JP5608581B2 - ドパミンアゴニストの徐放のための移植可能なポリマーデバイス - Google Patents

Description

（関連出願の引用）
この出願は、２００３年３月３１日に出願された米国仮出願第６０／４５９，３１５号の利益を主張し、その仮出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

（技術分野）
本発明は、パーキンソン病およびドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である他の状態の処置のためのドパミンアゴニストの皮下移植およびドパミンアゴニストの徐放のための非生物腐食性ポリマーデバイスを提供する。

（発明の背景）
進行性神経変性障害であるパーキンソン病は、ドパミンを合成し放出するニューロンの喪失により特徴付けられる。ドパミン作用性ニューロンのこの喪失は、硬直、安静時振せん（振せん）、運動の欠乏（運動不能）、運動の緩慢さ（運動緩徐）ならびに歩行および姿勢における変化のような症状に現れる。パーキンソン病の処置は、一般的には、ドパミンを分泌するニューロンの喪失に起因するドパミン作用性ニューロン伝達の欠如を補償し得る物質の治療投与に基づく。古典的な処置レジメンは、レボドパの慢性経口投与を含み、レボドパは、脳で脱カルボキシル化されドパミンを生成する。多くの場合、レボドパによる処置の数年後、異常性が現れ、この異常性としては、臨床的改善の「オン」相の間の不随意の動きおよび「オフ」相の間のパーキンソン病型症状の再出現が挙げられる。

神経系における両方のドパミンレセプターでの有効なアゴニストであるアポモルヒネは、慢性レボドパ治療に抵抗性となった患者または慢性レボドパ治療に関連する有害な副作用を発症した患者におけるパーキンソン病の処置のために使用されている。代表的には、その有効性の短い継続性に起因して、アポモルヒネは、繰り返しの皮下注射またはポンプを介しての連続的な非経口性点滴により投与される。これらの投与手段は、特に疾患自体および慢性レボドパ処置に関連する所作に起因して器用さが損なわれているパーキンソン病患者に対しては、皮下注射の場合には不便であり、そしてポンプ投与の場合には技術的に困難である。アポモルヒネはまた、経皮で（米国特許第５，５６２，９１７号）、鼻腔内に（米国特許第５，７５６，４８３号）、局所適用されるゲルとして（米国特許第５，９３９，０９４号）、または舌内に（米国特許第５，９９４，３６３号）投与され得る。これらの方法のいずれも、長い期間にわたる連続的な投与を可能にしない。

ドパミンアゴニストはまた、毒素曝露による中枢神経系損傷から生じる振せん麻痺または、疾患状態（例えば、脳炎、勃起機能不全、不穏下肢症候群および過プロラクチン血症）の処置のために使用されている。

不連続的投与に起因する、血漿レベルにおけるピークと谷間に関連する有害な副作用なしに、またはポンプのような扱いにくい機械設備に対する依存なしに、数ヶ月以上の長い期間にわたるドパミンアゴニストの連続的投与を可能にする、改善された投与手段に対する必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明は、１つ以上のドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物への、その投与のための組成物（すなわち、移植可能なポリマーデバイス）、方法およびキットを提供する。

