイソプロピルアルコールを導入し、混合物を撹拌した。室温において、結果として得られた生成物に、２．５ｇの４−クロロベンジルアミンを導入し、次いで撹拌した。結晶化したら、反応混合物を５０℃に加熱した。そして、ノルマルヘキサン１００ｍｌを滴下する間、反応混合物を撹拌した。結果として得られた生成物を５０℃で３時間撹拌し、徐々に室温まで冷却し、さらに３時間撹拌し、濾過した。
５０℃で１２時間の真空乾燥を介し、１０．８ｇのモンテルカスト４−クロロベンジルアミン塩を得た（収率：８７％、純度：９８．５％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

例３
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸４−ブロモベンジルアミン塩の調製

例１からのモンテルカスト酸１０ｇに、２００ｍｌのメタノールを導入し、混合物を撹拌した。室温において、結果として得られた生成物に、３．２ｇの４−ブロモベンジルアミンを導入し、次いで１時間撹拌した。そして、メタノールを真空濃縮し、１００ｍｌのイソプロピルアルコールを導入し、次いで撹拌した。結晶化したら、反応混合物を５０℃まで加熱した。そして、ノルマルヘキサン１００ｍｌをここに滴下する間、反応混合物を撹拌した。結果として得られた生成物を、５０℃で３時間撹拌し、徐々に室温まで冷却し、さらに３時間撹拌し、濾過した。
５０℃で１２時間の真空乾燥の後、１０．９ｇのモンテルカスト４−ブロモベンジルアミン塩を得た（収率：８８％、純度：９８．３％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

例４
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸４−クロロベンジルアミン塩の調製

例２から得たモンテルカストアミン塩１０ｇに、１００ｍｌのイソプロピルアルコールを導入した。混合物を５０℃まで加熱し、ノルマルヘキサン２００ｍｌをここに滴下する間撹拌した。結果として得られた生成物を５０℃で３時間撹拌し、徐々に室温まで、そして０℃まで冷却し、さらに３時間撹拌し、濾過した。
５０℃で１２時間の真空乾燥を介して、９．３ｇのモンテルカスト４−クロロベンジルアミン塩を得た（収率：９３％、純度：９９．６％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

例５
ナトリウム１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテートの調製

例４から得たモンテルカストアミン塩１０ｇを、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０％酢酸をこれに滴下し、ｐＨを４〜４．５の範囲に調節した。そして、結果として得られた生成物を蒸留水で２度洗浄した。有機層を濃縮し、１００ｍｌのメタノールに溶解した。そして、１．７ｍＬの蒸留水に溶解した０．５４ｇのＮａＯＨを導入し、１ｇの活性炭を添加し、次いで１時間撹拌し、濾過した。溶媒の真空濃縮の後、結果として得られた生成物を２０ｍｌの水に溶解し、凍結乾燥し、８．３ｇのモンテルカストナトリウム塩を得た（収率：９９％、純度：９９．６％、キラル純度：９９．９％ｅｅ、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

例６
ナトリウム１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテートの調製

例３から得たモンテルカストアミン塩の１０ｇを、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０％酢酸をこれに滴下し、ｐＨを４〜４．５の範囲に調節した。そして、結果として得られた生成物を、蒸留水で２度洗浄した。有機層を濃縮し、１００ｍｌのメタノールに溶解した。そして、１．７ｍＬの蒸留水に溶解した０．５４ｇのＮａＯＨを導入し、１ｇの活性炭を添加し、次いで１時間撹拌し、濾過した。溶媒の真空濃縮の後、結果として得られた生成物をトルエンおよびノルマルヘプタンを用いて結晶化し、８．２ｇのモンテルカストナトリウム塩を得た（収率：９８％、純度：９９．７％、キラル純度：９９．９％ｅｅ、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例１
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸α−メチルベンジルアミン塩の調製

例１からのモンテルカスト酸１０ｇに、６０ｍｌのエチルアセテートを導入した。混合物を４５℃で撹拌し、２０〜２５℃に冷却した。結果として得られた生成物に、２ｇのα−メチルベンジルアミンを導入し、次いで１時間撹拌した。種を導入し、２４時間撹拌を行った。そして、２０〜２５℃で、１２０ｍｌのノルマルヘプタンを１時間の間これに滴下し、撹拌をさらに２４時間行った。
製造した結晶を濾過し、ノルマルヘプタンで洗浄し、５０℃で１２時間真空乾燥し、９．２ｇのモンテルカストアミン塩を得た（収率：７６％、純度：９６．７％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例２
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ベンジルアミン塩の調製