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
ドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与のための移植可能なデバイスであって、該移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストおよび生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクスを含み、
ここで、該ドパミンアゴニストは、該マトリクス内に封入され、そして該移植可能なデバイスが該哺乳動物において皮下に移植された場合に、該ドパミンアゴニストは、持続する期間にわたって、該マトリクスの表面に開口する孔を通して、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす速度で、インビボで連続的に放出される、移植可能なデバイス。
（項目２）
上記ポリマーマトリクスが、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を含む、項目１に記載の移植可能なデバイス。
（項目３）
上記ＥＶＡが、約３３％の酢酸ビニルを含む、項目２に記載の移植可能なデバイス。
（項目４）
約１０％〜約８５％のドパミンアゴニストを含む、項目１〜３のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目５）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、およびロチゴチンからなる群より選択される、項目１〜４のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目６）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネである、項目５に記載の移植可能なデバイス。
（項目７）
上記持続する期間が、少なくとも約３ヶ月である、項目１〜６のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目８）
上記移植可能なデバイスが、押出し成形プロセスにより製造される、項目１〜７のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目９）
直径が約２〜約３ｍｍおよび長さが約２〜約３ｃｍの寸法を備える、項目１〜８のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目１０）
上記移植可能なデバイスが、インビトロで、定常状態で１日あたり約０．１〜約１０ｍｇのドパミンアゴニストを放出する、項目１〜９のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目１１）
上記マトリクス内に封入された抗炎症剤をさらに含む、項目１〜１０のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目１２）
上記抗炎症剤が、ステロイドである、項目１１に記載の移植可能なデバイス。
（項目１３）
上記抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症性薬物（「ＮＳＡＩＤ」）である、項目１１に記載の移植可能なデバイス。
（項目１４）
上記抗炎症剤が、抗ヒスタミン薬である、項目１１に記載の移植可能なデバイス。
（項目１５）
上記マトリクス内に封入された酸化防止剤をさらに含む、項目１〜１４のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目１６）
ドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与のための移植可能なデバイスであって、該移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストおよび生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクスを含み、
ここで、該ドパミンアゴニストは、該マトリクス内に封入され、そして
該移植可能なデバイスが哺乳動物において皮下に移植された場合に、該ドパミンアゴニストが、持続する期間にわたって、該マトリクスの表面に開口する孔を通して、定常状態で、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇのドパミンアゴニストの速度で、インビボで連続的に放出される、移植可能なデバイス。
（項目１７）
上記ポリマーマトリクスが、ＥＶＡを含む、項目１６に記載の移植可能なデバイス。
（項目１８）
上記ＥＶＡが、約３３％の酢酸ビニルを含む、項目１７に記載の移植可能なデバイス。
（項目１９）
約１０％〜約８５％のドパミンアゴニストを含む、項目１６〜１８のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目２０）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、およびロチゴチンからなる群より選択される、項目１６〜１９のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目２１）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネである、項目２０に記載の移植可能なデバイス。
（項目２２）
上記持続する期間が、少なくとも約３ヶ月である、項目１６〜２１のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目２３）
上記移植可能なデバイスが、押出し成形プロセスにより製造される、項目１６〜２２のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目２４）
上記マトリクス内に封入された抗炎症剤をさらに含む、項目１６〜２３のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
（項目２５）
上記抗炎症剤が、ステロイドである、項目２４に記載の移植可能なデバイス。
（項目２６）
上記抗炎症剤が、ＮＳＡＩＤである、項目２４に記載の移植可能なデバイス。
（項目２７）
上記抗炎症剤が、抗ヒスタミン薬である、項目２４に記載の移植可能なデバイス。
（項目２８）
上記マトリクス内に封入された酸化防止剤をさらに含む、項目１８〜２７に記載の移植可能なデバイス。
（項目２９）
ドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与のための方法であって、該方法は、少なくとも１つの該移植可能なデバイスを皮下投与する工程を包含し、
ここで、該少なくとも１つの該移植可能なデバイスの各々が、生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス内に封入されるドパミンアゴニストを含み、
該ドパミンアゴニストは、該少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々から、持続する期間にわたって、該マトリクスの表面に開口する孔を通して、定常状態で、少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす速度で、インビボで連続的に放出される、方法。
（項目３０）
上記少なくとも１つの移植可能なデバイスが、複数の個々の移植可能なデバイスを含み、該移植可能なデバイスの組合せが、ドパミンアゴニストを、持続する期間にわたって、定常状態で少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす速度で、インビボで連続的に放出する、項目２９に記載の方法。。
（項目３１）
上記ポリマーマトリクスが、ＥＶＡを含む、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
上記ＥＶＡが、約３３％の酢酸ビニルを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
上記少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が、約１０％〜約８５％のドパミンアゴニストを含む、項目２９〜３２のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、およびロチゴチンからなる群より選択される、項目２９〜３３のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネである、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
上記哺乳動物が、パーキンソン病を有する、項目２９〜３５のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
上記哺乳動物が、毒素誘起振せん麻痺または疾患誘起振せん麻痺を有する、項目２９〜３５のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
上記哺乳動物が、勃起機能不全および不穏下肢症候群からなる群より選択される状態を有する、項目２９〜３５のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
上記持続する期間が、少なくとも約３ヶ月である、項目２９〜３８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
上記少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が、押出し成形プロセスにより製造される、項目２９〜３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
各移植可能なデバイスが、直径が約２〜約３ｍｍおよび長さが約２〜約３ｃｍの寸法を備える、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
各移植可能なデバイスが、インビトロで、１日あたり、少なくとも約０．１ｍｇのドパミンアゴニストを放出する、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
上記少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が、上腕、背、および腹腔からなる群より選択される部位で皮下移植される、項目２９〜４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
抗炎症剤の投与をさらに包含する、項目２９〜４３のいずれかに記載の方法。
（項目４５）
上記抗炎症剤が、上記少なくとも１つの移植可能なデバイスの少なくとも１つの中に封入される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
上記抗炎症剤が、上記ドパミンアゴニストを含まない生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス中に封入され、そして上記方法が、該抗炎症剤を含む該ポリマーマトリクスの皮下投与を包含する、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
上記抗炎症剤が、局所注入、全身注入、皮下注射、および経口投与からなる群より選択される経路を介して投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
上記少なくとも１つの移植可能なデバイスが、酸化防止剤をさらに含む、項目２９〜４７のいずれかに記載の方法。
（項目４９）
少なくとも１つの移植可能なデバイス、ならびにドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与の方法における使用のための指示書を含むキットであって、該少なくとも１つの移植可能なデバイスは、生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス内に封入されるドパミンアゴニストを含み、該少なくとも１つの移植可能なデバイスが、哺乳動物において皮下に移植される場合に、該ドパミンアゴニストは、インビボで、該少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々から、該マトリクスの表面に開口する孔を通して、定常状態で少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす速度で、持続する期間にわたって連続的に放出される、キット。
（項目５０）
上記少なくとも１つの移植可能なデバイスが、複数の個々の移植可能なデバイスを含み、該移植可能なデバイスの組合せが哺乳動物において皮下に移植される場合に、該移植可能なデバイスは、持続する期間にわたって、定常状態で少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす速度で、インビボで、連続的にドパミンアゴニストを放出する、項目４９に記載のキット。
（項目５１）
上記移植可能なデバイスが、インビトロで、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇの速度でドパミンアゴニストを放出する、項目４９または５０に記載のキット。
（項目５２）
上記移植可能なデバイスの各々が、ＥＶＡを含む、項目４９〜５１のいずれかに記載のキット。
（項目５３）
上記ＥＶＡが、約３３％の酢酸ビニルを含む、項目５２に記載のキット。
（項目５４）
上記移植可能なデバイスの各々が、約１０〜約８５％のドパミンアゴニストを含む、項目４９〜５３のいずれかに記載のキット。
（項目５５）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、およびロチゴチンからなる群より選択される、項目４９〜５４のいずれかに記載のキット。
（項目５６）
上記ドパミンアゴニストが、アポモルヒネである、項目５５に記載のキット。
１つの局面では、本発明は、ドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与のための移植可能なデバイスを提供する。この移植可能なデバイスは、生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクスに封入される少なくとも１つのドパミンアゴニストを含む。種々の実施形態では、哺乳動物における皮下移植の後、本発明の移植可能なデバイスは、インビボで、このマトリクスの表面に開口する孔を通して、少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．００５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす速度でドパミンアゴニストを連続的に放出する。いくつかの実施形態では、本発明の移植可能なデバイスは、上記ポリマーマトリクスの形成のための生体適合性の非腐食性ポリマーとして、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む。種々の実施形態では、このポリマーマトリクスの調製のために使用されるＥＶＡの酢酸ビニル含量は、多くの場合、約２〜４０％であり、より多くの場合、約１０〜約３５％であり、最も多くの場合、約３０〜約３５％である。いくつかの実施形態では、酢酸ビニル含量は、約３３％である。本発明の移植可能なデバイスは、約１０％〜約８５％のドパミンアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、このドパミンアゴニストは、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、またはロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）である。１つの実施形態では、ドパミンアゴニストは、アポモルヒネである。このドパミンアゴニストは、一般に、少なくともドパミンＤ２レセプターアゴニストであるが、またＤ１ドパミンレセプターおよび／またはＤ３ドパミンレセプターに対するアゴニストであってもよい。移植可能なデバイスは、多くの場合、ドパミンアゴニストを、インビボで、少なくとも約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、約２１ヶ月間または約２４ヶ月間、連続的に放出する。いくつかの実施形態では、本発明の移植可能なデバイスは、押出し成形プロセスにより製造され、時には、直径が約２〜約３ｍｍおよび長さが約２〜約３ｃｍの寸法を備えるデバイスを製造するが、他の形状および大きさは企図され、当該分野の技術の範囲内である。多くの場合、本発明の移植可能なデバイスは、インビトロまたはインビボで、定常状態で、少なくとも約０．１〜約１０ｍｇ／日の速度でドパミンアゴニストを放出する。種々の実施形態では、上記移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストを、インビトロまたはインビボで、少なくとも約０．０１ｍｇ／日、少なくとも約０．０５ｍｇ／日、少なくとも約０．１ｍｇ／日、少なくとも約０．５ｍｇ／日、少なくとも約１ｍｇ／日、少なくとも約２ｍｇ／日、少なくとも約３ｍｇ／日、少なくとも約４ｍｇ／日、少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約６ｍｇ／日、少なくとも約７ｍｇ／日、少なくとも約８ｍｇ／日、少なくとも約９ｍｇ／日、または少なくとも約１０ｍｇ／日の速度で放出する。いくつかの実施形態では、ドパミン含有移植可能なデバイスは、そのポリマーマトリクス内に、抗炎症剤および／または酸化防止剤をさらに含み、この抗炎症剤としては、ステロイド、非ステロイド系抗炎症性薬物（「ＮＳＡＩＤ」）、もしくは抗ヒスタミン薬が挙げられる。

別の局面では、本発明は、ドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与のための方法を提供する。本発明の方法は、上に記載されたような少なくとも１つの移植可能なデバイスの皮下投与を包含する。いくつかの実施形態では、この方法は、複数のそのデバイスの皮下移植を包含する。本発明の方法では、そのデバイス（単数または複数）は、ドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である状態（例えば、パーキンソン病、毒素誘起振せん麻痺もしくは疾患誘起振せん麻痺、勃起機能不全、不穏下肢症候群または過プロラクチン血症）の処置のために治療的に有効である定常状態レベルでドパミンアゴニストを放出する。いくつかの実施形態では、このドパミンアゴニストは、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、またはロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）である。１つの実施形態では、ドパミンアゴニストは、アポモルヒネである。代表的には、各デバイス、または複数のデバイスの組合せは、定常状態で、１ｍｌの血漿あたり、少なくとも約０．００１ｎｇ、少なくとも約０．００５ｎｇ、少なくとも約０．０１ｎｇ、少なくとも約０．０２ｎｇ、少なくとも約０．０３ｎｇ、少なくとも約０．０４ｎｇ、少なくとも約０．０５ｎｇ、少なくとも約０．０６ｎｇ、少なくとも約０．０７ｎｇ、少なくとも約０．０８ｎｇ、少なくとも約０．０９ｎｇ、少なくとも約０．１ｎｇ、少なくとも約０．２ｎｇ、少なくとも約０．３ｎｇ、少なくとも約０．４ｎｇ、少なくとも約０．５ｎｇ、少なくとも約０．６ｎｇ、少なくとも約０．７ｎｇ、少なくとも約０．８ｎｇ、少なくとも約０．９ｎｇ、少なくとも約１ｎｇ、少なくとも約５ｎｇ、または少なくとも約１０ｎｇ、少なくとも約２５ｎｇ、少なくとも約５０ｎｇ、少なくとも約１００ｎｇのドパミンアゴニストを連続的に放出する。一般に、各デバイスは、インビトロで、１日あたり、少なくとも約０．１ｍｇのドパミンアゴニストを放出する。種々の実施形態では、１つもしくは複数のデバイスが、個体において、例えば、上腕、背および／または腹腔に皮下移植される。