例１から得たモンテルカスト酸１０ｇに、１００ｍｌのエチルアセテートを導入した。室温において、結果として得られた生成物に、１．９ｇのベンジルアミンを導入し、次いで２４時間撹拌した。製造した固体を濾過し、３３ｍｌのエチルアセテートで洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥し、７ｇのモンテルカストアミン塩を得た（収率：５９％、純度：９４．５％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例３
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸４−メトキシベンジルアミン塩の調製

例１から得たモンテルカスト酸１０ｇに、２００ｍｌのイソプロピルアルコールを導入し、次いで撹拌した。室温において、結果として得られた生成物に、２．５ｇの４−メトキシベンジルアミンを導入し、次いで撹拌した。結晶化したら、反応混合物を５０℃まで加熱した。そして、反応混合物を撹拌しながら、１００ｍｌのノルマルヘキサンをこれに滴下した。結果として得られた生成物を５０℃で３時間撹拌し、徐々に室温まで冷却し、さらに３時間撹拌し、濾過した。
５０℃で１２時間の真空乾燥を介して、８．６ｇのモンテルカスト４−メトキシベンジルアミン塩を得た（収率：７０％、純度：９５．５％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例４
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製

例１から得たモンテルカスト酸１０ｇに、１００ｍｌのエチルアセテートを導入した。室温において、３．１ｇのジシクロヘキシルアミンをここへ導入した。種を導入し、撹拌を１時間行った。２００ｍｌのヘキサンをここに２時間滴下し、２０℃で２４時間放置した。
製造した結晶を濾過し、エチルアセテート／ヘキサン（１：２）溶液で洗浄し、４０℃で１２時間真空乾燥し、１０．６ｇのモンテルカストアミン塩を得た（収率：８１％、純度：９７．９％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例５
１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテートの調製

比較例１から得たモンテルカストアミン塩１０ｇを、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０％酢酸をこれに滴下し、ｐＨを４〜４．５の範囲に調節した。そして、結果として得られた生成物を蒸留水で２度洗浄した。有機層を濃縮し、１００ｍｌのメタノールに溶解した。そして、１．７ｍＬの蒸留水に溶解した０．５４ｇのＮａＯＨを導入し、１ｇの活性炭を添加し、次いで１時間撹拌し、濾過した。溶媒の真空濃縮の後、結果として得られた生成物を２０ｍｌの水に溶解し、凍結乾燥し、８．５ｇのモンテルカストナトリウム塩を得た（収率：９９％、純度：９６．７％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例６
ナトリウム１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテートの調製

比較例２から得たモンテルカストアミン塩１０ｇを、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０％酢酸をこれに滴下し、ｐＨを４〜４．５の範囲に調節した。そして、結果として得られた生成物を蒸留水で２度洗浄した。有機層を濃縮し、１００ｍｌのメタノールに溶解した。そして１．７ｍＬの蒸留水に溶解した、０．５４ｇのＮａＯＨを導入し、１ｇの活性炭を添加し、次いで１時間撹拌し、濾過した。溶媒の真空濃縮の後、結果として得られた生成物を２０ｍｌの水に溶解し、凍結乾燥し、８．７ｇのモンテルカストナトリウム塩を得た（収率：９９％、純度：９４．５％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例７
ナトリウム１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテートの調製

比較例３から得られたモンテルカストアミン塩１０ｇを、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０％酢酸をこれに滴下し、ｐＨを４〜４．５の範囲に調節した。そして、結果として得られた生成物を蒸留水で２度洗浄した。有機層を濃縮し、１００ｍｌのメタノールに溶解した。そして、１．７ｍＬの蒸留水に溶解した０．５４ｇのＮａＯＨを導入し、１ｇの活性炭を添加し、次いで１時間撹拌し、濾過した。溶媒を真空濃縮した後、結果として得られた生成物を２０ｍｌの水に溶解し、凍結乾燥し、８．３ｇのモンテルカストナトリウム塩を得た（収率：９９％、純度：９５．５％、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

比較例８
ナトリウム１−（（（１（Ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパンアセテートの調製

比較例４から得たモンテルカストアミン塩１０ｇを、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、１０％酢酸をこれに滴下し、ｐＨ４〜４．５の範囲に調節した。そして、結果として得られた生成物を蒸留水で２度洗浄した。有機層を濃縮し、１００ｍｌのメタノールに溶解した。そして、１．７ｍＬの蒸留水に溶解した０．５４ｇのＮａＯＨを導入し、１ｇの活性炭を添加し、次いで１時間撹拌し、濾過した。溶媒を真空濃縮した後、結果として得られた生成物を２０ｍｌの水に溶解し、凍結乾燥し、７．８ｇのモンテルカストナトリウム塩を得た（収率：９９％、純度：９７．９、ＨＰＬＣ波長：２３８ｎｍ、フェニルカラム、４．６×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分の流量で、２０分間６：４〜１：９で流す）。