いくつかの実施形態では、１つ以上の抗炎症剤が、ドパミンアゴニストと一緒に同時投与される。この抗炎症剤は、ドパミンアゴニストと同じポリマーデバイス内に封入されてもよく、またはドパミンアゴニストを含まない別個のポリマーデバイス内に封入されてもよく、あるいは異なる経路（例えば、経口により、または注射を介して）を介して、このドパミンアゴニスト含有デバイスの移植と同時にか、または例えば経口処方物もしくは注射処方物の複数投与のような異なるスケジュールで投与されてもよい。種々の実施形態では、この抗炎症剤は、ステロイド、ＮＳＡＩＤおよび／または抗ヒスタミン薬であり得る。いくつかの実施形態では、酸化防止剤が、ドパミンアゴニスト含有ポリマーデバイスの中に組み込まれ、ドパミンアゴニストと一緒に同時投与される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本発明の移植可能なポリマーデバイスを介して、ドパミンアゴニストの投与と一緒の、別の物質の投与を包含する。このような物質としては、経口投与または静脈内投与されるレボドパ、ドパミンアゴニスト、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビター、またはモノアミンオキシダーゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。

別の局面では、本発明は、ドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与方法における使用のためのキットを提供する。本発明のキットは、上に記載されたような、生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス内に封入されるドパミンアゴニストを含む少なくとも１つの移植可能なデバイスおよび使用のための指示書を含む。いくつかの実施形態では、本発明のキットは、多数の個々のドパミンアゴニスト含有移植可能なデバイスを含む。

図１は、期間にわたるアポモルヒネのインビトロ放出を表す。図１は、移植片からの塩酸アポモルヒネ（「ＡｐｏＨ」）の平均累積的放出を示し、その移植片は、５０％ＡｐｏＨ、６０％ＡｐｏＨ、または７０％ＡｐｏＨを負荷され、そしてエタノール中で３０分間（図１Ａ）、６０分間（図１Ｂ）、または１２０分間（図１Ｃ）洗浄された。 図２は、４９％ＡｐｏＨおよび２１％ロラチジン（「ＬＡ」）を負荷された移植片からの、期間にわたるＡｐｏＨおよびＬＡのインビトロ放出を表す。

（発明の詳細な説明）
本発明は、生体適合性の非腐食性ポリマーデバイスを提供し、このデバイスは、処置を必要とする個体において皮下に移植された場合に、長期間にわたる、１つ以上のドパミンアゴニストの制御された徐放を可能にする。

長い継続期間にわたるインビボでの化合物の連続放出は、非腐食性のポリマーマトリクス中に封入された（すなわち、分散された）化合物を含むデバイスの移植により達成され得る。連続的な薬物放出のための移植可能な非腐食性ポリマーデバイスの例は、例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、同第５，１１４，７１９号、同第５，６０１，８３５号に記載されている。そのデバイスの移植およびドパミンアゴニストの長期の放出は、投与レジメンについてのコンプライアンスを改善し、繰り返し注射、丸剤もしくは錠剤の摂取、または機械的拡散ポンプに関連する操作の必要性を排除する。本発明に従う、移植可能な徐放デバイスはまた、注射可能な投薬形態または経口投薬形態よりも一定のドパミンアゴニストの血中レベルの達成を可能にし、それによって従来の投与手段よりも低い投与レベルを可能にし、副作用を最小限にし、そして治療有効性を改善する。

本発明のデバイスは、１つ以上の非生物腐食性ポリマーを含む。このようなポリマーは、数ヶ月以上の長い期間のあいだ線形の速度で化合物を放出し、対照的に、生物腐食性ポリマーは、それが腐食するにつれてのマトリクス中のチャネルの生成に起因して、線形の放出速度論を示さず、経時的に増加した放出速度をもたらす。本発明は、初期のバーストのあと、インビボでドパミンアゴニストに対するほぼ線形の放出速度論を示す、生体適合性の非腐食性ポリマーを含む。

（移植可能なポリマーデバイス）
本発明は、パーキンソン病またはドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である他の状態の処置のための移植可能なデバイスを含む。本発明のデバイスば、ポリマーの非腐食性マトリクス中に封入された１つ以上のドパミンアゴニストを含む。

「ドパミンアゴニスト」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上のドパミンレセプターサブグループに結合し得、このアゴニストで処置された個体において有益な治療効果をもたらし得る化合物をいう。本明細書中で記載されるドパミンアゴニストは、代表的には、少なくともドパミンレセプターのＤ２サブグループに対するアゴニストであり、Ｄ１レセプターおよび／またはＤ３レセプターに対するアゴニストであり得る。種々の実施形態では、本発明の移植可能なデバイスは、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、もしくはロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、あるいはこれらの混合物または２つ以上のこれらのドパミンアゴニストを含む。１つの実施形態では、この移植可能なデバイスは、アポモルヒネを含む。「アポモルヒネ」は、アポモルヒネおよび、例えば塩酸アポモルヒネ（「ＡｐｏＨ」）のような薬学的に受容可能な塩をいう。

ドパミンアゴニストの上記ポリマーマトリクス中への組み込みは、一連の相接続するチャネルおよび孔の形成をもたらし、そのチャネルおよび孔は、上記薬物の放出のための表面に接近可能である。皮下に移植される場合、本発明のデバイスは、長期間にわたって、擬ゼロ次放出速度またはほぼゼロ次の放出速度で、ドパミンアゴニストを連続的に放出する。移植に続く初期のバーストの後では、放出速度は、代表的には、定常状態平均の約１０〜２０％内である。

本明細書中で使用される場合、「非腐食性マトリクス」とは、そのマトリクスが、放出期間全体にわたって本質的に無傷のまま留まるように、使用の環境による化学的破壊および／または物理的破壊に対して十分に抵抗性であるポリマーキャリアをいう。そのポリマーは、一般に、水性の環境（例えば、哺乳動物の身体）におかれた場合に、それが適切な期間その完全性を保持するように疎水性であり、そして使用前に長期間保存されるに十分安定である。その理想的なポリマーはまた、使用の間に崩壊したりまたは断片化したりしないように、強靱であるがしかし十分に可撓性でなければならない。非腐食性マトリクスは、長期間（代表的には、数ヶ月または数年）、インビボで無傷で留まる。そのマトリクスに封入される薬物分子は、経時的に、持続しかつ予測可能な様式で、チャネルまたは孔を通しての拡散を介して放出される。放出速度は、薬物負荷量％、マトリクスの多孔度、上記移植可能なデバイスの構造、またはそのマトリクスの疎水性を改変することにより、あるいはその移植可能なデバイスの外面へ疎水性コーティングを添加することにより変質され得る。

適切な場合には、上記薬物に対して透過不可能なコーティングが、放出速度をさらに調節するために、デバイスの少なくとも一部分の上に置かれる。例えば、非腐食性のポリマー材料（例えば、ＥＶＡ）のコーティング、または上記移植可能なデバイスの残りよりも低い薬物負荷量を有する非腐食性ポリマー材料のコーティングが使用され得る。そのようなコーティングは、例えば、このデバイスとの同時押し出し成形により形成され得る。

代表的には、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）がポリマーマトリクスとして使用されるが、他の非腐食性材料は使用され得る。他の適切な材料の例としては、シリコーン、ヒドロゲル（例えば、架橋（ポリビニルアルコール）および架橋ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル））、アシル置換酢酸セルロースおよびそのアルキル誘導体、部分加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマーおよび完全加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、非可塑化ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルの架橋ホモポリマーおよびポリ酢酸ビニルの架橋コポリマー、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸の架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリホスファーゼン、およびクロロスルホン化ポリオレフィン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。

本発明の移植可能なデバイスは、代表的には、約１０％〜約８５％のドパミンアゴニスト負荷量で処方される。デバイスは、多くの場合、ＥＶＡ（３３％アセテート）および少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、もしくは少なくとも約８０〜約８５重量％のいずれかのドパミンアゴニスト、または約１０〜約２０重量％、約２０〜約３０重量％、約３０〜約４０重量％、約４０〜約５０重量％、約５０〜約６０重量％、約６０〜約７０重量％、約７０〜約８０重量％、もしくは約８０〜約８５重量％のいずれかのドパミンアゴニストを含むポリマーマトリクスを含む組成物として処方される。デバイスは、押し出し成形プロセスを用いて製造され得、ここで粉々に砕かれたＥＶＡは、ドパミンアゴニストとブレンドされ、溶融され、そして棒状の構造体へ押し出し成形される。棒は、所望の長さの個々の移植可能なデバイスに切断され、梱包され、そして使用の前に滅菌される。治療化合物を、移植可能ポリマーの非腐食性マトリクスに封入するための他の方法は、当業者に周知である。そのような方法としては、例えば、溶液流延法（米国特許第４，８８３，６６６号、同第５，１１４，７１９号および同第５，６０１，８３５号を参照のこと）が挙げられる。当業者は、形状、寸法、薬物負荷量、および特定の型の患者または臨床的措置のために所望の放出速度論に依存して、そのような移植可能なデバイスを調製する適切な方法を容易に決定し得る。

本発明のデバイスは、特発性パーキンソン病またはドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である別の状態（例えば、毒素誘起振せん麻痺もしくは疾患誘起振せん麻痺、勃起機能不全、不穏下肢症候群または過プロラクチン血症など）の処置のためのドパミンアゴニストの徐放のために適切である。本明細書中で使用される場合、「徐放」とは、長期の継続期間の間、血中濃度が治療範囲内であるが毒性レベルより下に留まるような、ドパミンアゴニストの放出をいう。本発明のデバイスは、概して、インビボでのほぼゼロ次薬理速度論を示し、これは、ＩＶ点滴で達成される速度論に類似であるが、静脈内方法に関連する外部医療設備および外部医療職員に対する必要性はない。一般的に、移植後、このデバイスは、数ヶ月〜１年以上の期間の間、治療有効量のドパミンを放出する。

複数の移植可能なデバイスが使用され得、またはそのデバイスの寸法および形状が改変され得、所望の全体の投薬を達成し得る。移植可能なデバイスは、多くの場合、長さが約０．５〜約１０ｃｍ、より多くの場合約１．５〜約５ｃｍ、多くの場合約２〜約６ｃｍ、もっとも多くの場合約２〜約３ｃｍであり、そして直径が、多くの場合約０．５〜約７ｍｍ、より多くの場合約１．５〜約５ｍｍ、最も多くの場合約２〜約３ｍｍである。本発明の移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストを、インビトロまたはインビボで、約０．０１〜約１０ｍｇ／日、約０．１〜約１０ｍｇ／日、約０．２５〜約５ｍｇ／日、または約１〜約３ｍｇ／日の速度で（インビトロまたはインビボで）放出し得る。移植可能なデバイスの放出速度はまた、ＥＶＡポリマーマトリクス中の酢酸ビニル含量を変化させることにより改変され得る。酢酸ビニル含量は、多くの場合、約２〜約４０重量％、より多くの場合約１０〜約３５重量％、もっとも多くの場合約３０〜約３５重量％である。１つの実施形態では、酢酸ビニル含量は、約３３重量％である。

特定の実施形態では、本発明のデバイスは、処置の有効性を高め、そして／または投与部位での炎症を低減し、あるいはドパミンアゴニストの酸化を防止するために、ドパミンアゴニストに加えて他の物質を含み得る。例えば、例えばステロイド（ステロイドの例としては、デキサメサゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、クロベタゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない）、または非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）（ＮＳＡＩＤの例としては、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストールを伴なうジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェエン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンが挙げられるが、これらに限定されない）のような抗炎症剤、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、アセチル化サリチレート（例えば、アスピリン）、非アセチル化サリチレート（例えば、コリンサリチレート、マグネシウムサリチレート、およびナトリウムサリチレート、サリチレート）ならびに／あるいは抗ヒスタミン薬（抗ヒスタミン薬の例としては、ロラタジン（「ＬＴ」）、アステミゾール、塩酸セチリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロルフェニラミン、デオキソクロルフェニラミン（ｄｅｘｏｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、ナパジシル酸メブヒドロリン、マレイン酸フェニラミン、プロメタジン、またはテルフェナジンが挙げられるが、これらに限定されない）が、投与部位での局所的炎症を予防または低減するために移植片内に封入され得る。これらの薬剤のいずれもが、または組合せが、ドパミンアゴニストと同じ移植片に含まれてもよく、またはあるいはドパミンアゴニストを含まない１つ以上の別個の移植片に組み込まれてもよい。酸化防止剤（例えば、アルコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、グルタチオン）は、移植片の調製、保存、および／または投与の間のドパミンアゴニストの酸化を防止または低減するために、ドパミンアゴニストと同じ移植片に含まれ得る。

（本発明の方法）
本発明は、特発性パーキンソン病または毒素誘起振せん麻痺もしくは疾患誘起振せん麻痺、あるいはドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である任意の他の状態（例えば、勃起機能不全、不穏下肢症候群または過プロラクチン血症）の処置のための方法を提供する。「振せん麻痺」は、本明細書で使用される場合、中枢神経系への損傷から生じ、個体にパーキンソン病の症状に類似の症状を示させる状態を含む。振せん麻痺は、例えば、毒素曝露（例えば、一酸化炭素またはマンガン毒、またはＭＰＴＰ投与）から生じ得るか、または脳炎のような疾患状態から生じ得る。

本発明の方法は、各々、生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス（例えば、ＥＶＡ）に封入された１つ以上のドパミンアゴニストを含む１つ以上のポリマーの移植可能なデバイスの皮下投与、および長期間にわたる、制御された様式でのこの移植可能なデバイスの表面へ開口する複数の孔を通してのドパミンアゴニストの放出を包含する。多くの場合、移植可能なデバイスは、上記のように、押し出し成形プロセスによって製造される。

種々の実施形態では、上記方法は、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、もしくはロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、あるいは組合せ、または２つ以上のこれらのドパミンアゴニストの投与を包含する。ドパミンアゴニストの組合せは、同じ移植可能なデバイスから投与されてもよく、または別個の移植可能なデバイスから投与されてもよい。１つの実施形態では、上記方法は、アポモルヒネの投与を含む。

移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストによる処置を必要とする個体への皮下移植により投与される。本明細書中で使用される場合、「個体」とは、パーキンソン病もしくは振せん麻痺、またはドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である別の状態のための処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）をいう。一般的に、移植可能なデバイスは、個体の上腕、背、腹腔を含む部位（これらに限定されない）での皮下移植により投与される。投与のための他の適切な部位は、医療専門家により容易に決定され得る。複数の移植可能なデバイスが、投与され得、処置のための所望の投薬を達成し得る。

代表的には、本発明の処置方法では、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１５ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２１ヶ月、または少なくとも約２４ヶ月という長期間のあいだ、治療有効血漿レベルを維持する速度でドパミンを放出する、移植可能なデバイスまたは複数のデバイスが投与される。多くの場合、ドパミンアゴニストの連続的放出をともなう移植の継続期間は、約３ヶ月〜約２年、約３ヶ月〜約１年、約３ヶ月〜約９ヶ月、または約３ヶ月〜約６ヶ月である。