例および比較例の実験結果を表１に示す。

表１に示される通り、例２〜４におけるアミン塩、４−ハロベンジルアミン塩の収率および純度は、比較例１〜４の他のアミン塩のそれ（収率：５９〜８１％、および純度：９４．５％〜９７．９％）と比較して、非常に高い収率および非常に高い純度を示す。

また、表１において、例５および６、および比較例５〜８からのモンテルカストナトリウム塩は、９０％以上の収率を示した。しかしながら、アミン塩の収率に関しては、例５から調製したナトリウム塩は、９２．０７％の収率を示し、例６からのナトリウム塩は、８６．２４％の収率を示した。また、アミン塩の収率に関しては、比較例５〜８からのナトリウム塩は、５８．４１％〜８０．１９％の収率を示した。
したがって、本発明のナトリウム塩は、顕著に高い収率を示したと判断することができる。さらにまた、例５および６から調製したモンテルカストナトリウム塩は、比較例５〜８のそれと比較して、高い純度（９９．６％以上）を示した。

本発明の好適な態様を説明目的で記載したが、当業者は、添付の請求の範囲に開示された本発明の範囲および精神から逸脱することなく、様々な改変、追加、および置換が可能であることを理解する。

本発明によれば、４−ハロベンジルアミンおよび式３で表されるモンテルカスト酸を介して、新規のモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩を８８％以上の高収率、および９８．３％以上の高純度で合成することができる。また、新規モンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩、モンテルカストナトリウム塩を９８％以上の高収率または９９．６％以上の高純度で大量生産することができる。さらにまた、本発明のモンテルカストナトリウム塩の方法において、連続プロセスを用いるので、製造プロセスが簡略化され、製造時間が減り、溶媒の量が減る。これは、効率的で経済的な大量生産方法を提供する。

Claims (14)

1. 以下の式２で表されるモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩：
   

   

   ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
2. 以下の式２で表されるモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩の製造方法であって、以下の式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと塩生成反応させる、前記方法：
   

   

   ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
3. 以下の式２で表されるモンテルカスト４−ハロベンジルアミン塩の製造方法であって、当該方法が工程：
   ａ）以下の式５で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させ、そして式４で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理によって、以下の式３で表される化合物を得る；
   ｂ）式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと塩生成反応させて、式２で表される化合物を得る、
   

   

   ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
   を含む、前記方法。
4. 工程ａ）が、追加の取得プロセスなく、式５で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させ、そして式４で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理を行うことにより、式３で表される化合物を得ることである、請求項３に記載の方法。
5. 工程ａ）において、式４で表される化合物との反応を、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの塩基を添加することによって行う、請求項３に記載の方法。
6. 工程ａ）において、式４で表される化合物との反応を、炭酸セシウムを添加することによって行う、請求項３に記載の方法。
7. 式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと塩生成反応させる工程を、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタンからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒において行う、請求項２〜６のいずれか一項に記載に方法。
8. 以下の式１で表されるモンテルカストナトリウム塩の製造方法であって、当該方法は工程：
   １）以下の式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと塩生成反応させることにより以下の式２で表される化合物を得る；
   ２）得られた式２で表される化合物を酸で処理し、そこにナトリウムを付加する、
   

   

   ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
   を含む、前記方法。
9. 以下の式１で表されるモンテルカストナトリウム塩を製造する方法であって、当該方法が工程：
   ａ）以下の式５で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させ、そして以下の式４で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理することにより以下の式３で表される化合物を得る；
   ｂ）式３で表される得られた化合物を、４−ハロベンジルアミンと塩生成反応させることにより以下の式２で表される化合物を得る；
   ｃ）得られた式２で表される化合物を酸で処理し、ナトリウムを付加する、
   

   

   ここで、式２において、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
   を含む、前記方法。
10. 工程ａ）が、追加の取得プロセスなく、式５で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させ、そして式４で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理を行うことにより、式３で表される化合物を得ることである、請求項９に記載の方法。
11. 工程ａ）において、式４で表される化合物との反応を、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１つの塩基を添加することによって行う、請求項９に記載の方法。
12. 工程ａ）において、式４で表される化合物との反応を、炭酸セシウムを添加することによって行う、請求項９に記載の方法。
13. 式２で表される化合物を得る工程を、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタンからなる群から選択される少なくとも１つの溶媒において、式３で表される化合物を４−ハロベンジルアミンと塩生成反応させることにより行う、請求項８〜１２のいずれか一項に記載に方法。
14. ナトリウムを付加する工程において、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１つを添加する、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。

Images