所望の投薬速度は、ドパミンアゴニストが投与されようとする潜在的状態、および特定の患者の生理学のような因子に依存するが、内科医には容易に認識可能である。ドパミンアゴニストは、望ましくは、１つまたは複数の移植されたデバイスから、その薬物の血漿レベルを治療有効レベルに維持する速度で放出される。全く一定の血漿レベルでのドパミンアゴニストの維持は、多くの場合、他の治療（例えば、経口投与）によるよりも低いレベルでの投与を可能にする。

本明細書中で使用される場合、「治療有効量」または「治療有効レベル」とは、所望の治療結果（例えば、特発性パーキンソン病または毒素誘起振せん麻痺もしくは疾患誘起振せん麻痺のために慢性ドパミン作用性治療を受けている患者に対して、パーキンソン病の症状を低減するかまたは治療有効性の期間（「オン」期間）を増大するに有効なレベルまたは量）、あるいは有益な処置（すなわち、ドパミンアゴニストで処置可能な状態（例えば、勃起機能不全、不穏下肢症候群または過プロラクチン血症）の有害な症状または所望でない症状低減または緩和）をもたらすドパミンアゴニストの量をいう。パーキンソン病または振せん麻痺の処置のために、有効性は、多くの場合、特定のパーキンソン病の処置レジメン（例えば、慢性レボドパ投与）に関連する「オン」／「オフ」変動の低減に関連する。特定の患者に対して「治療有効」である量は、患者の年齢、体重、生理学、および／または特定の症状もしくは処置されるべき状態のような因子に依存し得、医療専門家により認識可能である。

複数のデバイスが投与される場合、そのデバイスの組合せは、治療有効な血漿レベルを達成する速度でドパミンアゴニストを放出する。多くの場合、本発明の方法におけるドパミンアゴニストの望ましい定常状態血漿レベルは、約０．００５〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約０．０１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約０．０５〜約０．６５ｎｇ／ｍｌ、約０．２〜約０．６５ｎｇ／ｍｌ、約０．２〜約４５ｎｇ／ｍｌ、または約１〜約２０ｎｇ／ｍｌの範囲である。種々の実施形態では、本発明の移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストを、インビボで、定常状態で少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．００５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１ｎｇ／ｍｌ；少なくとも約５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす速度で放出し得る。１日基準での、治療有効量のドパミンアゴニストの送達をもたらす、１つまたは複数の移植されたデバイスからの全放出速度は、代表的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／日、多くの場合約０．２５〜約５ｍｇ／日、時には約１〜約３ｍｇ／日であるが、関連する症候学および処置されようとする特定の患者に依存して改変され得る。例えば、アポモルヒネおよび本明細書中に記載される別のドパミンアゴニストを用いたパーキンソン病の処置に対しては、１つ以上の移植可能なデバイスが、約０．０１〜約１０ｍｇ／日、約０．２５〜約５ｍｇ／日、または約１〜約３ｍｇ／日のアポモルヒネの全放出速度とともに使用され得る。

本発明の移植可能なデバイスが、上記のように、コンプライアンスの困難を緩和することが予想される。本発明の方法では、ドパミンアゴニストの長期の連続的放出が、たいてい、他の処方物（例えば、経口投薬形態もしくは注射可能投薬形態）に関連する血中濃度のピークおよび谷間を減少するかまたは排除し、このことが、従来の処置レジメンより低いレベルでの投与を可能にする。このことは、多くの場合、より高い投薬に関連する有害な副作用（例えば、吐気、嘔吐、起立性低血圧、幻覚、せん妄、または運動障害）を低減するかまたは緩和する。

本発明のいくつかの方法では、ドパミンは、別の治療と一緒になって本発明の移植可能なデバイスを介して投与される。例えば、パーキンソン病または振せん麻痺に対しては、ドパミンアゴニストは、経口投与または非経口投与されるレボドパ、ドパミンアゴニスト、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビター、またはモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）インヒビターと一緒になって、本発明の移植可能なデバイスを介して投与され得る。

本発明のいくつかの方法は、ドパミンアゴニストと一緒の、別の物質（単数または複数）の同時投与を含む。例えば、抗炎症剤（単数または複数）（例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、および／または抗ヒスタミン薬）が、移植可能なデバイスを介して、局所注入、全身注入、または皮下注入によって、または経口により、本発明の移植可能なデバイス中のドパミンアゴニストの投与と一緒に投与され得、上記移植片の投与部位でそのアゴニスト（単数または複数）により引き起こされる炎症を低減または予防し得る。この抗炎症剤（単数または複数）が移植可能なデバイスを介して投与される場合、それは、ドパミンアゴニストと同じ移植片中に含まれてもよく、別個の移植可能なデバイス中に含まれてもよい。移植可能なデバイスは、上記の１つ以上の抗炎症剤を含み得る。投与される抗炎症剤の量は、本発明の移植されるデバイス中のドパミンアゴニストの投与に関連する局所的炎症を低減するに有効と期待される量である。

本発明のいくつかの方法では、移植片の調製、保存、および／または投与の間のドパミンアゴニスト（単数または複数）の酸化を防止するために、酸化防止剤がドパミンアゴニスト移植片に含有され得る。一般には、移植片に組込まれる酸化防止剤の量は、移植片における少なくとも一部分、代表的には実質的にすべてのドパミンアゴニストの酸化を防止するに十分の量である。

本発明の方法は、任意のサブポピュレーションのパーキンソン病患者を処置するために使用され得、その患者としては、例えば、「デノボ」患者、（例えば、以前に処置を受けたことがない患者）、「初期段階」患者（例えば、短期間の間、別の治療（例えば、レボドパ投与）で処置されたことがあるが、その他の治療から有害な副作用を示していない患者）、「後期段階」患者（例えば、別の治療物質（例えば、レボドパ）による慢性処置に関連する副作用を示している患者）、および「変動者」（例えば、別の物質（例えば、レボドパ）による処置が、「オン」／「オフ」様式で、有効性のおいて変動する患者）が挙げられる。

本発明の方法は、例えば、運動性変動を有する「後期段階」患者の処置のために、運動性変動および運動障害を減少させるために使用され得る。本発明の移植可能なデバイスにを介する連続的な投与は、「オフ」時を減少させ、運動障害を減少させ得る。この方法はまた、例えば、初めて薬理学的治療を受けている「初期段階」患者における運動性変動および運動障害を減少させるために使用され得る。このグループは、多くの場合、ドパミンアゴニストによる単独治療を受けた。本発明の移植可能なデバイスを介する投与は、連続的ドパミンアゴニストレセプターの刺激を可能にし得、従って処置の後期における運動性変動および運動障害の危険を減少させ得る。この方法は、例えば、ｌ−ドパ補充を必要とする、ドパミンアゴニスト単独治療中の患者における運動性変動および運動障害を処置するために使用され得る。ｌ−ドパを線形投与速度論（ｌｉｎｅａｒ ｄｏｓｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）で投与することは困難であり、ｌ−ドパが投与される場合、運動性合併症がしばしば発生するので、本発明の移植可能なデバイスを介する連続投与は、連続的ドパミンアゴニストレセプター刺激を可能にし得、処置におけるこの時点での運動性変動および運動障害の危険を減少させ得る。

（キット）
本発明はまた、パーキンソン病または、上記のように、ドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である別の状態の処置における使用のためのキットを提供する。このキットは、本明細書中に記載される型の、長期の治療レベルのドパミンアゴニストを送達し得る少なくとも１つの移植可能な非腐食性デバイスを、使用者および／または衛生管理提供者に、ドパミンアゴニストの投与が治療的に有益である状態（例えば、パーキンソン病、毒素誘起振せん麻痺もしくは疾患誘起振せん麻痺、勃起機能不全、不穏下肢症候群または過プロラクチン血症）の処置のためのシステムの皮下移植および使用に関する情報を提供する指示書とともに、適切な容器内に含む。キットはまた、本発明の移植可能なデバイスの性能を論じる文献を含む。

種々の実施形態では、本発明のキットは、アポモルヒネ、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、もしくはロチゴチン（ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）、またはこれらのドパミンアゴニストいずれかの組合せを、同じポリマー製移植片または別個のポリマー製移植片中に含む移植可能なデバイスを含み得る。１つの実施形態では、キットは、封入されたアポモルヒネを含む１つ以上の移植可能なデバイスを含む。

キットは、送達システム、すなわち、１つまたは複数の移植可能なデバイスを備え得、それは、治療レベルのドパミンアゴニスト（例えば、約０．００５〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約０．０１〜約１００ｎｇ／ｍｌ、約０．０５〜約０．６５ｎｇ／ｍｌ、約０．２〜約０．６５ｎｇ／ｍｌ、約０．２〜約４５ｎｇ／ｍｌ、または約１〜約２０ｎｇ／ｍｌ）の徐放を、少なくとも３ヶ月間提供し得る。本発明のキットは、移植可能なデバイスを備え得、それらは各々、定常状態で少なくとも約０．００１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．００５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．２ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．３ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．４ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．６ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．７ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．８ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約０．９ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも約１００ｎｇ／ｍｌの血漿レベルが達成されるように、ドパミンアゴニストのインビボ放出の能力を有する。本発明のキットは、インビトロまたはインビボで、約０．１〜約１０ｍｇ／日、約０．２５〜約５ｍｇ／日、約１〜約３ｍｇ／日のドパミンアゴニストを放出し得る送達システムを備え得る。

キット中のデバイスは、ドパミンアゴニストに加えて、１つ以上の物質（例えば、１つ以上の抗炎症剤（例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ）、または抗ヒスタミン薬、および／あるいは酸化防止剤）を含み得る。

本発明のキットにおいて、移植可能なデバイス（単数または複数）は、患者へのデバイス（単数または複数）の皮下移植のために適切な、例えば注射器またはトロカールのような装置（単数または複数）に予備充填され得る。

以下の実施例は、本発明を例証することを意図されているが、本発明を限定することは意図されていない。

（実施例１−材料および方法）
（材料）
以下の材料を使用した：
・塩酸アポモルヒネ、Ｈａｗｋｉｎｓ， Ｉｎｃ．により供給
・トリアムシノロンアセトニド、Ｓｐｅｃｔｒｕｍにより供給
・グルタチオン、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯにより供給
・エチレン酢酸ビニルコポリマー、３３％酢酸ビニル、Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ，ＴＸにより供給
・メタノール、ＣｈｒｏｍＡＲ ＨＰＬＣ等級、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯにより供給
・アセトニトリル、ＣｈｒｏｍＡＲ ＨＰＬＣ等級、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯにより供給
・トリフルオロ酢酸、９９％、分光化学等級、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯにより供給
・ドデシル硫酸ナトリウム、９９％、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅにより供給・エタノール、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯにより供給
（ＨＰＬＣアッセイ）
ＨＰＬＣ方法を使用して、移植片からの塩酸アポモルヒネ（「ＡｐｏＨ」）またはロラチジン（「ＬＡ」）のインビトロ放出の速度を決定した。クロマトグラフィーを、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）カラムおよび移動相としての水中の６０％ ０．１トリフルオロ酢酸、１５％メタノール、２５％のアセトニトリルおよび１ｍｌ／分の流量を用いて実施した。注入体積は。１０μｌであった。検出を、２７０ｎｍの波長でのＵＶ／ＶＩＳ検出器によって達成した。装置制御およびデータ取得を、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ（Ｖ２．１５）ソフトウェアパッケージにより容易にした。外部較正をＡｐｏＨ標準溶液またはＬＡ標準溶液を用いて得た。

（移植可能なデバイスの調製）
移植可能なデバイスを、Ｍｉｃｒｏｔｒｕｄｅｒデバイス（Ｒａｎｃａｓｔｌｅ，ＲＣ−０２５−ＣＦ−ＲＦ）中での押出し成型プロセスを用いて調製した。その押出し成型機への供給を助長し、アポモルヒネおよび移植片の中に組込まれるべき他の物質の混合を可能にするために、押出し成型の前に、ＥＶＡをより小さい粒径に砕いた。この押出し成型プロセスを、アルゴンガス下で実施し、アポモルヒネの酸化を防止した。コポリマーおよび薬物のすべてのブレンドを、１２０ｍｌの褐色ビン中で、約１０分間転がすことにより調製した。このブレンドを、次いでＭｉｃｒｏｔｒｕｄｅｒを通して供給した。ＡｐｏＨ／ＥＶＡ移植片の押出し成型のために使用したパラメーターを表１に示し、トリアンシノロン（「ＴＡ」）、グルタチオン（「ＧＳＨ」）、および／またはＬＡを含む移植片の押出し成型のために使用したパラメーターを表２に示す。

押出し成型プロセスの間に使用した材料のすべてを、光から保護し、光触媒性酸化を予防した。この押出し成型機を必要とするの温度に設定し、平衡に到達させた。押出し成型機が平衡に達した後に、約１５グラムのブレンドを押出し、１８インチの棒に切断した。その直径を、２．４ｍｍと測定した。この棒を、次いで２６ｍｍの所望の移植片長さに切断した。

これらの移植片を、次いでそれらをアルミ製ふるいに置き、それらをエタノール中（移植片１つあたり約５０ｍｌ）に浸漬することにより洗浄した。これらの移植片を、約３０分、約６０分、または約１２０分、エタノール浴中で洗浄した。これらの洗浄した移植片を、１０分間、風乾し、そして４０℃で１時間オーブン乾燥し、その後真空中で２４時間、３０℃で乾燥した。これらの移植片を、アルゴンガスの存在下で、２０ｍｌガラスバイアル中に梱包し、封止し、次いでγ線照射により滅菌した。

（実施例２−押出し成型した移植可能なデバイスのインビトロ特徴付け）
上記のように調製した押出し成型棒を、全薬物負荷量および薬物放出速度について特徴付けた。

（薬物負荷の評価）
７０％ＡｐｏＨ：３０％ＥＶＡで調製した移植片を２ｍｍ片に裁断し、正確に秤量し、そして２５０ｍｌメスフラスコ中に置いた。約２００ｍｌのメタノールを各フラスコに添加し、その溶液を、移植片が溶解するまで室温で連続的に攪拌した。これらの溶液を、次いで薬物含量についてアッセイした。

未洗浄の棒、洗浄した棒および滅菌した棒に対する平均ＡｐｏＨ含量は、６６．９％ＡｐｏＨと６７．９％ＡｐｏＨとの間であり、これは９５．６〜９７％回収率に対応する。

（薬物放出の評価）
実験を実施して、上記押出し成型棒から放出されるアポモルヒネの速度を決定した。これらの研究に対する媒体は、０．５％ドデシル硫酸ナトリウム（「ＳＤＳ」）であった。前もって重量測定した棒を、５０ｍｌの媒体を含む１００ｍｌのスクリューキャップ広口ビン中に置き、回転式振盪機（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）に置いた。この回転式振盪機を、３７℃に維持したインキュベータ内に収容した。サンプリングを、媒体を周期的に置換することにより実施した。得たサンプルをＨＰＬＣで分析した。

図１は、５０％、６０％または７０％のアポモルヒネを負荷し、３０分間、６０分間、または１２０分間洗浄した移植片からのアポモルヒネの放出を示す。このインビトロ放出データは、これらの移植片が最初の数日の間に、多量のアポモルヒネを放出し、次いで約３日〜７日の間に定常状態に達することを示す。薬物負荷量を増加させるにつれて、１時間まで洗浄した移植片については、ＡｐｏＨ放出速度は増加した。２時間洗浄した移植片からのデータは、異なる薬物負荷量レベルに対して、放出速度の有意な差異を示さなかった。

図２は、４９％ＡｐｏＨ／２１％ＬＡ／ＥＶＡ移植片からのＡｐｏＨおよびＬＡの放出を示す。ＡｐｏＨおよびＬＡの両方は、約３日の内に定常状態放出速度に到達した。

（実施例３−薬物負荷移植可能なデバイスのインビボ評価）
４匹のＭＰＴＰ障害の、Ｌ−ＤＯＰＡ未経験のカニクイザルに、上記のように調製し、各々が３３％酢酸ビニルを含有し、９８ｍｇ±１０％塩酸アポモルヒネ（６８．５％アポモルヒネ）を負荷した、３つの直径２．４ｍｍ×長さ２．６ｃｍの棒状の移植可能なデバイスを投与した。デバイスを、肩甲骨の間に、トロカールを用いて移植した。比較のために、３匹のさらなるＭＰＴＰ障害の、Ｌ−ＤＯＰＡ未経験のサルは、０．２ｍｇ／ｋｇの投薬（これは、この動物で「オン」状態を達成するための最小有効用量である）で、間欠的な毎日のアポモルヒネの皮下注射を受けた。

アポモルヒネ移植片を受けたサルのすべては、移植後１日の内に、初期のバーストの後で獲得する約０．５〜１．０ｎｇ／ｍｌの平均定常状態アポモルヒネレベルを伴い、連続的に「オン」状態にあった。対照的に、間欠的な注射を受けた動物は、アポモルヒネの各投与後約９０分間だけ、「オン」であった。

８．３日（７〜１０日にわたる）の毎日のアポモルヒネ注射の後、間欠的注射グループのすべての動物は、運動障害を発症した。しかしながら、移植片グループでは、処置の継続期間（６ヶ月まで）の間、どの動物も運動障害を発症しなかった。アポモルヒネＥＶＡ移植片は、連続的なアポモルヒネの血漿レベルを提供し、線条体ドパミン作用性レセプターの連続的刺激を、運動障害の発現なく、６ヶ月の評価継続期間の間、可能にした。

上記の発明が、理解の明快さのために図解や実施例を通して、やや詳細に記載されたが、特定の変化及び改変が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者には明確である。それゆえに、本記載は、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により叙述される。

本明細書中に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書によりその全体が参考として援用される。

Claims (65)

1. ドパミンアゴニストの皮下投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの皮下投与のための移植可能なデバイスであって、該移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストおよび生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクスを含み、
   ここで、該ポリマーマトリクスがエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を含み、
   該ドパミンアゴニストは、該マトリクス内に封入され、
   該移植可能なデバイスは、押出し成形プロセスにより製造され、
   該移植可能なデバイスは、該移植可能なデバイスの残りよりも低い薬物負荷量を有する非腐食性ポリマー材料のコーティングでコーティングされており、
   該ドパミンアゴニストが、リスリド、プラミペキソール、およびロピニロールからなる群より選択され、そして
   該移植可能なデバイスが該哺乳動物において皮下に移植され、該ドパミンアゴニストは、持続する期間にわたって、該マトリクスの表面に開口する孔を通してインビボで連続的に放出され、該放出が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿レベルを該持続する期間にわたってもたらす速度での放出であり、
   該持続する期間が、少なくとも３ヶ月である、移植可能なデバイス。
2. 前記ＥＶＡが、３３重量％の酢酸ビニルを含む、請求項１に記載の移植可能なデバイス。
3. １０重量％〜８５重量％のドパミンアゴニストを含む、請求項１〜２のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
4. 前記ドパミンアゴニストが、リスリドである、請求項１〜３のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
5. 前記ドパミンアゴニストが、プラミペキソール、およびロピニロールからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
6. 直径が２〜３ｍｍおよび長さが２〜３ｃｍの寸法を備える、請求項１〜５のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
7. 前記移植可能なデバイスが、インビトロで、１日あたり０．１〜１０ｍｇのドパミンアゴニストを放出する、請求項１〜６のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
8. 前記マトリクス内に封入された抗炎症剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
9. 前記抗炎症剤が、ステロイドである、請求項８に記載の移植可能なデバイス。
10. 前記抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症性薬物（「ＮＳＡＩＤ」）である、請求項８に記載の移植可能なデバイス。
11. 前記抗炎症剤が、抗ヒスタミン薬である、請求項８に記載の移植可能なデバイス。
12. 前記マトリクス内に封入された酸化防止剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
13. 請求項１〜１２のいずれかに記載の移植可能なデバイスであって、前記コーティングを形成する非腐食性ポリマー材料がＥＶＡである、移植可能なデバイス。
14. ドパミンアゴニストの皮下投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの皮下投与のための移植可能なデバイスであって、該移植可能なデバイスは、ドパミンアゴニストおよび生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクスを含み、
    ここで、該ポリマーマトリクスがエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を含み、
    該ドパミンアゴニストは、該マトリクス内に封入され、
    該移植可能なデバイスは、押出し成形プロセスにより製造され、
    該移植可能なデバイスは、該移植可能なデバイスの残りよりも低い薬物負荷量を有する非腐食性ポリマー材料のコーティングでコーティングされており、
    該ドパミンアゴニストが、リスリド、プラミペキソール、およびロピニロールからなる群より選択され、そして
    該移植可能なデバイスが哺乳動物において皮下に移植され、該ドパミンアゴニストが、持続する期間にわたって、該マトリクスの表面に開口する孔を通して、定常状態で、１日あたり少なくとも０．１ｍｇのドパミンアゴニストの速度で、インビボで連続的に放出され、該持続する期間が、少なくとも３ヶ月である、移植可能なデバイス。
15. 前記ＥＶＡが、３３重量％の酢酸ビニルを含む、請求項１４に記載の移植可能なデバイス。
16. １０重量％〜８５重量％のドパミンアゴニストを含む、請求項１４〜１５のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
17. 前記ドパミンアゴニストが、リスリドである、請求項１４〜１６のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
18. 前記マトリクス内に封入された抗炎症剤をさらに含む、請求項１４〜１７のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
19. 前記抗炎症剤が、ステロイドである、請求項１８に記載の移植可能なデバイス。
20. 前記抗炎症剤が、非ステロイド系抗炎症性薬物（「ＮＳＡＩＤ」）である、請求項１８に記載の移植可能なデバイス。
21. 前記抗炎症剤が、抗ヒスタミン薬である、請求項１８に記載の移植可能なデバイス。
22. 前記マトリクス内に封入された酸化防止剤をさらに含む、請求項１４〜２１のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
23. 請求項１４〜２２のいずれかに記載の移植可能なデバイスであって、前記コーティングを形成する非腐食性ポリマー材料がＥＶＡである、移植可能なデバイス。
24. ドパミンアゴニストの投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの投与のためのシステムであって、該システムは、皮下に投与されるように構成された少なくとも１つの移植可能なデバイスを備え、
    ここで、該少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が、生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス内に封入される該ドパミンアゴニストを含み、
    該ポリマーマトリクスがエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を含み、
    該少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々は、押出し成形プロセスにより製造され、
    該少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々は、該移植可能なデバイスの残りよりも低い薬物負荷量を有する非腐食性ポリマー材料のコーティングでコーティングされており、
    該ドパミンアゴニストが、リスリド、プラミペキソール、およびロピニロールからなる群より選択され、そして
    該少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々は、該ドパミンアゴニストが、持続する期間にわたって、該マトリクスの表面に開口する孔を通して連続的に放出されるように構成されており、該放出が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿レベルを該持続する期間にわたってもたらす速度での放出であり、該持続する期間が、少なくとも３ヶ月である、システム。
25. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスが、複数の個々の移植可能なデバイスを含み、該移植可能なデバイスの組合せが、前記ドパミンアゴニストを、持続する期間にわたってインビボで連続的に放出するように構成されており、該放出が、少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿レベルを該持続する期間にわたってもたらす速度での放出である、請求項２４に記載のシステム。
26. 前記ＥＶＡが、３３重量％の酢酸ビニルを含む、請求項２５に記載のシステム。
27. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が、１０重量％〜８５重量％のドパミンアゴニストを含む、請求項２４〜２６のいずれかに記載のシステム。
28. 前記哺乳動物が、パーキンソン病を有する、請求項２４〜２７のいずれかに記載のシステム。
29. 前記哺乳動物が、毒素誘起振せん麻痺または疾患誘起振せん麻痺を有する、請求項２４〜２７のいずれかに記載のシステム。
30. 前記哺乳動物が、勃起機能不全および不穏下肢症候群からなる群より選択される状態を有する、請求項２４〜２７のいずれかに記載のシステム。
31. 前記ドパミンアゴニストが、リスリドである、請求項２４〜３０のいずれかに記載のシステム。
32. 前記ドパミンアゴニストが、プラミペキソール、およびロピニロールからなる群より選択される、請求項２４〜３０のいずれかに記載のシステム。
33. 各移植可能なデバイスが、直径が２〜３ｍｍおよび長さが２〜３ｃｍの寸法を備える、請求項２４〜３２のいずれかに記載のシステム。
34. 各移植可能なデバイスが、インビトロで、１日あたり、少なくとも０．１ｍｇのドパミンアゴニストを放出する、請求項２４〜３３のいずれかに記載のシステム。
35. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が、上腕、背、および腹からなる群より選択される部位で皮下移植されるように構成された、請求項２４〜３４のいずれかに記載のシステム。
36. 抗炎症剤をさらに備える、請求項２４〜３５のいずれかに記載のシステム。
37. 前記抗炎症剤が、前記少なくとも１つの移植可能なデバイスの少なくとも１つの中に封入される、請求項３６に記載のシステム。
38. 前記抗炎症剤が、前記ドパミンアゴニストを含まない生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス中に封入され、そして前記システムが、該抗炎症剤を含む該ポリマーマトリクスを備え、該ポリマーマトリクスが皮下投与に適する、請求項３６に記載のシステム。
39. 前記抗炎症剤が、局所注入、全身注入、皮下注射、および経口投与からなる群より選択される経路を介して投与されるのに適する、請求項３６に記載のシステム。
40. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスが、酸化防止剤をさらに含む、請求項２４〜３９のいずれかに記載のシステム。
41. 請求項２４〜４０のいずれかに記載のシステムであって、前記コーティングを形成する非腐食性ポリマー材料がＥＶＡである、システム。
42. 少なくとも１つの移植可能なデバイス、ならびにドパミンアゴニストの皮下投与を必要とする哺乳動物へのドパミンアゴニストの皮下投与の方法における使用のための指示書を含むキットであって、
    該少なくとも１つの移植可能なデバイスは、生体適合性の非腐食性ポリマーマトリクス内に封入されるドパミンアゴニストを含み、
    該ポリマーマトリクスがエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を含み、
    該少なくとも１つの移植可能なデバイスは、押出し成形プロセスにより製造され、
    該少なくとも１つの移植可能なデバイスは、該移植可能なデバイスの残りよりも低い薬物負荷量を有する非腐食性ポリマー材料のコーティングでコーティングされており、
    該ドパミンアゴニストが、リスリド、プラミペキソール、およびロピニロールからなる群より選択され、そして
    該少なくとも１つの移植可能なデバイスが、哺乳動物において皮下に移植され、該ドパミンアゴニストは、持続する期間にわたって、インビボで、該少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々から、該マトリクスの表面に開口する孔を通して連続的に放出され、該放出が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿レベルを該持続する期間にわたってもたらす速度での放出であり、該持続する期間が、少なくとも３ヶ月である、キット。
43. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスが、複数の個々の移植可能なデバイスを含み、該移植可能なデバイスの組合せが哺乳動物において皮下に移植され、該移植可能なデバイスは、持続する期間にわたって、インビボで、連続的にドパミンアゴニストを放出し、該放出が、少なくとも０．０５ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿レベルを該持続する期間にわたってもたらす速度での放出である、請求項４２に記載のキット。
44. 前記移植可能なデバイスが、インビトロで、１日あたり少なくとも０．１ｍｇの速度でドパミンアゴニストを放出する、請求項４２または４３に記載のキット。
45. 前記ＥＶＡが、３３重量％の酢酸ビニルを含む、請求項４２〜４４のいずれかに記載のキット。
46. 前記移植可能なデバイスの各々が、１０〜８５重量％のドパミンアゴニストを含む、請求項４２〜４５のいずれかに記載のキット。
47. 前記ドパミンアゴニストが、リスリドである、請求項４２〜４６のいずれかに記載のキット。
48. 前記ドパミンアゴニストが、プラミペキソール、およびロピニロールからなる群より選択される、請求項４２〜４６のいずれかに記載のキット。
49. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスが、直径が２〜３ｍｍおよび長さが２〜３ｃｍの寸法を備える、請求項４２〜４８のいずれかに記載のキット。
50. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスが洗浄される、請求項４２〜４９のいずれかに記載のキット。
51. 前記定常状態血漿レベルが０．０１ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌである、請求項４２〜５０のいずれかに記載のキット。
52. 前記ドパミンアゴニストが、押出し成形プロセスによって前記マトリクス内に封入されており、該ドパミンアゴニストと前記ポリマーとが、ブレンドされ、溶融され、そして構造体へ押出し成形される、請求項４２〜５１のいずれかに記載のキット。
53. 請求項４２〜５２のいずれかに記載のキットであって、前記コーティングを形成する非腐食性ポリマー材料がＥＶＡである、キット。
54. 前記移植可能なデバイスが洗浄される、請求項１〜１３のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
55. 前記定常状態血漿レベルが０．０１ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌである、請求項１〜１３または５４のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
56. 前記ドパミンアゴニストが、押出し成形プロセスによって前記マトリクス内に封入されており、該ドパミンアゴニストと前記ポリマーとが、ブレンドされ、溶融され、そして構造体へ押出し成形される、請求項１〜１３または５４〜５５のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
57. 前記移植可能なデバイスが洗浄される、請求項１４〜２３のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
58. 前記ドパミンアゴニストの放出が、前記持続する期間にわたって、少なくとも０．０１ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿レベルをもたらす、請求項１４〜２３または５７のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
59. 前記定常状態血漿レベルが０．０１ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌである、請求項５８に記載の移植可能なデバイス。
60. 直径が２〜３ｍｍおよび長さが２〜３ｃｍの寸法を備える、請求項１４〜２３または５７〜５９のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
61. 前記ドパミンアゴニストが、押出し成形プロセスによって前記マトリクス内に封入されており、該ドパミンアゴニストと前記ポリマーとが、ブレンドされ、溶融され、そして構造体へ押出し成形される、請求項１４〜２３または５７〜６０のいずれかに記載の移植可能なデバイス。
62. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が洗浄される、請求項２４〜４１のいずれかに記載のシステム。
63. 前記定常状態血漿レベルが０．０１ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌである、請求項２４〜４１または６２のいずれかに記載のシステム。
64. 前記少なくとも１つの移植可能なデバイスの各々が、直径が２〜３ｍｍおよび長さが２〜３ｃｍの寸法を備える、請求項２４〜４１または６２〜６３のいずれかに記載のシステム。
65. 前記ドパミンアゴニストが、押出し成形プロセスによって前記マトリクス内に封入されており、該ドパミンアゴニストと前記ポリマーとが、ブレンドされ、溶融され、そして構造体へ押出し成形される、請求項２４〜４１または６２〜６４のいずれかに記載のシステム。

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